SARCLISA, Koncentrat till infusionsvätska, lösning 20 mg/ml

Sarclisa är indicerat:

• i kombination med pomalidomid och dexametason, för behandling av vuxna patienter med recidiverande och refraktärt multipelt myelom, som tidigare har genomgått minst två behandlingar, där tidigare behandling inkluderat lenalidomid och en proteasomhämmare och med uppvisad sjukdomsprogression vid senaste behandlingen.

• i kombination med karfilzomib och dexametason, för behandling av vuxna patienter med multipelt myelom som genomgått minst en tidigare behandling (se avsnitt Farmakodynamik).

• i kombination med bortezomib, lenalidomid och dexametason, för behandling av vuxna patienter med nydiagnostiserat multipelt myelom som inte är lämpliga för autolog stamcellstransplantation

• - i kombination med bortezomib, lenalidomid och dexametason, för induktionsbehandling av vuxna patienter med nydiagnostiserat multipelt myelom som är lämpliga för autolog stamcellstransplantation.

Överkänslighet mot den aktiva substansen eller mot något hjälpämne som anges i avsnitt Innehåll.

Sarclisa ska administreras av hälso- och sjukvårdspersonal i en miljö där utrustning för återupplivning är tillgänglig.

Premedicinering

Förebyggande av infusionsrelaterade reaktioner

För att minska risken och allvarlighetsgraden av infusionsrelaterade reaktioner ska premedicinering med följande läkemedel ges före infusion med Sarclisa.

• Dexametason 40 mg oralt eller intravenöst (eller 20 mg oralt eller intravenöst till patienter ≥75 år): vid administrering i kombination med isatuximab och pomalidomid.

  Dexametason 20 mg (intravenöst på samma dagar som infusioner ges med isatuximab och/eller karfilzomib, oralt på övriga dagar): vid administrering i kombination med isatuximab och karfilzomib.Dexametason 20 mg (intravenöst på samma dagar som infusioner ges med isatuximab och oralt på övriga dagar): vid administrering i kombination med isatuximab, bortezomib och lenalidomid.

• Montelukast 10 mg oralt (eller motsvarande) vid minst cykel 1.

• Paracetamol 650 mg till 1000 mg oralt (eller motsvarande).

• H2-antagonister (ranitidin 50 mg intravenöst eller motsvarande [t.ex. cimetidin]) eller orala protonpumpshämmare (t.ex. omeprazol, esomeprazol).

• Difenhydramin 25 mg till 50 mg intravenöst eller oralt (eller motsvarande [t.ex.cetirizin, prometiazin, dexklorfeniramin]). Intravenös användning rekommenderas vid minst de 4 första infusionerna.

Den ovannämnda rekommenderade dosen för dexametason (oralt eller intravenöst) motsvarar den totala dosen som ges endast en gång innan infusion, före administrering av isatuximab och pomalidomid, före administrering av isatuximab och karfilzomib samt före administrering av isatuximab, bortezomib och lenalidomid som en del av premedicineringen och basbehandlingen.

De rekommenderade substanserna för premedicinering bör administreras 15‑60 minuter före infusion med Sarclisa. För patienter som inte har fått en infusionsrelaterad reaktion vid de 4 första infusionerna med Sarclisa, bör behovet av samtidig premedicinering övervägas.

Behandling av neutropeni

För att minska risken av neutropeni, bör användande av kolonistimulerandefaktorer (t.ex. G-CSF) övervägas. I händelse av grad 3 eller grad 4 neutropeni, febril neutropeni och/eller neutropen infektion, ska administrering av Sarclisa skjutas upp eller avbrytas tills återhämtning skett (se avsnitt Varningar och försiktighet)

Förebyggande av infektion

Profylaktisk behandling med antibakteriella och virushämmande läkemedel enligt behandlingsrekommendationer (till exempel profylax mot herpes zoster), bör övervägas under behandlingen (se avsnitt Varningar och försiktighet).

Dosering

Rekommenderad dosering av Sarclisa är 10 mg/kg kroppsvikt administrerat som en intravenös infusion i kombination med pomalidomid och dexametason (Isa-Pd (isatuximab + pomalidomid + dexametason)), i kombination med karfilzomib och dexametason (Isa-Kd (isatuximab + karfilzomib + dexametason))eller i kombination med bortezomib, lenalidomid och dexametason (Isa-VRd (isatuximab + bortezomib + lenalidomid + dexametason)).

Doseringsschema för Sarclisa anges i tabell 1, 2 och 3.

Durationen av varje behandlingscykel är 28 dagar. Behandlingen upprepas tills sjukdomsprogression eller oacceptabel toxicitet uppstår.

Tabell 2: Doseringsschema för Sarclisa i kombination med bortezomib, lenalidomid och dexametason till patienter med nydiagnostiserat multipelt myelom som inte är lämpliga för autolog stamcellstransplantation (IMROZ)

Durationen av varje behandlingscykel är 42 dagar från cykel 1 till 4 och 28 dagar från cykel 5. Behandlingen upprepas tills sjukdomsprogression eller oacceptabel toxicitet uppstår.

Tabell 3: Doseringsschema för Sarclisa i kombination med bortezomib, lenalidomid och dexametason till patienter med nydiagnostiserat multipelt myelom som är lämpliga för autolog stamcellstransplantation (GMMG-HD7)

Varje behandlingscykel är 42 dagar.

För övriga läkemedel som administreras tillsammans med Sarclisa, se avsnitt Farmakodynamik och information i respektive gällande produktresumé.

Utebliven dos

Behandlingsschemat måste följas noggrant. Vid utebliven planerad Sarclisa-dos, administrera den uteblivna dosen så snart som möjligt och justera behandlingsschemat för att behålla behandlingsintervallet.

Dosjustering

Ingen dosreducering av Sarclisa rekommenderas.

Administrering av dos bör justeras om patienten får infusionsrelaterade reaktioner (se ”Administreringssätt” nedan) eller vid neutropeni av grad 3 eller 4, febril neutropeni och/eller neutropen infektion (se ”Behandling av neutropeni” ovan).

För andra läkemedel som administreras tillsammans med Sarclisa, se information i respektive gällande produktresumé.

Särskilda populationer

Äldre

Baserat på populationsfarmakokinetiska analyser, krävs ingen dosjustering hos äldre patienter.

Patienter med nedsatt njurfunktion

Baserat på populationsfarmakokinetiska analyser och kliniska data, rekommenderas ingen dosjustering för patienter med lätt (GFR ≥ 60 – < 90 ml/min/1,73 m²) till kraftigt (GFR < 30 ml/min/1,73m²) nedsatt njurfunktion inkluderande End-Stage Renal Disease (ESRD) (GFR < 15 ml/min/1,73m²) (se avsnitt Farmakokinetik).

Patienter med nedsatt leverfunktion

Baserat på farmakokinetiska analyser, rekommenderas ingen dosjustering hos patienter med lätt nedsatt leverfunktion (totalt bilirubin > 1 till 1,5 gånger det övre normalvärdet [ULN, upper limit of normal] eller aspartataminotransferas [ASAT] > ULN). Data hos patienter med måttligt (totalt bilirubin > 1,5 till 3 gånger ULN och vilket som helst ASAT) till allvarligt (totalt bilirubin > 3 gånger ULN och vilket som helst ASAT) nedsatt leverfunktion är begränsade (se avsnitt Farmakokinetik), men det finns inget som tyder på att dosjustering krävs för dessa patienter.

Pediatrisk population

Utanför dess godkända indikationer har Sarclisa studerats hos barn i åldern 28 dagar upp till 18 år med recidiverande eller refraktär akut lymfoblastisk eller myeloisk leukemi, men effekten har inte fastställts. För närvarande tillgänglig information finns i avsnitt Biverkningar, Farmakodynamik och Farmakokinetik.

Administreringssätt

Sarclisa är avsett för intravenös användning. Anvisningar om spädning av läkemedlet före administrering finns i avsnitt Hållbarhet, förvaring och hantering.

Infusionshastigheter

Efter spädning ska Sarclisa-infusionen administreras intravenöst med inledande infusionshastighet enligt tabell 4 nedan (se avsnitt Farmakodynamik). En stegvis upptrappning av infusionshastigheten ska endast övervägas vid frånvaro av infusionsrelaterade reaktioner (se avsnitt Biverkningar).

Administreringen bör justeras om patienten får infusionsrelaterade reaktioner (se avsnitt Varningar och försiktighet).

• Hos patienter i behov av ingripande behandling (grad 2, måttliga infusionsrelaterade reaktioner), bör ett tillfälligt avbrott av infusionen övervägas och symtomatisk medicinering ges. Efter symtomförbättring till grad ≤1 (lindrig), kan infusionen med Sarclisa återupptas, under noga övervakning och stödjande behandling vid behov, med högst hälften av den hastighet som användes vid infusionsstart. Om symtomen inte återkommer inom 30 minuter, kan infusionshastigheten ökas till initial doseringshastighet och därefter höjas stegvis, enligt tabell 3.

• Om symtomen efter avbrytande av Sarclisa-behandlingen, inte avtar snabbt eller inte förbättras till grad ≤1, kvarstår eller förvärras trots lämplig medicinering, kräver sjukhusinläggning eller är livshotande, ska behandlingen med Sarclisa avbrytas permanent och erforderlig stödjande behandling vid behov.

• Vid överkänslighetsreaktioner av grad ≥ 3 eller infusionsrelaterade reaktioner ska behandlingen med Sarclisa avbrytas permanent.

Spårbarhet

För att underlätta spårbarhet av biologiska läkemedel ska läkemedlets namn och tillverkningssatsnummer dokumenteras.

Infusionsrelaterade reaktioner

Infusionsrelaterade reaktioner, oftast lätta till måttliga, har observerats hos 38,2 % av Sarclisa-behandlade patienter i ICARIA-MM, hos 45,8 % av patienterna som behandlats med Isa-Kd i IKEMA, hos 24,0 % av patienterna som behandlats med Isa-VRd i IMROZ och hos 12,7 % av patienterna som behandlats med Isa

‑VRd under induktionsperioden i GMMG-HD7 (se avsnitt Biverkningar). I ICARIA-MM, sågs alla infusionsrelaterade reaktioner vid den första Sarclisa-infusionen och gick tillbaka samma dag vid 98 % av infusionerna. De vanligaste symtomen på infusionsrelaterade reaktioner var dyspné, hosta, frossa och illamående. De vanligaste allvarliga biverkningarna var hypertoni, dyspné och bronkospasm. I IKEMA uppkom infusionsrelaterade reaktioner i 99,2 % av fallen på infusionsdagen. Hos patienter som behandlades med Isa-Kd upplevde 94,4 % av de som fick en infusionsrelaterad reaktion den under sin första behandlingscykel. Alla infusionsrelaterade reaktioner var övergående. De vanligaste symtomen på infusionsrelaterad reaktion var hosta, dyspné, nästäppa, kräkningar och illamående. De vanligaste allvarliga tecken och symtom var hypertoni och dyspné. I IMROZ uppkom alla infusionsrelaterade reaktioner hos patienterna på infusionsdagen, oftast vid den första Sarclisa-infusionen. Reaktionerna gick tillbaka samma dag hos 97,3% av patienterna. Alla infusionsrelaterade reaktioner var övergående. De vanligaste symtomen på infusionsrelaterade reaktioner var dyspné och frossa. Det vanligaste allvarliga tecknet och symtomet var hypertoni.Hos patienter som behandlades med Isa‑VRd under induktionsperioden i GMMG‑HD7, upplevde 88,1 % av de som fick en infusionsrelaterad reaktion, denna reaktion under den första infusionen, och 21,4 % under de efterföljande infusionerna. Alla infusionsrelaterade reaktioner var övergående (se avsnitt Biverkningar).

Även allvarliga infusionsrelaterade reaktioner inklusive svåra anafylaktiska reaktioner har dock observerats efter administrering av Sarclisa (se avsnitt Biverkningar).

