Tillgänglig läkemedelsinformation i Sverige
Om läkemedlet
Recept krävs
Läkemedel från Blueprint Medicines (Netherlands) B.V. omfattas av Läkemedelsförsäkringen
Fass-texten är särskilt framtagen för förskrivare och vårdpersonal. Texten är baserad på produktresumén.
Texten nedan gäller för:
Texten är baserad på produktresumé: 11/2025
Ytterligare information om detta läkemedel finns på Europeiska läkemedelsmyndighetens webbplats https://www.ema.europa.eu.
Texten är baserad på produktresumé: 11/2025
Ytterligare information om detta läkemedel finns på Europeiska läkemedelsmyndighetens webbplats https://www.ema.europa.eu.
Inoperabel eller metastaserande gastrointestinal stromal tumör (GIST)
AYVAKYT är avsett som monoterapi för behandling av vuxna patienter med inoperabla eller metastaserade gastrointestinala stromala tumörer (GIST) med trombocytderiverad tillväxtfaktorreceptor alfa (platelet-derived growth factor alpha, PDGFRA) D842V-mutation.
Avancerad systemisk mastocytos (AdvSM)
AYVAKYT är avsett som monoterapi för behandling av vuxna patienter med aggressiv systemisk mastocytos (ASM), systemisk mastocytos med en associerad hematologisk tumör (SM-AHN) eller mastcellsleukemi (MCL), efter minst en systemisk behandling.
Indolent systemisk mastocytos (ISM)
AYVAKYT är avsett för behandling av vuxna patienter med indolent systemisk mastocytos (ISM) med måttliga till svåra symtom som är otillräckligt kontrollerade med symtomatisk behandling (se avsnitt Farmakodynamik).
Överkänslighet mot den aktiva substansen eller mot något hjälpämne som anges i avsnitt Innehåll.
Behandlingen bör inledas av sjukvårdspersonal med erfarenhet av diagnos och behandling av tillstånd för vilka avapritinib är indicerat (se avsnitt Indikationer).
Dosering
Inoperabel eller metastaserande GIST
För GIST är den rekommenderade startdosen med avapritinib 300 mg peroralt en gång dagligen, på fastande mage (se Administreringssätt). Behandlingen bör fortgå fram till sjukdomsprogression eller oacceptabel toxicitet inträffar.
Patienturval för behandling av inoperabla eller metastaserande GIST med PDGFRA-D842V-mutation ska baseras på en validerad testmetod.
Samtidig användning av avapritinib med starka eller måttliga CYP3A-hämmare ska undvikas. Om samtidig användning med en måttlig CYP3A-hämmare inte kan undvikas måste startdosen med avapritinib reduceras från 300 mg till 100 mg peroralt en gång dagligen (se avsnitt Interaktioner).
Avancerad systemisk mastocytos
För AdvSM är den rekommenderade startdosen med avapritinib 200 mg peroralt en gång dagligen, på fastande mage (se Administreringssätt). Denna dos på 200 mg en gång dagligen är också den maximala rekommenderade dosen som inte får överskridas av patienter med AdvSM. Behandlingen bör fortgå fram till sjukdomsprogression eller oacceptabel toxicitet inträffar.
Blödningar
Avapritinib har förknippats med en ökad incidens av blödningsbiverkningar, däribland allvarliga och svårabiverkningar, såsom gastrointestinal blödning och intrakraniell blödning hos patienter med inoperabel eller metastaserande GIST och AdvSM. Gastrointestinala blödningsbiverkningar utgjorde de vanligast rapporterade blödningsbiverkningarna vid behandling med avapritinib av patienter med inoperabel eller metastaserande GIST, även om lever- och tumörblödningar också inträffade hos GIST-patienter (se avsnitt Biverkningar).
Rutinmässig övervakning av blödningsbiverkningar hos patienter med GIST eller AdvSM måste innefatta läkarundersökning. Fullständigt blodcellsantal, inklusive trombocyter, och koagulationsparametrar måste övervakas hos patienter med GIST eller AdvSM, särskilt hos patienter med sjukdomar som gör dem benägna till blödning, och personer som behandlas med antikoagulantia (t.ex. warfarin och fenprokumon) eller samtidigt behandlas med andra läkemedel som ökar blödningsrisken.
Intrakraniella blödningar
Biverkningar med intrakraniell blödning har inträffat hos patienter med GIST eller AdvSM som fick avapritinib.
Innan behandling med avapritinib inleds, oavsett dos, ska risken för intrakraniell blödning noga övervägas hos patienter med potentiell ökad risk inklusive patienter med anamnes på vaskulärt aneurysm, intrakraniell blödning, cerebrovaskulär händelse under det föregående året, samtidig användning av antikoagulantia eller trombocytopeni.
Verksamma ämnen som kan påverka avapritinib
Starka och måttliga CYP3A-hämmare
Samtidig administrering av avapritinib med en stark CYP3A-hämmare ökade plasmakoncentrationer av avapritinib och kan leda till ökade biverkningar. Samtidig administrering av itrakonazol (200 mg två gånger dagligen på Dag 1 följt av 200 mg en gång dagligen i 13 dagar) med en enda 200 mg dos av avapritinib på Dag 4 hos friska försökspersoner ökade Cmax för avapritinib 1,4-faldigt och AUC0-inf 4,2-faldigt, i förhållande till en 200 mg dos av avapritinib som administrerades ensamt.
Samtidig användning av avapritinib med starka eller måttliga CYP3A-hämmare (t.ex. antimykotiska medel, inklusive ketokonazol, itrakonazol, posakonazol, vorikonazol; vissa makrolider, t.ex. erytromycin, klaritromycin och telitromycin; aktiva substanser för att behandla infektioner med humant immunbristvirus /förvärvat immunbristsyndrom (HIV/AIDS), såsom kobicistat, indinavir, lopinavir, nelfinavir, ritonavir och sakvinavir; liksom konivaptan för hyponatremi och boceprevir för att behandla hepatit), däribland grapefrukt/fruktjuice) ska undvikas. Om samtidig användning med en måttlig CYP3A-hämmare inte kan undvikas ska startdosen med avapritinib reduceras från 300 mg till 100 mg peroralt en gång dagligen för patienter ned GIST och från 200 mg till 50 mg peroralt en gång dagligen för patienter med AdvSM. För patienter med ISM ska samtidig administrering av avapritinib och starka eller måttliga CYP3A‑hämmare undvikas (se avsnitt Dosering och Varningar och försiktighet).
Starka och måttliga CYP3A-inducerare
Det finns ingen data från användningen av avapritinib i gravida kvinnor. Djurstudier har visat reproduktionstoxikologiska effekter (se Prekliniska uppgifter).
AYVAKYT rekommenderas inte under graviditet eller till fertila kvinnor som inte använder preventivmedel.
Om AYVAKYT används under graviditet eller om patienten blir gravid medan hon tar AYVAKYT måste patienten informeras om den potentiella risken för fostret.
Det är okänt om avapritinib/metaboliter utsöndras i bröstmjölk.
En risk för det nyfödda barnet/spädbarnet kan inte uteslutas.
Amning måste avbrytas under behandling med AYVAKYT och under två veckor efter den sista dosen.
Det finns inga data om effekten av AYVAKYT på fertilitet hos människa. Baserat på pre-kliniska fynd hos djur kan dock fertiliteten hos män och kvinnor påverkas av behandling med avapritinib (se avsnitt Prekliniska uppgifter).
Fertila kvinnor/preventivmedel hos män och kvinnor
Fertila kvinnor måste informeras om att avapritinib kan orsaka fosterskador (se avsnitt Prekliniska uppgifter).
Graviditetsstatus för kvinnor i fertil ålder måste bekräftas före behandling med AYVAKYT.
Fertila kvinnor måste använda effektiva preventivmedel under behandling med och under 6 veckor efter sista dosen med AYVAKYT. Män med fertila kvinnliga partners ska använda effektiv preventivmetod under behandlingen och i 2 veckor efter den sista dosen av AYVAKYT.
Patienterna måste rådas att omedelbart kontakta sin vårdgivare om de blir gravida, eller om de misstänker graviditet, medan de tar AYVAKYT.
AYVAKYT kan orsaka biverkningar såsom kognitiva effekter som kan ha effekt på förmågan att framföra fordon och använda maskiner.
Patienterna ska göras uppmärksamma på risken för biverkningar som påverkar deras förmåga att koncentrera sig och reagera. Patienter som upplever dessa biverkningar måste vara särskilt försiktiga när de kör bil eller använder maskiner.
Sammanfattning av säkerhetsprofilen
Säkerhetsdatabasen innefattar totalt 585 patienter med GIST (samtliga doser), varav 550 patienter fick avapritinib med en startdos på 300 mg eller 400 mg; 193 patienter inskrivna i studier för AdvSM (samtliga doser), varav 126 patienter fick avapritinib med en startdos på 200 mg, och 246 patienter med ISM (doser på 25 mg–100 mg), varav 141 patienter fick avapritinib vid den rekommenderade dosen 25 mg i del 2, den pivotala delen av PIONEER-studien (se avsnitt Farmakodynamik).
Inoperabel eller metastaserande GIST
De vanligaste biverkningarna oavsett grad under behandling med avapritinib med en startdos på 300 mg eller 400 mg var illamående (45 %), utmattning (40 %), anemi (39 %), periorbitalt ödem (33 %), ansiktsödem (27 %), hyperbilirubinemi (28 %), diarré (26 %), kräkningar (24 %), perifert ödem (23 %), ökat tårflöde (22 %), minskad aptit (21 %) och minnesnedsättning (20 %).
