Preventivmedel.

Behandling av kraftiga menstruationsblödningar. Levosertone kan vara särskilt användbart för kvinnor med kraftiga menstruationsblödningar som kräver (reversibelt) preventivmedel.

• Konstaterad eller misstänkt graviditet;

• Pågående eller recidiverande bäckeninflammation;

• Infektion i yttre könsorgan;

• Endometrit postpartum;

• Infekterad abort under de tre sista månaderna;

• Cervicit, cervixdysplasi;

• Misstänkt eller bekräftad malignitet i uterus eller cervix;

• Levertumör eller annan akut eller svår leversjukdom;

• Medfödd eller förvärvad abnormitet i uterus inklusive fibrom om de deformerar uteruskaviteten;

• Odiagnostiserad blödning från uterus;

• Tillstånd i samband med ökad mottaglighet för infektioner;

• Aktuella eller misstänkta hormonberoende tumörer såsom bröstcancer (se avsnitt Varningar och försiktighet);

• Akuta maligniteter som påverkar blodet eller leukemier förutom om de är i remission;

• Nylig trofoblastsjukdom med kvarstående förhöjda hCG-nivåer;

• Överkänslighet mot den aktiva substansen eller mot något hjälpämne som anges i avsnitt Innehåll.

Levosertone placeras i livmodern och har effekt i åtta år vid indikationen preventivmedel och en påvisad effekt i tre år vid indikationen kraftiga menstruationsblödningar. Levosertone ska därför tas ut eller bytas ut efter 8 års användning, eller tidigare om kraftiga eller besvärliga menstruationsblödningar återkommer.

Insättning

Det rekommenderas starkt att Levosertone endast sätts in av läkare/sjukvårdspersonal som har erfarenhet av insättning av intrauterina inlägg och/eller har utbildats i insättning av Levosertone.

Före insättning ska patienten ha genomgått noggrann undersökning avseende eventuella kontraindikationer för insättning av intrauterina inlägg. Graviditet ska uteslutas före insättningen.

Beakta möjligheten för ägglossning och befruktning innan inlägget används. Levosertone är inte lämpligt som postkoitalt preventivmedel (se avsnitt Kontraindikationer och Varningar och försiktighet under ”Medicinsk undersökning”).

Preventivmedel och kraftiga menstruationsblödningar

Tabell 1. Tidpunkt för insättning av Levosertone hos fertila kvinnor

Första insättningen av Levosertone	­Levosertone ska placeras i livmodern inom 7 dagar efter menstruationens början. Levosertone skyddar då mot graviditet från insättningstidpunkten och inga ytterligare preventivmedel behövs. ­ Om insättning inte kan ske inom 7 dagar efter menstruationens början eller om kvinnan inte har regelbundna menstruationer kan Levosertone sättas in när som helst under menstruationscykeln under förutsättning att läkaren/sjukvårdspersonalen på ett säkert sätt kan utesluta att kvinnan är gravid. I dessa fall kan inte skydd mot graviditet garanteras från insättningstidpunkten. Därför ska en barriärmetod användas, alternativt ska patienten avstå från vaginalt samlag under de nästföljande 7 dagarna för att undvika graviditet.
Insättning postpartum	I tillägg till ovanstående anvisningar (”Första insättningen av Levosertone”) gäller: Insättning postpartum ska skjutas upp tills livmodern återtagit normal storlek, dock tidigast 6 veckor efter förlossningen. Om återgången till normal storlek är betydligt fördröjd ska insättning först 12 veckor efter förlossningen övervägas.
Insättning efter abort under första trimestern	Levosertone kan sättas in omedelbart efter abort under första trimestern. I detta fall behövs inga ytterligare preventivmedel.
Utbyte av Levosertone	Levosertone kan när som helst under menstruationscykeln bytas ut mot ett nytt system. I detta fall behövs inga ytterligare preventivmedel.
Byte från annan preventivmetod (t.ex. kombinationspiller, implantat)	­Levosertone kan sättas in omedelbart om det med rimlig säkerhet kan fastställas att kvinnan inte är gravid. Ytterligare preventivmedel krävs: Om det har gått mer än 7 dagar sedan menstruationen började ska kvinnan avstå från vaginalt samlag, alternativt använda ytterligare preventivmedel under de nästföljande 7 dagarna.

Vid insättningssvårighet och/eller mycket stark smärta eller blödning under eller efter insättningen ska risken för perforation beaktas och lämpliga åtgärder vidtas, t.ex. fysisk undersökning och ultraljudsundersökning.

Efter insättning ska kvinnan undersökas igen efter 4 till 6 veckor, varvid trådarna och inläggets placering kontrolleras för att bekräfta korrekt position. Enbart fysisk undersökning (inklusive kontroll av trådarna) räcker eventuellt inte för att utesluta partiell perforation.

Uttagning/utbyte

Levosertone avlägsnas genom ett försiktigt drag i trådarna med peang. Om trådarna inte är synliga och ultraljudsundersökning visar att inlägget befinner sig i livmoderhålan kan det tas ut med en smal peang. För detta kan livmoderhalsen behöva vidgas, alternativt kan ett kirurgiskt ingrepp utföras. När Levosertone tagits ut ska inlägget kontrolleras för att se att det är intakt.

