Hyperkolesterolemi och blandad dyslipidemi

Nilemdo är avsett för vuxna med primär hyperkolesterolemi (heterozygot familjär och icke-familjär) eller blandad dyslipidemi som ett komplement till kost

• i kombination med en statin eller en statin i kombination med andra lipidsänkande behandlingar för patienter som inte lyckas nå målen för lipoproteinkolesterol med låg densitet (LDL-C) med den högsta tolererade dosen av en statin (se avsnitt Dosering, Kontraindikationer och Varningar och försiktighet) eller

• ensamt eller i kombination med andra lipidsänkande behandlingar för patienter som antingen är statinintoleranta eller för vilka en statin är kontraindicerad.

Kardiovaskulär sjukdom

Nilemdo är indicerat för vuxna med etablerad eller hög risk för aterosklerotisk kardiovaskulär sjukdom och syftar till att reducera den kardiovaskulära risken genom att sänka LDL‑C‑nivåerna, som ett komplement till korrigering av andra riskfaktorer:

• för patienter som får högsta tolererade statindos med eller utan ezetimib, eller

• ensamt eller i kombination med ezetimib för patienter som antingen är statinintoleranta eller för vilka statiner är kontraindicerade.

Se avsnitt Farmakodynamik för studieresultat avseende effekterna av LDL‑C, kardiovaskulära händelser och studerade populationer.

• Överkänslighet mot den aktiva substansen eller mot något hjälpämne som anges i avsnitt Innehåll.

• Graviditet (se avsnitt Graviditet).

• Amning (se avsnitt 4 6).

• Samtidig användning med simvastatin > 40 mg dagligen (se avsnitt Dosering, Varningar och försiktighet och Interaktioner).

Dosering

Den rekommenderade dosen Nilemdo är en filmdragerad tablett på 180 mg en gång om dagen.

Samtidig behandling med simvastatin

När Nilemdo samadministreras med simvastatin ska simvastatindosen vara begränsad till 20 mg dagligen (eller 40 mg dagligen för patienter med svår hyperkolesterolemi och hög risk för kardiovaskulära komplikationer, som inte har uppnått sina behandlingsmål med lägre doser och när nyttan väntas uppväga riskerna) (se avsnitt Varningar och försiktighet och Interaktioner).

Särskilda populationer

Äldre patienter

Ingen dosjustering krävs för äldre patienter (se avsnitt Farmakokinetik).

Patienter med nedsatt njurfunktion

Ingen dosjustering är nödvändig för patienter med lätt eller måttligt nedsatt njurfunktion. Uppgifterna är begränsade när det gäller patienter med kraftigt nedsatt njurfunktion (definierad som en uppskattad glomerulär filtrationshastighet [eGFR] < 30 ml/min/1,73 m²), och patienter med njursjukdom i terminalfas (ESRD) på dialys (se avsnitt Farmakokinetik). Ytterligare övervakning för biverkningar kan vara motiverad hos dessa patienter under behandling med Nilemdo (se avsnitt Varningar och försiktighet).

Patienter med nedsatt leverfunktion

Ingen dosjustering är nödvändig för patienter med lätt eller måttligt nedsatt leverfunktion (Child‑Pugh A eller B). Inga data finns tillgängliga för patienter med kraftigt nedsatt leverfunktion (Child‑Pugh C). Regelbundna leverfunktionstester bör övervägas för patienter med kraftigt nedsatt leverfunktion (se avsnitt Varningar och försiktighet).

Pediatrisk population

Säkerhet och effekt vid användning av Nilemdo för barn under 18 års ålder har ännu inte fastställts. Inga data finns tillgängliga.

Administreringssätt

Varje filmdragerad tablett ska tas oralt med eller utan föda. Tabletten ska sväljas hel.

Potentiell risk för myopati vid samtidig användning av statiner

Bempedinsyra ökar plasmakoncentrationerna av statiner (se avsnitt Interaktioner). Patienter som får Nilemdo som tilläggsbehandling till en statin ska övervakas med avseende på biverkningar som förknippas med användning av höga statindoser. Statiner orsakar ibland myopati, som i sällsynta fall kan ta formen av rabdomyolys med eller utan akut njursvikt sekundärt till myoglobinuri och kan leda till döden. Alla patienter som får Nilemdo i tillägg till en statin ska informeras om den potentiella ökade risken för myopati och uppmanas att snabbt rapportera all oförklarlig smärta, ömhet eller svaghet i musklerna.

Om sådana symtom uppträder när en patient får behandling med Nilemdo och en statin ska lipidnivåer och biverkningar noga övervakas. Dessutom bör man överväga en lägre högsta dos av samma statin eller en alternativ statin eller att avbryta behandlingen med Nilemdo och påbörja en alternativ lipidsänkande behandling. Om myopati bekräftas med en kreatinfosfokinasnivå (CPK) på > 10 × den övre gränsen för normalvärdet (ULN) ska Nilemdo och den statin som patienten tar samtidigt omedelbart sättas ut. 

Myosit med CPK-nivåer > 10 × ULN rapporterades sällan med bempedinsyra och bakgrundsbehandling med simvastatin 40 mg. Simvastatindoser > 40 mg ska inte användas tillsammans med Nilemdo (se avsnitt Dosering och Kontraindikationer).

Ökade nivåer av serumurinsyra

Bempedinsyra kan höja nivån av serumurinsyra på grund av hämning av OAT2 i njurtubuli och kan orsaka eller förvärra hyperurikemi och utlösa gikt hos patienter med anamnes på gikt eller med benägenhet för gikt (se avsnitt Biverkningar). Behandling med Nilemdo ska avbrytas vid hyperurikemi åtföljd av symtom på gikt.

Förhöjda leverenzymnivåer

I kliniska prövningar har förhöjningar med > 3 × ULN av leverenzymerna alaninaminotransferas (ALAT) och aspartataminotransferas (ASAT) rapporterats med bempedinsyra. Dessa förhöjningar har varit asymtomatiska och inte förknippade med förhöjningar med ≥ 2 × ULN av bilirubin eller med kolestas och har återgått till baslinjen med fortsatt behandling eller efter avbruten behandling.

Leverfunktionstester ska utföras när behandlingen inleds. Behandling med Nilemdo ska avbrytas om en ökning av transaminaserna med > 3 × ULN kvarstår (se avsnitt Biverkningar).

Nedsatt njurfunktion

Det finns begränsad erfarenhet av bempedinsyra hos patienter med kraftigt nedsatt njurfunktion (definierat som eGFR < 30 ml/min/1,73 m²), och patienter med ESRD på dialys (se avsnitt Farmakokinetik). Ytterligare övervakning för biverkningar kan vara motiverad för dessa patienter under behandling med Nilemdo.

Nedsatt leverfunktion

Patienter med kraftigt nedsatt leverfunktion (Child‑Pugh C) har inte studerats (se avsnitt Farmakokinetik). Regelbundna leverfunktionstester ska övervägas för patienter med kraftigt nedsatt leverfunktion.