Allvarliga biverkningar förekom hos 23 % av patienterna som fick avapritinib. De vanligaste allvarliga biverkningarna under behandling med avapritinib var anemi (6 %) och pleurautgjutning (1 %).
De vanligaste biverkningarna som ledde till att behandlingen avslutats permanent var utmattning, encefalopati och intrakraniell blödning (< 1 % vardera). Biverkningar som ledde till en dosreduktion omfattade anemi, utmattning, minskat antal neutrofiler, ökat bilirubin i blodet, försämrat minne, kognitiv störning, periorbitalt ödem, illamående och ansiktsödem.
Symtom
Det finns begränsad erfarenhet av fall av överdosering som rapporterats i kliniska studier med avapritinib. Den maximala dosen av avapritinib som studerats kliniskt är 600 mg peroralt en gång dagligen. Biverkningar som har observerats vid denna dos stämde överens med säkerhetsprofilen vid 300 mg eller 400 mg en gång dagligen (se avsnitt Biverkningar).
Hantering
Det finns ingen känd antidot mot överdosering med avapritinib. I händelse av misstänkt överdos ska avapritinib avbrytas och stödjande vård sättas in. På grund av avapritinibs höga distributionsvolym och proteinbindning är det inte troligt att dialys skulle ge ett betydande avlägsnande av avapritinib.
Verkningsmekanism
Avapritinib är en typ 1-kinashämmare som har uppvisat biokemisk in vitro-aktivitet på PDGFRA D842V- och KIT D816V-mutanter som förknippas med resistens mot imatinib, sunitinib och regorafenib med halva maximala hämmande koncentrationer (half maximal inhibitory concentrations, IC50) på 0,24 nm respektive 0,27 nm och högre potens mot kliniskt relevanta KIT exon 11-, KIT exon 11/17- och KIT exon 17-mutanter än mot KIT vildtypsenzym.
I cellanalyser hämmade avapritinib autofosforyleringen av KIT D816V och PDGFRA D842V med IC50 på 4 nM respektive 30 nM. I cellanalyser hämmade avapritinib prolifereringen i KIT-mutanta cellinjer, inklusive en mastocytom-cellinje hos mus och en mastcellsleukemi-cellinje hos människa. Avapritinib visade även tillväxthämmande aktivitet i en xenograftmodell av musmastocytom med KIT exon 17-mutation.
Farmakodynamisk effekt
Möjlighet att förlänga QT-intervallet
Förmågan hos avapritinib att förlänga QT-intervallet bedömdes hos 27 patienter som fick avapritinib vid doser på 300/400 mg (1,33 gånger den 300 mg-dos som rekommenderas för GIST-patienter, 12 till 16 gånger den 25 mg-dos som rekommenderas för ISM-patienter) en gång dagligen i en öppen, enarmad studie hos patienter med GIST. Den uppskattade genomsnittliga förändringen från baslinjen med avseende på QTcF var 6,55 ms (90 % konfidensintervall [KI]: 1,80 till 11,29) vid det observerade steady state geometriska medelvärdet för Cmax
Efter administrering av avapritinib en gång dagligen, uppnåddes jämviktskoncentration (steady state) efter 15 dagar.
Inoperabel eller metastaserande GIST (300 mg en gång dagligen)
Efter en enda dos och upprepad dosering med avapritinib var systemisk exponering för avapritinib dosproportionell över dosintervallet 30 till 400 mg en gång dagligen hos patienter med inoperabel eller metastaserande GIST.Genomsnittligt steady state geometriskt medelvärde för (CV %) maximal koncentration (Cmax) och area under koncentration-tid-kurvan (AUC0-tau) för avapritinib med 300 mg en gång dagligen var 813 ng/ml (52 %) respektive 15400 h•ng/ml (48 %). Den geometriska medelackumulationskvoten efter upprepad dosering var 3,1 till 4,6.
Avancerad systemisk mastocytos (200 mg en gång dagligen)
Steady state Cmax och AUC för avapritinib ökade proportionellt över dosintervallet 30 mg till 400 mg en gång dagligen hos patienter med AdvSM. Geometriskt steady state medelvärde för (CV%) Cmax och AUC0-24 för avapritinib med 200 mg en gång dagligen var 377 ng/ml (62 %) respektive 6 600 h•ng/ml (54 %). Den geometriska medelackumulationskvoten efter upprepad dosering (30-400 mg) var 2,6 till 5,8.
Indolent systemisk mastocytos (25 mg en gång dagligen)
Upprepade toxikologiska dosstudier
Blödning i hjärnan och ryggmärgen förekom hos hundar vid doser som var högre eller lika med 15 mg/kg/dag (cirka 9,0; 1,8 och 0,8 gånger den humana exponeringen baserat på AUC vid en dos på 25 mg, 200 mg respektive 300 mg en gång dagligen) och ödem i plexus choroideus i hjärnan förekom hos hundar vid doser som var högre än eller lika med 7,5 mg/kg/dag (vid cirka 4,7; 1,0 och ≥ 0,4 gånger den humana exponeringen baserat på AUC vid den kliniska dosen på 25 mg, 200 mg respektive 300 mg en gång dagligen). Råttor uppvisade konvulsioner, vilket var potentiellt sekundärt till hämning av Nav 1.2 vid systemiska exponeringar ≥ 96-, 12- och ≥ 8-faldigt högre än exponeringen hos patienter vid den kliniska dosen på 25 mg, 200 mg och 300 mg en gång dagligen.
I en 6 månader lång toxikologisk studie med upprepad dosering på råttor uppvisade råttorna hemorragisk och cystisk degeneration av corpus luteum i äggstockarna och vaginal slembildning vid dosnivåer som var högre än eller lika med 3 mg/kg/dag med exponeringsmarginaler på 15, 3 respektive 1,3 gånger den humana exponeringen baserat på AUC vid 25 mg, 200 mg respektive 300 mg. I en 9 månader lång toxikologisk studie med upprepad dosering på hundar observerades hypospermatogenes (3/4 hanar) vid den högsta testade dosen, 5 mg/kg/dag (5,7; 1,2 och < 1 gånger den humana exponeringen (AUC) vid 25 mg, 200 mg respektive 300 mg).
Genotoxicitet/karcinogenicitet
Avapritinib var inte mutagent in vitro i bakteriell omvänd mutationsanalys (Ames test). Det var positivt i kromosomavvikelsetest in vitro på odlade humana perifera blodlymfocyter, men negativt hos råttor i både mikrokärntest på benmärg och i test för kromosomskada på levern enligt kometmetoden och därmed, generellt icke-genotoxiskt. Den karcinogena potentialen för avapritinib utvärderades i en 6 månader lång transgen studie på mus där högre incidenser av lägre tymisk kortikal cellularitet observerades vid doser på 10 och 20 mg/kg/dag. En långsiktig karcinogenicitetsstudie med avapritinib pågår.
Kvalitativ och kvantitativ sammansättning
AYVAKYT 25 mg filmdragerade tabletter
Varje filmdragerad tablett innehåller 25 mg avapritinib.
AYVAKYT 50 mg filmdragerade tabletter
Varje filmdragerad tablett innehåller 50 mg avapritinib.
AYVAKYT 100 mg filmdragerade tabletter
Varje filmdragerad tablett innehåller 100 mg avapritinib.
AYVAKYT 200 mg filmdragerade tabletter
Varje filmdragerad tablett innehåller 200 mg avapritinib.
AYVAKYT 300 mg filmdragerade tabletter
Varje filmdragerad tablett innehåller 300 mg avapritinib.
Ej relevant.
Hållbarhet
4 år
Särskilda förvaringsanvisningar
Inga särskilda förvaringsanvisningar.
Särskilda anvisningar för destruktion
Ej använt läkemedel och avfall ska kasseras enligt gällande anvisningar.
Filmdragerad tablett.
AYVAKYT 25 mg filmdragerade tabletter
Rund, vit filmdragerad tablett, 5 mm i diameter med präglad text. På ena sidan står det ”BLU” och på den andra sidan står det ”25”.
AYVAKYT 50 mg filmdragerade tabletter
Rund, vit filmdragerad tablett, 6 mm i diameter med präglad text. På ena sidan står det ”BLU” och på den andra sidan står det ”50”.
AYVAKYT 100 mg filmdragerade tabletter
Rund, vit filmdragerad tablett, 9 mm i diameter, med trycket ”BLU” med blått bläck på ena sidan och ”100” på den andra.
AYVAKYT 200 mg filmdragerade tabletter
Oval, vit filmdragerad tablett, 16 mm lång och 8 mm bred, med trycket ”BLU” med blått bläck på ena sidan och ”200” på den andra.
AYVAKYT 300 mg filmdragerade tabletter
Behandling med avapritinib rekommenderas inte hos patienter med trombocytantal < 50 x 109/l (se tabell 2 och avsnitt Varningar och försiktighet).
Samtidig användning av avapritinib med starka eller måttliga CYP3A-hämmare ska undvikas. Om samtidig användning med en måttlig CYP3A-hämmare inte kan undvikas måste startdosen med avapritinib reduceras från 200 mg till 50 mg peroralt en gång dagligen (se avsnitt Interaktioner).
