Pedmarqsi är avsett för att förebygga ototoxicitet som induceras av cisplatinkemoterapi hos patienter i åldern 1 månad till < 18 år med lokaliserade, icke-metastatiska, solida tumörer.

• Överkänslighet mot den aktiva substansen eller mot något hjälpämne som anges i avsnitt Innehåll.

• Nyfödda yngre än 1 månad på grund av risken för hypernatremi (se avsnitt Varningar och försiktighet).

Pedmarqsi är endast avsett för användning på sjukhus, under överinseende av en läkare med lämplig behörighet.

Dosering

Den rekommenderade dosen natriumtiosulfat för att förebygga cisplatininducerad ototoxicitet är viktbaserad och omräknad till kroppsyta enligt tabellen nedan:

Tabell 1.           Rekommenderad dos av natriumtiosulfat för intravenös infusion

Natriumtiosulfat ska administreras som en 15 minuters intravenös infusion, 6 timmar efter varje avslutad cisplatinadministrering, när cisplatin har infunderats under högst 6 timmar (se Administreringssätt).

Förbehandling med antiemetika rekommenderas för att minska incidensen av illamående och kräkningar (se avsnitt Varningar och försiktighet).

Särskilda populationer

Förtidigt födda och fullgångna spädbarn från födseln till under 1 månads ålder

Natriumtiosulfat är kontraindicerat för förtidigt födda och fullgångna spädbarn från födseln till under 1 månads ålder (se avsnitt Kontraindikationer och Varningar och försiktighet).

Nedsatt njurfunktion

Ingen dosjustering rekommenderas för patienter med nedsatt njurfunktion (se avsnitt Farmakokinetik). På grund av natriuminnehållet i natriumtiosulfat finns det en ökad risk för biverkningar hos patienter med nedsatt njurfunktion (se avsnitt Varningar och försiktighet).

Nedsatt leverfunktion

Ingen dosjustering rekommenderas för patienter med nedsatt leverfunktion (se avsnitt Farmakokinetik).

Administreringssätt

För intravenös användning.

På grund av den hypertona beredningen rekommenderas administrering genom en central ven.

Natriumtiosulfat administreras som en 15 minuters infusion.

Varje injektionsflaska är endast avsedd för engångsbruk.

Tidpunkt för administrering i förhållande till cisplatin

Tidpunkten för administrering av natriumtiosulfat i förhållande till cisplatinkemoterapi är av avgörande betydelse.

Om natriumtiosulfat administreras

• mindre än 6 timmar efter avslutad infusion av cisplatin kan detta minska den effekt som cisplatin har på tumören,

• mer än 6 timmar efter avslutad infusion av cisplatin är läkemedlet eventuellt inte effektivt när det gäller att förebygga ototoxicitet.

Natriumtiosulfat får endast användas efter infusioner av cisplatin som varar högst 6 timmar. Använd inte natriumtiosulfat om

• infusionen av cisplatin pågår i mer än 6 timmar, eller

• en efterföljande infusion av cisplatin planeras inom 6 timmar.

Om cisplatin administreras under flera på varandra följande dagar måste man säkerställa att det går minst 6 timmar efter infusionen av natriumtiosulfat innan en efterföljande infusion av cisplatin ges.

Följande gäller efter avslutad infusion av cisplatin:

• Tillhandahåll högeffektiv intravenös antiemetisk kombinationsbehandling 30 minuter före administrering av natriumtiosulfat, dvs. 5,5 timmar efter avslutad infusion av cisplatin (se avsnitt4.4).

• Detta läkemedel är en infusionsvätska, lösning som är färdig att användas.

• Inspektera visuellt innehållet i flaskan/flaskorna avseende  partiklar och missfärgning innan administrering.

• Förbered den dos som behövs av natriumtiosulfat från injektionsflaskan/flaskorna i en spruta eller tillsätt till en tom, steril infusionspåse.

• Stoppa cisplatinhydreringsvätskan och spola slangen med 0,9% natriumklorid.

• Infundera natriumtiosulfat i 15 minuter (6 timmar efter avslutad infusion av cisplatin).

• Spola slangen med 0,9% natriumklorid och återuppta cisplatinhydreringen omedelbart efteråt.

CIS = cisplatin

Överkänslighet

Överkänslighetsreaktioner har rapporterats i kliniska studier efter administrering av natriumtiosulfat (se avsnitt Biverkningar). Symtomen omfattade hudutslag, takykardi, frossa och dyspné.

