Läs upp

Cookies

Den här webbplatsen använder så kallade cookies. Cookies är små textfiler som lagras i din dator och sparar information om olika val som du gjort på en webbsida – t ex språk, version och statistik – för att du inte ska behöva göra dessa val en gång till. Tekniken är etablerad sedan många år tillbaka och används idag på väldigt många webbplatser på Internet.

Du kan när som helst ändra cookieinställningarna för denna webbplats.

FASS logotyp
Receptbelagd

Peka på symbolerna och beteckningarna till vänster för en förklaring.

Kontakt

Sök apotek med läkemedlet i lager

Sök lagerstatus

SARCLISA

Sanofi AB

Koncentrat till infusionsvätska, lösning 20 mg/ml
(färglös till gulaktig, huvudsakligen fri från synliga partiklar)

Antineoplastiskt medel, monoklonal antikropp

Aktiv substans:
ATC-kod: L01XC
Utbytbarhet: Ej utbytbar
Läkemedel från Sanofi AB omfattas av Läkemedelsförsäkringen.
  • Vad är en FASS-text?

Fass-text

FASS-text: Denna text är avsedd för vårdpersonal.

Texten är baserad på produktresumé: 2020-05-30.

Detta läkemedel är föremål för utökad övervakning. Detta kommer att göra det möjligt att snabbt identifiera ny säkerhetsinformation. Hälso- och sjukvårdspersonal uppmanas att rapportera varje misstänkt biverkning. Se avsnitt Biverkningar om hur man rapporterar biverkningar.

Indikationer

Sarclisa är indicerat i kombination med pomalidomid och dexametason, för behandling av vuxna patienter med recidiverande och refraktärt multipelt myelom, som tidigare har genomgått minst två behandlingar, där tidigare behandling inkluderat lenalidomid och en proteasomhämmare och med uppvisad sjukdomsprogression vid senaste behandlingen.

Kontraindikationer

Överkänslighet mot den aktiva substansen eller mot något hjälpämne som anges i avsnitt Innehåll.

Dosering

Sarclisa ska administreras av hälso- och sjukvårdspersonal i en miljö där utrustning för återupplivning är tillgänglig.


Premedicinering

För att minska risken och allvarlighetsgraden av infusionsrelaterade reaktioner ska premedicinering med följande läkemedel ges före infusion med Sarclisa.

  • Dexametason 40 mg oralt eller intravenöst (eller 20 mg oralt eller intravenöst till patienter ≥75 år).

  • Acetaminofen 650 mg till 1000 mg oralt (eller motsvarande).

  • H2 antagonister (ranitidin 50 mg intravenöst eller motsvarande [t.ex. cimetidin]), eller orala protonpumpshämmare (t.ex. omeprazol, esomeprazol).

  • Difenhydramin 25 mg till 50 mg intravenöst eller oralt (eller motsvarande [t.ex.cetirizin, prometiazin, dexklorfeniramin]). Intravenös administrering rekommenderas vid minst de 4 första infusionerna.

Den ovannämnda rekommenderade dosen för dexametason (oralt eller intravenöst) motsvarar den totala dosen som ges endast en gång innan infusion, före administrering av isatuximab och pomalidomid som en del av premedicineringen och basbehandlingen.


De rekommenderade substanserna för premedicinering bör administreras 15‑60 minuter före infusion med Sarclisa. För patienter som inte har fått en infusionsrelaterad reaktion vid de 4 första infusionerna med Sarclisa, bör behovet av samtidig premedicinering övervägas.


Behandling av neutropeni


För att minska risken av neutropeni, bör användande av kolonistimulerandefaktorer (t.ex. G-CSF) övervägas. I händelse av grad 4 neutropeni, ska administrering av Sarclisa skjutas upp till dess att neutrofiltantalet ökas till minst 1,0 x 109/l (se avsnitt Varningar och försiktighet).


Dosering


Rekommenderad dosering av Sarclisa är 10 mg/kg kroppsvikt administrerat som en intravenös infusion i kombination med pomalidomid och dexametason (isatuximab behandlingsregim), enligt schemat i tabell 1:


Tabell 1: Doseringsschema för Sarclisa i kombination med pomalidomid och dexametason

Cykel

Doseringsschema

Cykel 1

Dag 1, 8, 15 och 22 (varje vecka)

Cykel 2 och efterföljande cykler

Dag 1, 15 (varannan vecka)


Durationen av varje behandlingscykel är 28 dagar. Behandlingen upprepas tills sjukdomsprogression eller oacceptabel toxicitet uppstår.


För övriga läkemedel som administreras tillsammans med Sarclisa, se information i respektive gällande produktresumé.


Behandlingsschemat måste följas noggrant. Vid utebliven planerad Sarclisa-dos, administrera den uteblivna dosen så snart som möjligt och justera behandlingsschemat för att behålla behandlingsintervallet.


Dosjustering


Ingen dosreducering av Sarclisa rekommenderas.


Administrering av dos bör justeras om patienten får infusionsrelaterade reaktioner (se ”Administreringssätt” nedan).


För andra läkemedel som administreras tillsammans med Sarclisa, se information i respektive gällande produktresumé.


Särskilda populationer


Äldre


Baserat på populationsfarmakokinetiska analyser, krävs ingen dosjustering hos äldre patienter.


Patienter med nedsatt njurfunktion


Baserat på populationsfarmakokinetiska analyser och klinisk säkerhet, rekommenderas ingen dosjustering för patienter med lätt till kraftigt nedsatt njurfunktion (se avsnitt Farmakokinetik).


Patienter med nedsatt leverfunktion


Baserat på farmakokinetiska analyser, rekommenderas ingen dosjustering hos patienter med lätt nedsatt leverfunktion. Data hos patienter med måttligt till allvarligt nedsatt leverfunktion är begränsade (se avsnitt Farmakokinetik), men det finns inget som tyder på att dosjustering krävs för dessa patienter.


Pediatrisk population


Säkerhet och effekt för Sarclisa hos barn under 18 år har inte fastställts.

Inga data finns tillgängliga.


