Dovprela är avsett i kombination med bedakilin och linezolid för vuxna för behandling av extremt läkemedelsresistent (XDR) lungtuberkulos eller multiresistent (MDR) tuberkulos (TB), som inte svarar på behandling eller är behandlingsintolerant (se avsnitt Dosering, Varningar och försiktighet och Farmakodynamik).

Hänsyn bör tas till officiella riktlinjer för lämplig användning av antibakteriella medel.

Överkänslighet mot den aktiva substansen, andra nitroimidazoler, eller mot något hjälpämne som anges i avsnitt Innehåll.

Behandling med pretomanid ska inledas och övervakas av läkare med erfarenhet av behandling av multiresistent tuberkulos.

Pretomanid ska administreras enligt som direkt observerad terapi (DOT) eller enligt lokal praxis.

Dosering

Rekommenderad dos är 200 mg (en tablett) pretomanid en gång dagligen, i 26 veckor.

I enskilda fall kan en längre behandlingstid övervägas hos patienter som inte visar adekvat behandlingssvar efter 26 veckor (se avsnitt Farmakodynamik).

Pretomanid ska endast användas i kombination med bedakilin (400 mg en gång dagligen i 2 veckor följt av 200 mg 3 gånger dagligen per vecka [med minst 48 timmar mellan doser] oralt i sammanlagt 26 veckor) och linezolid (600 mg dagligen oralt i upp till 26 veckor).

Produktinformationen för bedakilin och linezolid ska konsulteras för ytterligare information om användningen av dessa läkemedel.

Se dessutom avsnitt Varningar och försiktighet för information om dosändringen för linezolid som användes i den kliniska studien ZeNix och se avsnitt Farmakodynamik för uppgifter om studien.

Utsättning av behandlingsregimen med pretomanid, bedakilin och linezolid (se även avsnitt Varningar och försiktighet, Biverkningar och Farmakodynamik)

• Om antingen bedakilin eller pretomanid av någon orsak sätts ut, ska hela kombinationsregimen sättas ut.

• Om linezolid sätts ut permanent under behandlingens fyra veckor långa inledningsfas, ska hela kombinationsregimen sättas ut.

• Om linezolid sätts ut efter behandlingens fyra veckor långa inledningsfas kan behandlingsregimen fortsätta med endast bedakilin och pretomanid.

Missade doser

Kompensera för eventuellt missade doser av pretomanid och bedakilin i slutet av behandlingen. Doser av linezolid som missas på grund av biverkningar av linezolid ska inte kompenseras för i slutet av behandlingen.

Läs produktinformationen för bedakilin och linezolid för ytterligare information om dessa läkemedel.

Behandlingstid

Den totala behandlingstiden med pretomanid i kombination med bedakilin och linezolid är 26 veckor. Data från längre behandlingstider är begränsade. I enskilda fall kan en längre behandlingstid övervägas hos patienter som inte visar adekvat behandlingssvar efter 26 veckor (se avsnitt Farmakodynamik).

Äldre population (≥ 65 års ålder)

Data om användning av pretomanid hos äldre patienter är begränsade. Säkerhet och effekt för pretomanid för äldre patienter har inte fastställts.

Nedsatt leverfunktion

Säkerhet och effekt för pretomanid för patienter med nedsatt leverfunktion har inte fastställts (se avsnitt Varningar och försiktighet).

Nedsatt njurfunktion

Säkerhet och effekt för pretomanid för patienter med nedsatt njurfunktion har inte fastställts. Inga data finns tillgängliga. Användning till patienter med nedsatt njurfunktion rekommenderas inte.

Pediatrisk population

Säkerhet och effekt för pretomanid för barn och ungdomar har ännu inte fastställts.

Inga data finns tillgängliga.

Administreringssätt

För oral användning.

Pretomanid ska tas med mat (se avsnitt Farmakokinetik).

Tabletter ska sväljas med vatten.

Säkerhet och effekt för pretomanid har inte fastställts för användning i kombination med andra läkemedel än bedakilin och linezolid som del av den rekommenderade behandlingsregimen varför pretomanid inte ska användas som del av någon annan regim.

Levertoxicitet

Levertoxicitet kan förekomma vid användning av behandlingsregimen bestående av pretomanid, bedakilin och linezolid. Leverfunktionsprover ska följas. Alkohol och levertoxiska läkemedel (omfattande naturläkemedel) andra än de som specificeras i avsnittet om indikationer (se avsnitt Indikationer) ska undvikas under behandlingsregimen, särskild hos patienter med nedsatt leverfunktion.