Indolent systemisk mastocytos
För ISM är den rekommenderade dosen av avapritinib 25 mg peroralt en gång dagligen, på fastande mage (se Administreringssätt). Denna dos på 25 mg en gång dagligen är också den maximala rekommenderade dos som inte får överskridas av patienter med ISM. Behandlingen av ISM bör fortgå fram till sjukdomsprogression eller oacceptabel toxicitet inträffar.
Samtidig administrering av avapritinib och starka eller måttliga CYP3A‑hämmare ska undvikas (se avsnitt Interaktioner).
Dosändring vid biverkningar
Oavsett indikation kan avbrott i behandlingen med eller utan dosminskning övervägas för att hantera biverkningar baserat på deras svårighetsgrad och kliniska presentation.
Dosen bör justeras enligt rekommendation baserat på säkerhet och tolerabilitet.
Dosminskningar och dosändringar rekommenderas hos patienter med GIST, AdvSM eller ISM och finns i tabell 1 och tabell 2.
Tabell 1. Rekommenderade dosminskningar för AYVAKYT vid biverkningar
* ISM-patienter som behöver dosreduktion under 25 mg en gång varannan dag måste avbryta behandlingen.
Tabell 2. Rekommenderade dosändringar för AYVAKYT vid biverkningar
* Biverkningars svårighetsgrad är graderade enligt nationella cancerinstitutets (National Cancer Institute, NCI) gemensamma terminologikriterier för biverkningar (Common Terminology Criteria for Adverse Events, CTCAE), version 4.03 och 5.0
** Biverkningar med inverkan på Aktiviteter i Dagligt Liv (ADL) för biverkningar av grad 2 eller högre
Missade doser
Om en dos av avapritinib missas ska patienten kompensera för den missade dosen såvida inte nästa planerade dos ska tas inom 8 timmar (se Administreringssätt). Om dosen inte har tagits minst 8 timmar före nästa dos, måste dosen hoppas över och patienten ska återuppta behandlingen med nästa planerade dos.
Om kräkning inträffar efter att ha tagit en dos av avapritinib, får patienten inte ta en ytterligare dos utan i stället fortsätta med nästa planerade dos.
Särskilda populationer
Äldre
Ingen dosjustering rekommenderas för patienter som är 65 år och äldre (se avsnitt Farmakokinetik). Kliniska data hos ISM-patienter i åldern 75 år och äldre är begränsade (se avsnitt Farmakodynamik).
Nedsatt leverfunktion
Ingen dosjustering rekommenderas för patienter med lindrigt nedsatt leverfunktion (totalt bilirubin under övre gränsen för normalt (Upper Limit of Normal, ULN) och aspartataminotransferas (ASAT) > ULN eller totalt bilirubin större än 1 till 1,5 x ULN och alla ASAT) eller måttligt nedsatt leverfunktion (totalt bilirubin > 1,5 till 3,0 x ULN och alla ASAT). En justering av startdosen av avapritinib rekommenderas för patienter med gravt nedsatt leverfunktion (Child-Pugh klass C). Startdosen med avapritinib ska reduceras från 300 mg till 200 mg peroralt en gång dagligen för patienter med GIST, från 200 mg till 100 mg peroralt en gång dagligen för patienter med AdvSM och från 25 mg peroralt en gång dagligen till 25 mg peroralt varannan dag för patienter med ISM (se avsnitt Farmakokinetik).
Nedsatt njurfunktion
Ingen dosjustering rekommenderas för patienter med lindrigt eller måttligt nedsatt njurfunktion (kreatininclearance [CLcr] 30–89 ml/min uppskattad med Cockcroft-Gaults formel). Avapritinib har inte studerats hos patienter med gravt nedsatt njurfunktion (CLcr 15–29 ml/min) eller njursjukdom i slutstadiet (CLcr < 15 ml/min) och därför rekommenderas inte användning hos patienter med gravt nedsatt njurfunktion eller njursjukdom i slutstadiet (se avsnitt Farmakokinetik).
Pediatrisk population
Säkerhet och effekt för AYVAKYT för barn i åldern 0 till 18 år har ännu inte fastställts. Inga data finns tillgängliga.
Administreringssätt
AYVAKYT är avsett för oral användning.
Tabletterna måste tas på fastande mage minst en timme före eller minst två timmar efter en måltid (se avsnitt Farmakokinetik).
Patienten måste svälja tabletterna hela med ett glas vatten.
För patienter med observerad intrakraniell blödning under behandling med avapritinib oavsett indikation, oberoende av svårighetsgrad, måste avapritinib sättas ut permanent (se avsnitt Dosering).
Inoperabel eller metastaserande GIST
Allvarliga biverkningar med intrakraniell blödning rapporterades hos patienter med inoperabla eller metastaserande GIST som fick avapritinib (se avsnitt Biverkningar). Den exakta mekanismen är okänd.
Det finns inga erfarenheter från kliniska studier med avapritinib hos patienter med hjärnmetastaser.
Avancerad systemisk mastocytos
Allvarliga biverkningar med intrakraniell blödning rapporterades hos patienter med AdvSM som fick avapritinib (se avsnitt Biverkningar). Den exakta mekanismen är okänd. Incidensen av intrakraniell blödning var högre hos patienter med trombocytantal < 50 x 109/l och hos patienter med en startdos på ≥ 300 mg.
Med tanke på ovanstående måste en trombocyträkning utföras innan behandlingen påbörjas. Avapritinib rekommenderas inte hos patienter med trombocytantal < 50 x 109/l. Efter det att behandling har påbörjats måste trombocyträkning utföras varannan vecka under de första 8 veckorna oavsett trombocytantal vid baslinjen. Efter 8 veckors behandling ska trombocytantalet kontrolleras varannan vecka (eller oftare enligt vad som är kliniskt indicerat) om värdena är lägre än 75 x 109/l, var fjärde vecka om värdena är mellan 75 och 100 x 109/l och enligt vad som är kliniskt indicerat om värdena är högre än 100 x 109/l.
Trombocytantal på < 50 x 109/l ska hanteras genom tillfällig utsättning av avapritinib. Trombocytstöd kan vara nödvändigt och den rekommenderade dosändringen i tabell 2 måste följas (se avsnitt Dosering). I kliniska studier var trombocytopeni generellt reversibelt genom minskning eller utsättning av avapritinib. Den högsta dosen för patienter med AdvSM får inte överstiga 200 mg en gång dagligen.
Kognitiva effekter
Kognitiva effekter i form av minnessvårigheter, kognitiv störning, förvirringstillstånd och encefalopati kan inträffa hos patienter som får avapritinib (se avsnitt Biverkningar). Mekanismen bakom de kognitiva effekterna är okänd.
Det rekommenderas att patienter med GIST eller AdvSM övervakas kliniskt för tecken och symtom på kognitiva händelser som till exempel ny eller ökad glömska, förvirring och/eller problem med kognitiv funktion. Patienter med GIST eller AdvSM måste kontakta sin vårdgivare omedelbart om de upplever nya eller förvärrade kognitiva symtom.
För GIST- eller AdvSM-patienter med observerade kognitiva effekter relaterade till behandling med avapritinib måste den rekommenderade dosändringen i tabell 2 följas (se avsnitt Dosering). I kliniska studier som genomförts på patienter med GIST eller AdvSM förbättrade dosminskningar eller behandlingsavbrott kognitiva effekter av grad ≥ 2 jämfört med när ingen åtgärd vidtogs.
Hos patienter med ISM kan kognitiva effekter vara ett av sjukdomssymtomen. Patienter med ISM måste kontakta sin vårdgivare om de upplever nya eller förvärrade kognitiva symtom.
Vätskeretention
Förekomst av vätskeretention, däribland svåra fall med lokaliserat ödem (facialt, periorbitalt, perifert ödem och/eller pleurautgjutning) eller generaliserade ödem, har rapporterats åtminstone inom frekvenskategorin vanliga hos patienter med inoperabla eller metastaserade GIST som tar avapritinib. Andra lokaliserade ödem (larynxödem och/eller perikardiell utgjutning) har rapporterats i mindre vanliga fall (se avsnitt Biverkningar).
Hos patienter med AdvSM har lokaliserat ödem (facialt, periorbitalt, perifert och lungödem, perikardiell utgjutning och/eller pleurautgjutning) eller generaliserat ödem samt ascites har observerats med en frekvens som åtminstone vanliga (se avsnitt Biverkningar). Andra lokaliserade ödem (larynxödem) har rapporterats som mindre vanliga.
Därför rekommenderas det att patienter med GIST eller AdvSM utvärderas med avseende på dessa biverkningar, inklusive regelbunden bedömning av vikt och andningssymtom. En oväntat snabb viktökning eller andningssymtom som antyder vätskeretention måste noggrant utredas och lämplig understödjande vård och terapeutiska åtgärder, som till exempel diuretika, ska vidtas. För GIST- eller AdvSM-patienter med ascites rekommenderas en utvärdering av den bakomliggande etiologin.
Hos patienter med ISM har lokaliserade (perifera, faciala) ödem rapporterats inom åtminstone frekvenskategorin vanliga (se avsnitt Biverkningar).
Förlängning av QT-intervall
Förlängning av QT-intervall (QT-tid) har observerats hos patienter med inoperabla eller metastaserade GIST och AdvSM som behandlas med avapritinib i kliniska studier (se avsnitt Biverkningar och Farmakodynamik). Förlängning av QT-intervall kan orsaka en förhöjd risk för ventrikulär arytmi, däribland torsade de pointes.