Administreringssätt


Sarclisa är avsett för intravenös användning. Anvisningar om spädning av läkemedlet före administrering finns i avsnitt Beredning av lösning för intravenös infusion.


Infusionshastigheter


Efter spädning ska Sarclisa-infusionen administreras intravenöst med inledande infusionshastighet enligt tabell 2 nedan (se avsnitt Farmakodynamik). En stegvis upptrappning av infusionshastigheten ska endast övervägas vid frånvaro av infusionsrelaterade reaktioner (se avsnitt Biverkningar).


Tabell 2: Infusionshastigheter för administrering av Sarclisa 


Spädnings-

volym

Inledande

hastighet

Frånvaro av infusionsrelaterad reaktion

Hastighetshöjning

Maximal hastighet

Första infusionen

250 ml

25 ml/timme

i 60 minuter

25 ml/timme var 30:e minut

150 ml/timme

Andra infusionen

250 ml

50 ml/timme

i 30 minuter

50 ml/timme i 30 minuter som sedan ökas med 100 ml/timme var 30:e minut

200 ml/timme

Efterföljande infusioner

250 ml

200 ml/timme

-

-

200 ml/timme


Administreringen bör justeras om patienten får infusionsrelaterade reaktioner (se avsnitt Varningar och försiktighet).

  • Hos patienter som får grad 2 (måttliga) infusionsrelaterade reaktioner, bör ett tillfälligt avbrott av infusionen övervägas och symtomatisk medicinering ges. Efter förbättring till grad ≤1 (lindrig), kan infusionen med Sarclisa återupptas, under noga övervakning och stödjande behandling vid behov, med högst hälften av den hastighet som användes vid infusionsstart. Om symtomen inte återkommer inom 30 minuter, kan infusionshastigheten ökas till initial doseringshastighet och därefter höjas stegvis, enligt tabell 2.

  • Om symtomen inte avtar snabbt eller inte förbättras till grad ≤1, efter avbrytande av Sarclisa-behandlingen, återkommer efter initial förbättring med lämplig medicinering, kräver sjukhusinläggning eller är livshotande (grad ≥3), ska behandlingen med Sarclisa avbrytas permanent och erforderlig stödjande behandling vid behov.

Varningar och försiktighet

Spårbarhet

För att underlätta spårbarhet av biologiska läkemedel ska läkemedlets namn och tillverkningssatsnummer dokumenteras.


Infusionsrelaterade reaktioner


Infusionsrelaterade reaktioner, oftast lätta till måttliga, har observerats hos 38,2 % av Sarclisa-behandlade patienter (se avsnitt Biverkningar). Alla infusionsrelaterade reaktioner sågs vid den första Sarclisa-infusionen och gick tillbaka samma dag vid 98 % av infusionerna. De vanligaste symtomen på infusionsrelaterade reaktioner var dyspné, hosta, frossa och illamående. De vanligaste allvarliga biverkningarna var hypertoni och dyspné (se avsnitt Biverkningar).


För att minska risken för och allvarlighetsgraden av infusionsrelaterade reaktioner ska patienten, före Sarclisa-infusion, premedicineras med acetaminofen, H2-antagonister eller protonpumpshämmare, difenhydramin eller motsvarande; dexametason ska användas både som premedicinering och anti-myelom behandling (se avsnitt Dosering). Tät uppföljning av vitala tecken ska göras under hela Sarclisa-infusionen. Vid behov ska Sarclisa-infusionen avbrytas och erforderlig symtomatisk behandling ges (se avsnitt Dosering). Om symtomen inte avtar efter avbruten Sarclisa-infusion, kommer tillbaka efter initial förbättring med symtomatisk medicinering, kräver sjukhusinläggning eller är livshotande, ska behandlingen med Sarclisa avbrytas permanent och erforderlig behandling ges.


Neutropeni


Neutropeni av grad 3–4 har rapporterats som avvikande laboratorievärden (84,9 %) och neutropena komplikationer (30,3 %) har observerats hos patienter behandlade med Sarclisa (se avsnitt Biverkningar). Övervakning av det totala antalet blodkroppar bör ske regelbundet under hela behandlingen. Patienter med neutopeni ska övervakas för symtom på infektion. Ingen dosreduktion rekommenderas för Sarclisa. Senareläggning av Sarclisa-dosering och stödbehandling med kolonistimulerande faktorer (t.ex. G-CSF), bör övervägas för att minska risken för neutropeni (se avsnitt Dosering.


Infektion


En högre incidens av infektioner inklusive infektioner av Grad ≥3, vanligtvis lunginflammation, övre luftvägsinfektioner och bronkit, uppträdde vid behandling med Sarclisa (se avsnitt Biverkningar). Patienter som ges Sarclisa ska övervakas noga på tecken på infektion och lämplig standardbehandling sättas in. Överväg behandling med antibiotika och profylax med svamp-eller virushämmande läkemedel under behandlingen.


Sekundära primära maligniteter


I ICARIA-MM-studien rapporterades sekundära primära maligniteter (SPM) hos 6 patienter (3,9 %) behandlade med Sarclisa och hos 1 patient (0,7 %) behandlad med pomalidomid och dexametason och det inkluderade 4 Sarclisa-behandlade patienter med skivepitelkarcinom och 1 patient behandlad med pomalidomid och dexametason (se avsnitt Biverkningar). Patienterna fortsatte behandlingen efter resektion av skivepitelkarcinomet. Den generella incidensen för sekundära primära maligniteter hos patienter behandlade med Sarclisa är 3 %. Läkare bör noggrant utvärdera patienter före och efter behandling för förekomst av SPM och påbörja behandlingen som anges, enligt IMWG (International Myeloma Working Group).


Interferens med serologiskt test (indirekt antiglobulintest)


Isatuximab binder till CD38 på erytrocyter vilket kan leda till ett positivt indirekt antiglobulintest (indirekt Coombs test). För att undvika eventuella problem med infusion av erytrocyter ska patientens blodtyp bestämmas och screenas innan den första behandling påbörjas. Fenotypbestämning enligt lokala rutiner kan övervägas innan behandling med Sarclisa påbörjas. Om behandling med Sarclisa redan påbörjats ska blodcentralen informeras. Patienten ska övervakas för en teoretisk risk för hemolys. Om en akut transfusion blir nödvändig kan icke-korstestade AB0/Rh-kompatibla erytrocyter ges i enlighet med lokal blodbankspraxis (se avsnitt Interaktioner). För tillfället finns ingen information tillgänglig gällande hur länge interferens med indirekt Coombs test, efter sista infusionen med Sarclisa, kan kvarstå. Baserat på halveringstiden för isatuximab antas isatuximab-medierat positivt indirekt Coombs test kvarstå i ca 6 månader efter sista infusionen.