Patienter ska få behandling mot symtom och tecken (såsom trötthet, aptitlöshet, illamående, gulsot, mörk urin, ömmande lever och leverförstoring) under hela behandlingsperioden. Laboratorievärden (alaninaminotransferas [ALAT], aspartataminotransferas [AST], alkaliskt fosfatas och bilirubin) ska kontrolleras när behandlingens inleds, minst en gång i veckan under den första behandlingsmånaden, varannan vecka under månad 2 och därefter en gång i månaden så länge behandling pågår samt efter behov. Om det framkommer belägg för ny eller försämrad leverdysfunktion ska ett test för viral hepatit göras och andra levertoxiska läkemedel ska sättas ut. Behandlingsregimen i sin helhet ska avbrytas om:

• förhöjda aminotransferasvärdena åtföljs av förhöjt totalt bilirubin mer än 2 gånger den övre normalgränsen

• förhöjda aminotransferasvärdena är mer än 8 gånger den övre normalgränsen

• förhöjda aminotransferasvärdena är mer än 5 gånger den övre normalgränsen och kvarstår efter 2 veckor.

Behandling kan återinsättas under noggrann övervakning när leverenzymer och kliniska symtom normaliserats.

Dosändring/behandlingsavbrott på grund av biverkningar av linezolid

Dosändring eller avbrott i behandlingen med linezolid kan vara nödvändig under kombinationsregimen för att få bukt med de kända linezolidtoxiciterna. Nedanstående rekommendationer återspeglar procedurerna använda i studien ZeNix (se avsnitt Farmakodynamik).

Myelosuppression

Som minst ska en fullständig blodkroppsräkning göras i början av behandlingen, efter två veckors behandling och därefter månadsvis hos patienter som får linezolid som del av kombinationsregimen. Hematologiska parametrar varierar från mätning till mätning och minskningar ska bedömas mot bakgrund av patientens allmäntillstånd. Nedanstående riktlinjer kan övervägas när det minskade antalet blodkroppar sannolikt orsakats av linezolid. Överväg ett behandlingsuppehåll eller en lägre dos linezolid på 300 mg i följande situationer.

• Anemi - om hemoglobinvärdet faller till under 80 g/l eller till mer än 25 % under utgångsvärdet i början av behandlingen.

• Leukopeni - om det absoluta neutrofilantalet (ANC) faller under 0,75 × 109/l eller signifikant under baseline. Bekräfta med ett upprepat test innan du fattar ytterligare beslut eftersom ANC kan ha dygnsvariabilitet och annan variabilitet.

• Trombocytopeni - om antalet blodplättar faller under 50 × 10⁹/l eller signifikant under baseline. Bekräfta helst med ett upprepat test innan du fattar ytterligare beslut.

Vid förbättrad myelosuppression, överväg återinsättning av linezolid med initialdosen eller halva initialdosen.

Perifer neuropati och optikusneuropati

Perifer neuropati associerad med linezolid är i allmänhet reversibel eller förbättras efter behandlingsavbrott, dosminskning eller utsättning av behandling med linezolid. Vid förbättrad perifer neuropati, överväg återinsättning av linezolid med 300 mg (halv initialdos). I kliniska studier (avsnitt Farmakodynamik) ökade incidensen av behandlingsavbrott/dosminskning/utsättning av behandling med linezolid orsakad av perifer neuropati stadigt från runt 2 månaders behandling fram till behandlingens avslutande. Övervaka symtom på synförändringar hos alla patienter som får kombinationsregimen med pretomanid, bedakilin och linezolid. Om en patient upplever symtom på synnedsättning, avbryt behandlingen med linezolid och gör en ögonundersökning för bedömning av tecken på optisk neuropati.

Laktatacidos

Laktatacidos är en känd biverkning av linezolid. Patienter som utvecklar återkommande illamående eller kräkningar ska snarast genomgå medicinsk bedömning, omfattande mätning av bikarbonat- och mjölksyranivåer och utsättning av linezolid ska övervägas. Linezolid kan återinsättas i en lägre dos under noggrann övervakning när tecken och symtom på laktatacidos har försvunnit.

QT-förlängning

QT-förlängning rapporterades med kombinationsregimen med pretomanid, bedakilin och linezolid. Förlängt QT-intervall är en känd biverkning av bedakilin. Bedakilin i kombination med pretomanid verkar resultera i en större QT-förlängning än vad som förväntas med enbart bedakilin. Effekten av pretomanid är dock inte fullt klarlagd.

Ett EKG ska tas innan behandlingen inleds och minst en gång i månaden under kombinationsbehandling med pretomanid, bedakilin och linezolid. Nivåer av kalium, kalcium och magnesium ska kontrolleras vid baseline och avvikande värden ska korrigeras. Uppföljande kontroll av elektrolyter ska göras om QT-förlängning påvisas.

Följande kan öka risken för QT-förlängning:

• torsades de pointes i anamnesen

• medfött långt QT-syndrom i den egna eller i familjens anamnes

• pågående eller tidigare hypotyreos

• pågående bradyarytmi

• hjärtsvikt eller känd strukturell hjärtsjukdom

• QT-intervall, korrigerat med Fridericia-metoden (QtcF), > 450 ms (bekräftad med upprepat EKG)

• nivåer av kalcium, magnesium eller kalium i serum under den nedre normalgränsen.