Natriumtiosulfat kan innehålla spår av natriumsulfit. Det kan i sällsynta fall orsaka flera överkänslighetsreaktioner och bronkospasm. Sulfitkänslighet ses oftare hos personer med astma än hos personer utan astma.

Antihistaminer (t.ex. difenhydramin) och steroider ska finnas omedelbart tillgängliga för administrering i händelse av en allergisk reaktion, enligt klinisk indikation.

Om överkänslighetsreaktionen är sådan att patienten kan fortsätta med natriumtiosulfat efter nästa administrering av cisplatin, ska premedicinering med antihistaminer och steroider ges och patienten övervakas noggrant.

Rubbningar i elektrolytbalansen

En dos på 12,8 g/m² ger en natriumbelastning på 162 mmol/m², en dos på 9,6 g/m² ger en natriumbelastning på 121 mmol/m² och en dos på 6,4 g/m² ger en natriumbelastning på 81 mmol/m². Elektrolytbalansen och blodtrycket bör övervakas noggrant och natriumtiosulfat ska inte ges om serumnatrium är > 145 mmol/liter vid baslinjen innan natriumtiosulfat administreras i en behandlingscykel.

Patienter yngre än 1 månad har mindre välutvecklad natriumhomeostas och natriumtiosulfat är därför kontraindicerat hos nyfödda (se avsnitt Kontraindikationer).

Nivåerna av magnesium, kalium och fosfat i serum bör också övervakas och vid behov bör tillskott ges eftersom kombinationen av vätskepåfyllning i samband med cisplatinbaserad kemoterapi och administrering av natriumtiosulfat kan orsaka övergående elektrolytstörningar.

Illamående och kräkningar

Övergående ökning av incidensen och svårighetsgraden av illamående och kräkningar kan ses vid infusion av natriumtiosulfat på grund av de höga natriumnivåer som administreras under en kort tidsperiod (se avsnitt Biverkningar). Utöver eventuell profylaktisk antiemetika som administreras före administreringen av cisplatin bör ytterligare antiemetisk kombinationsbehandling ges 30 minuter före administreringen av natriumtiosulfat. Illamående och kräkningar brukar upphöra kort efter att infusionen av natriumtiosulfat har avslutats.

Nedsatt njurfunktion

Det är känt att natriumtiosulfat i huvudsak utsöndras via njurarna (se avsnitt Farmakokinetik) och risken för biverkningar från natriumtiosulfat kan vara större för patienter med nedsatt njurfunktion. Eftersom cisplatinkemoterapi förknippas med njurtoxicitet bör njurfunktionen övervakas och försiktighet iakttas, med noggrann övervakning av elektrolytnivåer om den glomerulära filtrationshastigheten (GFR) sjunker under 60 ml/min/1,73 m².

Hjälpämnen med känd effekt

Detta läkemedel innehåller 0,25 mg/ml borsyra som buffert. Borsyra kan påverka fertiliteten när den administreras kroniskt i doser över 0,2 mg/kg/dag. Detta läkemedel administreras intermittent mellan 6 och 30 gånger under en 6-månadersperiod i kombination med cisplatinkemoterapi. Tillsammans med borsyra från dricksvatten uppgår detta till 0,17–0,22 mg/kg/dag beroende på barnets ålder och storlek.

Detta läkemedel innehåller 23 mg natrium per ml, vilket motsvarar 1,15 % av WHO:s rekommenderade dagliga intag på 2 g natrium för vuxna. Detta motsvarar också 1,15–2,1 % av Europeiska myndigheten för livsmedelssäkerhets (Efsa) säkra dagliga intag på 1,1–2 g natrium för barn i åldern 1–17 år, vilket motsvarar 11,5 % av Efsas säkra dagliga intag på 0,2 g hos spädbarn i åldern 7–11 månader. Detta måste beaktas för patienter som står på en natriumbegränsad kost.

Natriumtiosulfat ska endast ges tidigast 6 timmar efter avslutad infusion av cisplatin. Natriumtiosulfat ska inte ges när cisplatin ges under längre tid än 6 timmar eller om en efterföljande infusion av cisplatin planeras inom 6 timmar (se avsnitt Dosering). Den fördröjda administreringen förhindrar potentiell interferens med den effekt som cisplatinkemoterapin har på tumören.