Vid svårigheter att avlägsna inlägget har det i enstaka fall rapporterats att hormoncylindern glider över de horisontella sidoarmarna och döljer dessa tillsammans inuti cylindern. Detta kräver ingen ytterligare åtgärd om det kan fastställas att det intrauterina inlägget är intakt. Knopparna på sidoarmarna hindrar i de flesta fall cylindern att lossna helt från T-stommen.

Fortsatt skydd mot graviditet efter uttag

Om kvinnan vill fortsätta med samma metod

• Kan ett nytt inlägg sättas in omedelbart efter uttag av det första inlägget.

• Om kvinnan inte vill fortsätta med samma metod men inte heller vill bli gravid ska inlägget tas ut inom 7 dagar efter menstruationens början, under förutsättning att hon har regelbundna menstruationer. Om inlägget tas ut vid annan tidpunkt i menstruationscykeln och kvinnan har samlag inom en vecka därefter kan hon bli gravid. För garanterad kontinuerlig preventiv effekt ska en barriärmetod användas (t.ex. kondom), som inleds minst 7 dagar innan inlägget tas ut. När inlägget tagits ut ska den nya preventivmetoden påbörjas omedelbart (följ anvisningarna för den nya preventivmetoden).

Särskilda populationer

Pediatrisk population

Levosertone har inte studerats hos patienter under 16 år. Levosertone ska inte användas innan menarke.

Äldre patienter

Det finns ingen indikation för användning av Levosertone till postmenopausala kvinnor.

Nedsatt leverfunktion

Levosertone är kontraindicerat för patienter med levertumör eller andra akuta eller allvarliga leversjukdomar (se avsnitt Kontraindikationer).

Nedsatt njurfunktion

Levosertone har inte studerats hos kvinnor med nedsatt njurfunktion.

Administreringssätt

Inlägget ska sättas in av hälso-/sjukvårdspersonal med användning och av aseptisk teknik.

Levosertone levereras i steril förpackning som inte får öppnas förrän inlägget ska sättas in. Får inte omsteriliseras. Endast för engångsbruk. När förpackningen öppnats ska produkten hanteras under aseptiska förhållanden. Om den sterila förpackningens försegling är bruten ska inlägget kasseras (se avsnitt Hållbarhet, förvaring och hantering för anvisningar om kassering). Inlägget får inte användas om innerförpackningen är skadad eller öppnad. Inlägget får inte sättas in efter det utgångsdatum som anges efter ”EXP” på kartongen och på brickan med avrivbart lock. Utgångsdatumet är den sista dagen i angiven månad.

Levosertone levereras med ett patientkort förpackat i ytterkartongen. Fyll i patientkortet och ge det till patienten efter insättningen.

Förberedelser inför insättning

• Undersök patienten för att utesluta kontraindikationer för insättning av Levosertone (se avsnitt Kontraindikationer och Varningar och försiktighet under ”Medicinsk undersökning”).

• För in ett spekulum och inspektera cervix, rengör sedan cervix och vagina noga med lämplig antiseptisk lösning.

• Ta vid behov hjälp av en assistent.

• Fatta tag i främre delen av livmodertappen med klopeang eller annan tång för att stabilisera livmodern. Vid retroflekterad livmoder kan det vara lämpligare att fatta tag i bakre delen av livmodertappen. Genom ett försiktigt drag med tången kan cervix rätas ut. Peangen ska hållas stilla och ett lätt motdrag mot cervix hållas konstant under hela insättningsproceduren.

• För in en sond genom livmoderhalsen till fundus för att mäta djupet. Om livmoderns djup är < 5,5 cm ska insättningen avbrytas. Kontrollera livmoderhålans riktning och att det inte finns några tecken på abnormiteter i livmodern (t.ex. septum, submukösa myom) eller ett redan befintligt intrauterint inlägg som inte har avlägsnats. Om problem uppstår, överväg dilatation av kanalen. Om dilatation av cervix är nödvändig, överväg användning av analgetika och/eller paracervikalblockad.

Levosertone ska sättas in i livmoderhålan med hjälp av medföljande införare.

Medicinsk undersökning

Innan insättning ska en fullständig medicinsk personlig anamnes och familjeanamnes tas. Denna och kontraindikationer samt varningar bör vara till hjälp vid den fysiska undersökningen. Puls och blodtryck ska mätas och en bimanuell bäckenundersökning bör utföras för att fastställa uterus position.

Innan inlägget sätts in ska graviditet uteslutas och underlivsinfektion vara färdigbehandlad. Kvinnan bör informeras om att Levosertone inte skyddar mot hiv (AIDS) eller andra sexuellt överförbara sjukdomar (se nedanstående avsnitt om bäckeninfektioner).

Efter insättning ska kvinnan komma på återbesök efter 4 till 6 veckor, varvid trådarna och inläggets placering kontrolleras för att bekräfta korrekt position. Ytterligare undersökningar ska utföras på kliniska indikationer och anpassas efter varje enskild kvinna snarare än vara en rutinprocedur.

Kvinnor bör uppmanas att delta i cervix- och bröstscreening efter lämplighet för deras ålder.

Levosertone är inte avsett att användas som postkoitalt preventivmedel.