Den kombinerade regimen med pretomanid, bedakilin och linezolid måste avbrytas i sin helhet om patienten utvecklar kliniskt signifikant ventrikelarytmi eller ett QTcF-intervall över 500 ms (bekräftat med ett upprepat EKG). Om synkope inträffar ska en EKG-undersökning göras för att upptäcka eventuell QT-förlängning.

Risken för QT-förlängning för kombinationsregimen har inte fastställts för exponeringar högre än terapeutiska nivåer. Risken kan vara högre vid förhöjd systemisk exponering av pretomanid (se avsnitt Interaktioner och Farmakokinetik.).

Hjälpämnen

Dovprela innehåller laktos. Patienter med något av följande sällsynta ärftliga tillstånd bör inte använda detta läkemedel: galaktosintolerans, total laktasbrist eller glukos-galaktosmalabsorption.

Dovprela innehåller mindre än 1 mmol natrium (23 mg) per tablett, d.v.s. är näst intill ”natriumfritt”.

Effekt av andra läkemedel på pretomanid

CYP3A4-inducerare

Pretomanid metaboliseras delvis av CYP3A4. Därmed kan exponering av pretomanid vara lägre vid samtidig administrering med CYP3A4-hämmare. I interaktionsstudier av pretomanid med flerdos rifampicin eller efavirenz minskade AUC0‑24h med 66 % respektive 35 %. Systemisk administrering av pretomanid och måttliga eller starka CYP3A4-inducerare (t.ex. efavirenz, etravirin, rifamyciner inklusive rifampicin, rifapentin och rifabutin, karbamazepin, fenytoin, johannesört [Hypericum perforatum]) ska undvikas på grund av risken för en minskad terapeutisk effekt av pretomanid orsakad av en lägre systemisk exponering (se avsnitt Varningar och försiktighet).

I en interaktionsstudie med flerdos pretomanid och flerdos ritonavir-boostat atazanavir minskade AUC_0-24h med 17 %.

Effekt av pretomanid på andra läkemedel

Effekt på substrat för CYP2C8, 2C9 och 2C19

In vitro-studier visar att pretomanid är en inducerare av CYP2C8 medan studierna inte är slutgiltiga vad gäller potentialen hos pretomanid att inducera CYP2C9 och 2C19. In vivo-induktion kan inte uteslutas eftersom inga kliniska studier har utförts. Om pretomanid administreras tillsammans med substrat för CYP2C8, 2C9 och 2C19, t.ex. paklitaxel, warfarin, mefenytoin, ska förskrivande läkare och deras patienter vara uppmärksamma på minskad effektivitet av dessa substrat.

Effekt på substrat för OAT3, OATP1B3, P-gp och BCRP

Pretomanid är en hämmare av OAT3-transportören in vitro, vilket kliniskt skulle kunna medföra ökade koncentrationer av OAT3-substratläkemedel och en ökad risk för biverkningar av dessa läkemedel.

Om pretomanid administreras tillsammans med OAT3-substratläkemedel (t.ex. metotrexat, bensylpenicillin, indometacin, ciprofloxacin) ska patientens följas med avseende på biverkningar relaterade till OAT3-substratläkemedel och dossänkning av OAT3-substratläkemedlet ska övervägas vid behov (se avsnitt Varningar och försiktighet).

In vitro-studier visar att pretomanid är en hämmare av BCRP, OATP1B3 och P-gp. Inga kliniska studier har utförts för att undersöka dessa interaktioner. Därför kan det inte uteslutas att administrering av pretomanid tillsammans med känsliga substrat för OATP1B3 (t.ex. valsartan, statiner), substrat för BCRP (t.ex. rosuvastatin, prazosin, glyburid, sulfasalazin) och substrat för P-gp (t.ex. digoxin, dabigatranetexilat, verapamil) kan öka deras exponering. Om pretomanid administreras tillsammans med substrat för OATP1B3, BCRP eller P-gp ska läkemedelsrelaterade biverkningar från det samtidigt administrerade läkemedlet övervakas.

Det finns en mycket begränsad mängd data från användning av pretomanid i gravida kvinnor. Djurstudier visar inga direkta eller indirekta skadliga reproduktionstoxikologiska effekter (se avsnitt Prekliniska uppgifter).

Pretomanid ska användas under graviditet endast om nyttan för patienten anses överväga den möjliga risken för fostret.

Det är okänt om pretomanid/metaboliter utsöndras i bröstmjölk. Tillgängliga farmakodynamiska/toxikologiska djurdata har visat att metaboliter från pretomanid utsöndras i mjölk (angående detaljer se avsnitt Prekliniska uppgifter). En risk för det nyfödda barnet/spädbarnet kan inte uteslutas. Ett beslut måste fattas om man ska avbryta amningen eller avbryta/avstå från behandling med pretomanid efter att man tagit hänsyn till fördelen med amning för barnet och fördelen med behandling för kvinnan.

Det finns inga data tillgängliga om effekten av pretomanid på fertilitet hos människa. Oral administering av pretomanid orsakade kraftigt reducerad fertilitet hos hanråttor (se avsnitt Prekliniska uppgifter).