Inga ytterligare läkemedelsinteraktionsstudier har utförts. Relevanta farmakokinetiska interaktioner är osannolika, eftersom administrering av natriumtiosulfat är sällsynt och endast sker i kombination med cisplatin, samt att natriumtiosulfat snabbt bryts ner inom några timmar efter administreringen. Natriumtiosulfat kan potentiellt inducera CYP2B6 (se avsnitt Farmakokinetik).

Det finns inga eller begränsade data från användningen av natriumtiosulfat hos gravida kvinnor. Djurstudier är ofullständiga vad gäller reproduktionstoxicitet vid intravenös infusion av natriumtiosulfat (se avsnitt Prekliniska uppgifter). Som en försiktighetsåtgärd är det bäst att undvika användning av natriumtiosulfat under graviditeten.

Natriumtiosulfat är endast avsett att ges tillsammans med cisplatinkemoterapi. Cisplatin ges inte under graviditet om inte läkaren anser att risken för en enskild patient är kliniskt motiverad. Patienter som får cisplatin informeras om behovet av att använda lämplig preventivmetod under behandlingen och i 6 månader efter cisplatinbehandlingen, eftersom cisplatin är embryotoxiskt och fetotoxiskt.

Det är inte känt om natriumtiosulfat/metaboliter utsöndras i bröstmjölk. En risk för nyfödda barn/spädbarn kan inte uteslutas. Som en försiktighetsåtgärd är det bäst att undvika användning av natriumtiosulfat under amning.

Natriumtiosulfat är endast avsett att administreras tillsammans med cisplatinkemoterapi, under vilken amning är kontraindicerad för kvinnliga patienter.

Det finns inga kliniska data om effekterna av natriumtiosulfat på fertilitet. Informationen från djurstudier är otillräcklig för att bedöma effekterna av intravenös infusion av natriumtiosulfat på fertilitet.

Natriumtiosulfat är endast avsett att ges tillsammans med cisplatinkemoterapi. Det är känt att cisplatinbehandling har en negativ inverkan på fertilitet.

Detta läkemedel innehåller 0,25 mg/ml borsyra, som kan påverka fertilitet när det administreras kroniskt i doser över 0,2 mg/kg/dag (se avsnitt Varningar och försiktighet).

Natriumtiosulfat har ingen eller försumbar påverkan på förmågan att framföra fordon och använda maskiner.

Summering av säkerhetsprofilen

De vanligaste rapporterade biverkningarna med en frekvens på ≥ 1 fall per 10 patienter är kräkningar (44%), illamående (23%), hypokalemi (21%), hypernatremi (19%), hypofosfatemi (18%) och överkänslighet (11 %).

Ett allvarligt fall av överkänslighet, som orsakade avbrott, observerades i en av de kliniska studierna (SIOPEL den 6:e behandlingsarmen)

Sammanfattning av biverkningar i tabellform

Tabell 2 nedan följer MedDRA:s klassificering av organsystem (SOC), föredragna termer (PT) och frekvens. Frekvenserna har utvärderats enligt följande: mycket vanliga (≥ 1/10), vanliga (≥ 1/100 till < 1/10), mindre vanliga (≥ 1/1 000 till < 1/100), sällsynta (≥ 1/10 000 till < 1/1 000), mycket sällsynta (< 1/10 000), ingen känd frekvens (kan inte beräknas från tillgängliga data). Biverkningarna presenteras inom varje frekvensområde efter fallande allvarlighetsgrad.

Beskrivning av utvalda biverkningar

Illamående och kräkningar

Administrering av natriumtiosulfat förknippas med en hög incidens av illamående och kräkningar. Illamåendet och kräkningarna tenderar att upphöra kort efter att infusionen av natriumtiosulfat har avslutats (se avsnitt Varningar och försiktighet).

Hypernatremi

En dos på 12,8 g/m² ger en natriumbelastning på 162 mmol/m², en dos på 9,6 g/m² ger en natriumbelastning på 121 mmol/m² och en dos på 6,4 g/m² ger en natriumbelastning på 81 mmol/m². I kliniska studier resulterade doser av natriumtiosulfat motsvarande ovanstående i en liten, övergående ökning av serumnatriumnivåer, oberoende av ålder, kroppsyta, kroppsvikt, total daglig natriumtiosulfatdos eller cisplatincykel. Natriumnivåerna återgår till baslinjen 18 till 24 timmar efter administreringen.