Preventivmedel för fertila kvinnor

Innan behandlingen sätts in hos fertila kvinnor ska lämpliga råd om effektiva preventivmedel ges och effektiva preventivmedel ska initieras.

Patienter som tar östrogenbaserade perorala preventivmedel ska informeras om möjlig förlust av effekt på grund av diarré och/eller kräkningar. Patienterna bör uppmanas att omedelbart kontakta läkare och sluta med behandlingen om de planerar att bli gravida eller om de blir gravida (se avsnitt Graviditet).

Hjälpämnen

Nilemdo innehåller laktos. Patienter med något av följande sällsynta ärftliga tillstånd bör inte använda detta läkemedel: galaktosintolerans, total laktasbrist eller glukos‑galaktosmalabsorption.

Detta läkemedel innehåller mindre än 1 mmol natrium (23 mg) per 180 mg filmdragerad tablett (daglig dos), dvs. är näst intill ”natriumfritt”.

Effekter av andra läkemedel på bempedinsyra

Transportörmedierade läkemedelsinteraktioner

In vitro‑studier av läkemedelsinteraktion tyder på att varken bempedinsyra eller dess aktiva metabolit och glukuronidform är substrat till vanligen beskrivna läkemedelstransportörer, med undantag av bempedinsyraglukuronid, som är ett OAT3‑substrat.

Probenecid

Probenecid, en hämmare av glukuronidkonjugering, studerades med avseende på möjlig inverkan på bempedinsyras farmakokinetik. Administrering av bempedinsyra 180 mg med steady‑state‑probenecid ledde till en 1,7‑faldig ökning av bempedinsyra‑AUC (area under kurva) och en 1,9‑faldig ökning av AUC för bempedinsyrans aktiva metabolit (ESP15228). Dessa ökningar är inte kliniskt relevanta och påverkar inte doseringsrekommendationerna.

Effekter av bempedinsyra på andra läkemedel

Statiner

De farmakokinetiska interaktionerna mellan bempedinsyra 180 mg och simvastatin 40 mg, atorvastatin 80 mg, pravastatin 80 mg och rosuvastatin 40 mg utvärderades i kliniska prövningar. Administrering av en enkeldos simvastatin 40 mg med steady‑state‑bempedinsyra 180 mg ledde till en 2‑faldig ökning av exponeringen för simvastatinsyra. 1,4‑faldiga till 1,5‑faldiga ökningar av AUC för atorvastatin, pravastatin och rosuvastatin (administrerade som enkeldoser) och/eller deras huvudmetaboliter observerades vid samadministrering med bempedinsyra 180 mg. Större ökningar observerades när dessa statiner samadministrerades med en supraterapeutisk 240 mg‑dos bempedinsyra (se avsnitt Varningar och försiktighet).

Transportörmedierade läkemedelsinteraktioner

Bempedinsyra och dess glukuronid verkar svagt hämmande på OATP1B1 och OATP1B3 vid kliniskt relevanta koncentrationer. Samadministrering av bempedinsyra med läkemedel som är substrat för OATP1B1 eller OATP1B3 (dvs. bosentan, fimasartan, asunaprevir, glekaprevir, grazoprevir, voxilaprevir och statiner såsom atorvastatin, pravastatin, fluvastatin, pitavastatin, rosuvastatin och simvastatin [se avsnitt Varningar och försiktighet]) kan leda till ökade plasmakoncentrationer av dessa läkemedel.

Bempedinsyra hämmar OAT2 in vitro, vilket kan vara den mekanism som ligger bakom mindre förhöjningar av kreatinin och urinsyra i serum (se avsnitt Biverkningar). Bempedinsyrans hämning av OAT2 har även potential att öka plasmakoncentrationerna av läkemedel som är substrat för OAT2.

Bempedinsyra kan även ge en svag hämning av OAT3 vid kliniskt relevanta koncentrationer.

Ezetimib

AUC och maximal serumkoncentration (C_max) för totalt ezetimib (ezetimib och dess glukuronidform) och ezetimibglukuronid ökade med omkring 1,6 respektive 1,8 gånger när en enkeldos ezetimib togs med steady‑state‑bempedinsyra. Denna ökning beror sannolikt på bempedinsyrans hämning av OATP1B1 som leder till minskat upptag i levern och därefter minskad eliminering av ezetimibglukuronid. Ökningen av AUC och C_max för ezetimib var mindre än 20 %. Dessa ökningar är inte kliniskt betydelsefulla och påverkar inte doseringsrekommendationerna.

Andra interaktioner som studerats

Bempedinsyra hade ingen inverkan på farmakokinetiken eller farmakodynamiken av metformin eller farmakokinetiken av de orala preventivmedlen noretisteron/etinylöstradiol.

Nilemdo är kontraindicerat under graviditet (se avsnitt Kontraindikationer).

Det finns inga eller begränsad mängd data från användning av bempedinsyra hos gravida kvinnor. Djurstudier med bempedinsyra har visat reproduktionstoxikologiska effekter (se avsnitt Prekliniska uppgifter).

Eftersom bempedinsyra minskar kolesterolsyntesen och eventuellt syntesen av andra kolesterolderivat som behövs för normal fosterutveckling, kan Nilemdo orsaka fosterskador när det ges till gravida kvinnor. Nilemdo ska sättas ut före befruktning eller så snart graviditet planeras eller konstateras (se avsnitt Kontraindikationer).

Kvinnor i fertil ålder

Fertila kvinnor ska använda effektiv preventivmetod under behandling (se avsnitt Varningar och försiktighet).

Det är okänt om bempedinsyra/metaboliter utsöndras i bröstmjölk. På grund av risken för allvarliga biverkningar ska kvinnor som tar Nilemdo inte amma sina barn. Nilemdo är kontraindicerat under amning (se avsnitt Kontraindikationer).

Det finns inga data om effekten av Nilemdo på fertiliteten hos människa. På grundval av djurstudier förväntas inga effekter av Nilemdo på reproduktion eller fertilitet (se avsnitt Prekliniska uppgifter).

Nilemdo har ingen eller försumbar effekt på förmågan att framföra fordon och använda maskiner.

Sammanfattning av säkerhetsprofilen

De vanligaste biverkningarna med bempedinsyra under pivotala prövningar var hyperurikemi (3,8 %), smärta i extremiteter (3,1 %), anemi (2,5 %) och gikt (1,4 %). Fler patienter på bempedinsyra avbröt behandlingen jämfört med patienter på placebo på grund av muskelspasmer (0,7 % jämfört med 0,3 %), diarré (0,5 % jämfört med < 0,1 %), smärta i extremiteter (0,4 % jämfört med 0) och illamående (0,3 % jämfört med 0,2 %), även om skillnaderna mellan bempedinsyra och placebo inte var signifikanta.