Pretomanid har försumbar effekt på förmågan att framföra fordon och använda maskiner. Yrsel har rapporterats hos vissa patienter som tagit pretomanid och vissa patienter upplevde synnedsättning. Detta ska beaktas vid bedömning av patientens förmåga att framföra fordon och använda maskiner (se avsnitt Biverkningar).

Den vanligaste biverkningen under behandling med pretomanid i kombination med bedakilin och linezolid var illamående, kräkningar och förhöjda transaminaser. Patienter upplevde perifer neuropati respektive anemi, vilka är kända biverkningar av linezolid. Illamående, kräkningar och förhöjda transaminaser är möjliga biverkningar för alla tre läkemedel i behandlingsregimen. Läs produktresumén för bedakilin och linezolid för mer information om biverkningar orakade av dessa två läkemedel.

Lista över biverkningar av pretomanid i tabellform

Biverkningar rapporterade hos 109 patienter behandlade med pretomanid i kombination med bedakilin och linezolid (1 200 mg dagligen) i 26 veckor från den okontrollerade fas 3-prövningen Nix-TB, tillsammans med biverkningar rapporterade hos 45 patienter behandlade med pretomanid i kombination med bedakilin och linezolid (1 200 mg dagligen) i 26 veckor och hos 45 patienter behandlade med pretomanid i kombination med bedakilin och linezolid (600 mg dagligen) i 26 veckor i fas 3-prövningen ZeNix, sammanfattas i nedanstående tabell enligt organsystem och frekvens. Biverkningarna i nedanstående lista återspeglar delvis säkerhetsprofilen för BPaL-studieregimen eftersom det är svårt att skilja ett läkemedels orsakssamband från ett annat läkemedels orsakssamband. Biverkningar som anses vara orsakade av linezolid är markerade med Δ.

Tabell 1: Biverkningar av pretomanid i kliniska studier

*Utvalda termer sammanfattas enligt följande: perifer neuropati (brännande känsla, hypoestesi, hyporeflexi, perifer neuropati, parestesi, perifer motoriska nervsjukdom, perifer sensomotorisk nervsjukdom, perifer sensorisk nervsjukdom, polyneuropati); gastrit (gastrit, kronisk gastrit); akne (akne, akneiform dermatit); muskuloskeletal smärta (artralgi, ryggsmärta, kostokondrit, myalgi, smärta i extremitet, muskuloskeletal smärta); transaminasstegringar (förhöjt alaninaminotransferas (ALAT), förhöjt aspartataminotransferas (ASAT), läkemedelsinducerad leverskada, förhöjda leverenzymer, nedsatt leverfunktion, förhöjda leverfunktionsprover, förhöjda transaminaser); hudutslag (hudutslag, erytem, makulopapulöst utslag, papulöst utslag, vesikulärt utslag, nodulärt utslag), klåda (klåda, generaliserad klåda, kliande utslag); buksmärta (buksmärta, smärta i nedre delen av buken, smärta i övre delen av buken, ömmande buk); synnedsättning (dimsyn, nedsatt synskärpa, synnedsättning); förhöjt amylas (förhöjt amylas, hyperamylasemi); förhöjt lipas (hyperlipasemi, förhöjt lipas); optikusneuropati (optikusneuropati, optikusneurit); pankreatit (pankreatit, blödande pankreatit); anemi (anemi, sänkt hemoglobinvärde); trombocytopeni (trombocytopeni, minskat antal trombocyter); neutropeni (neutropeni, minskat antal neutrofiler); hyperbilirubinemi (hyperbilirubinemi, förhöjt bilirubinvärde i blodet); laktatacidos (laktatacidos, acidos); muskelkramper (muskelkramper, muskuloskeletal stelhet); trötthet (trötthet, asteni); oral candidos (oral candidos, oral svampinfektion, angulär cheilit).

Δ: Biverkningar som anses vara orsakade av linezolid

Beskrivning av valda biverkningar

Förhöjda transaminaser

I prövningen Nix-TB, i vilken 109 patienter behandlades med pretomanid i kombination med bedakilin och linezolid, kombinerat med ZeNix-patienterna som behandlades i de grupper som fick linezolid i 26 veckor, upplevde 19 % av patienter biverkningen förhöjda transaminaser (mycket vanligt). Med undantag för en patient som avled på grund av pneumoni och sepsis kunde alla patienter som upplevde förhöjda transaminaser fortsätta eller återuppta behandling efter avbrott och fullborda hela kuren.

Förlängt QT-intervall på EKG

Förlängt QT-intervall är en känd biverkning av bedakilin. Bedakilin i kombination med pretomanid verkar resultera i en större QT-förlängning än vad som förväntas med enbart bedakilin. Effekten av pretomanid har dock inte fullt klarlagts. I Nix-TB-prövningen fick 6 patienter (5,5 % vanlig) övergående behandlingsuppkomna biverkningar av QT-förlängning på elektrokardiogram. Under hela Nix-TB-prövningen rapporterades inga patienter ha en QTcF som uppstod under behandlingen överskridande 480 ms. En patient rapporterades ha en QTcF-förändring från baseline överstigande 60 ms.