För att minska risken för och allvarlighetsgraden av infusionsrelaterade reaktioner ska patienten, före Sarclisa-infusion, premedicineras med montelukast (vid minst cykel 1), paracetamol, difenhydramin eller motsvarande; dexametason ska användas både som premedicinering och anti-myelom behandling (se avsnitt Dosering). Tät uppföljning av vitala tecken ska göras under hela Sarclisa-infusionen. Vid behov ska Sarclisa-infusionen avbrytas och erforderlig symtomatisk behandling ges (se avsnitt Dosering).Om symtomen inte avtar till grad ≤ 1 efter avbruten Sarclisa-infusion, kvarstår eller förvärras trots symtomatisk medicinering, kräver sjukhusinläggning eller är livshotande, ska behandlingen med Sarclisa avbrytas permanent och erforderlig behandling ges.

Neutropeni

Hos patienter som behandlades med Isa-Pd, rapporterades neutropeni som en laboratorieavvikelse hos 96,1 % av patienterna och som en biverkning ⁽¹⁾ hos 46,7 % av patienterna. Neutropeni grad 3-4 rapporterades som en laboratorieavvikelse hos 84,9 % av patienterna och som en biverkning ⁽¹⁾ hos 45,4 % av patienterna. Neutropena komplikationer har observerats hos 30,3 % av patienterna, inklusive 11,8 % med febril neutropeni och 25,0 % med neutropena infektioner. Hos patienter som behandlades med Isa-Kd, rapporterades neutropeni som en laboratorieavvikelse hos 54,8 % av patienterna och som en biverkning ⁽¹⁾ hos 4,5 % av patienterna. Neutropeni grad 3-4 rapporterades som en laboratorieavvikelse hos 19,2 % av patienterna (17,5 % med grad 3 och 1,7 % med grad 4) och som en biverkning hos 4,0 % av patienterna. Neutropena komplikationer har observerats hos 2,8 % av patienterna, inklusive 1,1 % med febril neutropeni och 1,7 % med neutropena infektioner. Hos patienter som behandlades med Isa-VRd

i IMROZ rapporterades neutropeni som en laboratorieavvikelse hos 87,5 % av patienterna och som en biverkning hos 30 % av patienterna. Neutropeni av grad 3–4 rapporterades som en laboratorieavvikelse hos 54,4 % av patienterna (35,7 % med grad 3 och 18,6 % med grad 4) och som en biverkning hos 30 % av patienterna. Neutropena komplikationer har observerats hos 12,5 % av patienterna, inklusive 2,3 % med febril neutropeni och 10,6 % med neutropen infektion.Hos patienter som behandlades med Isa‑VRd under induktionsperioden i GMMG‑HD7 rapporterades neutropeni som ett avvikande laboratorieresultat hos 30,9 % av patienterna och som en biverkning hos 16,1 % av patienterna. Neutropeni grad 3–4 rapporterades som ett avvikande laboratorieresultathos 5,9 % av patienterna (3,1 % hade grad 3 och 2,8 % hade grad 4) och som en biverkning hos 16,1 % av patienterna (se avsnitt Biverkningar). Övervakning av det totala antalet blodkroppar bör ske regelbundet under hela behandlingen. Patienter med neutropeni ska övervakas för symtom på infektion. Ingen dosreduktion rekommenderas för Sarclisa. Senareläggning av Sarclisa-dosering och stödbehandling med kolonistimulerande faktorer (t.ex. G-CSF), bör övervägas för att minska risken för neutropeni (se avsnitt Dosering).

(1) Hematologiska laboratorievärden registrerades bara som biverkningar om de ledde till att behandlingen avbröts och/eller dosjustering och/eller innebar en allvarlig situation.

Infektion

En högre incidens av infektioner, inklusive infektioner av Grad ≥3, vanligtvis lunginflammation, övre luftvägsinfektioner och bronkit, uppträdde vid behandling med Sarclisa (se avsnitt Biverkningar). Patienter som ges Sarclisa ska övervakas noga på tecken på infektion och lämplig standardbehandling sättas in. Profylaktisk behandling med antibakteriella och virushämmande läkemedel enligt behandlingsrekommendationer (till exempel profylax mot herpes zoster) bör övervägas under behandlingen (se avsnitt Dosering och Biverkningar).

Sekundära primära maligniteter

I ICARIA-MM rapporterades sekundära primära maligniteter (SPM) vid en medianuppföljningstid på 52,44 månader hos 10 patienter (6,6 %) behandlade med Isa-Pd och hos 3 patienter (2 %) behandlade med Pd. Sekundära primära maligniteter var hudcancer hos 6 Isa-Pd-behandlade patienter och hos 3 patienter behandlade med Pd, andra solida tumörer än hudcancer hos 3 patienter behandlade med Isa-Pd (en patient hade även hudcancer) och hematologisk malignitet (myelodysplastiskt syndrom) hos 1 patient behandlad med Isa-Pd (se avsnitt Biverkningar). Patienterna fortsatte behandlingen efter resektion av den nya maligniteten, förutom två patienter som behandlades med Isa-Pd. En patient utvecklade metastatiskt melanom och den andra utvecklade myelodysplastiskt syndrom. I studien IKEMA rapporterades sekundära primära maligniteter vid en medianuppföljningstid på 56,61 månader hos 18 patienter (10,2 %) som behandlades med Isa-Kd och hos 10 patienter (8,2 %) som behandlades med Kd. Sekundära primära maligniteter var hudcancer hos 13 patienter (7,3 %) som behandlades med Isa-Kd och hos 4 patienter (3,3 %) som behandlades med Kd, andra solida tumörer än hudcancer hos 7 patienter (4,0 %) som behandlades med Isa-Kd och hos 6 patienter (4,9 %) som behandlades med Kd och hematologisk malignitet (akut myeloisk leukemi) hos 1 patient (0,8 %) i Kd-gruppen. För en patient (0,6 %) i Isa-Kd-gruppen var etiologin för den sekundära primära maligniteten okänd. Två patienter (1,1 %) i Isa-Kd-gruppen och en patient (0,8 %) i Kd-gruppen hade både hudcancer och andra solida tumörer än hudcancer (se avsnitt Biverkningar). Patienter med hudcancer fortsatte behandlingen efter resektion av hudcancern. Andra solida tumörer än hudcancer diagnostiserades inom 3 månader efter behandlingsstart hos 3 patienter (1,7 %) behandlade med Isa-Kd och hos 2 patienter (1,6 %) behandlade med Kd. I studien IMROZ rapporterades sekundära primära maligniteter vid en medianuppföljningstid på 59,73 månader hos 42 patienter (16,0 %) som behandlades med Isa-VRd (0,041 händelser per patientår) och hos 16 patienter (8,8 %) som behandlades med VRd (0,026 händelser per patientår). Sekundära primära maligniteter var hudcancer hos 22 patienter (8,4 %) som behandlades med Isa-VRd och hos 7 patienter (3,9 %) som behandlades med VRd, andra solida tumörer än hudcancer hos 17 patienter (6,5 %) som behandlades med Isa-VRd och hos 7 patienter (3,9 %) som behandlades med VRd och hematologisk malignitet hos 3 patienter (1,1 %) som behandlades med Isa-VRd och hos 2 patienter (1,1 %) som behandlades med VRd. Patienter med hudcancer som sekundär primär malignitet fortsatte behandlingen efter resektion av hudcancern, med undantag för en patient i varje behandlingsgrupp. Sekundära primära maligniteter med dödlig utgång rapporterades hos 6 patienter (2,3 %) som behandlades med Isa-VRd (neuroendokrint karcinom i huden, malignt melanom, skivepitelkarcinom i huden, skivepitelkarcinom i lungan, kolorektalcancer och rektalt adenokarcinom) och hos 2 patienter (1,1 %) som behandlades med VRd (peritoneala metastaser och adenokarcinom i tjocktarmen).

Hos patienter som inte var sekundärt randomiserade rapporterades sekundära primära maligniteter hos 2 patienter (0,6 %) som behandlades med Isa‑VRd och hos 4 patienter (1,2 %) som behandlades med VRd under induktions-, intensifierings- och uppföljningsperioden i GMMG‑HD7. Sekundära primära maligniteter var hudcancer hos 1 patient (0,3 %) behandlad med VRd, andra solida tumörer än hudcancer hos 1 patient (0,3 %) behandlad med Isa‑VRd och hos 2 patienter (0,6 %) behandlade med VRd och hematologiska maligniteter hos 1 patient (0,3 %) behandlad med Isa‑VRd och hos 1 patient (0,3 %) behandlad med VRd. Den generella incidensen för sekundära primära maligniteter hos patienter behandlade med Sarclisa är 6,1 %. Läkare bör noggrant utvärdera patienter före och efter behandling för förekomst av SPM och påbörja behandlingen som anges, enligt IMWG (International Myeloma Working Group).

Tumörlyssyndrom

Fall av tumörlyssyndrom (TLS) har rapporterats hos patienter som fått isatuximab. Patienter ska övervakas noggrant och lämpliga försiktighetsåtgärder ska vidtas.

Interferens med serologiskt test (indirekt antiglobulintest)

Isatuximab binder till CD38 på erytrocyter vilket kan leda till ett positivt indirekt antiglobulintest (indirekt Coombs test). Denna interferens med det indirekta Coombs testet kan kvarstå i minst 6 månader efter den sista infusionen av Sarclisa. För att undvika eventuella problem med infusion av erytrocyter ska patientens blodtyp bestämmas och screenas innan den första behandlingen påbörjas. Fenotypbestämning enligt lokala rutiner kan övervägas innan behandling med Sarclisa påbörjas. Om behandling med Sarclisa redan påbörjats ska blodcentralen informeras. Patienten ska övervakas för en teoretisk risk för hemolys. Om en akut transfusion blir nödvändig kan icke-korstestade AB0/Rh-kompatibla erytrocyter ges i enlighet med lokal blodbankspraxis (se avsnitt Interaktioner).

Interferens med bestämning av komplett respons (CR)

Isatuximab är en monoklonal IgG kappa-antikropp som kan detekteras vid både serumproteinelektrofores (SPE) och genom immunofixering elektrofores (IFE), som används vid klinisk övervakning av endogent M-protein (se avsnitt Interaktioner). Denna interferens kan påverka bestämningen av CR och sjukdomsprogressionen hos vissa patienter med IgG kappa-myelomprotein. I Isa-Pd-gruppen var det tjugotvå patienter som fick kriteriet Very Good Partial Response (VGPR), där endast resterande för positiv immunofixering testades för interferens. Blodprover från dessa patienter testades genom masspektrometri för att separera isatuximab-signal från myelom-M-protein-signal. I Isa-Kd-gruppen identifierades, av de 27 patienterna med potentiell interferens och som testades med masspektrometri vid känslighetsnivån för immunofixeringstestet (25 mg/dl), 15 patienter som enligt oberoende behandlingssvarskommittén (IRC) hade icke komplett svar (icke-CR) visade inget detekterbart restmyelom M-protein. Bland dessa 15 patienter hade 11 patienter < 5 % plasmaceller i benmärg. Detta indikerar att ytterligare 11 patienter av de 179 Isa-Kd-patienterna (6,1 %) kunde ha CR som bästa svar, vilket leder till en potentiell CR-frekvens på 45,8 % (se avsnitt Interaktioner).

Äldre

Det finns endast begränsade data för patienter ≥85 år (se avsnitt Dosering och Biverkningar).

Hjälpämne med känd effekt

Detta läkemedel innehåller 0,2 mg polysorbat 80 per ml koncentrat till infusionsvätska, lösning av isatuximab motsvarande 0,1 mg/kg kroppsvikt. Polysorbater kan orsaka allergiska reaktioner.

Isatuximab har ingen påverkan på pomalidomids, karfilzomibs, bortezomibs eller lenalidomids farmakokinetik, eller vice versa.