Tillstånd där Levosertone ska användas med försiktighet

Levosertone kan användas med försiktighet efter att specialist konsulterats eller så bör avlägsnande av inlägget övervägas om något av följande tillstånd föreligger eller uppkommer för första gången under behandlingen:

• Migrän, fokal migrän med asymmetrisk synförlust eller andra symtom som indikerar övergående cerebral ischemi

• Ovanligt svår eller ovanligt frekvent huvudvärk

• Gulsot

• Markant förhöjt blodtryck

• Maligniteter som påverkar blodet eller leukemier i remission

• Användning av kronisk kortikosteroidbehandling

• Tidigare anamnes på symtomatiska funktionella ovarialcystor

• Aktiv eller tidigare svår kärlsjukdom, såsom stroke eller hjärtinfarkt

• Svåra eller flera riskfaktorer för arteriell sjukdom

• Trombotisk arteriell sjukdom eller någon pågående embolisk sjukdom

• Akut venös tromboembolism

Levosertone kan användas med försiktighet hos kvinnor med medfödd hjärtsjukdom eller hjärtklaffsjukdom med risk för infektiös endokardit.

Oregelbundna blödningar kan dölja symtom och tecken på endometriepolyper eller cancer och i dessa fall måste diagnostiska åtgärder övervägas.

Kvinnor som använder Levosertone ska i allmänhet uppmuntras att sluta röka.

Varningar och försiktighet vid insättning/avlägsnande

Allmän information: Insättning och avlägsnande kan förknippas med viss smärta och blödning. Vid insättningssvårighet och/eller mycket stark smärta eller blödning under eller efter insättning, ska fysisk undersökning och ultraljudsundersökning utföras omedelbart för att utesluta perforering av corpus uteri eller cervix (se även ”Perforation”).

Proceduren kan plötsligt framkalla svimning som en vasovagal reaktion eller ett anfall hos en patient med epilepsi. Vid tidiga tecken på ett vasovagalt anfall, kan man behöva avstå från insättningen eller avlägsna inlägget. Kvinnan ska ligga kvar i ryggläge, med sänkt huvudända och höjda ben till vertikalt läge vid behov för att återställa det cerebrala blodflödet. Fria luftvägar måste upprätthållas. Persisterande bradykardi kan kontrolleras med intravenöst atropin. Syrgas kan administreras om det finns tillgängligt.

Perforation: Perforation av livmoderväggen eller cervix kan inträffa, oftast under insättning, även om det kanske inte upptäcks förrän vid en senare tidpunkt. Detta kan förknippas med svår smärta och ihållande blödning. Om man misstänker perforation ska det intrauterina inlägget avlägsnas snarast möjligt, kirurgi kan behövas.

Förekomsten av perforation under eller efter insättning av Levosertone i den kliniska studien, där ammande kvinnor inte ingick, var 0,1 %.

I en stor prospektiv, jämförande, icke-interventions-, kohortstudie hos spiralanvändare (N=61 448 kvinnor), var förekomsten av perforation 1,3 (95% CI: 1,1‑1,6) per 1 000 insättningar i hela studiekohorten, 1,4 (95% CI: 1,1‑1,8) per 1 000 insättningar i kohorten för ett annat intrauterint inlägg med levonorgestrel och 1,1 (95% CI: 0,7‑1,6) per 1 000 insättningar i kopparspiralkohorten.

Studien visade att både amning vid tidpunkten för insättning och insättning upp till 36 veckor efter förlossningen var associerade med en ökad risk för perforation (se tabell 2). Dessa riskfaktorer var oberoende av vilken typ av spiral som sattes in.

Tabell 2: Förekomst av perforation per 1 000 insättningar för hela studiekohorten, stratifierad efter amning och tid efter förlossning vid insättning (kvinnor som fött barn)

	Ammar vid tidpunkten för insättning	Ammar inte vid tidpunkten för insättning
Insättning ≤ 36 veckor efter förlossning	5.6 (95 % CI 3,9‑7,9; n=6,047 insättningar)	1.7 (95 % CI 0,8-3,1; n=5 927 insättningar)
Insättning > 36 veckor efter förlossning	1.6 (95 % CI 0,0‑9,1; n=608 insättningar)	0.7 (95 % CI 0,5-1,1; n=41 910 insättningar)

Amning vid insättning och insättning upp till 36 veckor efter förlossningen har bekräftats som riskfaktorer även i undergruppen som följdes upp i 5 år.

Risken för perforation kan vara ökad vid insättning post-partum (se avsnitt Dosering), hos ammande kvinnor och hos kvinnor med en retroflekterad livmoder.

Undersökning efter insättning bör följa anvisningarna presenterade ovan under rubriken ”Medicinsk undersökning”, och kan anses som kliniskt relevant för kvinnor med riskfaktorer för perforation.

Bäckeninfektion: Hos användare med intrauterina inlägg med koppar inträffar det högsta antalet bäckeninfektioner under den första månaden efter insättningen och minskar därefter.

Kända riskfaktorer för bäckeninfektioner är flera sexpartners, frekventa samlag och låg ålder. Bäckeninfektion kan få allvarliga konsekvenser eftersom det kan påverka fertilitet och öka risken för extrauterin graviditet. Som vid andra gynekologiska eller kirurgiska åtgärder, kan allvarlig infektion eller sepsis (inklusive sepsis orsakad av streptokocker i grupp A) inträffa efter insättning av inlägget, även om det är extremt sällsynt.

