Vaxchora är avsett för aktiv immunisering mot sjukdom orsakad av Vibrio cholerae serogrupp O1 hos vuxna och barn från 2 år och äldre.

Detta vaccin ska användas i enlighet med officiella rekommendationer.

Överkänslighet mot den aktiva substansen eller mot något hjälpämne som anges i avsnitt Innehåll.

Personer med medfödd immunbrist eller som får immunsuppressiv behandling.

Dosering

Vuxna och barn i åldern 2 år och äldre

En oral engångsdos ska administreras minst 10 dagar före potentiell exponering för Vibrio cholerae O1.

Intag av mindre än en halv dos kan leda till minskat skydd. Om mindre än hälften av dosen intas kan man överväga att upprepa en full dos Vaxchora inom 72 timmar.

Revaccinering

Inga data finns tillgängliga om intervall för revaccinering.

Pediatrisk population

Säkerhet och effekt för Vaxchora för barn under 2 år har inte fastställts. Inga data finns tillgängliga.

Administreringssätt

Oral användning.

Anvisningar om beredning av läkemedlet före administrering finns i avsnitt Hållbarhet, förvaring och hantering.

Föda och dryck ska undvikas 60 minuter före och efter oralt intag av detta vaccin.

Det beredda vaccinet bildar en lätt grumlig suspension som kan innehålla några vita partiklar. Efter beredning ska suspensionen drickas inom 15 minuter och hela innehållet i glaset ska drickas på en gång.

Spårbarhet

För att underlätta spårbarhet av biologiska läkemedel ska läkemedlets namn och tillverkningssatsnummer dokumenteras.

Faktorer som påverkar skyddet

Vaxchora ger skydd specifikt mot Vibrio cholerae serogrupp O1. Immuniseringen skyddar inte mot Vibrio cholerae O139 eller andra arter av Vibrio.

Detta vaccin ger inte 100 % skydd. Vaccinmottagaren ska följa råd om hygien och iaktta försiktighet gällande föda och vatten som intas i koleradrabbade områden.

Inga data finns tillgängliga avseende personer som lever i koleradrabbade områden eller individer med tidigare befintlig immunitet mot kolera.

Det skydd som detta vaccin ger kan vara försämrat hos hiv-infekterade individer.

Potentiell risk för spridning

Vaxchora-utsöndring i avföringen undersöktes i 7 dagar efter vaccination och observerades hos 11,3 % av vaccinmottagarna. Det är inte känt hur länge utsöndringen av vaccinstammen pågår. Det finns en möjlighet att vaccinstammen kan överföras till icke vaccinerade nära kontakter (t.ex. personer i samma hushåll).

Samtidig administrering med antibiotika och/eller klorokin

Samtidig administrering med antibiotika och/eller klorokin ska undvikas, eftersom skyddet mot kolera kan minskas (se avsnitt Interaktioner).

Gastrointestinal sjukdom

Hos personer med akut gastroenterit ska vaccineringen skjutas upp tills en återhämtning skett, eftersom skyddet mot kolera kan minskas. Graden av skydd och effekterna av vaccineringen hos individer med kronisk gastrointestinal sjukdom är okänd.

Begränsningar av kliniska data

Kliniska studier utfördes på personer i åldern 2–64 år. Effekt påvisades i en exponering för human kolera 10 dagar eller 3 månader efter vaccinering hos vuxna i åldern 18–45 år samt immunitetsöverbryggning till andra populationer baserat på serokonversionsfrekvens. Immunogenicitetsdata finns tillgängliga för 24 månader efter vaccinering (se avsnitt Farmakodynamik). Det finns inga data avseende immunogenicitet eller effekt hos individer över 64 år.

Hjälpämnen

Detta vaccin innehåller laktos. Patienter med något av följande sällsynta ärftliga tillstånd bör inte använda detta läkemedel: galaktosintolerans, total laktasbrist eller glukos-galaktosmalabsorption.