Interferens med serologiska tester

Eftersom isatuximab, som är en anti-CD38 antikropp, binder till CD38 på ytan av erytrocyter, kan interferens med serologiska blodbankstester leda till ett falskt positivt indirekt antiglobulintest (indirekt Coombs test), antikroppsscreening, testceller för antikroppsidentifiering och antihumant globulin (AHG) korstestning hos patienter som behandlas med isatuximab (se avsnitt Varningar och försiktighet). Metoder för att minska interferens av isatuximab omfattar behandling av testerytrocyter med ditiotreitol (DTT) för att bryta isatuximab bindning, eller andra lokalt validerade metoder. Eftersom blodgruppssystemet Kell också är känsligt för DTT-behandling ska Kell-negativa enheter användas efter uteslutande eller identifiering av alloantikroppar med hjälp av DTT-behandlade erytrocyter.

Interferens med serumproteinelektrofores och immunofixeringstester

Isatuximab kan detekteras via serumproteinelektrofores (SPE) samt analys genom immunofixering (IFE), som används för att övervaka sjukdomsrelaterade monoklonala immunoglobuliner (M-protein). Isatuximab kan påverka korrekt klassificering av responsen enligt kriterierna från International Myeloma Working Group (IMWG) (se avsnitt Varningar och försiktighet).

Hos patienter med bestående mycket bra partiellt behandlingssvar, där isatuximab-interferens misstänks, ska användning av en validerad isatuximab-specifik IFE-analys övervägas för att särskilja isatuximab från kvarvarande endogent M-protein i patientens serum, för att underlätta bestämning av en komplett respons.

Fertila kvinnor/preventivmedel

Fertila kvinnor ska använda effektiv preventivmetod under behandlingen med isatuximab och 5 månader efter utsättande av behandlingen.

Graviditet

Det finns ingen erfarenhet av isatuximab under graviditet hos kvinnor. Inga djurstudier avseende reproduktionstoxicitet har gjorts på isatuximab. Det är känt att monoklonala IgG1-antikroppar passerar placenta efter graviditetens första trimester. Isatuximab rekommenderas inte för användning hos gravida kvinnor.

Det är okänt om isatuximab utsöndras i bröstmjölk hos människa. Humant IgG är känt för att utsöndras i bröstmjölk under de första dagarna efter födseln, vilket minskar till låga koncentrationer relativt snart. Men risken för det ammande barnet kan inte uteslutas under den korta tiden precis efter födseln. För denna specifika period behöver man besluta om man ska avbryta amningen eller avbryta/avstå från behandling med isatuximab efter att man tagit hänsyn till fördelen med amning för barnet och fördelen med behandling för kvinnan. Därefter kan isatuximab användas under amningen om det kliniskt behövs.

Det finns inga tillgängliga data för att fastställa eventuella effekter av isatuximab på fertiliteten hos män eller kvinnor (se avsnitt Prekliniska uppgifter).

För andra läkemedel som administreras tillsammans med isatuximab, se information i respektive gällande produktresumé.

Sarclisa har ingen eller försumbar effekt på förmågan att framföra fordon och använda maskiner. Trötthet och yrsel har rapporterats hos patienter som tar Sarclisa. Detta bör beaktas vid framförande av fordon eller användning av maskiner. För andra läkemedel som administreras tillsammans med Sarclisa, se information i respektive gällande produktresumé.

Sammanfattning av säkerhetsprofil

I ICARIA-MM, var de vanligaste biverkningarna (≥ 20 %) neutropeni (46,7 %), infusionsrelaterade reaktioner (38,2 %), pneumoni (30,9 %), övre luftvägsinfektion (28,3 %), diarré (25,7 %) och bronkit (23,7 %). Allvarliga biverkningar inträffade hos 61,8 % av patienterna som fick Isa-Pd. De vanligaste allvarliga biverkningarna var pneumoni (25,7 %) och febril neutropeni (6,6 %). Permanent avbrytande av behandlingen på grund av biverkningar rapporterades hos 7,2 % av patienterna som behandlades med Isa-Pd. Biverkningar med dödlig utgång under behandlingen rapporterades hos 7,9 % av patienterna som behandlades med Isa-Pd (de som förekom hos mer än 1 % av patienterna var pneumoni hos 1,3 % av patienterna och andra infektioner hos 2,0 % av patienterna).

I IKEMA, var de vanligaste biverkningarna (≥ 20 %) infusionsrelaterade reaktioner (45,8 %), hypertoni (36,7 %), diarré (36,2 %), övre luftvägsinfektion (36,2 %), pneumoni (28,8 %), trötthet (28,2 %), dyspné (27,7 %), insomnia (23,7 %), bronkit (22,6 %) och ryggsmärta (22,0 %). Allvarliga biverkningar inträffade hos 59,3 % av patienterna som fick Isa-Kd. Den vanligaste allvarliga biverkningen var pneumoni (21,5 %). Permanent avbrytande av behandlingen på grund av biverkningar rapporterades hos 8,5 % av patienterna som behandlades med Isa-Kd. Biverkningar med dödlig utgång under behandlingen rapporterades hos 3,4 % av patienterna som behandlades med Isa-Kd (de som förekom hos mer än 1 % av patienterna var pneumoni och hjärtsvikt som båda förekom hos 1,1 % av patienterna).

I IMROZ var de vanligaste biverkningarna (≥ 20 %) diarré (54,8 %), perifer sensorisk neuropati (54,4 %), pneumoni (39,9 %), katarakt (38,0 %), förstoppning (35,7 %), trötthet (34,6 %), övre luftvägsinfektion (34,2 %), perifert ödem (32,7 %), neutropeni (30,0 % som en biverkning), infusionsrelaterad reaktion (23,6 %), insomni (22,4 %), covid-19 (22,4 %), ryggsmärta (22,1 %), bronkit (22,1 %) och asteni (21,7 %). Allvarliga biverkningar inträffade hos 70,7 % av patienterna som fick Isa-VRd. Den vanligaste allvarliga biverkningen var pneumoni (29,7 %, inklusive covid-19-pneumoni). Biverkningar med dödlig utgång under behandlingen (TEAEs av grad 5) rapporterades hos 11 % av patienterna som behandlades med Isa-VRd, inklusive infektionsrelaterade TEAEs av grad 5 som inträffade hos 6,5 % av patienterna. Permanent avbrytande av behandlingen på grund av biverkningar rapporterades hos 22,8 % av patienterna som behandlades med Isa-VRd.

I GMMG‑HD7, under induktionsperioden, var de vanligaste biverkningarna (≥ 10 %) polyneuropati (18,8 %), neutropeni (16,1 %) och infusionsrelaterade reaktioner (12,4 %). Allvarliga biverkningar inträffade hos 35,2 % av patienterna som fick Isa‑VRd. De vanligaste biverkningarna var pneumoni (3,6 %), feber (3,3 %) och diarré (2,1 %). Biverkningar med dödlig utgång under behandlingen (TEAEs av grad 5) rapporterades hos 1,2 % av patienterna som behandlades med Isa‑VRd (på grund av covid-19, influensapneumoni, septisk chock och intrakraniell blödning, av vilka var och en rapporterades hos 0,3 % av patienterna). Permanent avbrytande av behandlingen på grund av biverkningar rapporterades hos 3 % av patienterna som behandlades med Isa‑VRd.

Tabell över biverkningar

Dessa biverkningar presenteras enligt NCI Common Toxicity Criteria, COSTART och enligt MedDRA organsystemklass. Frekvenser definieras enligt följande: mycket vanliga (>1/10); vanliga (>1/100, <1/10); mindre vanliga (>1/1 000, <1/100); sällsynta (>1/10 000, <1/1 000), mycket sällsynta (<1/10 000) och ingen känd frekvens (kan inte beräknas från tillgängliga data).Inom varje frekvens, listas biverkningarna efter fallande allvarlighetsgrad.

Biverkningarna rapporterades i kliniska studier (se avsnitt Farmakodynamik) och efter godkännande för försäljning.

Tabell 5: Biverkningar rapporterade hos patienter med multipelt myelom behandlade med isatuximab i kombination med pomalidomid och dexametason

^a Termen pneumoni är en gruppering av följande termer: atypisk pneumoni, bronkopneumoni med aspergillos, pneumoni, Haemophilus pneumoni, influensapneumoni, pneumokockpneumoni, streptokockpneumoni, viruspneumoni, bakteriell pneumoni, Haemophilus infektion, lunginflammation, svamppneumoni och Pneumocystis jirovecii pneumoni.

^b Se ”Beskrivning av utvalda biverkningar”.

^c Baserat på sekundära primära maligniteter rapporterade under studiebehandlingsperioden och under perioden efter behandlingen.

^d Baserat på biverkningar efter godkännande för försäljning.

Tabell 6^a: Biverkningar rapporterade hos patienter med multipelt myelom behandlade med isatuximab i kombination med karfilzomib och dexametason

^a Brytdatum var 7 februari 2020. Medianuppföljningstid = 20,73 månader.

^b Termen pneumoni är en gruppering av följande termer: atypisk pneumoni, pneumocystis jirivecii pneumoni, pneumoni, influensapneumoni, legionellapneumoni, streptokockpneumoni, viruspneumoni och pulmonell sepsis.

^c Se ”Beskrivning av utvalda biverkningar”.

^d Brytdatum var 7 februari 2023. Medianuppföljningstid = 56,61 månader. Baserat på sekundära primära maligniteter rapporterade under studiebehandlingsperioden och under perioden efter behandlingen.

^e Baserat på biverkningar efter godkännande för försäljning.

Tabell 7: Biverkningar som rapporterats hos patienter med nydiagnostiserat multipelt myelom, inte lämpliga för transplantation, behandlade med isatuximab i kombination med bortezomib, lenalidomid och dexametason

^a Termen pneumoni är en gruppering av följande termer: atypisk pneumoni, bronkopneumoni med aspergillos, covid-19-pneumoni, Pneumocystis jirivecii-pneumoni, pneumoni, bakteriell pneumoni, Haemophilus-pneumoni, influensapneumoni, klebsiellapneumoni, legionellapneumoni, pneumokockpneumoni, pseudomonaspneumoni, respiratoriskt syncytialvirus-pneumoni, viruspneumoni, pulmonell sepsis och tuberkulos.

MedDRA 26.0.

Tabell 8: Biverkningar som rapporterats under induktionsperioden hos patienter med nydiagnostiserat multipelt myelom, lämpliga för transplantation, behandlade med isatuximab i kombination med bortezomib, lenalidomid och dexametason

^a Termen pneumoni är en gruppering av följande termer: pneumoni, influensapneumoni, atypisk pneumoni, svamppneumoni.

^b Se ”Beskrivning av utvalda biverkningar”.

Beskrivning av utvalda biverkningar

Infusionsrelaterade reaktioner

I studien ICARIA-MM rapporterades infusionsrelaterade reaktioner hos 58 patienter (38,2 %) behandlade med Sarclisa. Alla patienter som fick infusionsrelaterade reaktioner upplevde dessa vid första Sarclisa-infusionen, och 3 patienter (2,0 %) upplevde också infusionsrelaterade reaktioner vid andra infusionen och 2 patienter (1,3 %) vid den fjärde infusionen. Infusionsrelaterade reaktioner av grad 1 rapporterades hos 3,9 %, grad 2 hos 31,6 %, grad 3 hos 1,3 % och grad 4 hos 1,3 % av patienterna. Alla infusionsrelaterade reaktioner var reversibla och gick tillbaka samma dag som infusionen i 98 % av fallen. Tecken och symtom på grad 3 eller 4 infusionsrelaterade reaktioner innefattar dyspné, hypertoni och bronkospasm.

Incidensen för infusionsavbrott på grund av infusionsrelaterade reaktioner var 28,9 %. Mediandurationen till infusionsavbrott var 55 minuter.

Avbrytande av behandling på grund av infusionsrelaterade biverkningar rapporterades hos 2,6 % av patienterna i Isa-Pd-gruppen.