I ZeNix-prövningen observerades ingen QT-förlängning på elektrokardiogram för patienterna i gruppen som behandlades i 26 veckor.

Myelosuppression

Myelosuppression är en känd biverkning av linezolid. I Nix-TB-prövningen upplevde 37 % (mycket vanligt) av patienterna anemi, som den vanligaste hematopoetiska cytopeni-biverkningen orsakad av linezolid. Flertalet cytopenier debuterade efter 2 veckors behandling. Totalt upplevde tre patienter cytopenier som ansågs allvarliga: neutropeni hos 1 patient och anemi hos 2 patienter. Alla 3 allvarliga biverkningar resulterade antingen i utsättning av linezolid eller i utsättning av pretomanid, bedakilin och linezolid, och alla biverkningar försvann efter utsättning.

I ZeNix-prövningen förekom biverkningen myelosuppression med högre incidens, 28,9 % kontra 13,3 %, för patienterna som fick 1 200 mg kontra patienterna som fick 600 mg linezolid i 26 veckor. De flesta övergående behandlingsuppkomna biverkningarna av myelosuppression var av allvarlighetsgrad 1 eller 2. Sammantaget inträffade majoriteten av de första övergående behandlingsuppkomna biverkningarna av myelosuppression inom de första 9 veckorna av behandlingen, förutom i gruppen som behandlades med 1 200 mg i 26 veckor där ungefär hälften av myelosuppressionbiverkningarna inträffade efter vecka 9.

I de kombinerade studiedata rapporterade 2 patienter allvarliga biverkningar av anemi med 1 200 mg linezolid. Ingen patient rapporterade det i gruppen som fick 600 mg.

Perifer neuropati

Perifer neuropati är en känd biverkning av linezolid. I Nix-TB-prövningen fick 81 % patienter (mycket vanligt) biverkningen perifer neuropati. I ZeNix-prövningen rapporterade 17 (37,8 %) av patienterna en behandlingsuppkommen biverkning av perifer neuropati i gruppen som fick 1 200 mg i 26 veckor. En av dessa biverkningar ledde till att behandlingen sattes ut. I gruppen som fick 600 mg i 26 veckor rapporterade ett lägre antal patienter perifer neuropati, 11 (24,4 %), och ingen behövde avbryta eller sätta ut behandlingen med linezolid.

De flesta av dessa biverkningar var av grad 1 och uppstod efter 8 veckor.

Optikusneuropati

Optikusneuropati är en känd biverkning av linezolid. Två patienter (2 %, vanliga) i Nix-TB-prövningen fick optikusneuropati, i båda fallen efter 16 veckors behandling. Båda var allvarliga, bekräftades vid näthinneundersökning som optikusneuropati/optikusneurit och resulterade i utsättning av linezolid; båda biverkningarna gick tillbaka.

I ZeNix-prövningen rapporterade totalt 4 (2,2 %) patienter en behandlingsuppkommen biverkning av optikusneuropati. Alla 4 patienterna tillhörde gruppen som fick 1 200 mg linezolid i 26 veckor (8,9 %). Den maximala allvarlighetsgraden var grad 1 (lindrig) för 1 patient, grad 2 (måttlig) för 2 patienter och grad 3 (svår) för 1 patient. Linezolid sattes ut permanent för alla patienter utom 1 som redan hade slutfört behandlingen när biverkningen uppkom. Biverkningen uppkom efter 3 månaders behandling och gick tillbaka för alla patienter. Inga biverkningar av optikusneuropati rapporterades för linezoliddosen 600 mg i ZeNix-prövningen.

Rapportering av misstänkta biverkningar

Det är viktigt att rapportera misstänkta biverkningar efter att läkemedlet godkänts. Det gör det möjligt att kontinuerligt övervaka läkemedlets nytta-riskförhållande. Hälso- och sjukvårdspersonal uppmanas att rapportera varje misstänkt biverkning till Läkemedelsverket, men alla kan rapportera misstänkta biverkningar till Läkemedelsverket, www.lakemedelsverket.se. Postadress

Läkemedelsverket
Box 26
751 03 Uppsala

Det saknas erfarenhet av akut överdos med pretomanid. Allmänna åtgärder ska vidtas för att stötta grundläggande vitala funktioner omfattande övervakning av vitala tecken och EKG i händelse av avsiktlig eller oavsiktlig överdos.

Verkningsmekanism

Pretomanids verkningsmekanism anses involvera hämning av syntesen av cellväggslipider under aeroba förhållanden och bildning av reaktiva kväveradikaler under anaeroba förhållanden För aktivitet under både aeroba och anaeroba förhållanden krävs reduktiv aktivering av pretomanid av ett mykobakteriellt deazaflavin (F420)-beroende nitroreduktas (se även resistensmekanism nedan).