Detta läkemedel innehåller sackaros. Patienter med något av följande sällsynta, ärftliga tillstånd bör inte använda detta läkemedel: fruktosintolerans, glukos galaktosmalabsorption eller sukras-isomaltas-brist.

Detta vaccin innehåller 863 mg natrium per dos, motsvarande 43 % av WHOs högsta rekommenderat dagligt intag (2 g natrium för friska vuxna).

Inga interaktionsstudier har utförts med Vaxchora, men data och klinisk erfarenhet från andra vaccin kan vara tillämpliga på detta vaccin.

Oralt tyfoidvaccin

Ett tidsintervall om 2 timmar bör passera mellan administrering av detta vaccin och tyfoidvaccin Ty21a (enterokapslar), eftersom bufferten som administreras med detta vaccin kan påverka kapslarnas passage genom mag-tarmkanalen.

Antibiotika

Samtidig administrering av detta vaccin med systemiska antibiotika som är aktiva mot V. cholerae ska undvikas, då dessa ämnen kan förhindra att en tillräcklig grad av replikation sker för att inducera ett skyddande immunsvar. Detta vaccin ska inte administreras till patienter som har fått orala eller parenterala antibiotika inom 14 dagar före vaccinering. Orala eller parenterala antibiotika ska undvikas i 10 dagar efter vaccinering med detta vaccin.

Malariaprofylax

Data från studien av ett tidigare CVD 103-HgR-baserat vaccin indikerar att immunsvar mot Vaxchora och skydd mot kolera kan minska då detta vaccin administreras samtidigt med klorokin. Administrera detta vaccin minst 10 dagar före inledning av antimalariaprofylax med klorokin. Det finns inga uppgifter om samtidig användning av detta vaccin med andra antimalarialäkemedel.

Mat och dryck

Vaccinet är syralabilt och administreras med en buffert. Föda och dryck ska undvikas i 60 minuter före och efter intag av detta vaccin, då detta kan inverka på buffertens skyddande effekt.

Det finns begränsad mängd data från användningen av Vaxchora hos gravida kvinnor.

Data från djurstudier är otillräckliga vad gäller reproduktionstoxikologiska effekter (se avsnitt Prekliniska uppgifter).

Detta vaccin bör användas under graviditet endast om de potentiella fördelarna för modern överväger de potentiella riskerna, inklusive riskerna för fostret.

Det är okänt om Vaxchora utsöndras i modersmjölk. En risk för det ammade barnet kan inte uteslutas. Ett beslut måste fattas om att avbryta amningen eller att avstå från att använda Vaxchora med hänsyn till fördelen med amningen för barnet och fördelen av Vaxchora för kvinnan.

Data rörande effekten av Vaxchora på fertiliteten hos människa eller djur saknas.

Vaxchora har ingen eller försumbar effekt på förmågan att framföra fordon och använda maskiner. Några av de effekter som nämns i avsnitt Biverkningar (t.ex. trötthet, yrsel) kan dock tillfälligt påverka förmågan att framföra fordon eller använda maskiner.

Sammanfattning av säkerhetsprofilen

De vanligast rapporterade biverkningarna efter administrering av Vaxchora är trötthet (30,2 %), huvudvärk (28,3 %), buksmärta (18,4 %), illamående/kräkning (17,9 %) och minskad aptit (15,7 %).

Sammanfattning av biverkningar i tabellform

Frekvensindelning: Mycket vanliga (≥ 1/10); Vanliga (≥ 1/100, < 1/10); Mindre vanliga (≥ 1/1 000, < 1/100); Sällsynta (≥ 1/10 000, < 1/1 000); Mycket sällsynta (< 1/10 000), Ingen känd frekvens (kan inte beräknas från tillgängliga data).