För kvinnor som använder Levosertone med symtom och tecken som tyder på bäckeninfektion rekommenderas bakteriologiska undersökningar och övervakning, även vid svaga symtom, och lämpligt antibiotika bör sättas in. Levosertone behöver inte avlägsnas såvida inte symtomen inte avtar inom 72 timmar eller kvinnan önskar att Levosertone avlägsnas. Levosertone måste avlägsnas om kvinnan upplever recidiverande endometrit eller bäckeninfektion eller om en akut infektion är allvarlig.

Komplikationer som leder till bristande funktion

Utstötning: I kliniska studier med Levosertone för indikationen antikonception, var utstötningsfrekvensen låg (<4 % av insättningarna) och i samma storleksordning som setts för andra intrauterina inlägg. Blödningar eller smärtor kan vara symtom på partiell eller fullständig utstötning av Levosertone. Inlägget kan även stötas ur livmoderkaviteten utan att kvinnan märker detta och leda till förlust av det preventiva skyddet. Eftersom Levosertone minskar menstruationsblödningarna kan ökad blödningsmängd vara tecken på utstötning.

Risk för utstötning är förhöjd hos

• kvinnor med anamnes på kraftig menstruationsblödning (inklusive kvinnor som använder Levosertone för behandling av kraftig menstruationsblödning)

• kvinnor med högre BMI än normalt vid tiden för insättning; denna risk ökar successivt med stigande BMI.

Kvinnan ska informeras om eventuella tecken på utstötning och hur hon ska kontrollera Levosertone trådar och rådas att kontakta hälso- och sjukvårdspersonal om hon inte kan känna trådarna. En barriärmetod (såsom en kondom) ska användas tills Levosertone läge har bekräftats.

Partiell utstötning kan minska effekten av Levosertone.

En partiellt utstött Levosertone måste tas ut. Ett nytt inlägg kan sättas in vid tidpunkten för uttagandet, förutsatt att en graviditet har uteslutits.

Förlorade trådar: Om trådarna inte syns vid cervix vid en uppföljningsundersökning, måste graviditet först uteslutas. Om trådarna har dragits upp i uterus eller livmoderhalskanalen kan de visa sig igen under nästa menstruation. Om man inte kan hitta trådarna kan de ha brutits av, inlägget kan ha stötts ut eller, i sällsynta fall, kan inlägget vara extrauterint efter att ha perforerat uterus. En ultraljudsundersökning bör utföras för att lokalisera inlägget och ett alternativt preventivmedel bör användas under tiden. Om inlägget inte kan lokaliseras och inga bevis finns för utstötning, ska man utföra en slätröntgen av buken för att utesluta ett extrauterint inlägg.

Oregelbundna blödningar

Oregelbundna blödningar: Levosertone åstadkommer vanligen en betydande minskning av den menstruella blodförlusten inom 3 till 6 månaders behandling. Ökat menstruellt flöde eller oväntad blödning kan indikera en utstötning. Om menorragi kvarstår ska kvinnan undersökas igen. En bedömning av livmoderhålan ska utföras med ultraljudsundersökning. En endometriebiopsi bör också övervägas.

Risk hos premenopausala kvinnor

Eftersom oregelbundna blödningar/stänkblödningar kan uppstå under de första månadernas behandling hos premenopausala kvinnor, rekommenderas att endometriell patologi utesluts före insättning av Levosertone.

När ska graviditet kontrolleras hos kvinnor i fertil ålder: Möjlig graviditet ska övervägas om menstruation inte sker inom sex veckor från början av föregående menstruation och utstötning ska uteslutas. Ett nytt graviditetstest behövs inte hos patienter med amenorré såvida det inte indikeras av andra symtom. För detaljer om amenorréfrekvens, se avsnitt Farmakodynamik.

Råd om behandling för menorragi: Levosertone åstadkommer vanligen en betydande minskning av den menstruella blodförlusten inom 3 till 6 månaders behandling. Om en betydande minskning av blodförlusten inte uppnås under denna tid bör alternativa behandlingar övervägas.

Andra risker vid användning

Extrauterin graviditet: Kvinnor med anamnes på extrauterin graviditet,tubarkirurgi eller bäckeninfektion löper högre risk för extrauterin graviditet. Den totala risken för extrauterin graviditet för användare av intrauterint inlägg med levonorgestrel är låg. När kvinnor blir gravida med Levosertone in situ, är emellertid den relativa sannolikheten för extrauterin graviditet förhöjd. Möjligheten för extrauterin graviditet bör övervägas vid smärta i nedre delen av buken – särskilt i samband med utebliven menstruation eller om en kvinna med amenorré börjar blöda.

I den genomförda kliniska studien var den totala förekomsten av extrauterin graviditet med Levosertone ungefär 0,12 per 100 kvinnoår. Kvinnor som överväger Levosertone ska informeras om tecken, symtom och risker för extrauterin graviditet. För kvinnor som blir gravida under användning av Levosertone, måste möjligheten för extrauterin graviditet övervägas och utvärderas.