Resistens

Aktiveringen av pretomanid, vilken sker inne i bakteriecellen, är beroende av enzymer kodade av 5 gener: ett kofaktor F420-beroende nitroreduktas benämnt Ddn, ett glukos-6-fosfatdehydrogenas benämnt Fgd1 och enzymerna från den F420 biosyntetiska banan (FbiA, FbiB och FbiC). Mutationer i de 5 generna som kodar för dessa enzymer (ddn, fgd1, fbiA, fbiB, fbiC) har associerats med en hög nivå av pretomanidresistens in vitro.

Inte alla isolat med ökade minimala inhibitoriska koncentrationer (MIC) har mutationer i dessa gener vilket tyder på förekomst av minst en ytterligare resistensmekanism.

Pretomanid visar ingen korsresistens med något antituberkulosmedel som används för närvarande, med undantag för delamanid där korsresistens har demonstrerats in vitro. Detta beror sannolikt på att pretomanid och delamanid aktiveras via samma bana, se ovan. Hittills har endast ett fall av förvärvad pretomanidresistens observerats i studier sponsrade av TB Alliance.

Brytpunkter för känslighetstestning

Baserat på den begränsade tillgängliga informationen har en kritisk koncentration för pretomanid provisorisk satts till 1 μg/ml för testning med hjälp av MGIT System. Över 99 % av kliniska isolat undersökta visade MIC-värden på eller under 1 μg/ml. Omvänt hade samtliga Mycobacterium tuberculosis-isolat med kända resistensmekanismer mot pretomanid MIC-värden över denna koncentration.

Klinisk effekt och säkerhet

Nix-TB-prövningen:

Pretomanid utvärderades i en öppen multicenterstudie genomförd på patienter med extremt resistent (XDR) tuberkulos, behandlingsintolerant multiresistent (MDR) tuberkulos eller multiresistent lungtuberkulos som inte svarat på behandling. Patienter som fick den indicerade behandlingsregimen med pretomanid, bedakilin och linezolid i 6 månader (gick att förlänga till 9 månader) med 24 månaders uppföljning. Startdosen med linezolid var antingen 600 mg dagligen eller 1200 mg dagligen. Totalt 109 patienter behandlades under studiens gång.

Det primära effektmåttet för studien var behandlingssvikt, definierad som incidens av bakteriologisk svikt, bakteriologiskt återfall (omvandling av odling till positiv status efter avslutad behandling med samma Mycobacterium tuberculosis-stam, efter omvandling till negativ under behandling), eller klinisk svikt från uppföljning till 6 månader efter avslutad behandlingen. Behandlingssvikt kategoriserades som ett ogynnsamt resultat.

Patienternas genomsnittliga ålder var 35,6 år med 48 % män och 52 % kvinnor. Den genomsnittliga tiden sedan tuberkulos först diagnostiserades var 24 månader. 47 %/38 % av patienterna hade unilaterala/bilaterala lungkavitationer och 51 % av patienterna var hiv-positiva (med ett genomsnittligt antal CD4-celler på 396 celler/µl).

Resultatet av den primära effektanalysen presenteras i nedanstående tabell.

Tabell 2: Analys av primär effekt för Nix-TB

XDR: extremt resistent (extensively drug-resistant)

TI/NR MDR: behandlingsintolerant eller icke-responderande multiresistent

Resultaten var likartade för både hiv-negativa och hiv-positiva patienter. Av de 9 ogynnsamma resultaten var 6 dödsfall som inträffade under behandlingsperioden. Vid uppföljningen efter avslutad behandling hade ytterligare två patienter fått återfall. En av dessa patienter avled senare.

ZeNix-prövningen

Pretomanid utvärderades i en delvis blindad, randomiserad fas 3-prövning där man bedömde säkerheten och effekten av olika doser och behandlingslängder av linezolid plus bedakilin och pretomanid (BPaL) hos deltagare med lunginfektion av antingen extremt läkemedelsresistent tbc (XDR-TB), pre-XDR-TB eller behandlingsintolerant eller icke-responderande multiresistent tuberkulos (MDR-TB).

Totalt 181 patienter randomiserades till en av de 4 behandlingsgrupperna: 45 patienter fick 1 200 mg eller 600 mg linezolid i BPaL-regimen i 26 veckor, och 46 samt 45 patienter fick 1 200 mg eller 600 mg linezolid i BPaL-regimen i 9 veckor. Patienternas medelålder var 37,1 år och 67,4 % var män. Majoriteten av deltagarna var vita (63,5 %) och de återstående var svarta (36,5 %). De flesta av deltagarna hade en rådande TB-diagnos (en stratifieringsfaktor) av pre-XDR-TB (47,0 %) eller XDR-TB (41,4 %), och resten av deltagarna hade icke-responderande eller behandlingsintolerant MDR-TB (6,6 % respektive 5,0 %).

Det primära effektmåttet var incidensen av behandlingssvikt (ogynnsamt utfall) definierat som bakteriologisk svikt eller återfall eller klinisk svikt 6 månader (26 veckor) efter avslutad behandling. Deltagarna kategoriserades enligt gynnsam, ogynnsam eller ej utvärderingsbar status 6 månader (26 veckor) efter avslutad behandling.