Biverkningar	Frekvens
Metabolism och nutrition
Nedsatt aptit	Mycket vanliga
Centrala och perifera nervsystemet
Huvudvärk	Mycket vanliga
Yrsel	Mindre vanliga
Magtarmkanalen
Buksmärta, illamående/kräkning	Mycket vanliga
Diarré	Vanliga
Flatulens, förstoppning, bukspänning, dyspepsi, onormal avföring, muntorrhet, eruktation	Mindre vanliga
Hud och subkutan vävnad
Utslag	Mindre vanliga
Muskuloskeletala systemet och bindväv
Artralgi	Mindre vanliga
Frossa	Sällsynta
Allmänna symtom och/eller symtom vid administreringsstället
Trötthet	Mycket vanliga
Feber	Mindre vanliga

Pediatrisk population

En klinisk prövning utfördes med 550 barn i åldern 2 till < 18 år. Baserat på resultaten av denna studie förväntas typen av biverkningar hos barn vara desamma som hos vuxna. Vissa biverkningar var vanligare hos barn än hos vuxna, inklusive trötthet (35,7 % mot 30,2 %), buksmärta (27,8 % mot 18,4 %), kräkningar (3,8 % mot 0,2 %), minskad aptit (21,4 % mot 15,7 %) och feber (2,4 % mot 0,8 %).

Rapportering av misstänkta biverkningar

Det är viktigt att rapportera misstänkta biverkningar efter att läkemedlet godkänts. Det gör det möjligt att kontinuerligt övervaka läkemedlets nytta-riskförhållande. Hälso- och sjukvårdspersonal uppmanas att rapportera varje misstänkt biverkning till Läkemedelsverket, men alla kan rapportera misstänkta biverkningar till Läkemedelsverket, www.lakemedelsverket.se. Postadress

Läkemedelsverket
Box 26
751 03 Uppsala

Det finns rapporter om administrering av multipla doser Vaxchora med flera veckors mellanrum. De rapporterade biverkningarna var jämförbara med de som observerades efter den rekommenderade dosen.

Verkningsmekanism

Vaxchora innehåller levande försvagade kolerabakterier (Vibrio cholerae O1 klassisk Inaba-stam CVD 103-HgR) som replikeras i mottagarens magtarmkanal och inducerar vibriocidala antikroppar i serum och minnes-B-cellsvar. Immunmekanismer som ger skydd mot kolera efter mottagande av detta vaccin har inte fastställts. Ökningar av vibriocidala antikroppar i serum 10 dagar efter vaccinering med detta vaccin har dock associerats med skydd i en human exponeringsstudie.

Effektmot koleraexponering

Vaxchoras effekt mot kolera påvisades i en human exponeringsstudie som utfördes med 197 friska vuxna frivilliga vars medelålder var 31 år (intervall 18–45, 62,9 % män, 37,1 % kvinnor) i vilken en undergrupp med vaccin- eller placebomottagare exponerades för levande Vibrio cholerae 10 dagar efter vaccinering (n = 68) eller 3 månader efter vaccinering (n = 66). Skyddande effekt mot måttlig till svår diarré visas i tabell 1.

Endast hos personer med blodgrupp O var den skyddande effekten mot måttlig eller svår diarré 84,8 % i 10-dagarsexponeringssgruppen (n = 19) och 78,4 % i 3-månadersexponeringsgruppen (n = 20).

Tabell 1: Skyddande effekt vid förhindrande av måttlig till svår diarré efter exponering för Vibrio cholerae O1 El Tor Inaba 10 dagar och 3 månader efter vaccinering (Intent-to-Treat-population)

Parameter	Vaxchora 10 dagars exponering N = 35	Vaxchora 3 månaders exponering N = 33	Kombinerad placebo 10 dagars eller 3 månaders exponering N = 66
Antal personer med måttlig eller svår diarré (attackfrekvens)	2 (5,7 %)	4 (12,1 %)	39 (59,1 %)
Skyddande effekt % [95 % KI]	90,3 % [62,7 %; 100,0 %]	79,5 % [49,9 %; 100,0 %]	-