Rubbningar i elektrolytbalansen

Hypofosfatemi och hypokalemi är mycket vanliga efter behandling med natriumtiosulfat. Elektrolytbalans och blodtryck ska övervakas noga (se avsnitt Varningar och försiktighet).

Rapportering av misstänkta biverkningar

Det är viktigt att rapportera misstänkta biverkningar efter att läkemedlet godkänts. Det gör det möjligt att kontinuerligt övervaka läkemedlets nytta-riskförhållande. Hälso- och sjukvårdspersonal uppmanas att rapportera varje misstänkt biverkning via:

Läkemedelsverket

Box 26

751 03 Uppsala

Webbplats: www.lakemedelsverket.se

För höga doser av natriumtiosulfat kan förväntas orsaka kraftigt illamående och kräkningar samt elektrolytrubbningar, förändringar i blodtrycket och acidos. Behandling av en överdos ska bestå av allmänna understödjande åtgärder såsom administrering av vätskor och observation av patientens kliniska status. Det finns ingen specifik antidot vid överdosering av natriumtiosulfat.

Verkningsmekanism

Mekanismen för skyddet från natriumtiosulfat mot ototoxicitet är inte helt klarlagd, men kan inbegripa ökade nivåer av endogena antioxidationsmedel, hämmande av intracellulär oxidativ stress samt direkt interaktion mellan cisplatin och tiolgruppen i natriumtiosulfat som bildar inaktiva platinasorter.

Samtidig inkubering av natriumtiosulfat med cisplatin minskade in vitro-cytotoxiciteten av cisplatin för tumörceller. Fördröjd tillsättning av natriumtiosulfat i dessa kulturer förhindrade den skyddande effekten.

Farmakodynamisk effekt

Det finns ingen tillgänglig klinisk information om farmakodynamik utöver den som ges i avsnittet om verkningsmekanism.

Klinisk effekt och säkerhet

Effekten av natriumtiosulfat (STS) vid förebyggande av cisplatininducerad (CIS) ototoxicitet undersöktes i två multicenterstudier där 112 barnpatienter med olika typer av solida tumörer behandlades med STS efter varje administrering av CIS. Säkerheten har fastställts med hjälp av 1–5 doser natriumtiosulfat per kemoterapicykel, med doseringsscheman som varierar från 1 dos CIS + STS per cykel till 5 doser CIS + STS per cykel.

Studie 1(SIOPEL 6) – pivotal studie

Studie 1 var en randomiserad, kontrollerad, oblindad multicenterstudie för att bedöma effekten och säkerheten av STS gällande att minska ototoxicitet hos barn som får CIS-kemoterapi för hepatoblastom av standardrisk (SR-HB). Barn mellan 1 månad och 18 år med histologiskt bekräftad, nydiagnostiserad HB var kvalificerade. Barnen randomiserades 1:1 för att antingen få STS efter varje CIS-dos (CIS + STS-arm) eller för att få enbart CIS.

CIS administrerades som en 6 timmars intravenös infusion. Fyra CIS-behandlingskurer gavs före operation och ytterligare två behandlingskurer gavs efter operation.

I CIS + STS-armen administrerades den intravenösa STS-infusionen under 15 minuter, med början 6 timmar efter slutförandet av varje CIS-infusion. Doserna av STS var beroende av barnets vikt enligt följande: barn > 10 kg fick motsvarande 12,8 g/m² STS, barn ≥ 5 till ≤ 10 kg fick motsvarande 9,6 g/m² STS och barn < 5 kg fick motsvarande 6,4 g/m² STS.

Totalt 129 barn registrerades och 114 barn randomiserades i studien (61 patienter i CIS + STS-armen och 53 patienter i armen med enbart CIS). Av de 114 randomiserade patienterna avbröt 5 patienter studien före behandlingen: 2 patienter på grund av återkallande av föräldrars samtycke, 2 patienter på grund av omklassificering till HB med hög risk och 1 på grund av ej kvalificerad att delta.

Hörselnedsättning definierades som en Brock-grad ≥ 1 uppmätt med hjälp av audiologiska utvärderingar efter studiebehandlingens slut eller vid minst 3,5 års ålder när ett tillförlitligt resultat kunde erhållas, beroende på vilket som inträffade senast. Andelen barn i CIS + STS-armen med hörselnedsättning vid ålder ≥ 3,5 år (20 barn [35,1 %]) var ungefär hälften så stor som andelen i armen med enbart CIS (35 barn [67,3 %]) (Tabell 3).