Resultatet av analysen av primär effekt anges i nedanstående tabell.

Tabell 3: Analys av primär effekt för ZeNix

KI = konfidensintervall, N = totalt antal deltagare i den relevanta analyspopulationen, n = antal deltagare i varje kategori.

Gynnsam och ogynnsam status enligt definitionen i den statistiska analysplanen för den modifierade intent-to-treat-populationen.

Pediatrisk population

Europeiska läkemedelsmyndigheten har senarelagt kravet att skicka in studieresultat för pretomanid för en eller flera grupper av den pediatriska populationen för behandling av multiresistent tuberkulos (information om pediatrisk användning finns i avsnitt Dosering).

Pretomanids farmakokinetiska egenskaper är likartade hos vuxna friska patienter och hos vuxna tuberkulosinfekterade patienter.

Absorption

Pretomanids absoluta biotillgänglighet har inte fastställts. Två materialbalansstudier har visat att den absoluta biotillgängligheten är större än 53 % och 64 %.

Mediant t_max varierar från 4 till 5 timmar.

Administrering av 200 mg pretomanid med en fettrik, kaloririk måltid ökade genomsnittligt C_max med 76 % och genomsnittligt AUC_0-inf med 88 % jämfört med administrering i ett fastande tillstånd.

Distribution

Bindning av pretomanid till humana plasmaproteiner är 86,4 %, och den obundna andelen (fu) är därmed 13,6 %. Bindning till humant serumalbumin var liknande (82,7 %), vilket tyder på att bindning till albumin svarar för bindningen av pretomanid till humant plasmaprotein.

Den genomsnittliga distributionsvolymen (Vd/F) efter en engångsdos på 200 mg i ett icke-fastande tillstånd var 97 l vid en genomsnittlig vikt på 72 kg.

Metabolism

Pretomanids metabola profil är ännu inte fullt kartlagd. Pretomanid metaboliseras i stor utsträckning och mer än 19 metaboliter har identifierats via flera metabola banor. I materialbalansstudien hade pretomanid en halveringstid på 16 timmar, medan den för total reaktivitet var 18 dagar, vilket tyder på förekomst av delvis oidentifierade långlivade metaboliter.

In vitro metaboliserades pretomanid i måttlig utsträckning av CYP3A4. En roll för CYP3A4 fick ytterligare stöd från en klinisk läkemedelsinteraktionsstudie med CYP3A4-inducerare. Kvävereduktion i Mycobacterium tuberculosis och potentiellt i gastrointestinal mikroflora är också involverad i metabolismen av pretomanid.

Pretomanid är inte ett substrat för cytokrom P450 (CYP) 2C9, 2C19 eller 2D6 in vitro.

Eliminering

Återhämtning av total radioaktivitet efter en engångsdos 14C-pretomanid var cirka 90 % med cirka 53‑65 % utsöndrat i urin och 26‑38 % i avföring.

Vid kliniskt relevanta koncentrationer är pretomanid inte ett substrat för eller en hämmare av transportörerna, bile salt export pump (BSEP), MATE1, MATE2-K, OAT1, OAT1B1, och OCT1. Pretomanid är inte ett substrat för OAT3, BCRP, P‑gp, OCT2 och OATP1B3. Potentialen för pretomanid att hämma P‑gp, OATP1B3, OCT2 och BCRP har inte undersökts med kliniskt relavanta koncentratiner.

Clearance (Cl/F) efter en engångdos var 7,6 och 3,9 l/tim i ett fastande respektive icke-fastande tillstånd. Elimineringshalveringstiden var 17 timmar.

Icke-linjäritet

I ett fastande tillstånd minskar biotillgängligheten med stigande doser (50 till 1500 mg/dag) med absorptionsmättnad över 1000 mg. I ett icke-fastande tillstånd sågs inga signifikanta förändringar i biotillgänglighet för doser från 50 mg till och med 200 mg.

Särskilda patientgrupper

Nedsatt leverfunktion

Farmakokinetiken för pretomanid har inte fastställts hos patienter med nedsatt leverfunktion.

Nedsatt njurfunktion

Farmakokinetiken för pretomanid har inte fastställts hos patienter med nedsatt njurfunktion.

Pediatrisk population

Farmakokinetiken för pretomanid har inte fastställts i den pediatriska populationen.

Äldre

Det finns endast begränsade kliniska data (n = 5) från användning av pretomanid hos äldre patienter (≥ 65 år).

Etniskt ursprung

Inga kliniskt betydelsefulla skillnader sågs mellan svarta och vita patienter vad gäller farmakokinetiken för pretomanid. Farmakokinetiken för pretomanid har inte fastställts för populationer av annat etniskt ursprung.