Interferens med bestämning av komplett respons (CR)


Isatuximab är en monoklonal IgG kappa-antikropp som kan detekteras vid både serumproteinelektrofores (SPE) och genom immunofixation elektrofores (IFE), som används vid klinisk övervakning av endogent M-protein (se avsnitt Interaktioner). Denna interferens kan påverka bestämningen av CR och sjukdomsprogressionen hos vissa patienter med IgG kappa-myelomprotein. I isatuximab-gruppen var det tjugotvå patienter som fick kriteriet Very Good Partial Response (VGPR), där endast resterande för positiv immunofixation testades för interferens. Blodprover från dessa patienter testades genom masspektrometri för att separera isatuximab-signal från myelom-M-protein-signal (se avsnitt Interaktioner).


Äldre


Det finns endast begränsade data för patienter ≥85 år (se avsnitt Dosering).

Interaktioner

Isatuximab har ingen påverkan på pomalidomids farmakokinetik eller vice versa.


Interferens med serologiska tester


Eftersom isatuximab, som är en anti-CD38 antikropp, binder till CD38 på ytan av erytrocyter, kan interferens med serologiska blodbankstester leda till ett falskt positivt indirekt antiglobulintest (indirekt Coombs test), antikroppsscreening, testceller för antikroppsidentifiering och antihumant globulin (AHG) korstestning hos patienter som behandlas med isatuximab (se avsnitt Varningar och försiktighet). Metoder för att minska interferens av isatuximab omfattar behandling av testerytrocyter med ditiotreitol (DTT) för att bryta isatuximab bindning, eller andra lokalt validerade metoder. Eftersom blodgruppssystemet Kell också är känsligt för DTT-behandling ska Kell-negativa enheter användas efter uteslutande eller identifiering av alloantikroppar med hjälp av DTT-behandlade erytrocyter.


Interferens med serumproteinelektrofores och immunofixeringstester


Isatuximab kan detekteras via serumproteinelektrofores (SPE) samt analys genom immunofixering (IFE), som används för att övervaka sjukdomsrelaterade monoklonala immunoglobuliner (M-protein), vilket kan påverka den inledande bedömningen av kompletta remissioner enligt kriterierna från International Myeloma Working Group (IMWG) (se avsnitt Varningar och försiktighet).

Graviditet  (Läs mer om graviditet)

Kategori  B:2.

Det finns ingen erfarenhet av isatuximab under graviditet hos kvinnor. Inga djurstudier avseende reproduktionstoxicitet har gjorts på isatuximab. Det är känt att monoklonala IgG1-antikroppar passerar placenta efter graviditetens första trimester. Isatuximab rekommenderas inte för användning hos gravida kvinnor.

Amning  (Läs mer om amning)

Grupp  IVa.

Det är okänt om isatuximab utsöndras i bröstmjölk hos människa. Humant IgG är känt för att utsöndras i bröstmjölk under de första dagarna efter födseln, vilket minskar till låga koncentrationer relativt snart. Men risken för det ammande barnet kan inte uteslutas under den korta tiden precis efter födseln. För denna specifika period behöver man besluta om man ska avbryta amningen eller avbryta/avstå från behandling med isatuximab efter att man tagit hänsyn till fördelen med amning för barnet och fördelen med behandling för kvinnan. Därefter kan isatuximab användas under amningen om det kliniskt behövs.

Fertilitet

Fertila kvinnor ska använda effektiv preventivmetod under behandlingen med isatuximab och 5 månader efter utsättande av behandlingen.


Det finns inga tillgängliga data för att fastställa eventuella effekter av isatuximab på fertiliteten hos män eller kvinnor (se avsnitt Prekliniska uppgifter).


För andra läkemedel som administreras tillsammans med isatuximab, se information i respektive gällande produktresumé.

Trafik

Sarclisa har ingen eller försumbar effekt på förmågan att framföra fordon och använda maskiner.

Biverkningar

Sammanfattning av säkerhetsprofil


De vanligaste biverkningarna (≥ 20%) är neutropeni (46,7%), infusionsrelaterade reaktioner (38,2%), pneumoni (30,9%), övre luftvägsinfektion (28,3%), diarré (25,7%) och bronkit (23,7%).


De vanligaste allvarliga biverkningar är pneumoni (9,9%) och febril neutropeni (6,6%).


Tabell över biverkningar


Dessa biverkningar presenteras enligt NCI Common Toxicity Criteria, COSTART och enligt MedDRA organsystemklass. Frekvenser definieras enligt följande: mycket vanliga (>1/10); vanliga (>1/100, <1/10); mindre vanliga (>1/1 000, <1/100); sällsynta (>1/10 000, <1/1 000) och mycket sällsynta (<1/10 000), och ingen känd frekvens (kan inte beräknas från tillgängliga data).
Inom varje frekvens, listas biverkningarna efter fallande allvarlighetsgrad.

Biverkningarna valdes baserat på en incidens av ≥ 5% (alla grader) eller ≥ 2% (grader ≥ 3) av patienter som behandlades med isatuximab behandlingsregim och baserat på att incidensen var ≥ 5% högre i gruppen som behandlades med isatuximab behandlingsregim jämfört med jämförelse-gruppen (pomalidomid och lågdos dexametason). Termerna förmaksflimmer och skivepitelkarcinom lades till på grund av deras kliniska relevans.