Händelsefri överlevnad och total överlevnad utvärderades också.

Risken för hörselnedsättning var statistiskt sett betydligt lägre i CIS + STS-armen jämfört med armen med enbart CIS, vilket motsvarar en kliniskt betydelsefull 48 % lägre risk efter STS-behandling.

Vid en median på 4,27 års uppföljning var riskkvoten mellan behandlingsarmarna för händelsefri överlevnad (EFS) ([CIS + STS mot endast CIS]: 0,96; 95 % KI: 0,42; 2,23) och för total överlevnad (OS) (riskkvot: 0,48; 95 % KI: 0,09; 2,61).

Studie 2 (COG ACCL0431)– stödstudie

Studie 2 var en randomiserad, kontrollerad, oblindad multicenterstudie för att bedöma effekten och säkerheten av STS gällande att förhindra hörselnedsättning hos barn som får CIS-kemoterapi för behandling av nydiagnostiserad könscellstumör (25,6 %), hepatoblastom (5,6 %), medulloblastom (20,8 %), neuroblastom (20,8 %), osteosarkom (23,2 %), atypisk teratoid/rabdoid tumör (1,6 %), plexus choroideustumörer (0,8 %) och anaplastiskt astrocytom (0,8 %) eller någon annan malignitet som behandlas med CIS; 7,5 % hade tidigare fått kraniell bestrålning. Barn i åldern 1 till 18 år som planerades att få en kemoterapikur som innefattade en kumulativ CIS-dos på ≥ 200 mg/m², där enskilda CIS-doser som skulle ges under ≤ 6 timmar, var kvalificerade. Barnen randomiserades 1:1 för att antingen få STS 6 timmar efter varje CIS-dos (CIS + STS) eller kemoterapi som inkluderade CIS, utan efterföljande STS (endast CIS).

CIS administrerades i enlighet med de sjukdomsspecifika cancerbehandlingsprotokoll som användes vid tidpunkten. När multipla dagliga doser av CIS planerades, fastställdes det i protokollet en fördröjning på minst 10 timmar mellan eventuell STS‑infusion och början av nästa dags CIS-infusion.

I CIS + STS-armen administrerades 10,2 g/m² STS genom intravenös infusion under 15 minuter med början 6 timmar efter slutförandet av varje CIS-infusion. En dosminskning inkluderades för barn vars behandlingsprotokoll administrerade CIS per kg på grund av ung ålder eller låg kroppsvikt, vilken var 341 mg/kg STS.

Den primära slutpunkten var den proportionella incidensen av hörselnedsättning mellan CIS + STS-armen och armen med endast CIS, definierad genom jämförelse av de ASHA-kriterier (American Speech-language-Hearing Association) som bedömdes vid baslinjen och 4 veckor efter den sista kuren med cisplatin. Händelsefri överlevnad (EFS), dvs. förekomst eller frånvaro av tumörprogression eller återfall eller utveckling av efterföljande malign neoplasm samt total överlevnad (OS) utvärderades också.

Totalt 131 barn registrerades och 125 barn randomiserades i studien (61 patienter i CIS + STS-armen och 64 patienter i armen med endast CIS). Av de 125 randomiserade patienterna avbröt 2 patienter studien före behandlingen: 1 patient på grund av återkallande av föräldrars samtycke och 1 på grund av prövarens beslut.

Hos de 104 patienter som fick både baslinjebedömning och uppföljande bedömning efter 4 veckor var andelen barn i CIS + STS-armen med hörselnedsättning (14 patienter [28,6 %]) ungefär hälften så stor som andelen i armen med endast CIS (31 patienter [56,4 %]) (Tabell 4).

Risken för hörselnedsättning var statistiskt sett betydligt lägre i CIS + STS-armen jämfört med armen med enbart CIS, vilket motsvarar en kliniskt betydelsefull 48 % lägre risk efter STS-behandling.