Katarakter utvecklades hos råttor som givits pretomanid i dosen 300 mg/kg/dag i 13 veckor, motsvarande 7 gånger klinisk exponering vid högsta rekommenderad humandos (MRHD) och i dosen 100 mg/kg/dag i 26 veckor, motsvarande 3‑4 gånger klinisk exponeringen vid MRHD. Inga katarakter observerades i slutet av behandlingen hos apor som givits oralt pretomanid i dosen 450 mg/kg/dag (10,5 gånger exponeringen vid MRHD) i 4 veckor och i dosen 300 mg/kg/dag (5,4 gånger exponeringen vid MRHD) i ytterligare 12 veckor, men konstaterades hos 2 av 12 råttor under den 13 veckor långa återhämtningsperioden efter avslutad behandling. Inte heller observerades katarakt i en senare studie på apor efter 13 veckors behandling med upp till 300 mg/kg/dag oralt pretomanid (5 gånger exponeringen vid MRHD) eller under den 20 veckor långa återhämtningsperioden efter avslutad behandling. Katarakter uteblev även i upp till 9 månader långa allmäntoxicitetsstudier på apa (cirka 2‑3 gånger exponeringen vid MRHD). I en 2-årig karcinogenitetsstudie i råttor ledde dessutom pretomanid till en ökad incidens av katarakt vid 10 mg/kg/dag, vilket ledde till en exponering i samma intervall som MRHD. Den kliniska relevansen av detta fynd är okänd.

I toxicitetsstudier med upprepad dosering på råtta observerades konvulsioner vid systemisk exponering 4 till 10 gånger högre än klinisk exponering vid MRHD på 200 mg/kg/dag (Cmax = 3,1 µg/ml and AUC0‑24 = 57 tim × µg/ml). I allmäntoxicitetsstudier på apa observerades konvulsioner vid exponeringar 2 till 8 gånger högre än exponering vid MHRD. I båda djurslagen observerades konvulsioner vid lägre exponeringar under studierna med längre behandlingstid (6 månader i råtta och 9 månader i apa). Mekanismen för konvulsioner i icke-kliniska studier med pretomanid är okänd. Den kliniska relevansen för detta fynd är okänd.

Pretomanid har potential att påverka hjärtrepolarisering via blockad av hERG-kaliumkanaler. och/eller andra jonkalaner däribland Nav1.5 och KCNQ1/minK.

Testikulär toxicitet observerades hos råttor och möss utan exponeringsmarginaler till MRHD. Minskad fertilitet till total sterilitet observerades hos hanråttor behandlade med oralt pretomanid. Inga direkta effekter av pretomanid på reproduktionsorgan observerades i apor som givits oralt pretomanid i 3 månader och 9 månader. Minskad spermierörlighet, minskat totalt antal spermier och en ökad andel onormala spermier observerades hos apor. Baserat på prekliniska data är gnagare känsliga för pretomanidinducerad testikelskada. Serumnivåer av manliga könshormoner är biomarkörer som förändras i samband med sådan skada. I den prekliniska studien på primater observerades inga pretomanidrelaterade förändringar i testis eller manliga könshormoner.

Gängse studier avseende embryo-fetal utveckling och peri-/postnatal utveckling visade inte några särskilda risker för människa.

Överföring av pretomanid från moderdjur till avkomma via mjölk studerades i råttor. Efter 14 dagars behandling med 20 mg/dag var genomsnittlig maternell plasmakoncentration 6 timmar efter dosering 2,84 μg/ml, vilket är snarlikt genomsnittlig steady state Cmax för 200 mg pretomanid hos människa. Samtidigt var genomsnittlig koncentration i mjölk 4,07 μg/ml och genomsnittlig plasmakoncentration hos råttungar var 0,119 μg/ml. Koncentrationen av pretomanid i mjölk hos råtta kan inte nödvändigtvis användas för att förutsäga koncentrationen av pretomanid i bröstmjölk hos människa.

Inga mutagena eller klastogena effekter av pretomanid påvisades i konventionella studier avseende gentoxicitet. En cirkulerande metabolit av pretomanid, M50, var mutagen i ett bakteriellt återmutationstest. Ingen karcinogen potential sågs i en 6-månadersstudie av transgena möss i vilka denna metabolit bildades. I en 2-årig studie i råttor observerades en ökad incidens av Leydig-celladenom vid en dos på 10 mg/kg/dag. Observationen är troligtvis av begränsad relevans för människor.

Kvalitativ och kvantitativ sammansättning

Varje tablett innehåller 200 mg pretomanid.

Hjälpämne(n) med känd effekt

Varje tablett innehåller 294 mg laktos (som monohydrat) och 5 mg natrium.

Förteckning över hjälpämnen

Laktosmonohydrat

Mikrokristallin cellulosa

Natriumstärkelseglykolat

Magnesiumstearat

Kolloidal kiseloxid

Natriumlaurylsulfat

Povidon

Ej relevant.

Hållbarhet

4 år

Särskilda förvaringsanvisningar

Inga särskilda förvaringsanvisningar.

Särskilda anvisningar för destruktion

Inga särskilda anvisningar för destruktion.

Ej använt läkemedel och avfall ska kasseras enligt gällande anvisningar.

Tabletter.

Vit till benvit, oval tablett präglad med M på en sida och P200 på den andra sidan.

Tablettstorlek: 18 × 9 mm.