N = antal patienter med analyserbara prover

KI = konfidensintervall

Immunogenicitet

Den humana exponeringsstudien visade att vibriocidal serokonversion, definierad som en fyrfaldig eller större ökning av vibriocidala antikroppstitrar i serum från baslinje, mätt 10 dagar efter vaccinering, korrelerade nästan ett-till-ett med skyddet mot måttlig till svår diarré. Serokonversion valdes därför som den immunologiska bryggan mellan vuxna i åldern 18 till <46 år i exponeringsstudien och andra populationer, d.v.s. äldre vuxna och pediatriska personer. Tre ytterligare studier utvärderade immunogeniciteten: en stor prövning med 3 146 friska vuxna i åldern 18 till <46 år (medelålder 29,9, intervall 18–46; 45,2 % män, 54,8 % kvinnor) (studie 3); en prövning med 398 friska äldre vuxna i åldern 46 till <65 år (medelålder 53,8; intervall 46–64; 45,7 % män 54,3 % kvinnor) (studie 4), och en pediatrisk prövning med friska personer i åldern 2 < 18 år (studie 5). Förspecifierade immunitetsöverbryggningsanalyser, baserat på skillnader i serokonversionsfrekvenser, fastställdes för att visa att serokonversionsfrekvensen hos äldre vuxna eller pediatriska personer var minst lika hög (non-inferior) som hos de vuxna i åldern 18 till <46 i den stora immunogenicitetsprövningen.

Serokonversionsfrekvenserna hos vaccin- och placebomottagare från varje prövning vid 10 dagar efter vaccinering, samt resultaten av immunitetsöverbryggning, sammanfattas i tabellerna 2 och 4. I exponeringsstudien serokonverterade 79,8 % av personerna 7 dagar efter vaccineringen. Serokonversionsfrekvenser hos äldre vuxna och pediatriska personer var minst lika höga (non-inferior) som de hos yngre vuxna.

I de tre vuxenstudierna sågs signifikanta ökningar i procentandelen anti-O1-LPS-IgA och IgG minnes-B-celler och antikoleratoxin-IgG minnes-B-celler 90 och 180 dagar efter vaccinering. Inget samband mellan ålder och minnes-B-cellsvar observerades. Geometriska medeltitrar (GMT) av vibriocidala antikroppar i serum hos vaccinerade personer var också väsentligt högre än respektive GMT hos placebomottagare 90 och 180 dagar efter immunisering i alla åldersgrupper. Det är inte känt hur länge skyddet varar.

Tabell 2: Vibriocidal antikropps serokonversion mot klassisk Inaba Vibrio cholerae vaccinstam 10 dagar efter vaccinering hos vuxna

^a Serokonversion definieras som procentandelen av personer som hade minst fyrfaldig ökning av vibriocidal antikroppstiter jämfört med baslinjen 10 dagar efter vaccinering.

^b N = antal personer med analyserbara prover dag 1 och dag 11.

^c KI=konfidensintervall.

^d Kriterierna för non-inferiority: den lägre gränsen av det tvåsidiga 95 % konfidensintervallet på skillnaden i serokonversionsfrekvenser jämfört med vuxna i åldern 18 till <46 år måste vara större än –10 procentenheter och den lägre gränsen av det tvåsidiga 95 % konfidensintervallet på andelen vaccinerade som serokonverterade 10 dagar efter vaccinering vara samma eller överstiga 70 %.

Tillgängliga data om serokonversionsfrekvenser mot andra biotyper och serotyper av Vibrio cholerae visas i tabell 3. Serokonversionsfrekvenser för dessa biotyper och serotyper fastställdes inte hos barn.

Tabell 3: Serokonversionsfrekvenser 10 dagar efter vaccinering för de fyra större Vibrio cholerae O1 serogruppsbiotyperna och -serotyperna [immunogenicitetsutvärderingsbar population]

Kolerastam	Yngre vuxna (18 t.o.m. 45 år gamla) Vaxchora		Äldre vuxna (46 t.o.m. 64 år gamla) Vaxchora
	Na	%b [95 % KIc ]	Na	% [95 % KI]
Klassisk Inabad	93	90,3 % [82,4 %; 95,5 %]	291	90,4 % [86,4 %; 93,5 %]
El Tor Inaba	93	91,4 % [83,8 %; 96,2 %]	290	91,0 % [87,1 %; 94,1 %]
Klassisk Ogawa	93	87,1 % [78,5 %; 93,2 %]	291	73,2 % [67,7 %; 78,2 %]
El Tor Ogawa	93	89,2 % [81,1 %; 94,7 %]	290	71,4 % [65,8 %; 76,5 %]