Biverkningslista i tabellform

Biverkningar som rapporterats med bempedinsyra, baserat på incidensfrekvenser från fas 3‑studierna av primär hyperlipidemi och exponeringsjusterade incidensfrekvenser från CLEAR Outcomes‑studien, visas per organsystemklass och frekvens i tabell 1.

Frekvenserna definieras enligt följande: mycket vanliga (≥ 1/10), vanliga (≥ 1/100, < 1/10), mindre vanliga (≥ 1/1 000, < 1/100), sällsynta (≥ 1/10 000, < 1/1 000), mycket sällsynta (< 1/10 000) och ingen känd frekvens (kan inte beräknas från tillgängliga data).

Tabell 1: Biverkningar

Organsystemklass (SOC)	Biverkningar	Frekvenskategorier
Blodet och lymfsystemet	Anemi	Vanliga
	Minskning av hemoglobin	Mindre vanliga
Metabolism och nutrition	Gikt	Vanliga
	Hyperurikemia	Vanliga
	Viktminskningb	Mindre vanliga
Lever och gallvägar	Ökning av aspartataminotransferas	Vanliga
	Ökning av alaninaminotransferas	Mindre vanliga
	Förhöjning av resultat av leverfunktionstester	Mindre vanliga
Muskuloskeletala systemet och bindväv	Smärta i extremiteter	Vanliga
Njurar och urinvägar	Minskad glomerulär filtrationshastighet	Vanliga
	Ökning av kreatinin i blodet	Mindre vanliga
	Ökning av urea i blodet	Mindre vanliga

^{a. Hyperurikemi innefattar hyperurikemi och förhöjd urinsyra i blodet.}

^{b. (CLEAR Outcomes‑studien) Viktminskning observerades endast hos patienter med ett baslinje‑BMI (body mass index) på > 30 kg/m2 med en genomsnittlig viktminskning på -2,28 kg vid månad 36. Den genomsnittliga viktminskningen var < 0,5 kg hos patienter med baslinje‑BMI på 25 till < 30 kg/m2. Bempedinsyra associerades inte med en genomsnittlig viktminskning hos patienter med baslinje‑BMI på < 25 kg/m2.}

Beskrivning av utvalda biverkningar

Förhöjda leverenzymnivåer

Förhöjda nivåer av levertransaminaser (ASAT och/eller ALAT) har rapporterats med bempedinsyra. I fas 3‑studierna av primär hyperlipidemi var incidensen av förhöjningar (≥ 3 × ULN) av levertransaminaser 0,7 % för patienter som behandlades med bempedinsyra och 0,3 % för placebo. I CLEAR Outcomes‑studien förekom incidensen av förhöjningar > 3 × ULN av levertransaminaser också oftare hos patienter som behandlades med bempedinsyra (1,6 %) än hos patienter som behandlades med placebo (1,0 %). Dessa förhöjningar av transaminaser var inte förknippade med andra tecken på nedsatt leverfunktion (se avsnitt Varningar och försiktighet).

Ökade nivåer av serumurinsyra

Förhöjda nivåer av serumurinsyra observerades i kliniska prövningar med bempedinsyra som troligen var relaterade till hämning av OAT2 i njurtubuli (se avsnitt Interaktioner). I fas 3‑studierna av primär hyperlipidemi observerades en genomsnittlig ökning med 47,6 mikromol/l (0,8 mg/dl) av urinsyra jämfört med vid baslinjen med bempedinsyra vid vecka 12. Förhöjningarna av serumurinsyra inträffade vanligen inom de första 4 veckorna av behandlingen och serumurinsyran återgick till baslinjen efter att behandlingen satts ut. I fas 3‑studier av primär hyperlipidemi rapporterades gikt hos 1,4 % av patienterna som behandlades med bempedinsyra och hos 0,4 % av patienterna som behandlades med placebo (se avsnitt Varningar och försiktighet). I CLEAR Outcomes‑studien observerades vid månad 3 en genomsnittlig ökning med 47,6 mikromol/l (0,8 mg/dl) av urinsyra jämfört med vid baslinjen hos patienter som behandlades med bempedinsyra, och gikt rapporterades också oftare hos patienter som behandlades med bempedinsyra (3,1 %) än hos patienter som behandlades med placebo (2,1 %). I båda behandlingsgrupperna var det mer sannolikt att patienter som rapporterade gikt hade en sjukdomshistoria med gikt och/eller baslinjenivåer av urinsyra över ULN.

Effekter på serumkreatinin och ureakvävenivåer i blodet

Bempedinsyra har visat sig öka nivåerna av serumkreatinin och ureakväve i blodet (BUN). I fas 3‑studierna av primär hyperlipidemi observerades en genomsnittlig ökning med 4,4 mikromol/l (0,05 mg/dl) av serumkreatinin och en genomsnittlig ökning med 0,61 mmol/l (1,7 mg/dl) av BUN jämfört med baslinjen observerades med bempedinsyra vid vecka 12. De förhöjda nivåerna av serumkreatinin och BUN inträffade vanligtvis under de första 4 veckorna av behandlingen, förblev sedan stabila och återgick till baslinjen efter att behandlingen satts ut. Liknande genomsnittliga ökningar av serumkreatinin (5,8 mikromol/l (0,066 mg/dl)) och BUN (0,82 mmol/l (2,3 mg/dl)) observerades med bempedinsyra i CLEAR Outcomes‑studien.

De observerade ökningarna av serumkreatinin kan vara förknippade med bempedinsyras hämning av OAT2‑beroende sekretion av kreatinin från njurtubuli (se avsnitt Interaktioner), vilket speglar en interaktion mellan läkemedel och endogent substrat och inte tycks tyda på försämrad njurfunktion. Denna effekt ska beaktas vid tolkningen av förändringar av beräknad kreatininclearance hos patienter på Nilemdo, i synnerhet hos patienter med sjukdomar eller som står på läkemedel som kräver övervakning av beräknad kreatininclearance.

Minskning av hemoglobin

Minskning av hemoglobin observerades i kliniska prövningar med bempedinsyra. I fas 3‑studierna av primär hyperlipidemi minskade hemoglobin från baslinjen med ≥ 20 g/l, och < undre  gränsen för normalt (LLN) observerades hos 4,6 % av patienterna i bempedinsyragruppen jämfört med 1,9 % av patienterna på placebo. Över 50 g/l och minskningar av hemoglobin motsvarande < LLN rapporterades med motsvarande frekvenser i bempedinsyra- och placebogrupperna (0,2 % i båda grupperna). Minskningen av hemoglobin inträffade oftast under de första 4 veckorna av behandlingen och hemoglobinet återgick till baslinjen efter att behandlingen satts ut. Bland patienter som hade normala hemoglobinvärden vid baslinjen hade 1,4% i bempedinsyragruppen och 0,4 % i placebogruppen hemoglobinvärden som låg under LLN under behandlingen. I fas 3‑studierna av primär hyperlipidemi rapporterades anemi hos 2,5 % av de patienter som behandlades med bempedinsyra och hos 1,6 % av de patienter som fick placebo. I CLEAR Outcomes‑studien observerades liknande minskningar av hemoglobin, och anemi rapporterades också oftare hos de patienter som behandlades med bempedinsyra (4,7 %) jämfört med de patienter som fick placebo (3,9 %).