Avapritinib ska användas med försiktighet hos GIST- eller AdvSM-patienter med känd förlängning av QT-intervall eller som löper risk för förlängning av QT-intervall (t.ex. på grund av samtidiga läkemedel, redan befintlig hjärtsjukdom och/eller elektrolytrubbningar). Samtidig administrering med starka eller måttliga CYP3A-hämmare bör undvikas på grund av den ökade risken för biverkningar, däribland QT-förlängning och relaterade arytmier (se avsnitt Interaktioner). Om samtidig användning av måttliga CYP3A4-hämmare inte kan undvikas, se avsnitt Dosering för anvisningar för dosändring.
Hos patienter med GIST eller AdvSM bör intervallbedömningar av QT genom elektrokardiografi (EKG) övervägas om avapritinib tas samtidigt med läkemedel som kan förlänga QT-intervall.
Hos ISM-patienter bör bedömning av QT-intervallet med EKG övervägas, särskilt hos patienter med samtidiga faktorer som kan förlänga QT (t.ex. ålder, befintliga hjärtrytmrubbningar etc.).
Magtarmkanalen
Diarré, illamående och kräkningar var de vanligast rapporterade gastrointestinala biverkningarna hos patienter med inoperabla eller metastaserade GIST och AdvSM (se avsnitt Biverkningar). GIST- eller AdvSM-patienter med diarré, illamående och kräkningar ska utvärderas för att utesluta sjukdomsrelaterade etiologier. Stödjande vård för gastrointestinala biverkningar som kräver behandling kan omfatta antiemetiska läkemedel, läkemedel mot diarré eller antacida.
Vätskestatus hos GIST- eller AdvSM-patienter med gastrointestinala biverkningar måste övervakas noggrant och behandlas enligt klinisk standardvård.
Laboratorietester
Behandling med avapritinib hos patienter med inoperabla eller metastaserade GIST och AdvSM är förknippat med anemi, neutropeni och trombocytopeni. Blodstatus måste utföras regelbundet under behandlingen med avapritinib hos patienter med GIST eller AdvSM. Se även intrakraniella blödningar ovan i detta avsnitt och i avsnitt Biverkningar.
Behandling med avapritinib hos patienter med inoperabla eller metastaserade GIST och AdvSM är förknippat med förhöjt bilirubin och förhöjda levertransaminaser (se avsnitt Biverkningar). Leverfunktion (transaminaser och bilirubin) bör övervakas kontinuerligt hos patienter med GIST eller AdvSM som får avapritinib.
CYP3A4-hämmare och CYP3A4-inducerare
Samtidig administrering med starka eller måttliga CYP3A-hämmare bör undvikas eftersom det kan öka plasmakoncentrationen av avapritinib (se avsnitt Dosering och Interaktioner).
Samtidig administrering med starka eller måttliga CYP3A-inducerare bör undvikas eftersom de kan minska plasmakoncentrationerna av avapritinib (se avsnitt Interaktioner).
Fotosensitivitetsreaktion
Exponering för direkt solljus måste undvikas eller minimeras på grund av risken för den fototoxicitet som förknippas med avapritinib. Patienter måste anvisas att använda åtgärder såsom skyddande kläder och solskyddsmedel med hög solskyddsfaktor (SPF).
Natrium
Detta läkemedel innehåller mindre än 1 mmol (23mg) natrium per tablett, dvs. är näst intill ”natriumfritt”.
Samtidig administrering av avapritinib med starka och måttliga CYP3A-inducerare (t.ex. dexametason, fenytoin, karbamazepin, rifampicin, fenobarbital, fosfenytoin, primidon, bosentan, efavirenz, etravirin, modafinil, dabrafenib, nafcillin eller Hypericum perforatum, även kallat Johannesört) bör undvikas.
Effekt av avapritinib på andra aktiva substanser
Samtidig administrering av avapritinib 300 mg en gång dagligen med oralt midazolam ökade midazolams AUC och Cmax med 51 % respektive 20 %. Dessa resultat indikerar att avapritinib 300 mg en gång dagligen är en svag hämmare av CYP3A. Fysiologiskt baserade farmakokinetiska simuleringar förutsäger att avapritinib inte är en hämmare av CYP3A vid doser på 200 mg en gång dagligen och lägre. Försiktighet måste därför iakttas vid samtidig administrering av avapritinib 300 mg en gång dagligen med CYP3A-substrat med smalt terapeutiskt index eftersom deras plasmakoncentrationer kan ökas.
Avapritinib är en hämmare av P-gp, BCRP, MATE1, MATE2-K och BSEP in vitro. Därför har avapritinib potential att ändra koncentrationen av samadministrerade substrat av dessa transportörer.
De vanligaste biverkningarna oavsett grad under behandling med avapritinib med en startdos på 200 mg var periorbitalt ödem (38 %), trombocytopeni (37 %), perifert ödem (33 %) och anemi (22 %).
Allvarliga biverkningar förekom hos 12 % av patienterna som fick avapritinib. De vanligaste allvarliga biverkningarna under behandling med avapritinib var subduralt hematom (2 %), anemi (2 %) och blödning (2 %).
Hos AdvSM-patienter som behandlades med 200 mg hade 7,1 % biverkningar som ledde till att behandlingen avslutats permanent. Hos två patienter (1,6 %) förekom subduralt hematom. Kognitiv störning, nedstämdhet, diarré, uppmärksamhetsstörning, sänkt hemoglobin, förändringar i hårfärg, sänkt libido, illamående, neutropeni, för tidig menopaus och trombocytopeni förekom hos en patient (0,8 % vardera). Biverkningar som ledde till en dosreduktion omfattade trombocytopeni, neutropeni, periorbitalt ödem, kognitiv störning, perifert ödem, minskat trombocytantal, minskat neutrofilantal, anemi, asteni, utmattning, artralgi, ökat alkaliskt fosfatas i blodet, ökat bilirubin i blodet samt minskat antal vita blodkroppar.
Indolent systemisk mastocytos
I del 2 av PIONEER var den vanligaste biverkningen under behandling med avapritinib vid den rekommenderade dosen 25 mg perifert ödem (12 %). Totalt sett var majoriteten av ödemen som rapporterades av grad 1 (94 % för perifert ödem, 90 % för ansiktsödem); inga var av grad ≥ 3 eller ledde till behandlingsavbrott.
Inga allvarliga biverkningar eller dödliga biverkningar förekom hos 141 patienter som fick avapritinib vid den rekommenderade dosen 25 mg i del 2 av PIONEER. Hos < 1 % av patienterna som fick avapritinib avbröts behandlingen på grund av biverkningar.
Lista i tabellform över biverkningar
Biverkningar som rapporterades i kliniska studier i ≥ 1 % av patienter med GIST anges nedan (tabell 3) bortsett från biverkningar som nämns i avsnitt Varningar och försiktighet som är upptagna oavsett hur ofta de förekommer, enligt MedDRA-databasen om klassificering av organsystem och MedDRA-konventionen om frekvens. För patienter med AdvSM anges biverkningar som rapporterades i kliniska studier hos ≥ 3% av patienterna nedan (tabell 4).
I tabell 5 anges biverkningar som rapporterades hos ISM-patienter i del 2 av PIONEER-studien och som förekom hos ≥ 5 % av patienterna.
Frekvenserna definieras enligt följande konvention: mycket vanliga (≥ 1/10), vanliga (≥ 1/100 till < 1/10), mindre vanliga (≥ 1/1 000 till < 1/100), sällsynta (≥ 1/10 000 till < 1/1 000), mycket sällsynta (< 1/10 000).
Inom varje frekvensgrupp presenteras biverkningarna enligt fallande svårighetsgrad.
Inoperabel eller metastaserande GIST
Tabell 3. Biverkningar som har rapporterats i kliniska studier hos patienter med inoperabel eller metastaserande GIST som behandlas med avapritinib
1 Intrakraniell blödning (inklusive cerebral blödning, intrakraniell, subduralhematom, cerebralt hematom)
2 Mental funktionsnedsättning (inklusive uppmärksamhetsstörning, mental funktionsnedsättning, förändrat mentalstatus, demens)
3Okulär blödning (inklusive konjunktival blödning, skleral blödning, ögonblödning, retinal blödning, blödning i glaskroppen)
4Gastrointestinal blödning (inklusive gastrisk blödning, gastrointestinal blödning, övre gastrointestinal blödning, rektal blödning, melena)
5Ödem (inklusive periorbitalt ödem, perifert ödem, ansiktsödem, ögonlocksödem, vätskeretention, generaliserat ödem, orbitalt ödem, ögonödem, ödem, perifer svullnad, svullnad i ansiktet, svullnad i ögonen, konjunktivalt ödem, laryngeala ödem, lokalt ödem, läppsvullnad)
- : inga biverkningar av svårighetsgrad ≥ 3 har rapporterats
Avancerad systemisk mastocytos
Tabell 4. Biverkningar som har rapporterats i kliniska studier hos patienter med avancerad systemisk mastocytos som behandlas med avapritinib med en startdos på 200 mg
1 Perifer neuropati (inklusive parestesi, perifer neuropati, hypoestesi)
2Intrakraniell blödning (inklusive intrakraniell blödning, subduralt hematom)
3Gastrointestinal blödning (gastrisk blödning, gastrointestinal blödning, melena)
4Ödem (inklusive periorbitalt ödem, perifert ödem, ansiktsödem, ögonlocksödem, vätskeretention, generaliserat ödem, ödem, perifer svullnad, svullnad i ansiktet, svullnad i ögonen, konjunktivalt ödem, larynxödem, lokaliserat ödem)
*Inbegriper sammanslagna termer som står för liknande medicinska begrepp.