^a N = antal personer med mätvärden vid baslinje och 10 dagar efter vaccinering. En person i studien med yngre vuxna hade inget mätvärde dag 11 och togs ur analysen. ^b Serokonversion definieras som procentandelen av personer som hade minst fyrfaldig ökning av vibriocidalt antikroppstiter 10 dagar efter vaccinering jämfört med titer mätt vid baslinjen.

^c KI=konfidensintervall.

^d Vaxchora innehåller den klassiska Inaba-stammen av Vibrio cholerae O1.

Pediatrisk population

En immunogenicitetsprövning utfördes med 550 friska barn i åldern 2 till < 18 år (medelålder 9,0; intervall 2–17;52,0 % män, 48,0 % kvinnor) (studie 5). I den immunogenicitetsutvärderingsbara populationen (n = 466) var förhållandet mellan man och kvinna 52,8 % män och 47,2 % kvinnor Serokonversionsresultaten för vaccin- och placebomottagare och resultaten av immunitetsöverbryggning visas i tabell 4.

Långtids immunogenicitetetsdata finns tillgängliga från en delmängd barn i åldern 12 till < 18 år. Serokonversionsfrekvensen varierade från 100 % 28 dagar efter vaccinering till 64,5 % 729 dagar efter vaccinering. Serokonversionsfrekvensen med tiden visas i tabell 5.

Tabell 4: Vibriocidal antikropps serokonversion mot klassisk Inaba V. cholerae vaccinstam 10 dagar efter vaccinering hos barn [Immunogenicitetsutvärderingsbar population]

^a Serokonversion definieras som procentandelen av personer som hade minst fyrfaldig ökning av vibriocidal antikroppstiter jämfört med baslinjen 10 dagar efter vaccinering.

^b N = antal personer med analyserbara prover dag 1 och dag 11.

^c KI=konfidensintervall.

^d Kriterierna för non-inferiority: den lägre gränsen av det tvåsidiga 98,3 % konfidensintervallet på skillnaden i serokonversionsfrekvenser jämfört med vuxna i åldern 18 till <46 år måste vara större än –10 procentenheter och den lägre gränsen av det tvåsidiga 98,3 % konfidensintervallet på andelen vaccinerade som serokonverterade 10 dagar efter vaccinering måste vara samma eller överstiga 70 %.

Tabell 5: Vibriocidal antikropps serokonversion mot klassisk Inaba Vibrio cholerae vaccinstam 10 till 729 dagar efter vaccinering hos barn i åldern 12 till < 18 år [Immunogenicitetsutvärderingsbar population i en långtids uppföljningsdelstudie]

Pediatrisk prövning (12 - < 18 år) Dag efter vaccinering	Vaxchora Nb	Vaxchora Serokonversiona % [95 % KI c ]
10	72	100,0 % [94,9 %, 100,0 %]
28	72	100,0 % [94,9 %, 100,0 %]
90	72	88,9 % [79,6 %, 94,3 %]
180	71	83,1 % [72,7 %, 90,1 %]
364	70	68,6 % [57,0 %, 78,2 %]
546	67	73,1 % [61,5 %, 82,3 %]
729	62	64,5 % [52,1 %, 75,3 %]

^a Serokonversion definieras som procentandelen av personer som hade minst en fyrfaldig ökning av vibriocidal antikroppstiter jämfört med baslinjen 10 dagar efter vaccinering.

^b N = antal personer med analyserbara prover i den immunogenicitetsutvärderingsbara populationen i en långsiktig uppföljningsdelstudie. ^c KI = konfidensintervall.