Kvinnor med anamnes på extrauterin graviditet,

tubarkirurgi eller bäckeninfektion har en ökad risk för extrauterin graviditet. Risken för extrauterin graviditet hos kvinnor som tidigare har haft extrauterin graviditet och som använder Levosertone är okänd. Möjligheten för extrauterin graviditet bör övervägas vid smärta i nedre delen av buken, särskilt i samband med utebliven menstruation eller om en kvinna med amenorré börjar blöda. Extrauterin graviditet kan kräva operation och kan leda till minskad fertilitet.

Ovarialcystor: Ovarialcystor med follikelruptur inträffar vanligen hos kvinnor i fertil ålder. Follikelatresi fördröjs ibland och follikulogenes kan fortsätta. Dessa förstorade folliklar kan inte urskiljas kliniskt från ovarialcystor. De flesta av dessa folliklar är asymtomatiska, även om vissa kan åtföljas av bäckensmärta eller dyspareuni.

I en klinisk prövning med Levosertone som inkluderade 280 kvinnor med kraftig menstruationsblödning varav 141 fick Levosertone, rapporterades ovarialcysta (symtomatisk och asymtomatisk) hos 9,9% av patienterna 12 månader efter insättningen. I en klinisk prövning med Levosertone, som inkluderade 1751 patienter, uppträdde symtomatiska ovarialcystor hos cirka 4,5 % av patienterna med Levosertone; under 6 år och 0,3 % av patienterna avbröt användningen av Levosertone på grund av en ovarialcysta.

I de flesta fall försvinner ovarialcystor spontant under två till tre månaders övervakning. Om detta inte skulle ske rekommenderas kontinuerlig ultraljudsövervakning och andra diagnostiska/behandlingsåtgärder. Kirurgisk intervention behövs i sällsynta fall.

Psykiatriska tillstånd: Nedstämdhet och depression är välkända biverkningar vid användning av hormonella preventivmedel (se avsnitt Biverkningar). Depressioner kan vara allvarliga och är en välkänd riskfaktor för självmordsbeteende och självmord. Kvinnor ska rådas att kontakta läkare vid humörförändringar och depressiva symtom, också direkt efter inledd behandling.

Bröstcancer

Risk hos premenopausala kvinnor

En metaanalys från 54 epidemiologiska studier visade på en något ökad relativ risk (RR = 1,24) att få bröstcancer diagnostiserad hos kvinnor som använder kombinerade p-piller, vanligen östrogen-gestagenpreparat. Den ökade risken försvinner gradvis under loppet av tio år efter avslutad användning. Eftersom bröstcancer är ovanligt hos kvinnor under 40 års ålder är den ökade risken för bröstcancerdiagnos hos användare och före detta användare av kombinerade p-piller liten i jämförelse med den generella risken för bröstcancer.

Risken för att få bröstcancer diagnostiserad hos användare av metoder med enbart gestagen (preparat med enbart gestagen, implantat och injicerbara preparat), inklusive Levosertone, är möjligen av samma storlek som vid kombinerade p-piller. För preventivmedel med enbart gestagen grundas beviset på mycket mindre populationer av användare och är mindre avgörande än bevisen för kombinerade p-piller.

Allmän information

Glukostolerans: Levonorgestrel i låg dos kan påverka glukostoleransen och blodkoncentrationerna bör övervakas hos användare av Levosertone med diabetes.

T-rstommen i Levosertone innehåller bariumsulfat så att den kan ses på röntgen.

Metabolismen för gestagener kan vara ökad genom samtidig användning av substanser som är kända för att inducera läkemedelsmetaboliserande enzymer, särskilt cytokrom P450-enzymer, såsom antiepileptika (t.ex. fenobarbital, fenytoin, karbamazepin) och antiinfektiva medel (t.ex. griseofulvin, rifampicin, rifabutin, nevirapin, efavirenz). Å andra sidan kan substanser som är kända för att hämma läkemedelsmetaboliserande enzymer (t.ex. itrakonazol, ketokonazol) höja koncentrationerna av levonorgestrel i serum. Dessa läkemedels påverkan på preventivmedelseffekten för Levosertone är inte känd men den anses inte ha större betydelse på grund av den lokala verkningsmekanismen.

Graviditet

Levosertone är inte avsedd att användas under eller vid misstänkt graviditet. Vid oplanerad graviditet med Levosertone in situ (se avsnitt 5), ska extrauterin graviditet uteslutas (se avsnitt Varningar och försiktighet) och inlägget bör tas ut så snart som möjligt eftersom hög risk för graviditetskomplikationer (abort, för tidig födsel, infektion och sepsis) föreligger. Uttagning av Levosertone eller sondering av livmodern kan också resultera i spontan abort. Om dessa åtgärder inte är möjliga eller om kvinnan önskar fortsätta graviditeten ska hon informeras om dessa risker och att sådana graviditeter därför måste övervakas noggrant. Kvinnan ska instrueras om att rapportera alla symtom som tyder på komplikationer, t.ex. smärtsamma kramper i underlivet med feber.

Lokal exponering för levonorgestrel

Dessutom kan en ökad risk för viriliserande effekter hos kvinnliga foster inte uteslutas efter intrauterin exponering för levonorgestrel. Det har förekommit enstaka fall med maskulinisering av de yttre könsorganen hos kvinnliga foster efter lokal exponering för levonorgestrel under graviditet med intrauterint inlägg innehållande levonorgestrel på plats.