Vid en median på 5,33 års uppföljning var riskkvoten för händelsefri överlevnad (EFS) mellan armarna ([CIS + STS mot endast CIS]: 1,27; 95 % KI: 0,73, 2,18). En diskrepans i total överlevnad (OS) observerades (riskkvot: 1,79; 95 % KI: 0,86, 3,72). Hos patienter indelade post-hoc med lokaliserad sjukdom var riskkvoten mellan armarna för EFS (1,02; 95 % KI: 0,49, 2,15 och i OS (riskkvot: 1,23; 95 % KI:0,41; 3,66)).

Absorption

Natriumtiosulfat absorberas dåligt genom oral administrering och måste administreras intravenöst. Vid slutet av en intravenös infusion av natriumtiosulfat är plasmanivåerna av natriumtiosulfat som högst och sjunker därefter snabbt med en slutlig elimineringshalveringstid på ungefär 50 minuter. En återgång till nivån före dos inträffar inom 3 till 6 timmar efter infusion. Mer än 95 % av utsöndringen av natriumtiosulfat i urinen sker inom de första 4 timmarna efter administreringen. Därför sker ingen ackumulering i plasma när natriumtiosulfat administreras två dagar i följd.

Hos barn och vuxna var de högsta plasmanivåerna av natriumtiosulfat efter en 15 minuters infusion av en dos motsvarande 12,8 g/m2 cirka 13 mM. Nivåerna av tiosulfat i plasma förändras på ett sätt som är proportionerligt med dosen. Åldern verkade inte påverka de högsta plasmanivåerna av natriumtiosulfat eller minskningen efteråt. En farmakokinetisk populationsmodell som innehåller variabler för tillväxt och mognad för barnpopulationen visade att de förväntade plasmanivåerna av natriumtiosulfat i slutet av infusionen överensstämde med de rekommenderade dosnivåerna för de angivna ålders- och kroppsviktsintervallen.

Distribution

Natriumtiosulfat binder inte till humana plasmaproteiner. Natriumtiosulfat är ett oorganiskt salt och tiosulfatanjoner passerar inte lätt genom membran. Distributionsvolymen verkar därför i stort sett vara avgränsad till extracellulära utrymmen och uppskattas till 0,23 l/kg hos vuxna. Hos djur har natriumtiosulfat visat sig fördelas till öronsnäckan. Distributionen genom blod-hjärnbarriären eller moderkakan verkar vara obefintlig eller begränsad. Tiosulfat är en endogen förening som finns allmänt förekommande i alla celler och organ. Endogena nivåer av serumtiosulfat var 5,5 ± 1,8 µM hos vuxna frivilliga.

Metabolism

Metabolismen för natriumtiosulfat har inte fastställts i kliniska studier. Tiosulfat är en endogen intermediär produkt från metabolism av aminosyra som innehåller svavel. Metabolismen av tiosulfat inbegriper inte CYP-enzymer. Metaboliseringen sker genom tiosulfatsvaveltransferas och tiosulfatreduktas till sulfit, som snabbt oxideras till sulfat.

Eliminering

Natriumtiosulfat (tiosulfat) utsöndras genom glomerulär filtration. Efter administrering är tiosulfatnivåerna i urinen höga. Ungefär hälften av natriumtiosulfatdosen återfinns oförändrad i urinen och nästan allt utsöndras inom de första 4 timmarna efter administrering. Njurarnas clearance för tiosulfat är jämförbar med clearance för inulin som ett mått på GFR.

Utsöndringen av endogent producerat tiosulfat i galla var mycket låg och ökade inte efter administreringen av natriumtiosulfat. Inga massbalansstudier har utförts men det förväntas att clearance som sker via andra organ än njurarna huvudsakligen leder till utsöndring av sulfater via njurarna. En liten del av svavelvätet från natriumtiosulfatet kan bli en del av den endogena cellulära metabolismen av svavel.

Nedsatt njurfunktion

Hos hemodialyspatienter var total clearance av natriumtiosulfat 2,04 ± 0,72 ml/min/kg (utan dialys) jämfört med 4,11 ± 0,77 ml/min/kg hos friska frivilliga. Denna clearance liknade i stort sett den clearance som sker via andra organ än njurarna som observerades hos friska frivilliga (1,86 ± 0,45 ml/min/kg). I frånvaro av glomerulär filtration hos hemodialyspatienter resulterade detta endast i en cirka 25-procentig ökning av de maximala tiosulfatnivåerna i plasma och nästan en tvåfaldig ökning av den totala exponeringen. Plasmakoncentrationen av tiosulfat anses vara den viktigaste parametern för läkemedlets effektivitet. De vanligaste biverkningarna anses dessutom vara relaterade till natriumbelastningen med administrering av natriumtiosulfat och samtidiga elektrolytrubbningar (se avsnitt Varningar och försiktighet). Icke-kliniska studier visade att de dosbegränsande akuta effekterna var kopplade till natriumintaget. Natriumtiosulfat är endast avsett att ges tillsammans med cisplatinkemoterapi. Cisplatin är kontraindicerat för patienter med befintlig nedsatt njurfunktion och därför skulle natriumtiosulfat inte administreras utan cisplatin.

