RoActemra, Injektionsvätska, lösning i förfylld injektionspenna 162 mg

Reumatoid artrit (RA)

RoActemra, i kombination med metotrexat (MTX), är indicerat för

• behandling av svår, aktiv och progressiv RA hos vuxna som inte har behandlats med metotrexat tidigare.

• behandling av måttlig till svår aktiv RA hos vuxna patienter som antingen inte har haft tillräcklig effekt av eller som inte tolererat tidigare behandling med en eller flera sjukdomsmodifierande antireumatiska läkemedel (DMARDs) eller tumörnekrosfaktor-(TNF)-hämmare.

Hos dessa patienter kan RoActemra ges som monoterapi vid intolerans mot metotrexat eller när fortsatt behandling med metotrexat är olämplig.

RoActemra har visats reducera progressionshastigheten av ledskadan mätt med röntgen och förbättra den fysiska funktionen, när det används i kombination med metotrexat.

Systemisk juvenil idiopatisk artrit (sJIA)

RoActemra är indicerat för behandling av aktiv sJIA hos patienter som är 12 år eller äldre, som har haft ett otillräckligt svar på tidigare behandling med icke steroida antiinflammatoriska läkemedel (NSAIDs) och systemiska kortikosteroider (se avsnitt Dosering). RoActemra kan ges som monoterapi (vid intolerans mot metotrexat eller när behandling med metotrexat är olämplig) eller i kombination med metotrexat.

Polyartikulär juvenil idiopatisk artrit (pJIA)

RoActemra, i kombination med metotrexat, är indicerat för behandling av (pJIA (reumatoidfaktor-positiv eller -negativ samt utvidgad oligoartrit) hos patienter som är 12 år eller äldre, vilka har haft ett otillräckligt svar på tidigare behandling med metotrexat. RoActemra kan  ges som monoterapi vid intolerans mot metotrexat eller när fortsatt behandling med metotrexat är olämplig.

Jättecellsartrit, (Giant Cell Arteritis, GCA)

RoActemra är indicerat för behandling av jättecellsarterit (GCA) hos vuxna patienter.

Överkänslighet mot den aktiva substansen eller mot något hjälpämne som anges i avsnitt Innehåll.

Aktiva, svåra infektioner (se avsnitt Varningar och försiktighet).

Subkutan beredning av tocilizumab administreras med en förfylld injektionspenna för engångsbruk.  Behandling ska initieras av sjukvårdspersonal med erfarenhet av att diagnosticera och behandla RA, sJIA, pJIA och/eller GCA.

Den förfyllda injektionspennan ska inte användas för att behandla patienter under 12 års ålder eftersom det finns en potentiell risk för intramuskulär injektion, på grund av ett tunnare lager av subkutan vävnad.

Första injektionen ska ges i närvaro av kvalificerad sjukvårdspersonal. En patient eller förälder/vårdnadshavare kan injicera läkemedlet själv endast om läkaren bedömer att det är lämpligt och patienten eller förälder/vårdnadshavare godkänner medicinsk uppföljning efter behov och har utbildats i korrekt injektionsteknik.

Patienter som övergår från intravenös till subkutan administrering bör ta sin första subkutana dos vid tidpunkten för nästa schemalagda intravenösa dos i närvaro av kvalificerad sjukvårdspersonal.

Alla patienter som behandlas med RoActemra ska få ett patientkort.

Patientens eller förälderns/vårdnadshavarens förmåga att själv använda subkutant RoActemra hemma bör bedömas. Patienter eller föräldern/vårdnadshavaren ska instrueras att informera sjukvårdspersonal innan nästa dos administreras om de upplever symtom på en allergisk reaktion. Patienter bör omedelbart söka akutvård om de utvecklar symptom på allvarliga allergiska reaktioner (se avsnitt Varningar och försiktighet).

Dosering

Patienter med RA

Den rekommenderade doseringen är en subkutan dos på 162 mg en gång per vecka.