Omkring 0,1 % av levonorgestreldosen överförs via amning. Eftersom inga effekter på barnet förväntas kan amning fortsätta vid användning av Levosertone. Uterusblödning har rapporterats i sällsynta fall hos kvinnor som använder intrauterint inlägg med levonorgestrel under amning.

Användningen av intrauterint inlägg med levonorgestrel ändrar inte den kvinnliga fertilitetens förlopp efter avlägsnandet av det intrauterina inlägget.

Levosertone har ingen känd effekt på förmågan att framföra fordon och använda maskiner.

Biverkningar är vanligare under de första månaderna efter insättandet men avtar under långvarig användning.

Mycket vanliga biverkningar (förekommer hos fler än 10 % av patienterna) omfattar uterus-/vaginalblödning inklusive stänkblödning, oligomenorré, amenorré (se avsnitt Farmakodynamik) och benigna ovarialcystor.

Frekvensen av benigna ovarialcystor beror på vilken diagnosmetod som används. De flesta folliklarna är asymtomatiska och försvinner inom tre månader. I kliniska prövningar, omfattande totalt 280 forskningspersoner, rapporterades 52 fall av ovarialcystor, varav 25 vid användning av intrauterint inlägg med levonorgestrel.

I tabell 3nedan anges biverkningar enligt MedDRA:s klassificering av organsystem (MedDRA SOCs). Förekomsten baseras på kliniska försöksdata.

Tabell 3: Biverkningar

Klassificering av organsystem	Biverkningar
	Mycket vanliga: ≥ 1/10	Vanliga: ≥ 1/100, < 1/10	Mindre vanliga: ≥ 1/1 000, < 1/100	Sällsynta: ≥ 1/10 000, < 1/1 000
Infektioner och infestationer	Vaginala bakterieinfektioner, Vulvovaginala mykotiska infektioner
Immunsystemet				Överkänslighet inklusive utslag, urtikaria och angioödem
Psykiatriska tillstånd		Nedstämdhet Nervositet Nedsatt libido
Centrala och perifera nervsystemet		Huvudvärk Migrän Presynkope	Synkope
Blodkärl		Yrsel
Magtarmkanalen		Magsmärtor/ obehag Illamående Uppspänd buk Kräkning
Hud och subkutan vävnad	Akne		Alopeci Hirsutism Klåda Eksem Kloasma/hyperpigmentering av huden	Utslag Urtikaria
Muskuloskeletala systemet och bindväv		Ryggsmärtor
Graviditet, puerperium och perinatalperiod			Extrauterin graviditet
Reproduktionsorgan och bröstkörtel	Uterus-/vaginalblödning inklusive stänkblödning, oligomenorré, amenorré Benigna ovarialcystor	Smärta i bäckenet Dysmenorré Vaginal flytning Vulvovaginit Ömmande bröst Bröstsmärta Dyspareuni Uterinspasm	Uterusperforation* Bäckeninflammation Endometrit Cervicit Normalt vaginalt Papanicolaou-utstryk, klass 2
Allmänna symtom och/eller symtom vid administreringsstället	Procedural smärta Procedural blödning	Utstött intrauterint inlägg	Ödem
Undersökningar		Viktökning

* Denna frekvens är baserad på en stor prospektiv jämförande icke-interventions kohortstudie med användare av intrauterina inlägg som visar att amning vid insättning eller insättning upp till 36 veckor efter förlossningen är oberoende riskfaktorer för perforation (se avsnitt Varningar och försiktighet). I kliniska studier med intrauterina inlägg med levonorgestrel som exkluderade ammande kvinnor var frekvensen för perforation ”sällsynta”.

Infektioner och infestationer

Fall av sepsis (inklusive sepsis orsakad av streptokocker, grupp A) har rapporterats efter insättning av intrauterint inlägg (se avsnitt Varningar och försiktighet).

Graviditet, puerperium och perinatalperiod

När en kvinna blir gravid med Levosertone in situ ökar den relativa risken för extrauterin graviditet (se avsnitt Varningar och försiktighet och Graviditet).

Reproduktionsorgan och bröstkörtel

Fall med bröstcancer har rapporterats hos användare av intrauterint inlägg med levonorgestrel (ingen känd frekvens, se avsnitt Varningar och försiktighet).

Följande biverkningar har rapporterats i samband med insättning eller avlägsnande av Levosertone: smärta, blödning, och insättningsrelaterad vasovagal reaktion med yrsel eller svimning (se avsnitt Varningar och försiktighet). Åtgärden kan också plötsligt framkalla anfall hos patienter med epilepsi.

Rapportering av misstänkta biverkningar

Det är viktigt att rapportera misstänkta biverkningar efter att läkemedlet godkänts. Det gör det möjligt att kontinuerligt övervaka läkemedlets nytta-riskförhållande. Hälso- och sjukvårdspersonal uppmanas att rapportera varje misstänkt biverkning till Läkemedelsverket, men alla kan rapportera misstänkta biverkningar till Läkemedelsverket, www.lakemedelsverket.se. Postadress

Läkemedelsverket
Box 26
751 03 Uppsala

Ej relevant.