I IKEMA rapporterades infusionsreaktioner hos 81 patienter (45,8 %) som behandlades med Isa-Kd. Grad 1 infusionsrelaterade reaktioner rapporterades hos 13,6 %, grad 2 hos 31,6 % och grad 3 hos 0,6 % av patienterna som behandlades med Isa-Kd. Alla infusionsrelaterade reaktioner var reversibla och försvann samma dag i 73,8 % av fallen hos Isa-Kd-patienter och på mer än 2 dagar i 2,5 % av fallen hos Isa-Kd-patienter. Tecken och symtom på infusionsrelaterade reaktioner av grad 3 inkluderade dyspné och hypertoni. Incidensen av patienter med avbruten isatuximab-infusion på grund av infusionsrelaterade reaktioner var 29,9 %. Mediantiden till avbruten isatuximab-infusion var 63 minuter. Isatuximab avbröts hos 0,6 % av patienterna på grund av infusionsrelaterade reaktioner. I IMROZ rapporterades infusionsrelaterade reaktioner hos 63 patienter (24,0 %) som behandlades med Isa-VRd. Grad 1 infusionsrelaterade reaktioner rapporterades hos 1,9 %, grad 2 hos 21,3 %, grad 3 hos 0,4 % och grad 4 hos 0,4 % av patienterna som behandlades med Isa-VRd. De infusionsrelaterade reaktionerna började på infusionsdagen hos alla patienter, oftast under den första Sarclisa-infusionen och försvann samma dag hos 97,3 % av patienterna. Alla infusionsrelaterade reaktioner var övergående. Tecken och symtom på infusionsrelaterade reaktioner av grad 3 eller 4 inkluderade hypertoni, bronkospasm och hypoxi. Incidensen av patienter med avbruten isatuximab-infusion på grund av infusionsrelaterade reaktioner var 20,9 %. Mediantiden till avbruten isatuximab-infusion var 66,0 minuter. Isatuximab avbröts hos 0,8 % av patienterna på grund av infusionsrelaterade reaktioner.

I GMMG‑HD7 rapporterades infusionsrelaterade reaktioner under induktionsperioden hos 42 patienter (12,7 %) som behandlades med Isa-VRd. Grad 1 infusionsrelaterade reaktioner samlades inte in i studien. Grad 2 infusionsrelaterade reaktioner rapporterades hos 11,8 %, grad 3 hos 0,6 % och grad 4 hos 0,3 % av patienterna som behandlades med Isa‑VRd. Alla infusionsrelaterade reaktioner var övergående. Incidensen av patienter med avbruten isatuximab-infusion på grund av infusionsrelaterade reaktioner var 7,6 %. Isatuximab avbröts hos 0,3 % av patienterna på grund av infusionsrelaterade reaktioner (se avsnitt Dosering och Varningar och försiktighet).

Infektioner

I studien ICARIA-MM var incidensen för infektion av grad 3 eller högre 42,8 %. Pneumoni var den vanligaste rapporterade svåra infektionen av grad 3 och rapporterades hos 21,7 % av patienterna i Isa-Pd-gruppen jämfört med 16,1 % av patienterna i Pd-gruppen och grad 4 hos 3,3 % av patienterna i Isa-Pd-gruppen jämfört med 2,7 % i Pd-gruppen. Avbrytande av behandling på grund av infektion rapporterades i 2,6 % av patienterna i Isa-Pd-gruppen jämfört med 5,4 % i Pd-gruppen. Dödliga infektioner rapporterades hos 3,3 % av patienterna i Isa-Pd-gruppen och 4,0 % hos Pd-gruppen. I IKEMA var förekomsten av infektioner av grad 3 eller högre 38,4 %. Pneumoni var den vanligaste rapporterade svåra infektionen av grad 3 och rapporterades hos 15,8 % av patienterna i Isa-Kd-gruppen jämfört med 10,7 % i Kd-gruppen, och grad 4 hos 3,4 % av patienterna i Isa-Kd-gruppen jämfört med 2,5 % i Kd-gruppen. Behandlingen avbröts på grund av infektion hos 2,8 % av patienterna i Isa-Kd-gruppen jämfört med 4,9 % i Kd-gruppen. Dödliga infektioner rapporterades hos 2,3 % av patienterna i Isa-Kd-gruppen och 0,8 % i Kd-gruppen. I IMROZ var incidensen för infektion av grad 3 eller högre 44,9 % i Isa-VRd-gruppen och 38,1 % i VRd-gruppen. Pneumoni var den vanligaste rapporterade svåra infektionen. Grad 3 rapporterades hos 25,1 % av patienterna i Isa-VRd-gruppen jämfört med 15,5 % av patienterna i VRd-gruppen och grad 4 rapporterades hos 2,3 % av patienterna i Isa-VRd-gruppen jämfört med 3,9 % i VRd-gruppen. Pneumoni av grad 5, enligt föredragen term, förekom hos 1,5 % av patienterna i Isa-VRd-gruppen jämfört med 1,1 % av patienterna i VRd-gruppen. Avbrytande av behandlingen på grund av infektion rapporterades hos 8,4 % av patienterna i Isa-VRd-gruppen jämfört med 9,4 % i VRd-gruppen. Dödliga infektioner rapporterades hos 6,5 % av patienterna i Isa-VRd-gruppen och hos 4,4 % i VRd-gruppen.I GMMG‑HD7 var incidensen av infektioner av grad 3 eller högre under induktionsperioden 13 % i Isa‑VRd-guppen och 10,1 % i VRd-gruppen. Pneumoni var den vanligaste rapporterade svåra infektionen av grad ≥ 3 som rapporterades hos 3,9 % av patienterna i Isa‑VRd-gruppen jämfört med 2,1 % i VRd-gruppen. Behandlingen avbröts på grund av infektion hos 0,3 % av patienterna i Isa‑VRd-gruppen jämfört med 0,9 % i VRd-gruppen (se avsnitt Varningar och försiktighet).

I kliniska studier med recidiverande och refraktärt multipelt myelom rapporterades herpes zoster hos 2,0 % av patienterna. I studien ICARIA-MM var incidensen av herpes zoster 4,6 % i Isa-Pd-gruppen jämfört med 0,7 % i Pd-gruppen, och i IKEMA var incidensen 2,3 % i Isa-Kd-gruppen jämfört med 1,6 % i Kd-gruppen. I kliniska studier med nydiagnostiserat multipelt myelom rapporterades herpes zoster hos 3,3 % av patienterna. I IMROZ var incidensen av herpes zoster 5,7 % i Isa-VRd-gruppen jämfört med 5,5 % i VRd-gruppen. I GMMG‑HD7 var incidensen av herpes zoster under induktionsperioden 0,9 % i Isa‑VRd-gruppen jämfört med 0,3 % i VRd-gruppen.

Hjärtsvikt

I IKEMA rapporterades hjärtsvikt (inklusive hjärtsvikt, dekompenserad hjärtsvikt, akut hjärtsvikt, kronisk hjärtsvikt, vänsterkammarsvikt och lungödem) hos 7,3 % av patienterna i Isa-Kd-gruppen (4,0 % av grad ≥ 3) och hos 6,6 % av patienterna i Kd-gruppen (4,1 % av grad ≥ 3). Allvarlig hjärtsvikt observerades hos 4,0 % av patienterna i Isa-Kd-gruppen och hos 3,3 % av patienterna i Kd-gruppen. Hjärtsvikt med dödligt utfall under behandlingen rapporterades hos 1,1 % av patienterna i Isa-Kd-gruppen och ingen rapporterades i Kd-gruppen (se aktuell förskrivningsinformation för karfilzomib).Hematologiska laboratorievärden

Beräkning av procenttalet är kalkylerat på antalet patienter med minst en utvärdering av laboratorietest under perioden för observation.

Beräkning av procenttalet är kalkylerat på antalet patienter med minst en utvärdering av laboratorietest under perioden för observation.

Tabell 11: Hematologiska laboratorietestabnormiteter hos patienter behandlade med isatuximab i kombination med bortezomib, lenalidomid och dexametason jämfört med bortezomib, lenalidomid och dexametason (IMROZ och TCD13983)

Beräkning av procenttalet är kalkylerat på antalet patienter med minst en utvärdering av laboratorietest under perioden för observation.

CTCAE version 4.03.

Tabell 12: Hematologiska laboratorietestabnormiteter hos patienter behandlade med isatuximab i kombination med bortezomib, lenalidomid och dexametason jämfört med bortezomib, lenalidomid och dexametason under induktionsperioden (GMMG‑HD7)

Beräkning av procenttalet är kalkylerat på antalet patienter med minst en utvärdering av laboratorietest under perioden för observation.

Äldre patienter

Av det totala antalet patienter i kliniska studier med Sarclisa var 42,7 % (763 patienter) yngre än 65 år, 43,2 % (772 patienter) var 65–74 år och 14,1 % (252 patienter) var 75 år eller äldre. Skillnader i säkerhet observerades mellan äldre och yngre åldersgrupper. TEAEs av grad >3 rapporterades hos 64,7 % av patienterna under 65 år, hos 79,7 % av patienterna 65–74 år och hos 76,6 % av patienterna 75 år eller äldre. TEAEs av grad 5 rapporterades hos 5,6 % av patienterna under 65 år, hos 7,5 % av patienterna 65–74 år och hos 12,3 % av patienterna 75 år eller äldre. Allvarliga TEAEs rapporterades hos 46,7 % av patienterna under 65 år, hos 59,3 % av patienterna 65–74 år och hos 61,1 % av patienterna 75 år eller äldre. TEAEs som ledde till permanent avbrytande av behandlingen rapporterades hos 6,4 % av patienterna under 65 år, hos 14,4 % av patienterna 65–74 år och hos 15,9 % av patienterna 75 år eller äldre.

I IMROZ-studien rapporterades inga TEAEs av grad 5 hos patienter under 65 år, men sådana rapporterades hos 10,7 % av patienterna 65–74 år och hos 13,2 % av patienterna 75 år eller äldre. I GMMG‑HD7-studien inkluderades enbart patienter upp till 70 år. Under induktionsperioden rapporterades TEAEs av grad ≥ 3 hos 59,7 % av patienterna under 65 år och hos 77,8 % av patienterna 65 år eller äldre. TEAEs som ledde till permanent avbrytande av behandlingen rapporterades hos 1,6 % av patienterna under 65 år och hos 8,3 % av patienterna 65 år eller äldre. TEAEs av grad 5 rapporterades hos 0,8 % av patienterna under 65 år och hos 2,8 % av patienterna 65 år eller äldre.

Immunogenicitet

I 9 kliniska studier(N = 1 023) inom recidiverande eller refraktärt multipelt myelom med isatuximab, som singelbehandling eller i kombination inklusive ICARIA-MM och IKEMA var incidensen av behandlingsframbrytande anti-läkemedelsantikroppar (ADAs) < 2 %. Ingen effekt av ADAs observerades för isatuximab gällande farmakokinetik, effekt och säkerhet. I tre kliniska studier

(N = 383) inom nydiagnostiserat multipelt myelom med isatuximab i kombination med bortezomib, lenalidomid och dexametason, inklusive IMROZ och GMMG-HD7, varierade ADA-incidensen från 9,1 % till 21,6 %. I IMROZ och

GMMG-HD7 var 60 % (15 av 25) respektive 50 % (4 av 8) av de

behandlingsinducerade ADA neutraliserande. Vid nydiagnostiserat multipelt myelom observerades en trend mot lägre exponering hos ADA-positiva patienter. Ingen inverkan av ADA på effekten av isatuximab observerades. På grund av den lilla undergruppen av ADA-positiva patienter kan inga slutsatser om säkerheten dras.

Pediatrisk population

I en enarms fas 2-studie på 67 pediatriska patienter med recidiverande eller refraktär akut lymfoblastisk eller akut myeloisk leukemi, som alla kunde utvärderas för säkerhet, rapporterades TEAEs av grad ≥ 3 hos 79,1 % av patienterna. De vanligaste TEAEs av grad ≥ 3 som förekom hos > 10 % av patienterna inkluderade febril neutropeni (41,8 %), septisk chock (11,9 %) och stomatit (10,4 %). Tillägg av Sarclisa till standardkemoterapier förändrade inte den förväntade säkerhetsprofilen som observerats med standardkemoterapier i denna pediatriska population och överensstämde med säkerhetsprofilen för isatuximab hos vuxna med multipelt myelom i ICARIA- och IKEMA-studierna (se avsnitt Dosering).