-: inga biverkningar rapporterade
Indolent systemisk mastocytos
Tabell 5. Biverkningar som har rapporterats i kliniska studier hos patienter med indolent systemisk mastocytos
1Perifert ödem (inklusive perifert ödem och perifer svullnad)
-: inga biverkningar rapporterade
Beskrivning av utvalda biverkningar
Intrakraniell blödning
Inoperabel eller metastaserande GIST
Intrakraniell blödning uppstod hos 10 (1,7 %) av de 585 patienterna med GIST (alla doser) och hos 9 (1,6 %) av de 550 patienterna med GIST som fick avapritinib med en startdos på 300 mg eller 400 mg en gång dagligen (se avsnitt Varningar och försiktighet).
Händelser med intrakraniell blödning (alla svårighetsgrader) inträffade under intervallet 8 veckor till 84 veckor efter påbörjad avapritinib, med en mediantid till debut på 22 veckor. Mediantiden till förbättring och återgång till det normala var 25 veckor för intrakraniell blödning av grad ≥ 2.
Avancerad systemisk mastocytos
Intrakraniell blödning förekom hos totalt (oavsett orsakssamband) av 4 (3,2 %) av de 126 patienter med AdvSM som fick avapritinib i en startdos på 200 mg en gång dagligen oavsett trombocytantal innan behandlingen påbörjades. Hos 3 av dessa 4 patienter bedömdes händelsen vara relaterad till avapritinib (2,4%). Risken för intrakraniella blödningar är högre hos patienter med trombocytantal <50 x 109/L. Intrakraniell blödning förekom hos totalt (oavsett orsakssamband) av 3 (2,5 %) av de 121 patienterna med AdvSM som fick en startdos på 200 mg en gång dagligen och hade ett trombocytantal ≥50 x 109/L innan behandlingen påbörjades (se avsnitt Varningar och försiktighet). Av 126 patienter som behandlades med den rekommenderade startdosen på 200 mg en gång dagligen hade 5 trombocytantal <50 x 109/L innan behandlingen påbörjades, varav en patient upplevde * en intrakraniell blödning.
Händelser av intrakraniell blödning (alla grader) inträffade i ett intervall från 12,0 veckor till 15,0 veckor efter påbörjad avapritinib, med en mediantid till debut av 12,1 veckor.
I kliniska studier med avapritinib var incidensen av intrakraniell blödning högre hos patienter som fick en startdos på ≥300 mg en gång dagligen, jämfört med patienter som fick den rekommenderade startdosen på 200 mg en gång dagligen. Av de 50 patienter som fick en startdos på ≥300 mg en gång dagligen upplevde 8 (16,0 %) en händelse (oavsett orsakssamband) av intrakraniell blödning oavsett trombocytantal innan behandlingen påbörjades. Hos 6 av de 8 patienterna bedömdes händelsen relaterad till avapritinib (12,0 %). Av dessa 50 patienter hade 7 trombocytantal <50 x 109/L innan behandlingen påbörjades, varav 4 patienter fick en intrakraniell blödning, som bedömdes vara relaterad till avapritinib i 3 av 4 fall. Fyra av 43 patienter med trombocytantal ≥50 x 109/L före påbörjad behandling upplevde en intrakraniell blödning, som bedömdes vara relaterad till avapritinib i 3 av 4 fall.
Dödliga händelser med intrakraniell blödning har förekommit hos mindre än 1 % av patienterna med AdvSM (alla doser).
Den högsta dosen för patienter med AdvSM får inte överstiga 200 mg en gång dagligen.
Indolent systemisk mastocytos
Inga intrakraniella blödningar rapporterades hos 141 patienter med ISM som fick 25 mg avapritinib under den 24 veckor långa del 2 av PIONEER-studien.
Kognitiva effekter
Ett brett spektrum av kognitiva effekter som är generellt reversibla (med intervention) kan förekomma hos patienter som får avapritinib. Kognitiva effekter hanterades med dosavbrott och/eller dosminskning och 2,7 % ledde till permanent utsättande av avapritinib-behandlingen hos patienter med GIST och AdvSM.
Inoperabel eller metastaserande GIST
Kognitiva effekter inträffade hos 194 (33 %) av de 585 patienterna med GIST (alla doser) och hos 182 (33 %) av de 550 patienterna med GIST som fick avapritinib med startdoser på antingen 300 eller 400 mg en gång dagligen (se avsnitt Varningar och försiktighet). Hos de patienter som upplevde en händelse (oavsett grad) var mediantiden till debut 8 veckor.
De flesta kognitiva effekter var grad 1, där grad ≥ 2 förekom hos 11 % av 550 patienter. Bland patienter som upplevde en kognitiv effekt av grad ≥ 2 (som påverkar aktiviteter i det dagliga livet) var mediantiden till förbättring 15 veckor.
Minnesnedsättning förekom hos 20 % av patienterna, < 1 % av dessa händelser var av grad 3. Kognitiv sjukdom förekom hos 12 % av patienterna; < 1 % av dessa händelser var av grad 3. Förvirringstillstånd uppstod hos 5 % av patienterna; < 1 % av dessa händelser var av grad 3. Encefalopati förekom hos < 1 % av patienterna; < 1 % av dessa händelser var av grad 3. Allvarliga biverkningar i form av kognitiva effekter rapporterades hos 9 av 585 (1,5 %) av GIST-patienterna (alla doser), varav 7 av de 550 (1,3 %) patienterna observerades i GIST-gruppen som fick en startdos på antingen 300 eller 400 mg en gång dagligen.
Totalt krävde 1,3 % av patienterna permanent utsättande av avapritinib på grund av en kognitiv effekt.
Kognitiva effekter förekom hos 37 % av patienterna i åldern ≥ 65 år som fick en startdos på antingen 300 eller 400 mg en gång dagligen.
Avancerad systemisk mastocytos
Kognitiva effekter inträffade hos 51 (26 %) av de 193 patienterna med AdvSM (alla doser) och hos 23 (18 %) av de 126 patienterna med AdvSM som fick avapritinib med en startdos på 200 mg (se avsnitt Varningar och försiktighet). Hos de patienter med AdvSM som behandlades med en startdos på 200 mg och som upplevde en händelse (oavsett grad) var mediantiden till debut 12 veckor (intervall: 0 1 veckor till 108 1 veckor).
De flesta kognitiva effekter var grad 1, där grad ≥ 2 förekom hos 7 % av 126 patienter som behandlades med en startdos på 200 mg. Bland patienter som upplevde en kognitiv effekt av grad ≥ 2 (som påverkar aktiviteter i det dagliga livet) var mediantiden till förbättring 6 veckor.
Bland de patienter med AdvSM som behandlades med en startdos på 200 mg förekom kognitiv störning hos 12 % av patienterna, minnesnedsättning förekom hos 6 % av patienterna och förvirringstillstånd förekom hos 2 % av patienterna. Inga av dessa händelser var av grad 4.
Allvarliga biverkningar i form av kognitiva effekter rapporterades hos 1 av 193 (< 1 %) AdvSM-patienter (alla doser), medan inga observerades i den AdvSM-grupp som fick en startdos med 200 mg en gång dagligen.
Totalt krävde 1,6 % av AdvSM-patienterna (alla doser) permanent utsättande av avapritinib på grund av en kognitiv biverkan, 8 % krävde ett dosavbrott och 9 % krävde en dosminskning.
Kognitive effekter förekom hos 20 % av patienterna i åldern ≥ 65 år som fick en startdos på 200 mg en gång dagligen.
Indolent systemisk mastocytos
I del 2 av PIONEER-studien förekom kognitiva effekter hos 2,8 % av ISM-patienterna som fick 25 mg avapritinib (se avsnitt Varningar och försiktighet). Alla kognitiva effekter var av grad 1 eller 2. Totalt sett behövde ingen av patienterna som fick avapritinib i del 2 av PIONEER avbryta behandlingen permanent på grund av kognitiva effekter.
Anafylaktiska biverkningar
Indolent systemisk mastocytos
Anafylaxi är en vanlig klinisk manifestation av ISM. I del 2 av PIONEER-studien hade patienter som fick 25 mg avapritinib färre episoder av anafylaxi över tid (5 % under den ~8 veckor långa screeningperioden jämfört med 1 % under del 2).
Äldre
Inoperabel eller metastaserande GIST
I NAVIGATOR och VOYAGER (N=550) (se avsnitt Farmakodynamik) var 39 % av patienterna 65 år eller äldre och 9 % var 75 år och äldre. Jämfört med yngre patienter (< 65) rapporterade fler patienter ≥ 65 år biverkningar som ledde till dosminskningar (55 % jämfört med 45 %) och dosavbrott (18 % jämfört med 4 %). Äldre patienter rapporterade fler biverkningar av grad 3 eller högre jämfört med yngre patienter (63 % jämfört med 50 %).
Avancerad systemisk mastocytos
I EXPLORER och PATHFINDER (N = 126) (se avsnitt Farmakodynamik) var 63 % av patienterna som behandlades med 200 mg av patienterna 65 år eller äldre och 21 % var 75 år och äldre. Jämfört med yngre patienter (< 65) rapporterade fler patienter ≥ 65 år biverkningar som ledde till dosminskningar (62 % jämfört med 73 %). En liknande andel patienter rapporterade biverkningar som ledde till dosutsättning (9 % jämfört med 6 %). Typerna av biverkningar som rapporterades var liknande oavsett ålder. Äldre patienter rapporterade fler biverkningar av grad 3 eller högre (63,3 %) jämfört med yngre patienter (53,2 %).