Tabell 3a: Biverkningar rapporterade hos patienter med multipelt myelom behandlade med isatuximab i kombination med pomalidomid och lågdos dexametason (ICARIA-MM-studie)

Organsystemklass

Biverkning

Frekvens

Incidens (%)

(N=152)

Alla grader

Grad ≥3

Infektioner och infestationer

Pneumonib

Mycket vanliga

47 (30,9)

40 (26,3)

Övre luftvägsinfektion*

Mycket vanliga

43 (28,3)

5 (3,3)

Bronkit*

Mycket vanliga

36 (23,7)

5 (3,3)

Neoplasier; benigna, maligna och ospecificerade (samt cystor och polyper)

Skivepitelkarcinom

Vanliga

4 (2,6)

2 (1,3)

Blodet och lymfsystemet

Neutropenic

Mycket vanliga

71 (46,7)

70 (46,1)

Febril neutropeni

Mycket vanliga

18 (11,8)

18 (11,8)

Metabolism och nutrition

Minskad aptit*

Vanliga

15 (9,9)

2 (1,3)

Hjärtat

Förmaksflimmer

Vanliga

7 (4,6)

3 (2,0)

Andningsvägar, bröstkorg och mediastinum

Dyspné*

Mycket vanliga

23 (15,1)

6 (3,9)

Magtarmkanalen

Diarré*

Mycket vanliga

39 (25,7)

3 (2,0)

Illamående*

Mycket vanliga

23 (15,1)

0

Kräkningar*

Mycket vanliga

18 (11,8)

2 (1,3)

Undersökningar

Viktminskning*

Vanliga

10 (6,6)

0

Skador och förgiftningar och behandlingskomplikationer

Infusionsrelaterad reaktion

Mycket vanliga

58 (38,2)

4 (2,6)

a Endast TEAEs rapporteras i tabell 3. De hematologiska laboratorievärdena rapporteras i tabell 4.

b Termen pneumoni är en gruppering av följande termer: atypisk pneumoni, bronkopneumoni med aspergillos, pneumoni, Haemophilus pneumoni, influensapneumoni, pneumokockpneumoni, streptokockpneumoni, viruspneumoni, kandida pneumoni, bakteriell pneumoni, Haemophilus infektion, lunginflammation, svamppneumoni och Pneumocystis jirovecii pneumoni.

c De hematologiska laboratorievärdena registrerades som TEAEs endast om de ledde till avbruten behandling och/eller dosjustering och/eller uppfyllde ett allvarligt kriterium och/eller definierades som en AESI.

* Ingen grad 4


Beskrivning av utvalda biverkningar


Infusionsrelaterade reaktioner


I studien ICARIA-MM rapporterades infusionsrelaterade reaktioner hos 58 patienter (38,2 %) behandlade med Sarclisa. Alla patienter som fick infusionsrelaterade reaktioner upplevde dessa vid första Sarclisa-infusionen, och 3 patienter (2,0 %) upplevde också infusionsrelaterade reaktioner vid andra infusionen och 2 patienter (1,3 %) vid den fjärde infusionen. Infusionsrelaterade reaktioner av grad 1 rapporterades hos 3,9 %, grad 2 hos 31,6 %, grad 3 hos 1,3 % och grad 4 hos 1,3 % av patienterna. Alla infusionsrelaterade reaktioner var reversibla och gick tillbaka samma dag som infusionen i 98 % av fallen. Tecken och symtom på grad 3 eller högre infusionsrelaterade reaktioner innefattar dyspné, hypertoni och bronkospasm.

Incidensen för infusionsavbrott på grund av infusionsrelaterade reaktioner var 28,9 %. Mediandurationen till infusionsavbrott var 55 minuter.

Avbrytande av behandling på grund av infusionsrelaterade biverkningar rapporterades hos 2,6 % av patienterna i isatuximab-gruppen.


Infektioner


I studien ICARIA-MM var incidensen för infektion av grad 3 eller högre 42,8 %. Pneumoni var den vanligaste rapporterade svåra infektionen av grad 3 och rapporterades hos 21,7 % av patienterna som behandlats med isatuximab behandlingsregim jämfört med 16,1 % av patienterna i jämförelsegruppen (pomalidomid och lågdos dexametason) och grad 4 hos 3,3 % av patienterna behandlade med isatuximab behandlingsregim jämfört med 2,7 % i jämförelsegruppen. Avbrytande av behandling på grund av infektion rapporterades i 2,6 % av patienterna behandlade med isatuximab behandlingsregim jämfört med 5,4 % i jämförelsegruppen. Dödliga infektioner rapporterades hos 3,3 % av patienterna behandlade med isatuximab behandlingsregim och hos jämförelsegruppen 4,0 %.


Hematologiska laboratorievärden


Tabell 4 – Hematologiska laboratorietestabnormiteter hos patienter behandlade med isatuximab i kombination med pomalidomid och lågdos dexametason – jämfört med pomalidomid och lågdos dexametason (ICARIA‑MM)


Laboratorietest parameter 

Sarclisa + pomalidomid + låg-dos dexametason
n(%)

(N=152)

Pomalidomid + låg-dos dexametason
n(%)

(N=147)

Alla grader

Grad 3

Grad 4

Alla grader

Grad 3

Grad 4

Anaemi

151 (99,3)

48 (31,6)

0

145 (98,6)

41 (27,9)

0

Neutropeni

146 (96,1)

37 (24,3)

92 (60,5)

137 (93,2)

57 (38,8)

46 (31,3)

Lymfopeni

140 (92,1)

64 (42,1)

19 (12,5)

137 (93,2)

52 (35,4)

12 (8,2)

Trombocytopeni

127 (83,6)

22 (14,5)

25 (16,4)

118 (80,3)

14 (9,5)

22 (15,0)

Beräkning av procenttalet är kalkylerat på antalet patienter med minst en utvärdering av laboratorietest under perioden för observation.


Immunogenitet


Genom 6 kliniska studier inom multipelt myelom med isatuximab, som singelbehandling eller i kombination inkluderat ICARIA-MM (N=564) var incidensen av behandlingsframbrytande anti-läkemedelsantikroppar (ADAs) 2,3%. Ingen effekt av ADAs observerades för isatuximab gällande farmakokinetik, effekt och säkerhet.