Tecken och symtom

Det finns ingen erfarenhet av överdos av isatuximab från kliniska studier. I kliniska studier har intravenösa doser av isatuximab upp till 20 mg/kg administrerats.

Behandling

Det finns ingen känd specifik antidot mot överdosering av Sarclisa. I händelse av överdosering av isatuximab ska patienten övervakas med avseende på tecken eller symtom på biverkningar, och lämplig symtomatisk behandling ska omedelbart sättas in.

Verkningsmekanism

Isatuximab är en IgG1-deriverad monoklonal antikropp som binder till en specifik extracellulär CD38-receptor-epitop. CD38 är ett transmembran-glykoprotein med mycket högt uttryck på myelomceller.

In vitro verkar isatuximab genom en IgG-Fc-beroende mekanism som innefattar: antikroppsberoende cellmedierad cytotoxicitet (ADCC), antikroppsberoende cellulär fagocytos (ADCP) och komplementberoende cytotoxicitet (CDC). Isatuximab kan även utlösa tumörcelldöd genom att inducera apoptos via en Fc-oberoende mekanism.

In vitro blockerar isatuximab CD38:s enzymaktivitet, vilken katalyserar syntes och hydrolys av cykliskt ADP-ribos som har kalciummobiliseande effekt. Isatuximab hämmar cADPR-produktion från extracellulärt NAD i myelomceller.

Isatuximab kan aktivera NK-celler in vitro i frånvaro av CD38-positiva tumörceller.

En minskning av totala antalet CD16⁺- och CD56⁺NK-celler, CD19⁺B-celler, CD4⁺ T-celler och T_REG (CD3⁺, CD4⁺, CD25⁺, CD127^-) in vivo observerades i perifert blod hos patienter som behandlades med isatuximab-monoterapi.

Vid monoterapi med Sarclisa hos myelompatienter inducerades klonal expansion av T-cellreceptorrepertoaren, vilket tyder på ett adaptivt immunsvar.

Kombinationen isatuximab och pomalidomid in vitro förstärker lysering av CD38 myelomceller – beroende av effektorceller (ADCC) och med direkt tumörcelldödande aktivitet – jämfört med om isatuximab ges ensamt. In vivo-undersökningar i djur där en human myelomxenograftmodell i möss visade att kombinationen isatuximab och pomalidomid ger större antitumöraktivitet än vad isatuximab eller pomalidomid ger var för sig.

Klinisk effekt och säkerhet

Recidiverande och/eller refraktärt multipelt myelom

ICARIA-MM (EFC14335)

Effekt och säkerhet av Sarclisa i kombination med pomalidomid och dexametason utvärderades i ICARIA-MM (EFC14335), som var en multi-center, multi-nationell, randomiserad, öppen, tvåarms fas III-studie hos patienter med recidiverande och/eller refraktärt multipelt myelom. Patienterna hade fått minst två tidigare behandlingar med lenalidomid och en proteasomhämmare med sjukdomsprogression vid eller inom 60 dagar efter tidigare avslutad behandling. Patienter med primär refraktär sjukdom deltog inte.

Totalt 307 patienter randomiserades 1:1 för att få antingen Sarclisa i kombination med pomalidomid och dexametason (Isa-Pd-gruppen, 154 patienter) eller pomalidomid och dexametason (Pd-gruppen, 153 patienter). Behandlingen gavs i 28‑dagarscykler i båda grupperna tills sjukdomsprogression eller oacceptabel toxicitet uppnåddes. Sarclisa 10 mg/kg gavs som intravenös infusion en gång i veckan under första cykeln och därefter varannan vecka.

Pomalidomid 4 mg peroralt togs en gång dagligen från dag 1 till 21 i alla 28‑dagarscykler. Dexametason (peroralt/intravenöst) 40 mg (20 mg för patienter ≥75 år) gavs dag 1, 8, 15 och 22 i alla 28‑dagarscykler.

Överlag var demografiska data och sjukdomsbild liknande mellan de två behandlingsgrupperna vid studiestart, med några mindre avvikelser. Medianpatientåldern var 67 år (36–86), 19,9 % av patienterna var ≥75 år. ECOG PS var 0 hos 35,7 % av patienterna i isatuximab-gruppen och 45,1 % i jämförelsegruppen, 1 hos 53,9 % av patienterna i isatuximabgruppen och 44,4 % i jämförelsegruppen, 2 hos 10,4 % av patienterna i isatuximabguppen och 10,5 % i jämförelsegruppen, 10,4 % av patienterna i isatuximabgruppen och 10,5 % i jämförelsegruppen hade haft KOL eller astma, 38,6 % av patienterna i isatuximab-gruppen och 33,3 % i jämförelse-gruppen hade haft nedsatt njurfunktion (kreatininclearance <60 ml/min/1,73 m²). Stadie för multipelt myelom enligt det internationella stadieindelningssystemet (ISS) var vid studiestart I hos 37,5 % (41,6 % i isatuximabgruppen och 33,3 % i jämförelsegruppen), II hos 35,5 % (34,4 % i isatuximabgruppen och 36,6 % i jämförelsegruppen) och III hos 25,1 % (22,1 % i isatuximabgruppen och 28,1 % i jämförelsegruppen). Överlag hade 19,5 % av patienterna (15,6 % i isatuximabgruppen och 23,5 % i jämförelsegruppen) högrisk kromosomavvikelser vid studiestart: del(17p), t(4;14) och t(14;16) förelåg hos 12,1 % (9,1 % i isatuximabgruppen och 15,0 % i jämförelsegruppen), 8,5 % (7,8 % i isatuximabgruppen och 9,2 % i jämförelsegruppen) respektive 1,6 % (0,6 % i isatuximabgruppen och 2,6 % i jämförelsegruppen) av patienterna.

Medianantalet tidigare genomgångna behandlingar var 3 (2–11). Alla patienter fick en proteasomhämmare och lenalidomid innan behandling, och 56,4 % av patienterna hade tidigare fått stamcellstransplantation. En majoritet av patienterna (92,5 %) svarade inte på lenalidomidbehandling, 75,9 % svarade inte på proteasomhämmare och 72,6 % svarade inte på kombinationen immunmodulerare och proteasomhämmare, och 59 % av patienterna svarade inte på lenalidomid vid den sista behandlingen.

Medianbehandlingstiden var 41,0 veckor för Isa-Pd-gruppen och 24,0 veckor för Pd-gruppen.

Progressionsfri överlevnad (”Progression Free Survival”, PFS) var primärt effektmått i ICARIA-MM. Förbättring i PFS representerade en 40,4 procentig minskning av risken för försämring eller död för patienter i Isa-Pd-gruppen.

Effektresultat presenteras i tabell 13 och Kaplan-Meier-grafer för PFS och generell överlevnad ses i figur 1 och 2:

I patienter med högrisk-cytogenetik (utvärdering på centralt laboratorium) var median-PFS 7,49 (95 % KI: 2,628 till NC (non-calculable)) i Isa-Pd-gruppen och 3,745 (95 % KI: 2,793 till 7,885) i Pd-gruppen (HR=0,655, 95 % KI: 0,334 till 1,283). PFS-förbättring i Isa-Pd-gruppen sågs även hos patienter ≥75 år (HR=0,479, 95 % KI: 0,242 till 0,946), med ISS (International Staging System) stadium III vid studiestart (HR= 0,635, 95 % KI: 0,363 till 1,110), med start-kretatininclearance <60 ml/min/1,73 m² (HR=0,502, 95 % KI: 0,297 till 0,847), med >3 tidigare behandlingar (HR=0,590, 95 % KI: 0,356 till 0,977) hos patienter som var refraktära mot tidigare behandling med lenalidomid (HR=0,593; 95 % KI: 0,431 to 0,816) eller proteasomhämmare (HR=0,578, 95 % KI: 0,405 till 0,824) och hos de som var refraktära för lenalidomid vid sista omgången innan studiestart (HR=0,601, 95 % KI: 0,436 till 0,828).

Data är otillräckliga för att dra slutsatser kring effekten av Isa.Pd-regimen i patienter som nyligen behandlats med daratumumab (1 patient i isatuximabgruppen och ingen patient i jämförelsegruppen).

Mediantiden till första svaret hos de som svarade på behandlingen var 35 dagar i Isa-Pd-gruppen och 58 dagar i Pd-gruppen. Vid en medianuppföljningstid på 52,44 månader, var den slutliga totala överlevnaden i median 24,57 månader i Isa-Pd-gruppen och 17,71 månader i Pd-gruppen (HR = 0,776, 95 % KI: 0,594 till 1,015).

Figur 1: Kaplan-Meier-grafer för PFS – ITT-population – ICARIA-MM (utvärderat av en oberoende behandlingssvarkommitté)

Figur 2: Kaplan-Meier-grafer för total överlevnad (OS) – ITT-population – ICARIA‑MM

Brytdatum = 7 februari 2023

I ICARIA-MM (EFC12335)-studien användes en viktbaserad volym vid isatuximabinfusionen. Den fasta infusionsvolymen som beskrivs i avsnitt Dosering utvärderades under studie TCD14079 del B, och farmakokinetisk simulering bekräftade att minimal skillnad ses i farmakokinetik efter injektion av en patientviktbaserad volym jämfört med en fast volym på 250 ml (se avsnitt Farmakokinetik). I studie TCD14079 del B sågs inga andra säkerhetsrelaterade signaler eller annan effekt och säkerhet än i ICARIA-MM.

IKEMA (EFC15246)

Effekten och säkerheten av Sarclisa i kombination med karfilzomib och dexametason utvärderades i IKEMA (EFC15246), en multicenter, multinationell, randomiserad, öppen, 2-armad fas III-studie på patienter med recidiverande och/eller refraktärt multipelt myelom. Patienter hade fått en till tre tidigare behandlingar. Patienter med primär refraktär sjukdom, som tidigare hade behandlats med karfilzomib, eller som var refraktär mot tidigare monoklonal anti-CD38-antikroppsbehandling uteslöts.

Totalt 302 patienter randomiserades i ett förhållande 3:2 för att få antingen Sarclisa i kombination med karfilzomib och dexametason (Isa-Kd, 179 patienter) eller karfilzomib och dexametason (Kd, 123 patienter). Behandlingen administrerades i båda grupperna i 28-dagars cykler tills sjukdomsprogression eller oacceptabel toxicitet. Sarclisa 10 mg/kg administrerades som en i.v. infusion varje vecka i den första cykeln och därefter varannan vecka. Karfilzomib administrerades som en i.v. infusion i en dos av 20 mg/m² på dag 1 och 2; 56 mg/m² dag 8, 9, 15 och 16 i cykel 1; och i en dos av 56 mg/m² dag 1, 2, 8, 9, 15 och 16 vid efterföljande cykler i varje 28-dagars cykel. Dexametason (i.v. under dagarna med isatuximab- och/eller karfilzomib-infusioner och p.o. de andra dagarna) 20 mg gavs på dagarna 1, 2, 8, 9, 15, 16, 22 och 23 vid varje 28-dagarscykel.Sammantaget var demografiska egenskaper och sjukdomsegenskaper lika vid baslinjen mellan de två behandlingsgrupperna. Medianpatientens ålder var 64 år (intervall 33-90), 8,9 % av patienterna var ≥ 75 år. ECOG PS var 0 hos 53,1 % av patienterna i Isa-Kd-gruppen och 59,3 % i Kd-gruppen, 1 hos 40,8 % i Isa-Kd-gruppen och 36,6 % i Kd-gruppen och 2 hos 5,6 % i Isa- Kd-gruppen och 4,1 % i Kd-gruppen och 3 hos 0,6 % i Isa-Kd-gruppen och 0 % i Kd-gruppen. Andelen patienter med nedsatt njurfunktion (eGFR < 60 ml/min/1,73 m²) var 24,0 % i Isa-Kd-gruppen jämfört med 14,6 % i Kd-gruppen. International Staging System (ISS) -stadiet vid studiestart var I hos 53,0 %, II hos 31,1 % och III hos 15,2 % av patienterna. Revised-ISS (R-ISS) -stadiet vid studiestart var I hos 25,8 %, II hos 59,6 % och III hos 7,9 % av patienterna. Sammantaget hade 24,2 % av patienterna kromosomavvikelser med hög risk vid studiestart; del (17 p), t (4; 14), t (14; 16) var närvarande hos 11,3 %, 13,9 % respektive 2,0 % av patienterna. Dessutom var gen (1q21) närvarande hos 42,1 % av patienterna.