Äldre patienter

Av de 3 621 patienter som behandlades med bempedinsyra i fas 3‑studierna av primär hyperlipidemi var 2 098 (58 %) patienter > 65  år. I CLEAR Outcomes‑studien var 4 141 patienter (59 %) som behandlades med bempedinsyra ≥ 65 år och 1 066 patienter (15 %) som behandlades med bempedinsyra var ≥ 75 år. Ingen övergripande skillnad i säkerhet observerades mellan äldre och yngre populationer.

Rapportering av misstänkta biverkningar

Det är viktigt att rapportera misstänkta biverkningar efter att läkemedlet godkänts. Det gör det möjligt att kontinuerligt övervaka läkemedlets nytta-riskförhållande. Hälso- och sjukvårdspersonal uppmanas att rapportera varje misstänkt biverkning till Läkemedelsverket, men alla kan rapportera misstänkta biverkningar till Läkemedelsverket, www.lakemedelsverket.se. Postadress

Läkemedelsverket
Box 26
751 03 Uppsala

Doser på upp till 240 mg/dag (1,3 gånger den rekommenderade dosen) har administrerats i kliniska prövningar utan belägg för dosbegränsande toxicitet.

Inga biverkningar observerades i djurstudier vid upp till 14 gånger högre exponering än hos patienter som behandlas med bempedinsyra 180 mg en gång dagligen.

Det finns ingen specifik behandling för en överdos av Nilemdo. I händelse av överdosering ska patienten behandlas symtomatiskt och stödjande åtgärder sättas in vid behov.

Verkningsmekanism

Bempedinsyra är en hämmare av adenosintrifosfatcitratlyas (ACL) som sänker nivåerna av LDL‑C genom att hämma kolesterolsyntesen i levern. ACL är ett enzym uppströms om 3‑hydroxi‑3‑metyl- glutaryl‑koenzym A‑reduktas (HMG‑CoA‑reduktas) i biosyntesvägen för kolesterol. Bempedinsyra kräver aktivering av koenzym A (CoA) genom mycket långkedjigt acyl‑CoA‑syntetas 1 (ACSVL1) till ETC‑1002‑CoA. ACSVL1 uttrycks primärt i levern och inte i skelettmuskulaturen. Hämning av ACL genom ETC‑1002‑CoA ger nedsatt kolesterolsyntes i levern och sänker LDL‑C‑nivåerna i blodet genom uppreglering av receptorer av lipoprotein med låg densitet. Dessutom leder hämning av ACL genom ETC‑1002‑CoA till samtidig dämpning av biosyntesen av fettsyror i levern.

Farmakodynamisk effekt

Administrering av bempedinsyra ensamt och i kombination med andra lipidmodifierande läkemedel minskar nivåerna av LDL‑C, icke‑högdensitets lipoproteinkolesterol (icke‑HDL‑C), apolipoprotein B (apo B), totalkolesterol (TC) och C‑reaktivt protein (CRP) hos patienter med hyperkolesterolemi eller blandad dyslipidemi.

Eftersom patienter med diabetes löper hög risk för aterosklerotisk kardiovaskulär sjukdom ingick patienter med diabetes mellitus i de kliniska prövningarna med bempedinsyra. Bland patientundergrupperna med diabetes konstaterades lägre nivåer av hemoglobin A1c (HbA1c) jämfört med placebo (i genomsnitt 0,2 %). Hos patienter utan diabetes observerades ingen skillnad i HbA1c mellan bempedinsyra och placebo, och det fanns inga skillnader i hypoglykemifrekvenserna.

Hjärtats elektrofysiologi

Vid en dos på 240 mg (1,3 gånger den godkända rekommenderade dosen) förlängs inte QT‑intervallet i någon kliniskt relevant utsträckning.

Klinisk effekt och säkerhet

Klinisk effekt och säkerhet vid primär hyperkolesterolemi och blandad dyslipidemi

Effekten av Nilemdo undersöktes i fyra randomiserade, dubbelblinda och placebokontrollerade multicenterstudier i fas 3 av primär hyperlipidemi med 3 623 vuxna patienter med hyperkolesterolemi eller blandad dyslipidemi och med 2 425 patienter randomiserade till bempedinsyra. Alla patienter fick bempedinsyra 180 mg eller placebo oralt en gång dagligen. I två prövningar tog patienterna lipidmodifierande bakgrundsbehandlingar bestående av en högsta tolererad dos av statin med eller utan andra lipidmodifierande behandlingar. Två prövningar utfördes med patienter med dokumenterad statinintolerans. Det primära effektmåttet i alla fas 3‑prövningar var den genomsnittliga minskningen av LDL‑C i procent från baslinjen vid vecka 12 jämfört med placebo.

Kombinationsbehandling med statiner

CLEAR Wisdom (studie 1002‑047) var en randomiserad, dubbelblind och placebokontrollerad multicenterstudie i fas 3 av primär hyperlipidemi under 52 veckor hos patienter med hyperkolesterolemi eller blandad dyslipidemi. Effekten av Nilemdo utvärderades vid vecka 12. Prövningen omfattade 779 patienter som randomiserades i förhållandet 2:1 för att antingen få bempedinsyra (n = 522) eller placebo (n = 257) som tillägg till högsta tolererade lipidsänkande behandling. Högsta tolererade lipidsänkande behandling definierades som en högsta tolererad statindos (inklusive andra statinregimer än daglig dosering och inga till mycket låga doser) ensamt eller i kombination med andra lipidsänkande behandlingar. Patienter som behandlades med simvastatin 40 mg/dag eller högre uteslöts från prövningen.

Genomsnittsåldern vid baslinjen var 64 år (intervall: 28–91 år), 51 % var ≥ 65 år, 36 % var kvinnor, 94 % var vita, 5 % var svarta och 1 % var asiater. Den genomsnittliga nivån av LDL‑C vid baslinjen var 3,1 mmol/l (120,4 mg/dl). Vid tidpunkten för randomisering fick 91 % av patienterna statinbehandling och 53 % fick högintensiv statinbehandling. Bempedinsyra minskade LDL‑C‑halterna signifikant från baslinjen till vecka 12 jämfört med placebo (p < 0,001). Bempedinsyra gav även en signifikant minskning av icke‑HDL‑C, apo B och TC.