Levonorgestrel är ett gestagen som används på olika sätt inom gynekologi: som gestagenkomponent i orala preventivmedel, i hormonell ersättningsbehandling eller enskilt för preventivmedel i minipiller och subdermala implantat. Levonorgestrel kan också administreras direkt in i livmoderhålan som ett intrauterint inlägg. Detta möjliggör mycket låg daglig dosering eftersom hormonet frisätts direkt in i målorganet.

Preventivmedlets verkningsmekanism för det intrauterina inlägget med levonorgestrel baseras huvudsakligen på hormonella effekter som ger följande förändringar:

• Förhindrad proliferation av endometriet

• Förtjockning av livmoderhalsens slem och därmed förhindrad passage av sperma

• Suppression av ägglossning hos vissa kvinnor.

Den fysiska närvaron av inlägget i uterus kan också förväntas bidra något till dess preventivmedelseffekt.

Vid idiopatisk menorragi är den förhindrade proliferationen i endometriet den troliga verkningsmekanismen för intrauterint preventivmedel för minskad blodförlust.

Klinisk effekt

Prövning av preventivmedel

Vid insättning enligt insättningsinstruktionerna, ger Levosertone preventivskydd. Preventiv effektivitet av Levosertone undersöktes i en stor klinisk prövning. Den kumulativa graviditetsfrekvensen, beräknad som Pearl Index (PI) hos kvinnor i åldern 16 till 35 år, vid studiens start, var 0,15 (95% CI: 0,02; 0,55) vid slutet av år 1 och 0,18 (95% CI: 0,09; 0,33) vid slutet av år 8. Det kumulativa och år för år Pearl Indexet visas i tabellen nedan:

Tabell 4: Kumulativt och år för år Pearl Index i den primära effektpopulationen (16-35 år vid studiestart)

År	Graviditeter	Antal patienter*	Kumulativ			År för år
			Cykler	PI	(95 % CI)	Cykler	PI	(95 % CI)
År 1	2	1,276	17,175	0,15	(0,02, 0,55)	17,175	0,15	(0,02, 0,55)
År 2	4	1,035	31,380	0,25	(0,09, 0,54)	14,205	0,37	(0,10, 0,94)
År 3	1	860	43,140	0,21	(0,08, 0,43)	11,760	0,11	(0,00, 0,62)
År 4	1	720	53,031	0,20	(0,08, 0,39)	9,891	0,13	(0,00, 0,73)
År 5	1	597	61,368	0,19	(0,09, 0,36)	8,337	0,16	(0,00, 0,87)
År 6	0	500	68,284	0,17	(0,08, 0,33)	6,916	0,00	(0,00, 0,69)
År 7**	2	406	73,930	0,19	(0,10, 0,35)	5,646	0,46	(0,06, 1,66)
År 8**	0	302	78,229	0,18	(0,09, 0,33)	4,299	0,00	(0,00, 1,12)

CI = Konfidensintervall, PI = Pearl Index

*avslutat respektive år

**406 och 302 patiener som slutförde år 7 respektive år 8, 380 och 257 patienter var ≤ 39 år gamla i början av respektive användningsår

Stödjande analyser av icke kumulativt årligt Pearl Index för år 7 och år 8, där man exkluderat 28-dagarscykler under vilka en patient rapporterade en eller flera dagars användning av en annan preventivmetod från nämnaren, och begränsat effektpopulationen till personer som var 35 år eller yngre i början av året, hade totalt 3 873 × 28 dagars cykler med en PI på 0,67 (0,08, 2,42) för år 7 och totalt 2 677 × 28 dagars cykler med en PI på 0,00 (0,00, 1,79) för år 8.

19 % av Levosertone-användarna blev amenorréiska vid slutet av det första året, 27 % i slutet av det andra året, 36 % vid slutet av det tredje året, 37 % vid slutet av det fjärde året, 40 % vid slutet av det femte året, 40 % vid slutet av det sjätte året, 39 % vid slutet av det sjunde året, och 39 % vid slutet av det åttonde året.

Kraftig menstruationsblödning

I den kliniska prövningen där kvinnor med kraftig menstruationsblödning (≥ 80 ml per menstruationscykel) undersöktes, uppnådde Levosertone en betydande minskning av menstruationsblodförlusten inom 3 till 6 månaders behandling. Blödningsvolymen hos kvinnor med kraftig menstruationsblödning hade minskat efter tre månaders användning och upprätthölls under studiens varaktighet (12 månader), dock kan kraftiga menstruationsblödningar orsakade av myom svara mindre bra på behandlingen. Effekten kvarstod under förlängningsfasen av studien (upp till 36 månader). Minskad blödning främjar en ökning av blodhemoglobin hos patienter med kraftig menstruationsblödning.

Absorption

Den initiala frisättningshastigheten in vivo på 20,4 mikrogram/dag levonorgestrel från Levosertone minskar till 17,7 mikrogram/dag under det första året, 15,3 mikrogram/dag under det andra året, 13,3 mikrogram/dag under det tredje året, 11,5 mikrogram/dag under det fjärde året, 10,0 mikrogram/dag under det femte året, och 8,7 mikrogram/dag under det sjätte året, 7,5 mikrogram/dag under det sjunde året och 6,5 mikrogram/dag under det åttonde året. Levonorgestrel levereras direkt till livmoderhålan med låga plasmakoncentrationer (252 ± 123 pg/ml 7 dagar efter insättning och 88 ± 37 pg/ml efter 8 år) vilket resulterar i endast mindre systemiska effekter.