Medianantalet för tidigare behandlingslinjer var 2 (intervall 1-4) med 44,4 % av patienterna som fick en tidigare behandlingslinje. Sammantaget fick 89,7 % av patienterna tidigare proteasomhämmare, 78,1 % fick tidigare immunmodulatorer (inklusive 43,4 % som fick tidigare lenalidomid) och 61,3 % fick tidigare stamcellstransplantation. Sammantaget var 33,1 % av patienterna refraktära mot tidigare proteasomhämmare, 45,0 % var refraktära mot tidigare immunmodulatorer (inklusive 32,8 % refraktära mot lenalidomid) och 20,5 % var refraktära mot både en proteasomhämmare och en immunmodulator.

Mediantiden för behandlingen var 80,0 veckor för Isa-Kd-gruppen jämfört med 61,4 veckor för Kd-gruppen.

Progressionsfri överlevnad (PFS) var IKEMAs primära effektmått. Med en medianuppföljningstid på 20,73 månader, visade den primära analysen av PFS en statistiskt signifikant förbättring av PFS representerad av en 46,9 % minskning av risken för sjukdomsprogression eller död hos patienter som behandlades med Isa-Kd jämfört med patienter som behandlades med Kd.

Effektresultaten presenteras i tabell 14 och Kaplan-Meier-grafer för PFS och OS ges i figur 3 och 4:

PFS-förbättringar i Isa-Kd-gruppen observerades hos patienter med högrisk cytogenetik (central laboratoriebedömning, HR = 0,724; 95 % KI: 0,361 till 1,451), med gen (1q21) kromosomavvikelse (HR = 0,569; 95 % KI: 0,330 till 0,981), ≥ 65 år (HR = 0,429; 95 % KI: 0,248 till 0,742), med baslinje-eGFR (MDRD) < 60 ml/min/1,73 m² (HR = 0,273; 95 % KI: 0,113 till 0,660), med > 1 tidigare behandlingslinje (HR = 0,479; 95 % KI: 0,294 till 0,778), med ISS-steg III vid studiestart (HR = 0,650; 95 % KI: 0,295 till 1,434), och hos patienter refraktära av tidigare behandling med lenalidomid (HR = 0,598; 95 % KI: 0,339 till 1,055).

I känslighetsanalysen utan censurering för ytterligare anti-myelombehandling nåddes inte (EU) median PFS i Isa-Kd-gruppen jämfört med 19,0 månader (95 % KI: 15,38 till EU) i Kd-gruppen (HR = 0,572; 99 % KI: 0,354 till 0,925, p = 0,0025).

Otillräckliga data finns tillgängliga för att dra slutsatser om effekten av Isa-Kd hos patienter som tidigare behandlats med daratumumab (1 patient i isatuximab-armen och ingen patient i jämförelsearmen).

Mediantiden till det första svaret var 1,08 månader i Isa-Kd-gruppen och 1,12 månader i Kd-gruppen. Medianuppföljningstiden till nästa antimyelombehandling var 43,99 månader i Isa-Kd-gruppen och 25,00 månader i Kd-gruppen (HR = 0,583; 95 % KI: 0,429 till 0,792).

Figur 3: Kaplan-Meier-grafer för PFS - ITT-population - IKEMA (utvärderat av en oberoende behandlingssvarkommitté)

Brytdatum = 7 februari 2020.

Figur 4: Kaplan-Meier-grafer för total överlevnad (OS) – ITT-population –

IKEMA

Brytdatum = 7 februari 2023.

Bland patienter med eGFR (MDRD) < 50 ml/min/1,73 m² vid baslinjen observerades fullständig njurrespons (≥ 60 ml/min/1,73 m² vid ≥ 1 utvärdering efter baslinjen) för 52,0 % (13/25) av patienterna i Isa-Kd-gruppen och 30,8 % (4/13) i Kd-gruppen. Ihållande fullständig njurrespons (≥ 60 dagar) inträffade hos 32,0 % (8/25) av patienterna i Isa-Kd-gruppen och hos 7,7 % (1/13) i Kd-gruppen. Hos de 4 patienterna i Isa-Kd-gruppen och de tre patienterna i Kd-gruppen med gravt nedsatt njurfunktion vid baslinjen (eGFR (MDRD) > 15 till < 30 ml/min/1,73 m²), observerades minimalt njurrespons (≥ 30 till < 60 ml/min/1,73 m² vid ≥ 1 bedömning efter baslinjen) för 100 % av patienterna i Isa-Kd-gruppen och 33,3 % av patienterna i Kd-gruppen.

Vid en medianuppföljningstid på 43,96 månader visade slutlig PFS-analys en median-PFS på 35,65 för Isa-Kd-gruppen jämfört med 19,15 månader för Kd-gruppen, med riskkvot på 0,576 (95,4 % KI: 0,418 till 0,792). Slutligt komplett behandlingssvar, fastställt med en validerad isatuximab-specifik IFE-analys (Sebia Hydrashift) (se avsnitt Interaktioner), var 44,1 % i Isa-Kd-gruppen jämfört med 28,5 % i Kd-gruppen, med oddskvot på 2,094 (95 % KI: 1,259 till 3,482, deskriptivt p = 0,0021). Hos 26,3 % av patienterna i Isa-Kd-gruppen uppnåddes både MRD-negativitet och CR jämfört med 12,2 % i Kd-gruppen, med oddskvot på 2,571 (95 % KI: 1,354 till 4,882, deskriptivt p = 0,0015).

Vid en medianuppföljningstid på 56,61 månader uppnåddes inte den totala överlevnaden i median i Isa-Kd-gruppen (95 % KI: 52,172 till inte uppnådd) och var 50,60 månader i Kd-gruppen (95 % KI: 38,932 till inte uppnådd ) (HR = 0,855; 95 % KI: 0,608 till 1,202).

Nydiagnostiserat multipelt myelom

IMROZ (EFC12522)

Effekten och säkerheten för Sarclisa i kombination med bortezomib, lenalidomid och dexametason utvärderades i IMROZ (EFC12522), en internationell, randomiserad, öppen, tvåarmad fas III-multicenterstudie på patienter med nydiagnostiserat multipelt myelom som inte är lämpliga för stamcellstransplantation. Patienter över 80 år uteslöts, liksom patienter med komorbiditeter som inte tillåter transplantation hos patienter med nydiagnostiserat multipelt myelom, baserat på prövarens medicinska bedömning (t.ex. lung- eller kranskärlssjukdom).

Totalt 446 patienter randomiserades i förhållandet 3:2 till att få antingen Sarclisa i kombination med bortezomib, lenalidomid och dexametason (Isa-VRd, 265 patienter) eller bortezomib, lenalidomid och dexametason (VRd, 181 patienter), som i båda grupperna administrerades i 4 cykler om 42 dagar under induktionsperioden. Efter att cykel 4 avslutats gick patienterna in i den kontinuerliga behandlingsperioden. Från cykel 5 administrerades 28-dagarscykler fram till sjukdomsprogression eller oacceptabel toxicitet. Under den kontinuerliga behandlingsperioden fick patienterna i Isa-VRd-gruppen Sarclisa i kombination med lenalidomid och dexametason (Isa-Rd) och patienterna i VRd-gruppen fick lenalidomid och dexametason (Rd).

Under induktionsperioden (cykel 1 till 4, 42-dagarscykler) administrerades Sarclisa 10 mg/kg som en i.v. infusion på dag 1, 8, 15, 22 och 29 i den första cykeln samt på dag 1, 15 och 29 från cykel 2 till 4. Bortezomib administrerades subkutant i en dos om 1,3 mg/m² på dag 1, 4, 8, 11, 22, 25, 29 och 32 i varje cykel. Lenalidomid administrerades peroralt i en dos om 25 mg/dag från dag 1 till 14 och från dag 22 till 35 i varje cykel. Dexametason (i.v. de dagar isatuximab-infusioner gavs och peroralt övriga dagar) om 20 mg/dag gavs dag 1, 2, 4, 5, 8, 9, 11, 12, 15, 22, 23, 25, 26, 29, 30, 32 och 33 i varje cykel samt administrerades dag 1, 4, 8, 11, 15, 22, 25, 29 och 32 i varje cykel för patienter ≥75 år.

Under den kontinuerliga behandlingsperioden (från cykel 5, 28-dagarscykler) administrerades Sarclisa 10 mg/kg som en i.v. infusion på dag 1 och 15 från cykel 5 till 17 samt på dag 1 från cykel 18. Lenalidomid administrerades peroralt i en dos om 25 mg/dag från dag 1 till 21 i varje cykel. Dexametason (i.v. de dagar isatuximab-infusioner gavs och peroralt övriga dagar) om 20 mg/dag gavs dag 1, 8, 15 och 22 i varje cykel.

Sammantaget var demografiska data och sjukdomsegenskaper liknande mellan de två behandlingsgrupperna vid baslinjen. Medianpatientens ålder var 72 år (intervall 60–80), 26 % av patienterna var ≥ 75 år. ECOG PS var 0 hos 46,4 % av patienterna i Isa-VRd-gruppen och 43,6 % i VRd-gruppen, 1 hos 42,3 % i Isa-VRd-gruppen och 45,9 % i VRd-gruppen, 2 hos 10,9 % i Isa-VRd-gruppen och 10,5 % i VRd-gruppen samt 3 hos 0,4 % i Isa-VRd-gruppen och 0 % i VRd-gruppen. Andelen patienter med nedsatt njurfunktion (eGFR< 60 ml/min/1,73 m²) var 24,9 % i Isa-VRd-gruppen jämfört med 34,3 % i VRd-gruppen. R-ISS (Revised International Staging System)-stadiet vid studiestart var I hos 24,9 %, II hos 61,5 % och III hos 10,2 % av patienterna. Sammantaget hade 15,1 % av patienterna kromosomavvikelser med hög risk vid studiestart: del(17p), t(4;14) och t(14;16) förelåg hos 5,7 %, 7,9 % respektive 1,9 % av patienterna. Dessutom förelåg 1q21+ hos 35,8 % av patienterna.

Mediantiden för behandlingen var 53,2 månader för Isa-VRd-gruppen jämfört med 31,3 månader för VRd-gruppen.

Progressionsfri överlevnad (”Progression Free Survival”, PFS) var primärt effektmått i IMROZ. Med en medianuppföljningstid på 59,73 månader visade den förplanerade andra interimsanalysen av PFS en statistiskt signifikant förbättring av PFS representerad av en 40,4 % minskning av risken för sjukdomsprogression eller död hos patienter som behandlades med Isa-VRd jämfört med patienter som behandlades med VRd.

Effektresultat presenteras i tabell 15 och Kaplan-Meier-grafer för PFS ses i figur 5:

Tabell 15*: Effekt av Sarclisa i kombination med bortezomib, lenalidomid och dexametason jämfört med bortezomib, lenalidomid och dexametason, vid behandling av nydiagnostiserat multipelt myelom hos patienter som inte var lämpliga för transplantation (intent-to-treat-analys)

^a PFS-resultat utvärderades av en oberoende behandlingssvarkommitté, baserat på centrala laboratoriedata på M-protein och central radiologisk bildgranskning, med kriterier fastställda av International Myeloma Working Group (IMWG).