Rapportering av misstänkta biverkningar

Det är viktigt att rapportera misstänkta biverkningar efter att läkemedlet godkänts. Det gör det möjligt att kontinuerligt övervaka läkemedlets nytta-riskförhållande. Hälso- och sjukvårdspersonal uppmanas att rapportera varje misstänkt biverkning till Läkemedelsverket, www.lakemedelsverket.se. Postadress

Läkemedelsverket
Box 26
751 03 Uppsala

Överdosering

Tecken och symtom


Det finns ingen erfarenhet av överdosering från kliniska studier. I kliniska studier har intravenösa doser av isatuximab upp till 20 mg/kg administrerats.


Behandling


Det finns ingen känd specifik antidot mot överdosering av Sarclisa. I händelse av överdosering av isatuximab ska patienten övervakas med avseende på tecken eller symtom på biverkningar, och lämplig symtomatisk behandling ska omedelbart sättas in.

Farmakodynamik

Verkningsmekanism


Isatuximab är en IgG1-deriverad monoklonal antikropp som binder till en specifik extracellulär CD38-receptor-epitop. CD38 är ett transmembran-glykoprotein med mycket högt uttryck på myelomceller.

In vitro verkar isatuximab genom en IgG-Fc-beroende mekanism som innefattar: antikroppsberoende cellmedierad cytotoxicitet (ADCC), antikroppsberoende cellulär fagocytos (ADCP) och komplementberoende cytotoxicitet (CDC). Isatuximab kan även utlösa tumörcelldöd genom att inducera apoptos via en Fc-oberoende mekanism.


In vitro blockerar isatuximab CD38:s enzymaktivitet, vilken katalyserar syntes och hydrolys av cykliskt ADP-ribos som har kalciummobiliseande effekt. Isatuximab hämmar cADPR-produktion från extracellulärt NAD i myelomceller.


Isatuximab kan aktivera NK-celler in vitro i frånvaro av CD38-positiva tumörceller.


En minskning av totala antalet CD16+- och CD56+NK-celler, CD19+B-celler, CD4+ T-celler och TREG (CD3+, CD4+, CD25+, CD127-) in vivo observerades i perifert blod hos patienter som behandlades med isatuximab-monoterapi.


Vid monoterapi med Sarclisa hos myelompatienter inducerades klonal expansion av T-cellreceptorrepertoaren, vilket tyder på ett adaptivt immunsvar.


Kombinationen isatuximab och pomalidomid in vitro förstärker lysering av CD38 myelomceller – beroende av effektorceller (ADCC) och med direkt tumörcelldödande aktivitet – jämfört med om isatuximab ges ensamt. In vivo-undersökningar i djur där en human myelomxenograftmodell i möss visade att kombinationen isatuximab och pomalidomid ger större antitumöraktivitet än vad isatuximab eller pomalidomid ger var för sig.


Klinisk effekt och säkerhet


ICARIA-MM (EFC14335)


Effekt och säkerhet av Sarclisa i kombination med pomalidomid och lågdos dexametason utvärderades i ICARIA-MM (EFC14335), som var en multi-center, multi-nationell, randomiserad, öppen, tvåarms fas III-studie hos patienter med recidiverande refraktärt myltipelt myelom. Patienterna hade fått minst två tidigare behandlingar med lenalidomid och en proteasomhämmare med sjukdomsprogression vid eller inom 60 dagar efter tidigare avslutad behandling. Patienter med primär refraktär sjukdom deltog inte.


Totalt 307 patienter randomiserades 1:1 för att få antingen Sarclisa i kombination med pomalidomid och lågdos dexametason (isatuximab-gruppen, 154 patienter) eller pomalidomid och lågdos dexametason (jämförelsegruppen, 153 patienter). Behandlingen gavs i 28‑dagarscykler i båda grupperna tills sjukdomsprogression eller oacceptabel toxicitet uppnåddes. Sarclisa 10 mg/kg gavs som intravenös infusion en gång i veckan under första cykeln och därefter varannan vecka.

Pomalidomid 4 mg peroralt togs en gång dagligen från dag 1 till 21 i alla 28‑dagarscykler. Lågdos dexametason (peroralt/intravenöst) 40 mg (20 mg för patienter ≥75 år) gavs dag 1, 8, 15 och 22 i alla 28‑dagarscykler.


Överlag var demografiska data och sjukdomsbild liknande mellan de två behandlingsgrupperna vid studiestart, med några mindre avvikelser. Medianpatientåldern var 67 år (36–86), 19,9% av patienterna var ≥75 år. ECOG PS var 0 hos 35,7% av patienterna i isatuximab-gruppen och 45,1% i jämförelsegruppen, 1 hos 53,9% av patienterna i isatuximabgruppen och 44,4% i jämförelsegruppen, 2 hos 10,4% av patienterna i isatuximabguppen och 10,5% i jämförelsegruppen, 10,4% av patienterna i isatuximabgruppen och 10,5% i jämförelsegruppen hade haft KOL eller astma, 38,6% av patienterna i isatuximab-gruppen och 33,3% i jämförelse-gruppen hade haft nedsatt njurfunktion (kreatininclearance <60 ml/min/1,73 m2). Stadie för multipelt myelom enligt det internationella stadieindelningssystemet (ISS) var vid studiestart I hos 37,5% (41,6% i isatuximabgruppen och 33,3% i jämförelsegruppen), II hos 35,5% (34,4% i isatuximabgruppen och 36,6% i jämförelsegruppen) och III hos 25,1% (22,1% i isatuximabgruppen och 28,1% i jämförelsegruppen). Överlag hade 19,5% av patienterna (15,6% i isatuximabgruppen och 23,5% i jämförelsegruppen) högrisk kromosomavvikelser vid studiestart: del(17p), t(4;14) och t(14;16) förelåg hos 12,1% (9,1% i isatuximabgruppen och 15,0% i jämförelsegruppen), 8,5% (7,8% i isatuximabgruppen och 9,2% i jämförelsegruppen) respektive 1,6% (0,6% i isatuximabgruppen och 2,6% i jämförelsegruppen) av patienterna.