Europeiska läkemedelsmyndigheten har senarelagt kravet att skicka in studieresultat för Vaxchora för en eller flera grupper av den pediatriska populationen gällande förebyggandet av kolera (information om pediatrisk användning finns i avsnitt Dosering).

Ej relevant

Inga prekliniska säkerhetsuppgifter finns tillgängliga för Vaxchora.

Kvalitativ och kvantitativ sammansättning

Varje dos vaccin innehåller 4 × 10⁸ till 2 × 10⁹ levande celler av Vibrio cholerae levande, försvagad stam CVD 103-HgR¹ .

¹ Producerad med rekombinant DNA-teknik.

Denna produkt innehåller genetiskt modifierade organismer (GMO).

Hjälpämnen med känd effekt:

Varje dos vaccin innehåller cirka 2,3 gram laktos, 12,5 milligram laktos, sackaros och 863 milligram natrium.

För fullständig förteckning över hjälpämnen, se avsnitt Innehåll.

Förteckning över hjälpämnen

Buffert, dospåse 1:

Natriumbikarbonat

Natriumkarbonat

Askorbinsyra

Laktos

Aktivt innehållsämne, dospåse 2:

Sackaros

Hydrolyserat kasein

Askorbinsyra

Laktos

Då blandbarhetsstudier saknas får detta vaccin inte blandas med andra läkemedel.

Vibrio cholerae, stam CVD103-HgR, levande försvagat

Miljörisk: Användning av vacciner bedöms inte medföra någon miljöpåverkan.

Hållbarhet

18 månader.

Efter beredning ska suspensionen drickas inom 15 minuter.

Särskilda förvaringsanvisningar

Förvaras i kylskåp (2 °C–8 °C).

Förvaras i originalförpackningen. Ljuskänsligt. Fuktkänsligt.

Undvik exponering för temperaturer över 25 °C. Stabilitetsdata tyder på att vaccinets komponenter är stabila i 12 timmar vid förvaring i temperaturer från 8 °C till 25 °C. I slutet av denna period ska Vaxchora användas omgående eller kasseras. Dessa uppgifter är avsedda som vägledning för hälso- och sjukvårdspersonal vid tillfälliga temperaturavvikelser.

Förvaringsanvisningar för läkemedlet efter beredning finns i avsnitt Hållbarhet, förvaring och hantering.

Särskilda anvisningar för destruktion

Detta läkemedel innehåller genetiskt modifierade organismer. Ej använt läkemedel och avfall ska kasseras enligt gällande lokala biosäkerhetsanvisningar.

För att förbereda vaccinet för administrering tas dospåsarna med aktiv respektive buffertkomponent ut ur kylskåpet högst 12 timmar vid 25 °C före beredning.

Det är viktigt att blanda dospåsarna i den ordning som beskrivs. Först blandas innehållet i dospåse 1 med buffert (ett vitt till benvitt pulver) med 100 ml kallt eller rumstempererat (≤ 25 °C), icke kolsyrat eller kolsyrat buteljerat vatten i ett glas. ENDAST för barn i åldern 2 till < 6 år ska hälften (50 ml) av buffertlösningen sedan kastas före följande steg. Sedan tillsätts innehållet i dospåse 2 med den aktiva komponenten (ett vitt till beigefärgat pulver) och blandningen rörs om under minst 30 sekunder. Det beredda vaccinet bildar en lätt grumlig suspension som kan innehålla några vita partiklar. Sackaros (upp till 4 g/tesked) eller stevia sötningsmedel (högst 1 g/1/4 tesked) kan sedan blandas i lösningen om så önskas. Tillsätt INTE andra sötningsmedel eftersom de kan minska vaccinets effekt. Dosen ska administreras inom 15 minuter efter beredning. Lite rester kan bli kvar i glaset. Glaset ska tvättas med tvål och hett vatten.

Observera: Om dospåsarna bereds i fel ordning måste vaccinet slängas.

Bruspulver och pulver till oral suspension.

Vitt till benvitt buffertpulver och vitt till beigefärgat pulver med aktiv ingrediens.