Data avseende patienter som byter från tocilizumab intravenös formulering till tocilizumab subkutan formulering med fast dos är begränsad. Doseringsintervallet på en gång i veckan bör följas. Patienter som byter från intravenös till subkutan formulering bör ta sin första subkutana dos vid tidpunkten för nästa schemalagda intravenösa dos i närvaro av kvalificerad sjukvårdspersonal.

Patienter med GCA

Den rekommenderade doseringen är en subkutan dos på 162 mg en gång per vecka i kombination med  uttrappande dos av glukokortikoider. Detta läkemedel kan ges ensamt efter avslutad behandling med glukokortikoider. Tocilizumab i monoterapi bör inte användas vid behandling av akuta skov (se Varningar och försiktighet).

Baserat på den kroniska karaktären av GCA bör behandling längre än 52 veckor styras av sjukdomsaktivitet, läkares bedömning och patientens önskan.

Patienter med RA och GCA

Dosjusteringar på grund av onormala laboratorievärden (se avsnitt Varningar och försiktighet).

• Onormala leverenzymvärden

• Lågt absolut antal neutrofiler (ANC)

Hos patienter som inte tidigare behandlats med tocilizumab rekommenderas inte initiering hos patienter med ett absolut antal neutrofiler (ANC) under 2 x 10⁹/l.

• Lågt antal trombocyter

Patienter med RA och GCA

Glömd dos

Om en patient glömmer en veckovis schemalagd subkutan injektion av tocilizumab bör han/hon instrueras att ta nästa dos på nästa schemalagda dag.

Om en patient glömmer en subkutan injektion av tocilizumab som är schemlagad att tas varannan vecka, inom 7 dagar efter den schemalagda dosen, bör han/hon instrueras att ta den glömda dosen omedelbart och nästa dos på nästa schemalagda dag.

Särskilda patientgrupper

Äldre

Ingen dosjustering krävs hos äldre patienter som är > 65 år.

Nedsatt njurfunktion:

Ingen dosjustering krävs hos patienter med lätt  eller måttligt nedsatt njurfunktion. Tocilizumab har inte studerats hos patienter med svårt nedsatt njurfunktion (se avsnitt Farmakokinetik). Njurfunktionen ska följas noggrant hos dessa patienter.

Nedsatt leverfunktion:

Tocilizumab har inte studerats hos patienter med nedsatt leverfunktion. Därför kan inga dosrekommendationer göras.

Pediatrisk population

Säkerhet och effekt av tocilizumab subkutan formulering har inte fastställts hos barn under 1 år. Inga data finns tillgängliga.

En justering av dosen bör endast baseras på en bestående förändring i patientens kroppsvikt över tid.

Tocilizumab kan användas ensamt eller i kombination med metotrexat.

Patienter med sJIA

Den rekommenderade doseringen hos patienter äldre än 12 år är en subkutan dos på 162 mg en gång varje vecka för patienter som väger 30 kg eller mer och en subkutan dos på 162 mg en gång varannan vecka för patienter som väger mindre än 30 kg.

Den förfyllda injektionspennan ska inte användas för att behandla patienter som är yngre än 12 år.

Patienter måste ha en kroppsvikt på minst 10 kg när tocilizumab ges subkutant.

Patienter med pJIA

Den rekommenderade doseringen hos patienter äldre än 12 år är en subkutan dos på 162 mg varannan vecka för patienter som väger 30 kg eller mer och en subkutan dos på 162 mg en gång var tredje vecka för patienter som väger mindre än 30 kg.

Den förfyllda injektionspennan ska inte användas för att behandla patienter som är yngre än 12 år.

sJIA och pJIA

Dosjustering på grund av avvikande laboratorievärden

Om lämpligt bör dosering av samtidigt administrerat metotrexat och/eller andra läkemedel justeras eller avbrytas och tocilizumab-doseringen avbrytas tills den kliniska situationen har utvärderats. Eftersom det kan finnas många samtida sjukdomstillstånd som kan påverka laboratorievärden vid sJIA eller pJIA, bör beslut om att avsluta tocilizumab-behandling på grund av onormala laboratorievärden baseras på en medicinsk bedömning av den enskilda patienten.