Medianantalet tidigare genomgångna behandlingar var 3 (2–11). Alla patienter fick en proteasomhämmare och lenalidomid innan behandling, och 56,4% av patienterna hade tidigare fått stamcellstransplantation. En majoritet av patienterna (92,5%) svarade inte på lenalidomidbehandling, 75,9% svarade inte på proteasomhämmare och 72,6% svarade inte på kombinationen immunmodulerare och proteasomhämmare, och 59% av patienterna svarade inte på lenalidomid vid den sista behandlingen.


Medianbehandlingstiden var 41,0 veckor för isatuximab-gruppen och 24,0 veckor för jämförelsegruppen.


Progressionsfri överlevnad (”Progression Free Survival”, PFS) var primärt effektmått i ICARIA-MM. Förbättring i PFS representerade en 40,4 procentig minskning av risken för försämring eller död för patienter i isatuximab-gruppen.


Effektresultat presenteras i tabell 5 och Kaplan-Meier-grafer för PFS och generell överlevnad ses i figur 1 och 2:


Tabell 5: Effekt av Sarclisa i kombination med pomalidomid och dexametason i lågdos jämfört med pomalidomid och dexametason i lågdos, vid behandling av multipelt myelom (intent-to-treat-analys)


Effektmått

Sarclisa + pomalidomid + lågdos dexametason

N =154

Pomalidomid + lågdos dexametason

N = 153

Progressionsfri överlevnad (PFS)a,b



Median (månader)

[95% KI]

11,53

[8,936-13,897]

6,47

[4,468-8,279]

Riskkvotc [95% KI]

0,596 [0,436-0,814]

p-värde (stratifierat log-rank-test)c

0,0010

Total svarsfrekvensd 
Antal med behandlingssvar (sCR+CR+VGPR+PR) n (%)

[95% KI]e

93 (60,4)

[0,5220-0,6817]

54 (35,3)

[0,2775-0,4342]

Oddskvot vs jämförelsebehandling [95% exakt KI]

2,795 [1,715-4,562]

p-värde (stratifierat Cochran-Mantel-Haenszel)c

<0,0001

Stringent komplett behandlingssvar (sCR) + Komplett behandlingssvar (CR) n (%)

7 (4,5)

3 (2,0)

Mycket bra partiellt behandlingssvar (VGPR)
n (%)

42 (27,3)

10 (6,5)

Partiellt behandlingssvar (PR) n (%)

44 (28,6)

41 (26,8)

VGPR eller bättre n (%)

[95% KI]e

49 (31,8)

[0,2455-0,3980]

13 (8,5)

[0,0460–0,1409]

Oddskvot vs jämförelsebehandling [95% exakt KI]

5,026 [2,514-10,586]

p-värde (stratifierat Cochran-Mantel Haenszel)c

<0,0001

Svarsdurationf * 

Median i månader [95% KI]g

13,27 [10,612-EU]

11,07 [8,542-EU]

a PFS-resultat utvärderades av en oberoende behandlingssvarkommitté, baserat på centrala laboratoriedata på M-protein och central radiologisk bildgranskning, med kriterier fastställda av International Myeloma Working Group (IMWG).

b Patienter som inte hade progressiv sjukdom eller hade dött vid brytdatum för analys eller vid tidpunkten då ytterligare anti-myelombehandling inleddes, uteslöts vid det som kom först av senaste giltiga sjukdomsutvärdering som inte visade på progressiv sjukdom innan eventuell ytterligare anti-myelombehandling (i förekommande fall) eller vid brytdatum för analys, beroende på vilket som kom först.
c Stratifierat på ålder (<75 år vs. >75 år) och antal tidigare genomgångna behandlingar (2 eller 3 vs, >3) enligt IRT.

d sCR, CR, VGPR och PR utvärderades av den oberoende behandlingssvarkommittén med IMWG-kriterierna. 

e Uppskattat med Clopper-Pearson-metoden.

f Svarsdurationen bestämdes för alla patienter som uppnådde ett svar på ≥PR (93 patienter i isatuximabgruppen och 54 patienter i jämförelsegruppen). Kaplan-Meier-estimat för svarsduration.

g KI för Kaplan-Meier-estimat beräknas med log-log-transformation av överlevnadsfunktion och metoder från Brookmeyer och Crowle.

* Brytdatum var 11 oktober 2018. Median-uppföljningstid=11,60 månader. HR <1 innebär fördel för isatuximabgruppen. 


EU: ej uppnått


I patienter med högrisk-cytogenetik (utvärdering på centralt laboratorium) var median-PFS 7,49 (95 % KI: 2,628 till NC (non-calculable)) i isatuximab-gruppen och 3,745 (95 % KI: 2,793 till 7,885) i jämförelsegruppen (HR=0,655, 95 % KI: 0,334 till 1,283). PFS-förbättring i isatuximab-gruppen sågs även hos patienter ≥75 år (HR=0,479, 95 % KI: 0,242 till 0,946), med ISS (International Staging System) stadium III vid studiestart (HR= 0,635, 95 % KI: 0,363 till 1,110), med start-kretatininclearance <60 ml/min/1,73 m2 (HR=0,502, 95 % KI: 0,297 till 0,847), med >3 tidigare behandlingar (HR=0,590, 95 % KI: 0,356 till 0,977) hos patienter som var refraktära mot tidigare behandling med lenalidomid (HR=0,593; 95 % KI: 0,431 to 0,816) eller proteasomhämmare (HR=0,578, 95 % KI: 0,405 till 0,824) och hos de som var refraktära för lenalidomid vid sista omgången innan studiestart (HR=0,601, 95 % KI: 0,436 till 0,828).

Data är otillräckliga för att dra slutsatser kring effekten av isatuximab-regimen i patienter som nyligen behandlats med daratumumab (1 patient i isatuximabgruppen och ingen patient i jämförelsegruppen).


Mediantiden till första svaret hos de som svarade på behandlingen var 35 dagar i isatuximab-gruppen och 58 dagar i jämförelse-gruppen. Med en medianduration till uppföljning på 11,56 månader i isatuximab-gruppen och 11,73 månader i jämförelsegruppen, uppnåddes inte median-totalöverlevnad för någon behandlingsgrupp. Riskkvoten för total överlevnad var 0,687 (95 % KI: 0,461 – 1,023, p-värde=0,0631).