^b Stratifierat på ålder (<70 år vs. >70 år) och stadie enligt R-ISS (Revised International Staging System) (I eller II vs. III eller ej klassificerad) enligt IRT.

^c Uppskattat med Clopper-Pearson-metoden.

^d Baserat på en känslighetsnivå på 10^-5 av NGS i ITT-populationen.

^e sCR, CR, VGPR och PR utvärderades av den oberoende behandlingssvarkommittén med IMWG-kriterierna.

Resultaten ska tolkas deskriptivt.

* Brytdatum var 26 september 2023. Medianuppföljningstid=59,73 månader.

EU: Ej uppnådd.

PFS-förbättringar i Isa-VRd-gruppen bekräftades av känslighetsanalyserna och observerades i de flesta undergrupper av patienter, inklusive patienter med 1q21+ kromosomavvikelse (HR=0,407; 95 % KI: 0,253 till 0,653), ≥ 70 år (HR=0,671; 95 % KI: 0,463 till 0,972), med eGFR (MDRD) < 60 ml/min/1,73 m² vid baslinjen (HR=0,63; 95 % KI: 0,371 till 1,068) och med ECOG PS>1 (HR=0,606; 95 % KI: (0,246 till 1,493).

NGS MRD-negativitet (10^-5 känslighetsnivå) uppnåddes hos 58,1 % av patienterna i Isa-VRd-gruppen med en mediantid till första NGS MRD-negativitet på 196,5 dagar (intervall: 87–1834). I VRd-gruppen uppnåddes NGS MRD-negativitet (10^-5 känslighetsnivå) hos 43,6 % av patienterna med en mediantid till första NGS MRD-negativitet på 197,0 dagar (intervall: 107–1512).

Bibehållen NGS MRD-negativitet under minst 12 månader förekom hos 46,8 % av patienterna i Isa-VRd-gruppen och hos 24,3 % i VRd-gruppen.

Mediantiden till progression uppnåddes inte i Isa-VRd-gruppen och var 59,70 månader (95 % KI: 48,164 till EU) i VRd-gruppen (HR=0,414; 95% KI: 0,286 till 0,598). Mediandurationen för svar uppnåddes inte i Isa-VRd-gruppen och var 58,25 månader (95 % KI: 44,583 till EU) i VRd-gruppen. Mediantiden till första svar var 1,51 månader i Isa-VRd-gruppen och 1,48 månader i VRd-gruppen. I Isa-VRd-gruppen avbröt 52,1 % av patienterna studiebehandlingen, 14,3 % på grund av sjukdomsprogression. I VRd-gruppen avbröt 75,7 % av patienterna behandlingen i studien, 37 % på grund av sjukdomsprogression. Medianuppföljningstiden till nästa antimyelombehandling uppnåddes inte i Isa-VRd-gruppen och var 63,57 månader i VRd-gruppen (HR=0,376; 95 % KI: 0,265 till 0,534). Medianvärdet för total överlevnad uppnåddes inte för någon av behandlingsgrupperna. Baserat på den deskriptiva analysen av data för total överlevnad hade 26 % av patienterna i Isa-VRd-gruppen och 32,6 % av patienterna i VRd-gruppen dött (HR=0,776; 99,97 % KI: 0,407 till 1,48).

Figur 5: Kaplan-Meier-grafer för PFS – ITT-population – IMROZ (utvärderat av en oberoende behandlingssvarkommitté)

Brytdatum var 26 september 2023.

GMMG‑HD7 (IIT 15403)

Effekten och säkerheten för Sarclisa i kombination med bortezomib, lenalidomid och dexametason utvärderades i GMMG‑HD7, en prospektiv, randomiserad, öppen, tvåarmad fas III-studie genomförd av German-Speaking Myeloma Multicenter Group (GMMG) på patienter med nydiagnostiserat multipelt myelom som är lämpliga för stamcellstransplantation. Patienternas lämplighet för autolog stamcellstransplantation utvärderades huvudsakligen baserat på patientens ålder (< 70 år) eller komorbiditeter som kunde förhindra patienten från att få högdosbehandlingar med autolog transplantation. Studien genomfördes i två delar: del 1 inkluderar induktions- och intensifieringsbehandlingar och del 2 är underhållsbehandling (pågående fas). Resultaten av del 1 beskrivs.

Totalt randomiserades 662 patienter i förhållande 1:1 till att få antingen Sarclisa i kombination med bortezomib, lenalidomid och dexametason (Isa‑VRd, 331 patienter) eller bortezomib, lenalidomid och dexametason (VRd, 331 patienter), som i båda grupperna administrerades i 3 cykler (cyklerna 1 till 3) under induktionsperioden. Varje cykel varade i 42 dagar. Efter cykel 3 fick patienterna standardintensifieringsbehandling, inklusive autolog stamcellstransplantation. Autolog stamcellstransplantation upprepades 2–3 månader efter den initiala autologa stamcellstransplantationen hos patienter utan komplett respons (CR) eller hos patienter med hög risk. I del 2, före inledning av underhållsbehandlingen, randomiserades patienterna igen i förhållandet 1:1 till att antingen få Sarclisa i kombination med lenalidomid eller endast lenalidomid. Underhållsbehandling administreras i 28-dagarscykler i högst 3 år fram till sjukdomsprogression eller oacceptabel toxicitet, beroende på vilket som inträffar först. I båda behandlingsarmarna fick patienterna dexametason enbart i den första underhållsbehandlingscykeln.

Under induktionsperioden administrerades Sarclisa 10 mg/kg som en intravenös infusion på dag 1, 8, 15, 22 och 29 i cykel 1 och på dag 1, 15 och 29 från cyklerna 2 till 3. Bortezomib administrerades subkutant i en dos om 1,3 mg/m² på dag 1, 4, 8, 11, 22, 25, 29 och 32 i varje cykel. Lenalidomid administrerades peroralt i en dos om 25 mg/dag från dag 1 till 14 och från dag 22 till 35 i varje cykel. Dexametason (i.v. de dagar Sarclisa-infusioner gavs och peroralt övriga dagar) 20 mg/dag gavs på dag 1, 2, 4, 5, 8, 9, 11, 12, 15, 22, 23, 25, 26, 29, 30, 32 och 33 i varje cykel.

Sammantaget var demografiska data och sjukdomsegenskaper liknande mellan behandlingsgrupperna (Isa‑VRd versus VRd) vid baslinjen. Medianåldern var 59,5 år (intervall 26–70), 23,9 % av patienterna var ≥ 65 år. Andelen patienter med nedsatt njurfunktion (eGFR< 60 ml/min/1,73 m²) var 19,7 % i Isa‑VRd-gruppen jämfört med 17,7 % i VRd-gruppen. International Staging System (ISS) -stadiet vid studiestart var I hos 41,4 %, II hos 36,9 % och III hos 21,8 % av patienterna. Revised-ISS (R-ISS) -stadiet vid studiestart var I hos 26,6 %, II hos 61 % och III hos 8 % av patienterna. Sammantaget hade 18,7 % av patienterna kromosomavvikelser med hög risk vid studiestart; del (17 p), t (4; 14), t (14; 16) var närvarande hos 8,9 %, 10,1 % respektive 2,6 % av patienterna. Dessutom var gen (1q21) närvarande hos 32,9 % av patienterna.

Mediantiden för induktionsbehandlingen var 18 veckor för Isa‑VRd-gruppen och VRd-gruppen. Mediantiden för del 1 (induktions- och intensifieringsbehandlingar) var 45,4 veckor för Isa‑VRd-gruppen och 45,1 veckor för VRd-gruppen.

Minimal resttumör (MRD)-negativitet efter induktionsbehandling, som var det primära effektmåttet för GMMG‑HD7 var 50,5 % (95 % KI: 44,9 % till 56 %) i Isa‑VRd-armen jämfört med 35,6 % (95 % KI: 30,5 % till 41,1 %) i VRd-armen (oddskvot: 1,838, 95 % KI: 1,346 till 2,511, p-värde: 0,0001). Resultaten visade en förbättring av MRD-negativitet (NGF vid 10^‑5-känslighetsnivå), som representerade en 14,8 % ökning i Isa‑VRd-armen jämfört med VRd-armen efter induktionsbehandling.

Med en medianuppföljningstid på 49,31 månader visade analysen av PFS från den första randomiseringen en statistiskt signifikant förbättring med en 35,7 % minskning av risken för sjukdomsprogression eller död hos patienter som behandlades med Isa‑VRd jämfört med patienter som behandlades med VRd under induktionen följt av autolog stamcellstransplantation och underhållsbehandling med lenalidomid (HR = 0,643; 95 % KI: 0,456 till 0,907).

Effektresultat presenteras i tabell 16 och Kaplan‑Meier-grafer för PFS visas i figur 6.

Tabell 16: Effekt av Sarclisa i kombination med bortezomib, lenalidomid och dexametason jämfört med bortezomib, lenalidomid och dexametason, vid behandling av nydiagnostiserat multipelt myelom hos patienter som var lämpliga för transplantation (intent-to-treat-analys)

^a Tvåsidig signifikansnivå är 0,028

^b Stratifierat på R-ISS (I eller II vs III vs ej klassificerad) enligt IRT.

CR vid avslutad induktion var 24,8 % (95 % KI: 20,2 % till 29,8 %) i Isa‑VRd-gruppen jämfört med 22,1 % (95 % KI: 17,7 % till 26,9 %) i VRd-gruppen. CR vid avslutad intensifiering var 46,5 % (95 % KI: 41,1 % till 52,1 %) i Isa‑VRd-gruppen jämfört med 37,2 % (95 % KI: 31,9 % till 42,6 %) i VRd-gruppen. 

Hos 18,7 % av patienterna i Isa‑VRd-gruppen uppnåddes både NGF MRD-negativitet (10^-5 känslighetströskel) och CR vid avslutad induktion jämfört med 14,5 % i VRd-gruppen. Hos 40,5 % av patienterna i Isa‑VRd-gruppen uppnåddes både NGF MRD-negativitet (10^-5 känslighetströskel) och CR vid avslutad intensifiering jämfört med 26,6 % i VRd-gruppen.

Under induktionsperioden avbröts studiebehandlingen av 5,4 % av patienterna i Isa‑VRd-gruppen och 10,6 % av patienterna i VRd-gruppen.

Med en medianuppföljningstid på 49,31 månader dog 14,8 % av patienterna i Isa‑VRd-armen och 12,7 % av patienterna i VRd-armen.

Figur 6 – Kaplan-Meier-grafer för PFS – ITT-population – GMMG‑HD7

Brytdatum = 31 januari 2024

Pediatrisk population

Europeiska läkemedelsmyndigheten har senarelagt kravet att skicka in studieresultat för Sarclisa för en eller flera grupper av den pediatriska populationen för behandling av maligna tumörer i hematopoetisk och lymfoid vävnad (information om pediatrisk användning finns i avsnitt Dosering).

En enarms fas 2-studie på 67 pediatriska patienter utfördes i 3 separata sjukdomskohorter. 59 patienter med recidiverande eller refraktär T-akut lymfoblastisk leukemi (T-ALL, 11 patienter), B-akut lymfoblastisk leukemi (B-ALL, 25 patienter) och akut myeloisk leukemi (AML, 23 patienter) kunde utvärderas för säkerhet. För patienter med T-ALL och B-ALL bestod behandlingen av en induktionscykel och en konsolideringscykel. För patienter med AML bestod behandlingen av upp till två induktionscykler. Medianåldern var 8 år (intervall: 17 månader till 17 år). Patienterna behandlades med Sarclisa i kombination med standardkemoterapier (t.ex. antimetaboliter, antracykliner och alkylerande medel). Vid interimsanalysen uppnådde den kompletta responsfrekvensen (det primära effektmåttet, definierat som komplett respons, CR, eller komplett respons med ofullständig perifer återhämtning, CRi) inte den förspecificerade statistiska tröskeln i de tre kohorterna. 52,0 % av B-ALL-patienterna, 45,5 %  av T-ALL-patienterna och 60,9 % av AML-patienterna uppnådde komplett respons (CR+CRi). Studien avslutades efter den förspecificerade interimsanalysen.