Distribution

Levonorgestrel är i stor utsträckning bundet till proteiner (främst könshormonbindande globulin [SHBG]). Mindre än 2 % av cirkulerande levonorgestrel återfinns som fri steroid. Genomsnittlig skenbar distributionsvolym för levonorgestrel är cirka 106 l.

Metabolism

Levonorgestrel metaboliseras i hög grad till ett stort antal inaktiva metaboliter. De viktigaste metabola vägarna är minskning av delta4-3-oxo-gruppen och hydroxilering vid position 2α, 1β och 16β, följt av konjugering. CYP3A4 är det viktigaste enzymet som medverkar i oxideringen av levonorgestrel. Tillgängliga in vitro-data tyder på att CYP-medierade nedbrytningsreaktioner kan ha mindre betydelse för levonorgestrel än reduktion och konjugering.

Eliminering

Farmakokinetiken för levonorgestrel i sig har studerats och rapporterats i stor omfattning i litteraturen. En halveringstid på 20 timmar anses vara den bästa uppskattningen, även om vissa studier har rapporterat värden så korta som 9 timmar och andra så länge som 80 timmar. Ett annat viktigt fynd, i överensstämmelse med erfarenhet från andra syntetiska steroider, har varit markanta skillnader i metabolisk clearance-hastighet bland enskilda personer, även vid intravenös administrering.

Total clearance för levonorgestrel från plasma är cirka 1,0 ml/min/kg. Endast spårmängder av levonorgestrel utsöndras i oförändrad form. Metaboliterna utsöndras via faeces och urin med en utsöndringskvot på omkring 1. Halveringstiden för utsöndringen, som främst påvisas genom närvaron av metaboliter, är cirka 1 dag.

Icke-kliniska data avslöjar inga särskilda risker för människor annat än det som redan inkluderats i informationen i andra avsnitt av produktresumén. Dessa data baseras på gängse studier avseende säkerhetsfarmakologi, toxicitet vid upprepad dosering, gentoxicitet, karcinogenicitetspotential och reproduktionseffekter och effekter på utveckling.

Studier för miljöriskbedömning har visat att levonorgestrel kan utgöra en risk för vattenmiljö.

Kvalitativ och kvantitativ sammansättning

Den aktiva substansen är levonorgestrel.

Det intrauterina inlägget innehåller 52 mg levonorgestrel. Den ursprungliga frisättningen är ca 20 mikrogram levonorgestrel per dygn, och minskar sedan gradvis till ca 70 % efter 8 år.

Förteckning över hjälpämnen

Polydimetylsiloxanelastomer (PDMS) behållare

Polydimetylsiloxanmembran (PDMS) membran

T-formad stomme i lågdensitetpolyeten med 20–24 % bariumsulfat

Polypropentråd

Kopparftalocyanin blå

Ej relevant

Hållbarhet

5 år.

Särskilda förvaringsanvisningar

Inga särskilda temperaturanvisningar. Förvaras i originalförpackningen med den förseglade brickan kvar i ytterkartongen. Ljuskänsligt.

Särskilda anvisningar för destruktion

Eftersom insättningsförfarandet kan skilja sig åt mellan olika intrauterina produkter bör särskilt fokus läggas på utbildning i korrekt insättningsteknik. Särskilda insättningsinstruktioner finns i förpackningen.

Levosertone levereras i en steril förpackning som inte ska öppnas förrän inlägget ska sättas in. Varje inlägg ska hanteras med aseptiska försiktighetsåtgärder. När Levosertone har satts in ska införaren kasseras.

Den aktiva substansen levonorgestrel bryts ned långsamt i miljön.

Om den sterila förpackningens försegling är bruten ska inlägget inuti kasseras i enlighet med lokala riktlinjer för hantering av biologiskt riskavfall. Likaså ska avlägsnat Levosertone och införare kasseras på detta sätt. Ytterkartongen och innerbrickan med avrivbart lock kan hanteras som hushållsavfall.

Detta läkemedel kan utgöra en miljörisk (se avsnitt Prekliniska uppgifter). Ej använt läkemedel och avfall ska kasseras enligt gällande anvisningar.

Intrauterint inlägg.

Produkten innehåller ett intrauterint inlägg med levonorgestrel och ett insättningsverktyg (införare). Införaren är delvis laddad med det intrauterina inlägget som innehåller levonorgestrel. Inlägget består av en T-formad polyetenram (T-stomme) med läkemedelsbehållare runt den vertikala stommen. Läkemedelsbehållaren är täckt av ett ogenomskinligt membran. T-stommen har en ögla i änden av den vertikala delen och två horisontella armar i andra änden. En blå uttagstråd är fäst vid öglan i änden av den vertikala delen av T-stommen. T-stommen av Levosertone innehåller bariumsulfat som gör den synlig vid röntgenundersökning. Storleken av T-stommen är 32x32 mm och diametern av insättningsröret är 4,8 mm.