CLEAR Harmony (studie 1002‑040) var en randomiserad, dubbelblind och placebokontrollerad multicenterstudie i fas 3 av primär hyperlipidemi under 52 veckor som utvärderade säkerhet och effekt av bempedinsyra hos patienter med hyperkolesterolemi eller blandad dyslipidemi. Effekten av Nilemdo utvärderades vid vecka 12. Prövningen omfattade 2 230 patienter som randomiserades i förhållandet 2:1 för att antingen få bempedinsyra (n = 1 488) eller placebo (n = 742) som tillägg till högsta tolererade lipidsänkande behandling. Högsta tolererade lipidsänkande behandling definierades som en högsta tolererad statindos (inklusive andra statinregimer än daglig dosering och mycket låga doser) enbart eller i kombination med andra lipidsänkande behandlingar. Patienter som stod på simvastatin 40 mg/dag eller mer uteslöts från prövningen.

Genomsnittsåldern vid baslinjen var 66 år (intervall: 24–88 år), 61 % var ≥ 65 år, 27 % var kvinnor, 96 % var vita, 3 % var svarta och 1 % var asiater. Den genomsnittliga nivån av LDL‑C vid baslinjen var 2,7 mmol/l (103,2 mg/dl). Vid tidpunkten för randomisering fick alla patienter statinbehandling och 50 % fick högintensiv statinbehandling. Bempedinsyra minskade LDL‑C‑halterna signifikant från baslinjen till vecka 12 jämfört med placebo (p < 0,001). En signifikant högre andel patienter uppnådde en LDL‑C‑halt på < 1,81 mmol/l (< 70 mg/dl) i gruppen med bempedinsyra jämfört med placebo vid vecka 12 (32 % jämfört med 9 %, p < 0,001) och bempedinsyra gav även en signifikant minskning av icke‑HDL‑C, apo B och TC (se tabell 2).

Tabell 2: Behandlingseffekter av Nilemdo jämfört med placebo hos patienter med primär hyperkolesterolemi eller blandad dyslipidemi – genomsnittlig procentuell förändring från baslinjen till vecka 12

	CLEAR Wisdom (studie 1002‑047) (N = 779)		CLEAR Harmony (studie 1002‑040) (N = 2 230)
	Nilemdo n = 522	Placebo n = 257	Nilemdo n = 1 488	Placebo n = 742
LDL‑Ca, n	498	253	1 488	742
LS‑medelvärde	-15,1	2,4	-16,5	1,6
icke‑HDL‑Ca, n	498	253	1 488	742
LS‑medelvärde	-10,8	2,3	-11,9	1,5
apo Ba, n	479	245	1 485	736
LS‑medelvärde	-9,3	3,7	-8,6	3,3
TCa, n	499	253	1 488	742
LS‑medelvärde	-9,9	1,3	-10,3	0,8

_{apo B = apolipoprotein B, HDL‑C = lipoproteinkolesterol med hög densitet, LDL‑C = lipoproteinkolesterol med låg densitet, LS = minsta kvadratmetoden, TC = totalkolesterol.}

_{Bakgrundsstatin (1002‑047): atorvastatin, simvastatin, rosuvastatin, pravastatin, fluvastatin, pitavastatin och lovastatin.}

_{Bakgrundsstatin (1002‑040): atorvastatin, simvastatin och pravastatin.}

_{a. Procentuell förändring från baslinjen analyserades med kovariansanalys (ANCOVA) med behandlings- och randomiseringsstrata som faktorer och lipidparameter vid baslinjen som en kovariat.}

Statinintoleranta patienter

CLEAR Tranquility (studie 1002‑048) var en randomiserad, dubbelblind, placebokontrollerad 12 veckor lång multicenterstudie i fas 3 av primär hyperlipidemi för att utvärdera effekten av Nilemdo jämfört med placebo när det gällde att sänka LDL‑C som tillägg till ezetimib hos patienter med förhöjt LDL‑C som hade en historik med statinintolerans och inte tolererade mer än den lägsta godkända startdosen av en statin. Prövningen inkluderade 269 patienter som randomiserades 2:1 för att få

antingen bempedinsyra (n = 181) eller placebo (n = 88) som tillägg till ezetimib 10 mg dagligen i 12 veckor.

Genomsnittsåldern vid baslinjen var 64 år (intervall: 30–86 år), 55 % var ≥ 65 år, 61 procent var kvinnor, 89 % var vita, 8 % var svarta, 2 % var asiater och 1 % var övriga. Medelvärdet för LDL‑C vid baslinjen var 3,3 mmol/l (127,6 mg/dl). Vid tidpunkten för randomiseringen fick 33 % av patienterna på bempedinsyra jämfört med 28 % av dem på placebo statinbehandling med mindre än eller lika med de lägsta godkända doserna. Bempedinsyra gav en signifikant minskning av LDL‑C från baslinjen till vecka 12 jämfört med placebo (p < 0,001). Bempedinsyra gav även en signifikant minskning av icke‑HDL‑C, apo B och TC (se tabell 3).

CLEAR Serenity (studie 1002‑046) var en randomiserad, dubbelblind och placebokontrollerad multicenterstudie i fas 3 av primär hyperlipidemi under 24 veckor som utvärderade effekten av Nilemdo jämfört med placebo hos patienter med förhöjda nivåer av LDL‑C som var statinintoleranta eller inte kunde tolerera två eller fler statiner, en vid den lägsta dosen. Patienter som kunde tolerera en dos som var lägre än den godkända startdosen av en statin fick kvarstå på den dosen under studien. Effekten av bempedinsyra utvärderades vid vecka 12. Prövningen omfattade 345 patienter randomiserade i förhållandet 2:1 för att antingen få bempedinsyra (n = 234) eller placebo (n = 111) under 24 veckor. Vid tidpunkten för randomisering fick 8 % av patienterna på bempedinsyra jämfört med 10 % på placebo statinbehandling vid en dos som var lägre än de lägsta godkända doserna och 36 % av patienterna på bempedinsyra jämfört med 30 % av patienterna på placebo fick andra lipidmodifierande behandlingar som inte bestod av statin.

Genomsnittsåldern vid baslinjen var 65 år (intervall: 26–88 år), 58 % var ≥ 65 år, 56 % var kvinnor, 89 % var vita, 8 % var svarta, 2 % var asiater och 1 % var övriga. Den genomsnittliga nivån av LDL‑C vid baslinjen var 4,1 mmol/l (157,6 mg/dl).

Bempedinsyra gav en signifikant minskning av LDL‑C från baslinjen till vecka 12 jämfört med placebo (p < 0,001). Bempedinsyra gav även en signifikant minskning av icke‑HDL‑C, apo B och TC (se tabell 3).

Behandling vid frånvaro av lipidmodifierande behandlingar

I CLEAR Serenity (studie 1002‑046) fick 133 patienter i gruppen med bempedinsyra och 67 patienter i gruppen med placebo inte någon lipidmodifierande bakgrundsbehandling. Bempedinsyra gav en signifikant minskning av LDL‑C från baslinjen till vecka 12 jämfört med placebo i denna undergrupp. Skillnaden mellan bempedinsyra och placebo i genomsnittlig procentuell förändring av LDL‑C från baslinjen till vecka 12 var -22,1 % (KI: -26,8 %, -17,4 %, p < 0,001).