Figur 1: Kaplan-Meier-grafer för PFS – ITT-population – ICARIA-MM (utvärderat av en oberoende behandlingssvarkommitté)

Kaplan-Meier-grafer för PFS – ITT-population – ICARIA-MM

Figur 2 – Kaplan-Meier-grafer för total överlevnad – ITT-population – ICARIA‑MM

Kaplan-Meier-grafer för total överlevnad – ITT-population – ICARIA-MM

Brytdatum = 11 oktober 2018


I ICARIA-MM (EFC12335)-studien användes en viktbaserad volym vid isatuximabinfusionen. Den fasta infusionsvolymen som beskrivs i avsnitt Dosering utvärderades under studie TCD14079 del B, och farmakokinetisk simulering bekräftade att minimal skillnad ses i farmakokinetik efter injektion av en patientviktbaserad volym jämfört med en fast volym på 250 ml (se avsnitt Farmakokinetik). I studie TCD14079 del B sågs inga andra säkerhetsrelaterade signaler eller annan effekt än i ICARIA-MM-studien.


Pediatrisk population


Europeiska läkemedelsmyndigheten har senarelagt kravet att skicka in studieresultat för Sarclisa för en eller flera grupper av den pediatriska populationen för behandling av maligna tumörer i hematopoetisk och lymfoid vävnad (information om pediatrisk användning finns i avsnitt Dosering).

Farmakokinetik

Isatuximabs farmakokinetik utvärderades i 476 patienter med multipelt myelom, som behandlats med isatuximab som intravenös infusion, antingen ensamt eller i kombination med pomalidomid och dexametason, med doser på 1 till 20 mg/kg antingen en gång i veckan, en gång varannan vecka, eller först en gång varannan vecka i 8 veckor och därefter var fjärde vecka, eller varje vecka i fyra veckor och därefter varannan vecka.


Isatuximab uppvisar ickelinjär kinetik med målmedierad disposition på grund av bindningen till CD38-receptorn.

Isatuximabs exponering (ytan under plasmakoncentration-tid-kurvan över doseringsintervallet, AUC) ökar mer än linjärt från 1 till 20 mg/kg vid dosering varannan vecka, medan ingen avvikelse från dosproportionalitet sågs mellan 5 och 20 mg/kg vid dosering varje vecka i fyra veckor följt av dosering varannan vecka. Detta beror på att ickelinjärt målmedierat clearance starkt bidrar till totalt clearance vid doser lägre än 5 mg/kg, medan det är en försumbar del vid högre doser. Efter dosering med isatuximab 10 mg/kg varje vecka i fyra veckor, följt av varannan vecka, var mediantiden för att uppnå steady-state 8 veckor med en 3,1-faldig ackumulering. Predikterat medelvärde (CV%) för maximal plasmakoncentration Cmax och AUC vid steady-state var 351 µg/ml (36,0 %) respektive 72 600 µg.h/ml (51,7 %). Även om ändringen från administrering av viktbaserad till fast volym av isatuximab-infusionen resulterade i förändringar i tmax hade förändringen begränsad påverkan på farmakokinetik exponering, med jämförbara simulerade Cmax vid steady-state (283 µg/ml vs 284 µg/ml) och Cmin vid 4 veckor (119 µg/ml vs 119 µg/ml) för en patient med medianvikt (76 kg). Även för andra patientgrupper var Cmax och Cmin jämförbara.


Isatuximab och pomalidomid påverkade inte varandras farmakokinetik vid samadministrering.


Distribution


Isatuximabs uppskattade totala distributionsvolym är 8,75 l.


Metabolism


Isatuximab är ett stort protein och förväntas metaboliseras genom ej mättnadsbar proteolytisk katabolism.


Eliminering


Isatuximab elimineras genom två parallella vägar, en icke-linjär målmedierad väg som dominerar vid låga koncentrationer, och en ospecifik linjär väg som dominerar vid högre koncentrationer. Vid terapeutiska plasmakoncentrationer domineras den linjära eliminationsvägen och minskas över tid med 50 % till ett steady-state-värde på 9,55 ml/h (0,229 l/dag). Detta motsvaras av en terminal halveringstid på 28 dagar.


Särskilda patientgrupper


Ålder


Enligt en populationsfarmakokinetisk analys med 476 patienter i åldrarna 36 till 85 år är isatuximabs farmakokinetik jämförbar mellan åldrarna <75 år (n=406) och ≥75 år (n=70).


Kön


I en populationsfarmakokinetisk analys i patienter med 207 kvinnor (43,5 %) och 269 män (56,5 %) sågs inga kliniskt relevanta skillnader mellan könen på isatuximabs farmakokinetik.


Ras


I en populationsfarmakokinetisk analys med 377 kaukasiska (79 %), 25 asiatiska (5 %), 18 svarta (4 %) och 33 övriga (7 %) patienter sågs ingen kliniskt relevant effekt på ras på isatuximabs farmakokinetik.


Vikt


Isatuximabs exponering (AUC) vid steady-state minskade med ökande kroppsvikt.


Nedsatt leverfunktion


Det har inte gjorts några formella studier i isatuximabpatienter med nedsatt leverfunktion. Av de 476 patienterna i den populationsfarmakokinetiska analysen hade 65 patienter milt nedsatt leverfunktion [totalt bilirubin 1 till 1,5 gånger övre normalgränsen (ULN) eller aspartataminotransferas (ASAT)> ULN] och 1 patient hade moderat nedsatt leverfunktion (totalt bilirubin >1,5 till 3 gånger ULN och alla ASAT). Milt nedsatt njurfunktion hade ingen kliniskt relevant effekt på isatuximabs farmakokinetik. Effekten av moderat (totalt bilirubin >1,5 till 3 gånger ULN och alla ASAT) och svårt (totalt bilirubin >3 gånger ULN och alla ASAT) nedsatt leverfunktion på isatuximabs farmakokinetik är okänd. Men eftersom isatuximab är en monoklonal antikropp förväntas den inte elimineras genom hepatisk-enzymatisk metabolism och därmed förväntas inte leverfunktionen påverka isatuxibambs elimination (se avsnitt Dosering).