Indolent systemisk mastocytos
I del 2 av PIONEER (N = 141) (se avsnitt Farmakodynamik) var 9 (6 %) av patienterna 65 år eller äldre och 1 (< 1 %) patient var 75 år eller äldre. Inga patienter över 84 års ålder deltog. Totalt sett observerades inga betydelsefulla skillnader i säkerhet mellan patienter ≥ 65 år och patienter < 65 år.
Rapportering av misstänkta biverkningar
Klinisk effekt och säkerhet
Kliniska studier av inoperabel eller metastaserande GIST
Effekten och säkerheten av avapritinib utvärderades i en enarmad, öppen klinisk multicenterstudie (BLU-285-1101; NAVIGATOR). Patienter med en bekräftad diagnos av GIST och en ECOG-prestationsstatus (Eastern Clinical Oncology Group Performance Status) på 0 till 2 (58 % och 3 % av patienterna hade ECOG-status 1 respektive 2) var inkluderade i studien. Totalt 217 patienter fick en startdos på antingen 300 mg eller 400 mg en gång om dagen.
Effekt bedömdes utifrån total responsfrekvens (Overall Response Rate, ORR) enligt kriterierna för utvärdering av respons vid solida tumörer (Response Evaluation Criteria In Solid Tumours, RECIST) v1.1, modifierad för patienter med inoperabla eller metastaserade GIST (mRECIST v1.1) och varaktighet för respons (Duration of Response, DOR), som bedömdes med en blindad, oberoende central granskning (Blinded Independent Central Review, BICR).
Dessutom har totalt 239 patienter fått behandling med avapritinib i en relevant startdos i den pågående öppna, randomiserade fas 3-studien (BLU-285-1303; VOYAGER) där PFS är det primära effektmåttet. Ytterligare nittiosex patienter fick avapritinib i denna studie efter sjukdomsprogression vid behandling med kontrollbehandlingen regorafenib (crossover). Vid det senaste brytdatumet för uppgifter, 9 mars 2020, var medianen för behandlingsduration 8,9 månader hos patienter med GIST som var bärare av PDGFRA D842V-mutationen och deltog i den här studien, vilket tillhandahåller vissa preliminära jämförbara säkerhetsuppgifter.
PDGFRA D842V-mutation
Totalt 38 patienter med inoperabla eller metastaserade GIST med en PDGFRA D842V-mutation inkluderades och behandlades med avapritinib med en startdos på antingen 300 mg eller 400 mg en gång dagligen. I NAVIGATOR-studien fick 71 % av patienterna med inoperabla eller metastaserade GIST med PDGFRA D842V-mutation dosminskningar till 200 mg eller 100 mg en gång dagligen under behandlingens gång. Mediantid till dosreduktion var 12 veckor. Det krävdes att GIST-patienterna hade inoperabel eller metastaserad sjukdom och en dokumenterad PDGFRA D842V-mutation fastställd enligt ett tillgängligt lokalt diagnostiskt test. Vid 12 månader stod 27 av patienterna fortfarande på avapritinib varav 22 % fick 300 mg en gång dagligen, 37 % fick 200 mg en gång dagligen och 41 % fick 100 mg en gång dagligen.
Baslinjedemografi och sjukdomsegenskaper vid baslinjen var en medianålder på 64 år (intervall: 29 till 90 år), 66 % var män, 66 % var vita, ECOG-PS på 0-2 (61 % och 5 % av patienterna hade ECOG-status 1 respektive 2), 97 % hade metastaserad sjukdom, den största mållesionen var > 5 cm för 58 %, 90 % hade genomgått tidigare kirurgisk resektion och medianantalet av tidigare behandlingslinjer med tyrosinkinashämmare var 1 (intervall: 0 till 5).
Effektresultat från studien BLU-285-1101 (NAVIGATOR) för GIST-patienter med PDGFRA D842V-mutation sammanfattas i tabell 6. Data representerar en medianvaraktighet för uppföljning på 26 månader för alla patienter med PDGFRA D842V-mutationer som levde, median-OS hade inte uppnåtts då 74 % av patienter var vid liv. Medianvärde för progressionsfri överlevnad var 24 månader. Radiografiska tumörminskningar observerades hos 98 % av patienterna.
Tabell 6. Effektresultat för PDGFRA D842V-mutation hos GIST-patienter (NAVIGATOR-studien)
Förkortningar: KI=konfidensintervall; CR = komplett respons (complete response); DOR=varaktighet för respons; mRECIST 1.1=kriterier för utvärdering av respons vid solida tumörer (Response Evaluation Criteria In Solid Tumours) v1.1, modifierad för patienter med inoperabla eller metastaserade GIST ; N=antal patienter; NE=ej möjligt att uppskatta (not estimable); ORR=total responsfrekvens (overall respons rate); PR=partiell respons
1 ORR definieras som patienter som uppnådde CR eller PR (CR + PR)
Hos patienter med PDGFRA D842V-mutant GIST som behandlades med startdoser på 300 eller 400 mg en gång dagligen, var ORR baserat på central radiologisk granskning av mRECIST v1.1-kriterier 95 %.
Preliminära resultat från den pågående fas 3-studien BLU-285-1303 (VOYAGER) i en undergupp med 13 patienter med PDGFRA D842V-mutationer, 7 i den grupp som får avapritinib och 6 i den grupp som får regorafenib, visade att den genomsnittliga progressionsfria överlevnaden (PFS) inte var uppskattningsbar hos patienter med PDGFRA D842V-mutationer som randomiserats till avapritinib (95 % KI: 9,7, NE) jämfört med 4,5 månader hos patienter som får regorafenib (95 % KI: 1,7, NE).
Kliniska studier av avancerad systemisk mastocytos
Effekten och säkerheten av avapritinib utvärderades i en multicenter, enarmad, öppen fas 2-studie (BLU-285-2202; PATHFINDER). Lämpade patienter måste ha en ECOG-prestationsstatus på 0 till 3. Patienter med associerade hematologiska tumörer av hög och mycket hög riskgrad såsom AML eller MDS av hög riskgrad, samt Philadelphiakromosom-positiva maligniteter var uteslutna. Läkemedel för palliativ och stödjande vård var tillåtna. Den utvärderingsbara populationen med avseende på respons enligt modifierade IWG-MRT-ECNM-kriterier (International Working Group - Myeloproliferative Neoplasms Research and Treatment - European Competence Network on Mastocytosis), som bedömdes av en central kommitté, omfattar patienter med en diagnos på AdvSM som fått minst 1 dos med avapritinib, genomgått minst 2 benmärgsbedömningar efter baslinjen och varit inkluderade i studien i minst 24 veckor eller genomgått ett besök vid studiens slut. Det primära resultatmåttet för effekt var ORR enligt modifierade IWG-MRT-ECNM-kriterier som bedömdes av den centrala kommittén.
Av 107 patienter som var inkluderade i studien hade 67 patienter genomgått minst en tidigare systemisk behandling och behandlades med en startdos på 200 mg peroralt en gång dagligen.
Bedömningen av det primära resultatmåttet för effekt baserades på totalt 47 AdvSM-patienter, utvärderingsbara enligt de modifierade IWG-MRT-ECNM-kriterierna för respons och inkluderade i studien, med minst en tidigare systemisk behandling och en startdos på 200 mg avapritinib en gång dagligen, varav 78,7 % av patienterna efter att ha fått midostaurin, 17,0 % tidigare fått kladribin, 14,9 % tidigare fått interferon alfa, 10,6 % tidigare fått hydroxikarbamid och 6,4 % tidigare fått azacitidin. Trettiosju (79 %) av de 47 patienter med AdvSM, med minst en tidigare systemisk behandling och en startdos på 200 mg avapritinib, fick en eller flera dosminskningar under behandlingens gång. Mediantid till dosminskning var 6 veckor. Studiepopulationens egenskaper var en medianålder på 69 år (intervall: 31 till 86 år), 70 % var män, 92 % var vita, ECOG-PS på 0-3 (66 % och 34 % hade en ECOG-PS på 0-1 respektive 2-3) och 89 % hade en identifierbar KIT D816V-mutation. Före insättning av avapritinib-behandlingen var medianen för mastcellsinfiltrat i benmärg 70 %, medianen för tryptasnivå i serum 325 ng/ml och medianen för KIT D816V-mutant allelfraktion (MAF) 26,2 %.
Effektresultat hos patienter med AdvSM i studien, med minst en tidigare systemisk behandling och en startdos på 200 mg avapritinib en gång dagligen, med en medianvaraktighet för uppföljning på 12 månader sammanfattas i tabell 7.
Tabell 7. Effektresultat hos AdvSM-patienter med minst en tidigare systemisk behandling i PATHFINDER-studien
Förkortningar: CI=klinisk förbättring (clinical improvement); CR = komplett respons (complete response); CRh=komplett remission med partiell återhämtning av perifera blodantal (complete remission with partial recovery of peripheral blood counts); DOR=varaktighet för respons; KI=konfidensintervall; NE=ej möjligt att uppskatta (not estimable); NR=ej uppnått (not reached); ORR=total responsfrekvens (overall respons rate); PR=partiell remission (partial remission).