Tabell 3: Behandlingseffekter av Nilemdo jämfört med placebo hos statinintoleranta patienter – genomsnittlig procentuell förändring från baslinjen till vecka 12

	CLEAR Tranquility (studie 1002‑048) (N = 269)		CLEAR Serenity (studie 1002‑046) (N = 345)
	Nilemdo n = 181	Placebo n = 88	Nilemdo n = 234	Placebo n = 111
LDL‑Ca, n	175	82	224	107
LS‑medelvärde	-23,5	5,0	-22,6	-1,2
icke‑HDL‑Ca, n	175	82	224	107
LS‑medelvärde	-18,4	5,2	-18,1	-0,1
apo Ba, n	174	81	218	104
LS‑medelvärde	-14,6	4,7	-14,7	0,3
TCa, n	176	82	224	107
LS‑medelvärde	-15,1	2,9	-15,4	-0,6

_{apo B = apolipoprotein B, HDL‑C = lipoproteinkolesterol med hög densitet, LDL‑C = lipoproteinkolesterol med låg densitet, LS = minsta kvadratmetoden, TC = totalkolesterol.}

_{Bakgrundsstatin (1002‑048): atorvastatin, simvastatin, rosuvastatin, pravastatin och lovastatin.
Bakgrundsstatin (1002‑046): atorvastatin, simvastatin, pitavastatin, rosuvastatin, pravastatin och lovastatin.}

_{a. Procentuell ändring från baslinjen undersöktes genom analys av kovarians (ANCOVA) med behandlings- och randomiseringsstrata som faktorer och lipidparameter vid baslinjen som kovariat.}

I alla fyra prövningar observerades de maximala LDL‑C‑sänkande effekterna så tidigt som vecka 4 och effekten bibehölls under prövningarna. Dessa resultat var konsekventa över alla undergrupper som studerades i de olika av prövningarna, inklusive ålder, kön, etnicitet, region, anamnes med diabetes, LDL‑C vid baslinjen, kroppsmasseindex (BMI), HeFH‑status och bakgrundsbehandlingar.

Klinisk effekt och säkerhet vid förebyggande av kardiovaskulära händelser

CLEAR Outcomes (studie 1002‑043) var en randomiserad, dubbelblind, placebokontrollerad och händelsestyrd multicenterstudie av 13 970 vuxna patienter med etablerad aterosklerotisk kardiovaskulär sjukdom (CVD) (70 %) eller som löpte stor risk för aterosklerotisk CVD (30 %). Patienter med etablerad CVD hade en dokumenterad sjukdomshistoria med kransartärsjukdom, symtomatisk perifer artärsjukdom och/eller cerebrovaskulär aterosklerotisk sjukdom. Patienter utan etablerad CVD betraktades som hög risk för CVD baserat på att de uppfyllde minst ett av följande kriterier: (1) diabetes mellitus (typ 1 eller typ 2) hos kvinnor över 65 år eller män över 60 år, eller (2) Reynolds riskpoäng på > 30 % eller SCORE‑poäng på > 7,5 % under 10 år, eller 3) kransartärkalciumpoäng på > 400 Agatston‑enheter vid någon tidigare tidpunkt. Patienterna randomiserades 1:1 till att få antingen Nilemdo 180 mg per dag (n = 6 992) eller placebo (n = 6 978), ensamt eller som tillägg till andra lipidsänkande bakgrundsbehandlingar som kunde inkludera mycket låga doser av statiner. Totalt följdes fler än 95 % av patienterna fram till slutet av studien eller döden, och färre än 1 % försvann under uppföljningen. Mediantid för uppföljning var 3,4 år.

Vid baslinjen var medelåldern 65,5 år och 48 % var kvinnor. 91 % var vita. Utvalda ytterligare baslinjeegenskaper inkluderade hypertoni (85 %), diabetes mellitus (46 %), pre‑diabetes mellitus (42 %), pågående tobaksbruk (22 %), eGFR < 60 ml/min per 1,73 m² (21 %) och kroppsmasseindex på 29,9 kg/m². Genomsnittligt LDL‑C vid baslinjen var 3,6 mmol/l (139 mg/dl). Vid baslinjen stod 41 % av patienterna på minst en lipidmodifierande behandling inklusive ezetimib (12 %) och en mycket låg statindos (23 %).

Nilemdo minskade risken signifikant för det primära sammansatta effektmåttet allvarliga kardiovaskulära händelser (MACE‑4) som bestod av kardiovaskulär död, icke‑fatal hjärtinfarkt, icke‑fatal stroke eller kranskärlsrevaskularisering med 13 % jämfört med placebo (riskkvot: 0,87; 95 % KI: 0,79, 0,96; p = 0,0037), och risken för det viktiga sekundära sammansatta MACE‑3‑effektmåttet (kardiovaskulär död, icke‑fatal hjärtinfarkt eller icke‑fatal stroke) minskades signifikant med 15 % jämfört med placebo (riskkvot: 0,85; 95 % KI: 0,76, 0,96; p = 0,0058). Resultatet för det primära sammansatta effektmåttet var i allmänhet konsekvent för de fördefinierade undergrupperna (inklusive ålder, etnicitet, kön, LDL‑C‑kategori, statinanvändning, ezetimibanvändning och diabetes vid baslinjen). Inverkan av Nilemdo på de enskilda komponenterna av det primära effektmåttet inkluderade en minskning på 27 % av risken för icke‑fatal hjärtinfarkt och en minskning på 19 % av risken för kranskärlsrevaskularisering jämfört med placebo. Det fanns ingen statistiskt signifikant skillnad i minskning av icke‑fatal stroke och risk för kardiovaskulär död jämfört med placebo.

Resultaten för de viktiga primära och sekundära effektmåtten visas i tabell 4. Kaplan‑Meier‑kurvornas uppskattningar av den kumulativa incidensen för det primära effektmåttet MACE‑4 och det sekundära effektmåttet MACE‑3 visas i figur 1 och 2 nedan. Den kumulativa incidensen för det primära effektmåttet MACE‑4 är separat vid månad 6.

Vidare var skillnaden mellan Nilemdo och placebo i genomsnittlig procentuell förändring av LDL‑C från baslinjen till månad 6 -20 % (95 % KI: -21 %, -19 %).