Nedsatt njurfunktion


Det har inte gjorts några formella studier i isatuximabpatienter med nedsatt njurfunktion. Den populationsfarmakokinetiska analysen i 476 patienter inkluderade 192 patienter med nedsatt njurfunktion (60 ml/min/1,73 m2 ≤ uppskattad glomerulär filtrationshstighet (e-GFR) <90 ml/min/1,73 m2), 163 patienter med moderat nedsatt njurfunktion (30 ml/min/1,73 m2 ≤ e-GFR <60 ml/min/1,73 m2) och 12 patienter med svårt nedsatt njurfunktion (e-GFR <30 ml/min/1,73 m2). Anslyser påvisade ingen kliniskt relevant effekt av milt till svårt nedsatt njurfunktion på isatuximabs farmakokinetik, jämfört med normal njurfunktion.


Pediatrisk population


Säkerhet och effekt för isatuximab hos barn under 18 år har inte fastställts.

Prekliniska uppgifter

Prekliniska data påvisar inga särskilda risker hos människa baserat på konventionella toxicitetsstudier med upprepad dosering, även om de valda djurslagen inte svarar farmakologiskt och därmed är relevansen för människa oklar. Studier avseende gentoxicitet, karcinogenicitet, reproduktionstoxicitet samt utvecklingsstudier har inte genomförts.

Innehåll

Kvalitativ och kvantitativ sammansättning

En ml koncentrat till infusionsvätska, lösning innehåller 20 mg isatuximab.


Varje 5 ml injektionsflaska innehåller 100 mg isatuximab (5 ml = 100 mg)

Varje 25 ml injektionsflaska innehåller 500 mg isatuximab (25 ml = 500 mg)


Isatuximab är en immunglobulin G1 (IgG1) monoklonal antikropp (mAb) framställd från en cellinje från däggdjur (kinesiska hamsterovarier, CHO).


Förteckning över hjälpämnen

Sackaros, histidinhydrokloridmonohydrat, histidin, polysorbat 80, vatten för injektionsvätskor.

Blandbarhet

Detta läkemedel får inte blandas med andra läkemedel förutom de som nämns i avsnitt Beredning av lösning för intravenös infusion.

Miljöpåverkan (Läs mer om miljöpåverkan)

Isatuximab

Miljörisk: Användning av aminosyror, proteiner och peptider bedöms inte medföra någon miljöpåverkan.


Läs mer

Detaljerad miljöinformation

According to the European Medicines Agency guideline on environmental risk assessments for pharmaceuticals (EMA/CHMP/SWP/4447/00), vitamins, electrolytes, amino acids, peptides, proteins, carbohydrates, lipids, vaccines and herbal medicinal products are exempted because they are unlikely to result in significant risk to the environment.

Hållbarhet, förvaring och hantering

Hållbarhet

Oöppnad injektionsflaska

3 år


Efter beredning

Kemisk och fysisk stabilitet har visats för Sarclisa infusionslösning i 48 timmar vid 2 °C – 8 °C, följt av 8 timmar (inklusive tiden för infusion) i rumstemperatur.

Ur en mikrobiologisk synvinkel ska produkten användas omedelbart. Om den inte används omedelbart är förvaringstid och förvaringsbetingelser användarens ansvar och får inte överstiga 24 timmar vid 2 °C ‑ 8 °C, såvida inte spädningen utförts under kontrollerade och aseptiska förutsättningar.

Inget skydd mot ljus krävs för förvaring i infusionspåsen.


Särskilda förvaringsanvisningar

Förvaras i kylskåp (2 °C-8 °C).

Får ej frysas.

Förvaras i originalförpackningen. Ljuskänsligt.


Förvaringsanvisningar för läkemedlet efter spädning finns i avsnitt .


Särskilda anvisningar för destruktion och övrig hantering.

Ej använt läkemedel och avfall ska kasseras enligt gällande anvisningar.


Beredning av lösning för intravenös infusion


Beredning av infusionsvätska, lösning ska ske under aseptiska förhållanden.

  • Dosen (mg) av Sarclisa-koncentrat ska beräknas baserad på patientens vikt (uppmätt före varje cykel för att justera till korrekt administrerad dos, se avsnitt Dosering). Mer än en injektionsflaska kan behövas för att upprätthålla korrekt dos för patienten.

  • Före spädning, kontrollera Sarclisa injektionsflaskor visuellt för att säkerställa att de inte innehåller partiklar eller missfärgning.

  • Skaka inte injektionsflaskorna.

  • Den volym som motsvarar erforderlig volym Sarclisa-koncentrat ska dras bort från en infusionspåse på 250 ml innehållande 9 mg/ml (0,9%) natriumklorid eller glukos 5%.

  • Dra upp erforderlig volym Sarclisa-koncentrat och överför till 250 ml infusionspåsen med natriumkloridlösning 9 mg/ml (0,9%) eller glukos 5%.

  • Infusionspåsen måste vara av polyoelfin (PO), polyetylen (PE), polypropylen (PP), polyvinylklorid (PVC) med di (2-etylhexyl) ftalat (DEHP) eller etylvinylacetat (EVA).

  • Blanda försiktigt till en homogen utspädd lösning, genom att vända påsen upp och ner. Skaka inte.

Administrering

  • Administrera den utspädda lösningen genom intravenös infusion med ett infusionsset (av PE, PVC med eller utan DEHP, polybutadien (PBD) eller polyuretan (PU)) med ett in-line-filter (av polyetersulfon (PES), polysulfon eller nylon).

  • Administreringstiden för infusionen är beroende på infusionshastigheten (se avsnitt Dosering).

  • Vid förvaring i rumsbelysning behöver inte beredd infusionspåse förvaras i skydd av ljus.

  • Sarclisa får inte ges samtidigt med andra läkemedel i samma intravenösa infart.

Förpackningsinformation

Koncentrat till infusionsvätska, lösning 20 mg/ml (färglös till gulaktig, huvudsakligen fri från synliga partiklar)
1 x 5 milliliter inj.-fl. (fri prissättning), EF
1 x 25 milliliter inj.-fl. (fri prissättning), EF

Hitta direkt i texten
Av