1 ORR enligt modifierad IWG-MRT-ECNM definieras som patienter som uppnådde CR, CRh, PR eller CI (CR + CRh + PR+CI).
2 Uppskattad utifrån Kaplan-Meier-analys.
Bland patienter som behandlades med avapritinib vid en startdos på 200 mg en gång dagligen efter minst en tidigare systemisk behandling hade 83,1 % av patienterna ≥ 50 % minskning av mastceller i benmärgen, varav 58,5 % patienter med komplett eliminering av mastcellsaggregat i benmärgen; 88,1 % av patienterna hade ≥ 50% minskning av serumtryptas, varav 49,3 % med en minskning av serumtryptas på < 20 ng/ml; 68,7 % av patienterna hade en ≥ 50 % minskning av KIT D816V MAF i blodet och 60 % av patienterna hade ≥ 35 % minskad mjältvolym jämfört med baslinjen.
I den stödjande multicenter, enarmade, öppna fas 1-studien BLU-285-2101 (EXPLORER) var ORR enligt de modifierade IWG-MRT-ECNM-kriterierna 73 % (95 % konfidensintervall: 39,0; 94,0) för 11 AdvSM-patienter med minst en tidigare systemisk behandling och en startdos på 200 mg avapritinib en gång dagligen.
Kliniska studier på indolent systemisk mastocytos
Effekten och säkerheten för avapritinib utvärderades i studien BLU-285-2203 (PIONEER), en randomiserad, dubbelblind, placebokontrollerad studie i tre delar som genomfördes på vuxna patienter med ISM med måttliga till svåra symtom som inte kontrolleras tillräckligt genom bästa stödjande vård. I del 2 (den pivotala delen) randomiserades patienter till avapritinib vid den rekommenderade dosen 25 mg peroralt en gång dagligen med bästa stödjande vård (141 patienter) jämfört med placebo med bästa stödjande vård (71 patienter). Den randomiserade delen av studien var 24 veckor lång. Del 3 av studien BLU-285-2203 pågår.
Det primära effektmåttet i del 2 var genomsnittlig förändring av den totala symtompoängen (TSS) från baslinjen till vecka 24, mätt med formuläret ISM Symptom Assessment Form (ISM-SAF). ISM-SAF är ett patientrapporterat utfallsverktyg som består av ett frågeformulär med 12 frågor som utvecklats specifikt för bedömning av symtom hos patienter med ISM. Patientrapporterade svårighetsgrader för 11 ISM-symtom (skelettsmärta, buksmärta, illamående, prickar, klåda, hudrodnad, trötthet, yrsel, hjärndimma, huvudvärk, diarré; 0 = ingen; 10 = värsta tänkbara) summeras för att beräkna TSS (intervall 0–110), där högre poäng står för större symtombörda. Den 12:e frågan i frågeformuläret är till för att bedöma antalet diarréepisoder.
För att delta i studien behövde patienterna en total symtompoäng (TSS) på 28 eller högre vid screening. Det krävdes att patienterna inte hade uppnått adekvat symtomkontroll för 1 eller fler symtom vid baslinjen med minst 2 symtomatiska behandlingar, inklusive men inte begränsat till: H1-antihistaminer, H2-antihistaminer, protonpumpshämmare, leukotrienhämmare, kromolynnatrium, kortikosteroider eller omalizumab.
Ytterligare patientrapporterade viktiga sekundära effektmått var andelen avapritinib-behandlade patienter som uppnådde ≥ 50 % och ≥ 30 % minskning från baslinjen till vecka 24 i TSS jämfört med placebo. Objektiva mått på mastcellsbörda rapporterades också som viktiga sekundära effektmått och inkluderade andelen patienter med ≥ 50 % minskning från baslinjen till vecka 24 av serumtryptas, KIT D816V-allelfraktion i perifert blod och mastceller i benmärg.
Studiepopulationens egenskaper var en medianålder på 51 år (intervall: 18 till 79 år), 73 % var kvinnor, 80 % var vita och 94 % hade en KIT D816V-mutation. Vid baslinjen var den genomsnittliga TSS-poängen 50,93 (intervall: 12,1 till 104,4), medianen för tryptasnivå i serum var 39,20 ng/ml (intervall: 3,6 till 501,6 ng/ml), medianen för KIT D816V-mutant allelfraktion var 0,32 % genom digital polymeraskedjereaktion (ddPCR) och medianen för mastcellsinfiltrat i benmärg var 7 %.
Majoriteten av patienterna (99,5 %) fick samtidigt bästa stödjande vård vid baslinjen (median 3 behandlingar). De vanligaste behandlingarna var H1-antihistaminer (98,1 %), H2-antihistaminer (66 %), leukotrienhämmare (34,9 %) och kromolynnatrium (32,1 %).
Behandling med avapritinib visade statistiskt signifikanta förbättringar för alla primära och viktiga sekundära effektmått jämfört med placebo, vilket sammanfattas i tabell 8.
Tabell 8. Minskning av TSS-poäng på ISM-SAF och mätning av mastcellsbördan hos patienter med indolent systemisk mastocytos i PIONEER vecka 24
Förkortningar: BSC = bästa stödjande vård (best supportive care), KI = konfidensintervall, ISM-SAF = formulär för bedömning av symtom på indolent systemisk mastocytos (indolent systemic mastocytosis symptom assessment form), TSS = total symtompoäng (total symptom score)
* Minskning av TSS är ett resultat av en genomsnittlig minskning av alla enskilda symtom som ingår i ISM-SAF.
Långtidseffekten av avapritinib bedöms i en öppen förlängning av PIONEER hos patienter som får 25 mg avapritinib (del 3). Totalt överfördes 201 patienter från del 2 till del 3 av PIONEER. Avapritinib-behandlade patienter från del 2 fortsatte att rapportera TSS-förbättringar över tid fram till ungefär 48 veckors behandling (del 3 C7D1). De hade en genomsnittlig TSS-förändring från baslinjen på -18,05 poäng (95 % KI -21,55; -14,56). Placebobehandlade patienter från del 2 som fick avapritinib i del 3 rapporterade betydande ytterligare minskningar av sina TSS-poäng inom de första 24 behandlingsveckorna (del 3 C7D1). De hade en total genomsnittlig TSS-förändring från baslinjen på -19,71 poäng (95 % KI ‑24,32; ‑15,11), vilket inkluderade ytterligare en minskning på 10,78 poäng från baslinjen i del 3 precis innan de övergick till avapritinib.
Äldre population
Inoperabel eller metastaserande GIST
42 % av patienterna som fick AYVAKYT med en startdos på 300 mg och 400 mg en gång om dagen i NAVIGATOR var 65 år eller äldre. Inga generella skillnader i effekt observerades jämfört med yngre patienter. Det finns endast begränsade uppgifter tillgängliga från användning av avapritinib hos patienter i åldern 75 år eller äldre (8 % (3 av 38)).
Avancerad systemisk mastocytos
Av de 47 patienterna med AYVAKYT med en startdos på 200 mg och minst en tidigare systemisk behandling PATHFINDER-studien var 64 % 65 år eller äldre, medan 21 % var 75 år och äldre. Inga övergripande skillnader i effekt observerades mellan patienter ≥65 år och de <65 år.
Indolent systemisk mastocytos
Av de 141 patienterna med ISM som fick AYVAKYT i del 2 (pivotal del) av PIONEER var 9 (6 %) patienter 65 år eller äldre och 1 (< 1 %) patient var 75 år eller äldre. Inga patienter över 84 års ålder deltog. Totalt sett observerades inga betydelsefulla skillnader i effekt mellan patienter ≥ 65 år och patienter < 65 år.
Pediatrisk population
Europeiska läkemedelsmyndigheten har beviljat undantag från kravet att skicka in studieresultat för AYVAKYT för en eller flera grupper av den pediatriska populationen för återfall av/refraktär solid tumör med mutationer i antingen KIT eller PDGFRA (information om pediatrisk användning finns i avsnitt Dosering).
Europeiska läkemedelsmyndigheten har beviljat undantag från kravet att skicka in studieresultat för AYVAKYT för alla grupper av den pediatriska populationen för mastocytos (information om pediatrisk användning finns i avsnitt Dosering).
Detta läkemedel har godkänts enligt reglerna om ”villkorat godkännande för försäljning”.
Detta innebär att det ska inkomma ytterligare evidens för detta läkemedel.
Europeiska läkemedelsmyndigheten går igenom ny information om detta läkemedel minst varje år och uppdaterar denna produktresumé när så behövs.
Absorption
Efter administrering av enstaka orala doser av avapritinib med 25 till 400 mg varierade mediantiden till maximal koncentration (Tmax) från 2 till 4 timmar efter dos. Den absoluta biotillgängligheten har inte fastställts. Den populationsskattade genomsnittliga orala biotillgängligheten för avapritinib hos patienter med GIST och AdvSM är 16 % respektive 47 % lägre än den hos patienter med ISM.
Effekter av föda
Avapritinib Cmax och AUCinf ökade med 59 % respektive 29 % hos friska försökspersoner som fick avapritinib efter en måltid med hög fetthalt (ungefär 909 kalorier, 58 gram kolhydrater, 56 g fett och 43 gram protein) jämfört med Cmax och AUCinf efter fasta över natten.
Distribution
Avapritinib är 98,8 % bundet till humana plasmaproteiner in vitro och bindningen är inte koncentrationsberoende. Kvoten för blod/plasma var 0,95. Den populationsskattade skenbara centrala distributionsvolymen för avapritinib (Vc/F) är 971 l vid en median mager kroppsvikt på 54 kg. Den interindividuella variabiliteten i Vc/F är 50,1 %.