Tabell 4: Effekt av Nilemdo på allvarliga kardiovaskulära händelser

Effektmått	Nilemdo N = 6 992	Placebo N = 6 978	Nilemdo vs. placebo
	n (%)	n (%)	Riskkvota (95 % KI) p‑värdeb
Primärt sammansatt effektmått
Kardiovaskulär död, icke‑fatal hjärtinfarkt, icke‑fatal stroke, kranskärlsrevaskularisering (MACE‑4)	819 (11,7)	927 (13,3)	0,87 (0,79; 0,96) 0,0037
Komponenter i primärt effektmått
Icke‑fatal hjärtinfarkt	236 (3,4)	317 (4,5)	0,73 (0,62; 0,87)
Kranskärlsrevaskularisering	435 (6,2)	529 (7,6)	0,81 (0,72; 0,92)
Icke‑fatal stroke	119 (1,7)	144 (2,1)	0,82 (0,64; 1,05)
Kardiovaskulär död	269 (3,8)	257 (3,7)	1,04 (0,88; 1,24)
Viktiga sekundära effektmått
Kardiovaskulär död, icke‑fatal hjärtinfarkt, icke‑fatal stroke (MACE‑3)	575 (8,2)	663 (9,5)	0,85 (0,76; 0,96) 0,0058
Fatal och icke‑fatal hjärtinfarkt	261 (3,7)	334 (4,8)	0,77 (0,66; 0,91) 0,0016
Kranskärlsrevaskularisering	435 (6,2)	529 (7,6)	0,81 (0,72; 0,92) 0,0013
Fatal och icke‑fatal stroke	135 (1,9)	158 (2,3)	0,85 (0,67; 1,07) ES

_{KI = konfidensintervall; MACE = allvarlig kardiovaskulär händelse; ES = ej signifikant}

_{a. Riskkvot och motsvarande 95 % KI baseras på en Cox proportionell riskmodell där behandling visas som förklarande variabel.}

_{b. p‑värde baserades på ett log‑rank‑test.}

_{Anm.: I denna tabell visas även tid till första förekomst för varje komponent i MACE; patienterna kan ingå i mer än 1 kategori.}

Figur 1: Kaplan-Meier-kurva för tid till första förekomst av MACE-4

_{MACE = allvarlig kardiovaskulär händelse}

_{Anm.: MACE-4 definieras som det sammansatta effektmåttet bestående av kardiovaskulär död, icke‑fatal hjärtinfarkt, icke‑fatal stroke och kranskärlsrevaskularisering.}

Figur 2: Kaplan-Meier-kurva för tid till första förekomst av MACE-3

_{MACE = allvarlig kardiovaskulär händelse}

_{Anm.: MACE-3 definieras som det sammansatta effektmåttet bestående av kardiovaskulär död, icke‑fatal hjärtinfarkt och icke‑fatal stroke.}

Pediatrisk population

Europeiska läkemedelsmyndigheten har senarelagt kravet att skicka in studieresultat för bempedinsyra för den pediatriska populationen från 4 år till yngre än 18 år för behandling av förhöjt kolesterol (information om pediatrisk användning finns i avsnitt Dosering).

Absorption

Farmakokinetiska data visar att bempedinsyra tas upp med en mediantid till maximal koncentration på 3,5 vid administrering av Nilemdo 180 mg tabletter. De farmakokinetiska parametrarna för bempedinsyra visas som medelvärdet (standardavvikelse [SD]) om inte annat anges. Bempedinsyra kan betraktas som ett proläkemedel som aktiveras intracellulärt av ACSVL1 till ETC‑1002‑CoA. Steady‑state‑C_max och AUC efter administrering av flera doser till patienter med hyperkolesterolemi var 24,8 (6,9) mikrogram/ml respektive 348 (120) mikrogram×h/ml. Bempedinsyrans steady-state-farmakokinetik var generellt linjär i ett intervall från 120 mg till 220 mg. Det fanns inga tidsberoende förändringar av bempedinsyras farmakokinetik efter upprepad administrering av den rekommenderade dosen, och steady-state för bempedinsyra uppnåddes efter 7 dagar. Den genomsnittliga ackumuleringen av bempedinsyra var omkring 2,3 gånger.

Samtidig administrering av föda hade ingen effekt på den orala biotillgängligheten för bempedinsyra vid administrering som Nilemdo 180 mg tabletter. Föda sänker absorptionshastigheten för bempedinsyra. Absorptionshastighetskonstanten med föda är 0,32/timme.

Distribution

Den påvisbara distributionsvolymen (V/F) för bempedinsyra var 18 l. Plasmaproteinbindningen för bempedinsyra, dess glukuronid och dess aktiva metabolit, ESP15228, var 99,3 %, 98,8 % respektive 99,2 %. Bempedinsyra tas inte upp i röda blodkroppar.

Metabolism

Enligt metaboliska in vitro‑studier metaboliseras varken bempedinsyra eller dess aktiva metabolit eller glukuronidformer av och varken hämmar eller inducerar cytokrom P450‑enzymer.

Den primära elimineringsvägen för bempedinsyra är metabolisering till acylglukuronid. Bempedinsyra omvandlas också reversibelt till en aktiv metabolit (ESP15228) baserat på aldo‑keto‑reduktasaktivitet som observerats in vitro från human lever. Medelvärdet för förhållandet mellan AUC för metabolit och modersubstans för ESP15228 i blodet efter upprepad dosering var 18 % och förblev konstant över tid. Båda föreningarna omvandlas till inaktiva glukuronidkonjugat in vitro av UDP‑glukoronosyltransferas‑2B7 (UGT2B7). Bempedinsyra, ESP15228 och deras respektive konjugerade former upptäcktes i plasma, där bempedinsyra stod för den största delen (46 %) av AUC_0-48 tim och dess glukuronid för den näst största andelen (30 %). ESP15228 och dess glukuronid representerade 10 % respektive 11 % av AUC_0-48 tim i plasma.

Steady‑state‑C_max och AUC för den ekvipotenta aktiva metaboliten (ESP15228) av bempedinsyra hos patienter med hyperkolesterolemi var 3,0 (1,4) mikrogram/ml respektive 54,1 (26,4) mikrogram×h/ml. ESP15228 bidrog sannolikt endast i låg grad till den totala kliniska aktiviteten av bempedinsyra baserat på systemisk exponering och farmakokinetiska egenskaper.

Eliminering

Steady‑state‑clearance (CL/F) av bempedinsyra fastställd från en populationsfarmakokinetisk (PK) analys på patienter med hyperkolesterolemi var 12,1 ml/min efter dosering en gång dagligen. Renal clearance av oförändrad bempedinsyra utgjorde mindre än 2 % av total clearance. Medelvärdet (SD) för halveringstiden för bempedinsyra hos människa var 19 (10) timmar vid steady state.

Efter en oral engångsadministrering av 240 mg bempedinsyra (1,3 gånger den godkända rekommenderade dosen) återfanns 62,1 % av den totala dosen (bempedinsyra och dess metaboliter) i urin, huvudsakligen som acylglukuronidkonjugatet av bempedinsyra, och 25,4 % återfanns i avföring. Mindre än 5 % av den administrerade dosen utsöndrades som oförändrad bempedinsyra i avföring och urin tillsammans.