Isatuximabs farmakokinetik utvärderades i 476 patienter med multipelt myelom, som behandlats med isatuximab som intravenös infusion, antingen ensamt eller i kombination med pomalidomid och dexametason, med doser på 1 till 20 mg/kg antingen en gång i veckan, en gång varannan vecka, eller först en gång varannan vecka i 8 veckor och därefter var fjärde vecka, eller varje vecka i fyra veckor och därefter varannan vecka.

Isatuximab uppvisar ickelinjär kinetik med målmedierad disposition på grund av bindningen till CD38-receptorn.

Isatuximabs exponering (ytan under plasmakoncentration-tid-kurvan över doseringsintervallet, AUC) ökar mer än linjärt från 1 till 20 mg/kg vid dosering varannan vecka, medan ingen avvikelse från dosproportionalitet sågs mellan 5 och 20 mg/kg vid dosering varje vecka i fyra veckor följt av dosering varannan vecka. Detta beror på att ickelinjärt målmedierat clearance starkt bidrar till totalt clearance vid doser lägre än 5 mg/kg, medan det är en försumbar del vid högre doser. Efter dosering med isatuximab 10 mg/kg varje vecka i fyra veckor, följt av varannan vecka, var mediantiden för att uppnå steady-state 18 veckor med en 3,1-faldig ackumulering. I den kliniska studien ICARIA-MM, som utfördes på patienter med recidiverande och/eller refraktärt multipelt myelom som behandlats med isatuximab i kombination med pomalidomid och dexametason, var predikterat medelvärde (CV%) för maximal plasmakoncentration C_max och AUC vid steady-state 351 µg/ml (36,0 %) respektive 72 600 µg.h/ml (51,7 %). Även om ändringen från administrering av viktbaserad till fast volym av isatuximab-infusionen resulterade i förändringar i t_max hade förändringen begränsad påverkan på farmakokinetik exponering, med jämförbara simulerade C_max vid steady-state (283 µg/ml vs 284 µg/ml) och C_min vid 4 veckor (119 µg/ml vs 119 µg/ml) för en patient med medianvikt (76 kg). Även för andra patientgrupper var C_max och C_min jämförbara. I den kliniska studien IKEMA, som utfördes på patienter med recidiverande och/eller refraktärt multipelt myelom som behandlades med isatuximab i kombination med karfilzomib och dexametason, var predikterat medelvärde (CV%) för maximal plasmakoncentration C_max och AUC vid steady state 637 µg/ml (30,9 %) respektive 152 000 µg /h/ml (37,8 %). 

Efter administrering av isatuximab i kombination med bortezomib, lenalidomid och dexametason vid rekommenderad dos och rekommenderat schema var predikterat medelvärde (CV%) för C_max och AUC för isatuximab vid steady-state 604 μg/ml (21,9 %) respektive 155 000 μg h/ml (23,9 %). En trend mot lägre exponering observerades hos ADA-positiva patienter i kliniska studier avseende nydiagnostiserat multipelt myelom med 23–29 % minskning i kumulativ AUC under de första 4 eller 6 veckorna av behandlingen (cykel 1) hos ADA-positiva patienter jämfört med ADA-negativa patienter. Eftersom ADA-svaret var övergående med en starttidpunkt huvudsakligen i början av isatuximab-behandlingen, förblev dock exponeringen vid steady-state jämförbar mellan ADA-positiva och ADA-negativa patienter.

Isatuximab och pomalidomid, isatuximab och karfilzomib eller isatuximab, bortezomib och lenalidomid, påverkade inte varandras farmakokinetik vid samadministrering.

Distribution

Isatuximabs uppskattade totala distributionsvolym är 8,75 l.

Metabolism

Isatuximab är ett stort protein och förväntas metaboliseras genom ej mättnadsbar proteolytisk katabolism.

Eliminering

Isatuximab elimineras genom två parallella vägar, en icke-linjär målmedierad väg som dominerar vid låga koncentrationer, och en ospecifik linjär väg som dominerar vid högre koncentrationer. Vid terapeutiska plasmakoncentrationer domineras den linjära eliminationsvägen och minskas över tid med 50 % till ett steady-state-värde på 9,55 ml/h (0,229 l/dag). Detta motsvaras av en terminal halveringstid på 28 dagar.

Särskilda patientgrupper

Ålder

Enligt en populationsfarmakokinetisk analys med 476 patienter i åldrarna 36 till 85 år är isatuximabs farmakokinetik jämförbar mellan åldrarna <75 år (n=406) och ≥75 år (n=70).

Kön

I en populationsfarmakokinetisk analys i patienter med 207 kvinnor (43,5 %) och 269 män (56,5 %) sågs inga kliniskt relevanta skillnader mellan könen på isatuximabs farmakokinetik.

Ras

I en populationsfarmakokinetisk analys med 377 kaukasiska (79 %), 25 asiatiska (5 %), 18 svarta (4 %) och 33 övriga (7 %) patienter sågs ingen kliniskt relevant effekt på ras på isatuximabs farmakokinetik.

Vikt

Baserat på en populationsfarmakokinetisk analys med data från 476 patienter ökade clearance av isatuximab med ökande kroppsvikt, vilket stödjer den kroppsviktbaserade doseringen.

Nedsatt leverfunktion

Det har inte gjorts några formella studier i isatuximabpatienter med nedsatt leverfunktion. Av de 476 patienterna i den populationsfarmakokinetiska analysen hade 65 patienter milt nedsatt leverfunktion [totalt bilirubin > 1 till 1,5 gånger övre normalgränsen (ULN) eller aspartataminotransferas (ASAT)> ULN] och 1 patient hade måttligt nedsatt leverfunktion (totalt bilirubin > 1,5 till 3 gånger ULN och alla ASAT). Milt nedsatt njurfunktion hade ingen kliniskt relevant effekt på isatuximabs farmakokinetik. Effekten av måttligt (totalt bilirubin > 1,5 till 3 gånger ULN och alla ASAT) och svårt (totalt bilirubin > 3 gånger ULN och alla ASAT) nedsatt leverfunktion på isatuximabs farmakokinetik är okänd. Men eftersom isatuximab är en monoklonal antikropp förväntas den inte elimineras genom hepatisk-enzymatisk metabolism och därmed förväntas inte leverfunktionen påverka isatuxibambs elimination (se avsnitt Dosering).

Nedsatt njurfunktion

Det har inte gjorts några formella studier i isatuximabpatienter med nedsatt njurfunktion. Den populationsfarmakokinetiska analysen i 476 patienter inkluderade 192 patienter med nedsatt njurfunktion (60 ml/min/1,73 m² ≤ uppskattad glomerulär filtrationshstighet (e-GFR) < 90 ml/min/1,73 m²), 163 patienter med måttligt nedsatt njurfunktion (30 ml/min/1,73 m² ≤ e-GFR < 60 ml/min/1,73 m²) och 12 patienter med svårt nedsatt njurfunktion (e-GFR < 30 ml/min/1,73 m²). Analyser påvisade ingen kliniskt relevant effekt av milt till svårt nedsatt njurfunktion på isatuximabs farmakokinetik, jämfört med normal njurfunktion.

En farmakokinetisk analys på 22 patienter med avancerad njurinsufficiens (End-Stage Renal Disease, ESRD) inklusive patienter i dialys (e-GFR <15 ml/min/1,73 m²) visade inga kliniskt betydelsefulla effekter av ESRD på isatuximabs farmakokinetik jämfört med normal, mild eller måttlig njurfunktion.

Pediatrisk population

I den pediatriska patientpopulationen (från 17 månader till 17 år), efter den första administreringen av isatuximab i de tre kohorterna, varierade medelvärdet för C_max från 322 till 433 µg/ml, medelvärdet för AUC_1week från 28 592 till 31 703 µg.h/ml, och efter upprepade administreringar av isatuximab under en period på tre veckor, varierade det kumulativa medelvärdet för AUC från 130 862 till 148 397 µg.h/ml. Farmakokinetiska data som rapporterats i pediatrisk population med AML och ALL överensstämde med data från vuxna med ALL och MM vid samma isatuximabdos.

Prekliniska data påvisar inga särskilda risker hos människa baserat på konventionella toxicitetsstudier med upprepad dosering, även om de valda djurslagen inte svarar farmakologiskt och därmed är relevansen för människa oklar. Studier avseende gentoxicitet, karcinogenicitet, reproduktionstoxicitet samt utvecklingsstudier har inte genomförts.

Detta läkemedel får inte blandas med andra läkemedel förutom de som nämns i avsnitt Hållbarhet, förvaring och hantering.

Hållbarhet

Oöppnad injektionsflaska

3 år

Efter beredning

Kemisk och fysisk stabilitet har visats för Sarclisa infusionslösning i 48 timmar vid 2 °C – 8 °C, följt av 8 timmar (inklusive tiden för infusion) i rumstemperatur (15 °C – 25 °C).

Ur en mikrobiologisk synvinkel ska produkten användas omedelbart. Om den inte används omedelbart är förvaringstid och förvaringsbetingelser användarens ansvar och får inte överstiga 24 timmar vid 2 °C ‑ 8 °C, såvida inte spädningen utförts under kontrollerade och aseptiska förutsättningar.

Inget skydd mot ljus krävs för förvaring i infusionspåsen.

Särskilda förvaringsanvisningar

Förvaras i kylskåp (2 °C - 8 °C).

Får ej frysas.

Förvaras i originalförpackningen. Ljuskänsligt.

Särskilda anvisningar för destruktion och övrig hantering

Beredning av lösning för intravenös infusion

Beredning av infusionsvätska, lösning ska ske under aseptiska förhållanden.

• Dosen (mg) av Sarclisa-koncentrat ska beräknas baserad på patientens vikt (uppmätt före varje cykel för att justera till korrekt administrerad dos, se avsnitt Dosering). Mer än en injektionsflaska kan behövas för att upprätthålla korrekt dos för patienten.

• Före spädning, kontrollera Sarclisa injektionsflaskor visuellt för att säkerställa att de inte innehåller partiklar eller missfärgning.

• Skaka inte injektionsflaskorna.

• Den volym som motsvarar erforderlig volym Sarclisa-koncentrat ska dras bort från en infusionspåse på 250 ml innehållande 9 mg/ml (0,9%) natriumklorid eller glukos 5%.

• Dra upp erforderlig volym Sarclisa-koncentrat från injektionsflaskan med Sarclisa och överför till 250 ml infusionspåsen med natriumkloridlösning 9 mg/ml (0,9%) eller glukos 5%.

• Infusionspåsen måste vara av polyoelfin (PO), polyetylen (PE), polypropylen (PP), polyvinylklorid (PVC) med di (2-etylhexyl) ftalat (DEHP) eller etylvinylacetat (EVA).

• Blanda försiktigt till en homogen utspädd lösning, genom att vända påsen upp och ner. Skaka inte.

Administrering

• Administrera den utspädda lösningen genom intravenös infusion med ett infusionsset (av PE, PVC med eller utan DEHP, polybutadien (PBD) eller polyuretan (PU)) med ett in-line-filter på 0,22 mikrometer (av polyetersulfon (PES), polysulfon eller nylon).

• Administreringstiden för infusionen är beroende på infusionshastigheten (se avsnitt Dosering).

• Vid förvaring i rumsbelysning behöver inte beredd infusionspåse förvaras i skydd av ljus.

• Sarclisa får inte ges samtidigt med andra läkemedel i samma intravenösa infart.

Destruktion

Ej använt läkemedel och avfall ska kasseras enligt gällande anvisningar.

Koncentrat till infusionsvätska, lösning.

Färglös till gulaktig lösning, huvudsakligen fri från synliga partiklar (pH-värde på 6,0; osmolalitet på 350 till 400 mOsm/kg).