Nedsatt leverfunktion

Det finns ingen tillgänglig information om användning av natriumtiosulfat hos patienter med nedsatt leverfunktion. Tiosulfatsvaveltransferas/tiosulfatreduktas är dock allmänt förekommande, inbegripet vävnader som röda blodkroppar, lever, njurar, tarmar, muskler och hjärna. Därför är farmakokinetiska förändringar av tiosulfat hos patienter med nedsatt leverfunktion sannolikt begränsade och utan klinisk betydelse.

Interaktionsstudier

Natriumtiosulfat binder inte till humana plasmaproteiner. Natriumtiosulfatets kemiska egenskaper i kombination med observationerna om att natriumtiosulfat inte sprids lätt genom membranbarriärer samt utsöndras genom glomerulär filtration, gör en interaktion med cellmembrantransport osannolik.

In vitro-studier

Cytokrom P-450-enzymer

Natriumtiosulfat är en inducerare av CYP2B6 men inte av CYP1A2 eller CYP3A4. Natriumtiosulfat är inte en hämmare av CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 eller CYP3A4 vid kliniskt relevanta koncentrationer.

Genotoxicitet

Natriumtiosulfat var inte genotoxiskt i en in vitro-analys av bakteriell tillbakamutation (Ames test), med eller utan metabolisk aktivering, och var inte klastogent i en in vitro-analys av däggdjursceller (systerkromatidutbyte) med hjälp av humana perifera lymfocyter.

Karcinogenicitet

Långsiktiga djurstudier har inte utförts för att bedöma den potentiella karcinogeniciteten för natriumtiosulfat.

Nedsatt fertilitet

Informationen från djurstudier är otillräcklig för att bedöma effekterna av intravenös infusion av natriumtiosulfat på fertilitet.

Utvecklingstoxicitet

Det finns inte tillräckligt med information från djurstudier för att bedöma risker avseende utveckling vid intravenös infusion av natriumtiosulfat.

Kvalitativ och kvantitativ sammansättning

Varje injektionsflaska på 100 ml innehåller 8 g natriumtiosulfat i form av vattenfritt salt.

Varje ml infusionsvätska, lösning innehåller 80 mg natriumtiosulfat.

Hjälpämne(n) med känd effekt

Varje ml infusionsvätska, lösning innehåller 0,25 mg borsyra och 23 mg natrium.

Förteckning över hjälpämnen

Borsyra

Vatten för injektionsvätskor

Saltsyra (för pH-justering)

Natriumhydroxid (för pH-justering)

Då blandbarhetsstudier saknas får detta läkemedel inte blandas med andra läkemedel.

Hållbarhet

3 år

Ur mikrobiologisk synvinkel bör läkemedlet användas omedelbart efter öppnande. Om det inte används omedelbart är lagringstider vid användning och förhållanden före användning användarens ansvar och ska normalt sett inte vara längre än 24 timmar vid 2–8 °C.

Kemisk och fysikalisk stabilitet vid användning har påvisats i 24 timmar vid kontrollerad rumstemperatur för läkemedel som lagras i IV-påsar av polyvinylklorid, etenvinylacetat och polyolefin.

Särskilda förvaringsanvisningar

Inga särskilda förvaringsanvisningar.

Särskilda anvisningar för destruktion

Detta är ett sterilt läkemedel som är färdigt att användas för infusion.

Varje injektionsflaska är endast avsedd för engångsbruk och all oanvänd lösning ska kasseras.

Ej använt läkemedel och avfall ska kasseras enligt gällande anvisningar.

Infusionsvätska, lösning

Infusionsvätskan, lösningen är en klar, färglös lösning som är väsentligen fri från partiklar och som har ett pH-värde på 7,7–9,0 och en osmolalitet på 980–1200 mOsm/kg.