Särskilda populationer

Nedsatt njurfunktion

Farmakokinetiken för bempedinsyra utvärderades i enkeldosstudier och populationsfarmakokinetiska analyser hos patienter med varierande grad av nedsatt njurfunktion. Jämfört med forskningspersoner med normal njurfunktion var AUC för bempedinsyra 1,4 till 2,2 gånger högre hos patienter med lindrigt, måttligt eller svårt nedsatt njurfunktion. AUC för bempedinsyra var 1,47 gånger (90 % KI: 1,01; 2,15) och 1,75 gånger (90 % KI: 1,15; 2,68) högre hos forskningspersoner med njursjukdom i terminalfas (ESRD) som fick bempedinsyra (enkeldos, 180 mg) 1 timme före hemodialys (HD) respektive hos forskningspersoner med ESRD som fick bempedinsyra 23 timmar efter HD, jämfört med friska forskningspersoner med normal njurfunktion.

Njurutsöndring utgör en mindre del av den totala elimineringen av oförändrad bempedinsyra (se avsnitt Eliminering) och de geometriska medelvärdena för AUC‑exponeringar låg mellan 392 och 480 mikrogram×h/ml hos forskningspersoner som hade allt från måttligt nedsatt njurfunktion till ESRD på HD i enkeldosstudier.

Nedsatt leverfunktion

Farmakokinetiken för bempedinsyra och dess metabolit (ESP15228) studerades hos patienter med normal leverfunktion eller lätt eller måttligt nedsatt leverfunktion (Child‑Pugh A eller B) efter en enkeldos (n = 8/grupp). Jämfört med patienter med normal leverfunktion minskade medelvärdet av C_max och AUC för bempedinsyra med 11 % respektive 22 % hos patienter med lätt nedsatt leverfunktion och med 14 % respektive 16 % hos patienter med måttligt nedsatt leverfunktion. Detta förväntas inte leda till lägre effektivitet. Därför krävs ingen dosjustering för patienter med lätt eller måttligt nedsatt leverfunktion.

Bempedinsyra studerades inte hos patienter med kraftigt nedsatt leverfunktion (Child‑Pugh C).

Andra särskilda populationer

Farmakokinetiken för bempedinsyra påverkades inte av ålder, kön eller etnicitet. Kroppsvikten var en statistiskt signifikant kovariat. Den lägsta kvartilen för kroppsvikt (< 73 kg) var förknippad med en omkring 30 % större exponering. Exponeringsökningen var inte kliniskt signifikant och inga dosjusteringar rekommenderas på grund av vikt.

Standarduppsättningen av gentoxicitetsstudier har inte identifierat någon mutagen eller klastogen risk hos bempedinsyra. I fullständiga livstidsstudier av carcinogenicitet på gnagare ökade bempedinsyra incidensen av levercellstumörer och follikulära tumörer i sköldkörteln hos hanråttor och av levercellstumörer hos hanmöss. Eftersom dessa tumörer är vanliga tumörer som observeras i livstidsbioanalyser på gnagare och mekanismen för tumörgenes är sekundär till en gnagarspecifik peroxisomproliferatoraktiverad receptor (PPAR)‑alfaaktivering anses dessa tumörer inte vara överförbara till någon risk för människor.

Ökad levervikt och levercellshypertrofi observerades enbart hos råttor och gick delvis tillbaka efter 1 månads återhämtning vid ≥ 30 mg/kg/dag eller 4 gånger exponeringen hos människa vid 180 mg. Reversibla icke‑negativa förändringar av laboratorieparametrar som tydde på levereffekter, minskning av nivåerna av röda blodkroppar och koagulationsparametrar samt förhöjningar av ureakväve och kreatinin observerades hos både råttor och apor vid tolererade doser. Nivån för ingen observerad negativ effekt (no‑observed‑adverse‑effect level, NOAEL) för negativa reaktioner i de kroniska studierna var 10 mg/kg/dag hos råtta och 60 mg/kg/dag hos apa i samband med exponeringar mindre än respektive 15 gånger större än den hos människa vid 180 mg.

Bempedinsyra var inte teratogent eller toxiskt för embryon eller foster hos dräktiga kaniner vid doser på upp till 80 mg/kg/dag eller 12 gånger större än den systemiska exponeringen hos människa vid 180 mg. Dräktiga råttor som fick bempedinsyra vid doser på 10, 30 och 60 mg/kg/dag under organogenesen hade minskat antal livsdugliga foster och minskad fostervikt vid ≥ 30 mg/kg/dag eller 4 gånger den systemiska exponeringen hos människa vid 180 mg. Ökad incidens av skelettfynd hos foster (böjda skulderblad och revben) observerades vid alla doser, vid exponeringar under den systemiska exponeringen hos människa vid 180 mg. I en pre- och postnatal utvecklingsstudie visade dräktiga råttor som fick bempedinsyra vid doserna 5, 10, 20 och 30 mg/kg/dag under dräktighet och digivning negativa maternella effekter vid ≥ 20 mg/kg/dag och minskat antal levande avkomma och sämre överlevnad, inlärningsförmåga och minne hos avkomman vid ≥ 10 mg/kg/dag, vid maternell exponering på 10 mg/kg/dag, mindre än exponeringen hos människa vid 180 mg.

Inga data finns tillgängliga om effekten av Nilemdo på fertilitet hos människa. Administrering av bempedinsyra till han- och honråttor före parningen och till dräktighetsdag 7 hos honor ledde till förändringar av östruscykeln, minskat antal gulkroppar och implantat vid ≥ 30 mg/kg/dag utan några effekter på fertilitet hos han‑ eller honråttor eller spermieparametrar vid 60 mg/kg/dag (4 respektive 9 gånger den systemiska exponeringen hos människa vid 180 mg).

Kvalitativ och kvantitativ sammansättning

Varje filmdragerad tablett innehåller 180 mg bempedinsyra.

Hjälpämne(n) med känd effekt

Varje 180 mg filmdragerad tablett innehåller 28,5 mg laktos.

Förteckning över hjälpämnen

Tablettkärna

Laktosmonohydrat

Mikrokristallin cellulosa (E460)

Natriumstärkelseglykolat (typ A)

Hydroxipropylcellulosa (E463)

Magnesiumstearat (E470b)

Kiseldioxid, kolloidal, vattenfri (E551)

Filmdragering

Delvis hydrolyserad polyvinylalkohol (E1203)

Talk (E553b)

Titandioxid (E171)

Makrogol/PEG (E1521)

Då blandbarhetsstudier saknas får detta läkemedel inte blandas med andra läkemedel.

Hållbarhet

3 år

Särskilda förvaringsanvisningar

Inga särskilda förvaringsanvisningar.

Särskilda anvisningar för destruktion

Ej använt läkemedel och avfall ska kasseras enligt gällande anvisningar.

Filmdragerad tablett.

Vit till benvit, oval, filmdragerad tablett, cirka 13,97 mm × 6,60 mm × 4,80 mm, präglad med ”180” på ena sidan och ”ESP” på den andra sidan.