Metabolism
In vitro-studier påvisade att oxidativ metabolism av avapritinib främst medieras av CYP3A4, CYP3A5 och i mindre utsträckning av CYP2C9. De relativa bidragen från CYP2C9 och CYP3A till in vitro-metabolismen av avapritinib var 15,1 % respektive 84,9 %. Bildandet av glukuroniden M690 katalyseras främst av UGT1A3.
Efter en enstaka dos på ca 310 mg (~100 µCi) [14C] avapritinib till friska försökspersoner var oxidation, glukuronidering, oxidativ deaminering och N-dealkylering de primära metabola banorna. Oförändrat avapritinib (49 %) och metaboliter, M690 (hydroxiglukuronid; 35 %) och M499 (oxidativ deaminering; 14 %) var de större cirkulerande radioaktiva komponenterna. Efter peroral administrering av avapritinib 300 mg en gång om dagen hos patienter är steady state AUC för konstitutiva enantiomerer av M499, BLU111207 och BLU111208 ca 35 % och 42 % av AUC för avapritinib. Vid en dos på 25 mg en gång dagligen var metabolit/modersubstans-kvoten för BLU111207 och BLU111208 10,3 % respektive 17,5 %. Jämfört med avapritinib (IC50 = 4 nm), är enantiomererna BLU111207-enantiomererna (IC50 = 41,8 nm) och BLU111208 (IC50 = 12,4 nm) 10,5-faldigt respektive 3,1-faldigt mindre potenta mot KIT D816V in vitro.
In vitro-studier påvisade att avapritinib är en direkt hämmare av CYP3A4 och en tidsberoende hämmare av CYP3A4, vid kliniskt relevanta koncentrationer (se avsnitt Interaktioner). Avapritinib hämmade inte CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, eller CYP2D6 in vitro vid kliniskt relevanta koncentrationer.
Avapritinib inducerade inte CYP1A2 eller CYP2B6 in vitro vid kliniskt relevanta koncentrationer.
Eliminering
Efter enstaka doser av AYVAKYT hos patienter med GIST, AdvSM och ISM var medelvärdet för halveringstiden för plasmaeliminering av avapritinib 32 till 57 timmar, 20 till 39 timmar respektive 38 till 45 timmar.
Det populationsskattade medelvärdet för skenbar clearance (CL/F) av avapritinib är 16,9 l/tim. Hos AdvSM-patienter minskade tidsberoende CL/F dag 9 till 39,4 % jämfört med GIST- och ISM-patienter. Den interindividuella variabiliteten i CL/F är 44,4 %.
Efter en enstaka oral dos på ca 310 mg (~100 µCi) [14C] avapritinib till friska försökspersoner återfanns 70 % av den radioaktiva dosen i feces och 18 % utsöndras i urin. Oförändrad avapritinib utgjorde 11 % respektive 0,23% av den administrerade radioaktiva dosen utsöndrad i avföring respektive urin.
Effekter av avapritinib på transportproteiner
In vitro är avapritinib inte ett substrat av P-gp, BCRP, OAT1, OAT3, OCT1, OCT2, OATP1B1, OATP1B3, MATE1, MATE2-K eller BSEP vid kliniskt relevanta koncentrationer.
Avapritinib är en hämmare av P-gp, BCRP, MATE1, MATE2-K och BSEP in vitro (se avsnitt Interaktioner). Avapritinib hämmar inte OATP1B1, OATP1B3, OAT1, OAT3, OCT1 eller OCT2 in vitro vid kliniskt relevanta koncentrationer.
Syra i magsaft minskar aktiva substanser
Inga kliniska interaktionsstudier mellan läkemedel har utförts. Baserat på både population och icke-kategoriserade farmakokinetiska analyser är effekten av magsyrahämmande medel på biotillgängligheten av avapritinib inte kliniskt relevant.
Särskilda populationer
Populationsfarmakokinetiska analyser indikerar att ålder (18-90 år), kroppsvikt (40-156 kg), kön och albuminkoncentration inte har någon effekt på exponeringen av avapritinib. Samtidig användning av protonpumpshämmare (PPI) på biotillgänglighet (F) och mager kroppsvikt på den skenbara centrala distributionsvolymen (Vc/F) identifierades som statistiskt signifikanta kovariater med inverkan på exponeringen av avapritinib. Mager kroppsvikt (30 kg till 80 kg) visade måttlig inverkan på Cmax vid steady state (+/- 5%), medan samtidig användning av PPI ledde till ~19 % minskning av AUC och Cmax. Dessa mindre effekter på exponeringen är inte kliniskt signifikanta med tanke på PK-variabiliteten (>40 % CV) och förväntas inte påverka effektivitet eller säkerhet. Ingen signifikant effekt av ras på farmakokinetiken för avapritinib hittades, även om det låga antalet svarta (N=27) och asiatiska (N=26) försökspersoner begränsar de slutsatser som kan dras baserat på ras.
Nedsatt leverfunktion
Eftersom eliminering via levern är den främsta utsöndringsvägen för avapritinib kan nedsatt leverfunktion leda till ökade avapritinibkoncentrationer i plasma. Baserat på en populationsfarmakokinetisk analys var exponering för avapritinib likartad mellan 72 forskningspersoner med lindrigt nedsatt leverfunktion (totalt bilirubin inom ULN och ASAT > ULN eller totalt bilirubin > 1 till 1,5 gånger ULN och alla ASAT), 13 patienter med måttligt nedsatt leverfunktion (totalt bilirubin > 1,5 till 3,0 gånger ULN och alla ASAT) och 402 patienter med normal leverfunktion (totalt bilirubin och ASAT inom ULN). I en klinisk studie som undersökte effekten av gravt nedsatt leverfunktion på farmakokinetiken för avapritinib efter administrering av en enda peroral dos av 100 mg avapritinib var genomsnittligt obundet AUC 61 % högre hos patienter med gravt nedsatt leverfunktion (Child-Pugh klass C), jämfört med motsvarande friska försökspersoner med normal leverfunktion. En lägre startdos rekommenderas för patienter med gravt nedsatt leverfunktion (se avsnitt Dosering).
Nedsatt njurfunktion
Baserat på en populationsfarmakokinetisk analys, var exponeringar för avapritinib likartade mellan 136 forskningspersoner med lindrigt nedsatt njurfunktion (CLcr 60-89 ml/min), 52 forskningspersoner med måttlig njursvikt (CLcr 30-59 ml/min) och 298 forskningspersoner med normal njurfunktion (CLcr ≥90 ml/min), vilket tyder på att det inte behövs någon dosjustering hos patienter med lindrigt till måttligt nedsatt njurfunktion. Farmakokinetiken för avapritinib hos patienter med kraftigt nedsatt njurfunktion (CLcr 15–29 ml/min) eller njursjukdom i slutstadiet (CLcr < 15 ml/min) har inte studerats.
Toxicitet för reproduktion och utveckling
En särskild kombinerad studie av fertilitet och tidig embryoutveckling genomfördes på han- och honråttor råttor vid perorala doser på 3, 10, och 30 mg/kg/dag för hanar och 3, 10, och 20 mg/kg/dag för honor. Inga direkta effekter på hanars eller honors fertilitet observerades vid de högsta dosnivåerna som testades i denna studie (100,8 och 62,6 gånger den humana exponeringen (AUC) vid 25 mg; 20,3 och 9,5 gånger den humana exponeringen (AUC) vid 200 mg samt 8,7 och 4,1 gånger den humana exponeringen (AUC) vid 300 mg).
Avapritinib fördelades i sädesvätska upp till 0,1 gånger den koncentration som visades i human plasma vid 25 mg. Det förekom en ökning av embryoförlust före implantation och tidig resorption med exponeringsmarginaler på 15, 3 och 1,3 gånger den humana exponeringen (AUC) vid de kliniska doserna 25 mg, 200 mg respektive 300 mg. Minskning av spermieproduktion och relativ testikelvikt observerades hos hanråttor som administrerades avapritinib vid exponeringar på 7 och 30 gånger, 1 och 5 gånger samt 0,6 och 3 gånger doserna 25 mg, 200 mg respektive 300 mg till människa.
I en toxicitetsstudie på råttor avseende embryo- och fosterutveckling visade avapritinib embryotoxiska och teratogena effekter (minskningar av fostervikter och livsduglighet hos foster och ökningar av viscerala missbildningar och skelettmissbildningar). Oral administrering av avapritinib under organogenesperioden var teratogent och embryotoxiskt hos råttor vid exponeringar som var cirka 31,4; 6,3 och 2,7 gånger den humana exponeringen (AUC) vid doserna 25 mg, 200 mg respektive 300 mg.
Fototoxicitetsstudier
En fototoxicitetsstudie in vitro av 3T3-musfibroblaster samt en fototoxicitetsstudie hos pigmenterade råttor visade att avapritinib har en viss potential med avseende på fototoxicitet.
Tablettkärna
Mikrokristallin cellulosa
Kopovidon
Kroskarmellosnatrium
Magnesiumstearat
Tablettdragering
Talk
Makrogol 3350
Polyvinylalkohol
Titandioxid (E171)
Tryckfärg (endast för 100 mg, 200 mg och 300 mg filmdragerade tabletter)
Schellackglasering 45 % (20 % förestrad) i etanol
Briljantblått FCF (E133)
Titandioxid (E171)
Svart järnoxid (E172)
Propylenglykol