• Onormala leverenzymvärden

• Lågt absolut antal neutrofiler (ANC)

• Lågt antal trombocyter

Minskning av doseringsfrekvensen av tocilizumab på grund av onormala laboratorievärden har inte studerats hos patienter med sJIA eller pJIA.

Säkerhet och effekt av subkutant tocilizumab hos barn med andra tillstånd än sJIA eller pJIA har inte fastställts.

Tillgängliga data från den intravenösa formuleringen tyder på att klinisk förbättring observeras inom 12 veckor efter behandling med tocilizumab inleds. Fortsatt behandling ska noggrant övervägas hos en patient som inte uppvisar någon förbättring inom denna tidsram.

Glömd dos

Om en sJIA-patient glömmer en subkutan veckodos med tocilizumab inom 7 dagar efter den schemalagda dosen ska han/hon instrueras att ta den glömda dosen vid nästa schemalagda dag. Om en patient glömmer en subkutan dos med tocilizumab som tas varannan vecka inom 7 dagar efter den schemalagda dosen, ska han/hon instrueras att ta den glömda dosen omedelbart och nästa dos på nästa schemalagda dag.

Om en pJIA-patient glömmer en subkutan dos inom 7 dagar efter den schemalagd dosen ska han/hon instrueras att ta den glömda dosen omedelbart och nästa dos på nästa schemalagda dag. Om en patient glömmer en subkutan dos av tocilizumab med mer än 7 dagar efter den schemalagda dosen eller är osäker på när -dosen ska tas, bör han/hon kontakta läkare eller apotekspersonal.

Administreringssätt

Detta läkemedel är avsedd för subkutan användning.

Efter adekvat träning i injektionsteknik kan patienter själva injicera läkemedlet om deras läkare bedömer att detta är lämpligt. Det totala innehållet (0,9 ml) av den förfyllda injektionspennan ska administreras som subkutan injektion. Rekommenderade injektionsställen (mage, lår och överarm) bör alterneras och injektioner ska aldrig ges i leverfläckar, ärr eller områden där huden är öm, har blåmärken, är röd, hård eller skadad.

Den förfyllda injektionspennan får inte skakas.

Omfattande instruktioner för administrering av RoActemra förfylld injektionspenna finns i bipacksedeln, se avsnitt Hållbarhet, förvaring och hantering.

RoActemra subkutan läkemedelsform är inte avsedd för intravenös administrering.

RoActemra subkutan formulering är inte avsedd att ges till barn med sJIA som väger mindre än 10 kg.

Spårbarhet

För att förbättra spårbarheten av biologiska läkemedel ska produktnamnet och batchnumret (Sats/Lot) på det administrerade läkemedlet tydligt anges i patientens journal.

Alla indikationer

Infektioner

Allvarliga och ibland dödliga infektioner har rapporterats hos patienter som fått immunosuppressiva medel inklusive tocilizumab (se avsnitt Biverkningar). Behandling med tocilizumab får inte initieras hos patienter med aktiva infektioner (se avsnitt Kontraindikationer). Om patienten utvecklar en allvarlig infektion ska administreringen av tocilizumab avbrytas fram tills dess att infektionen är under kontroll (se avsnitt Biverkningar). Sjukvårdspersonal ska iaktta försiktighet vid övervägande av behandling med detta läkemedel hos patienter som tidigare haft återkommande eller kroniska infektioner eller underliggande tillstånd (t.ex. divertikulit, diabetes och interstitiell lungsjukdom) som kan göra patienten mottaglig för infektioner.

För patienter som får immunosuppressiva läkemedel som tocilizumab rekommenderas regelbunden övervakning för att tidigt upptäcka allvarliga infektioner eftersom tecken och symtom på akut inflammation kan försvagas, på grund av en minskning av akutfasreaktanter. Effekterna av tocilizumab på C-reaktivt protein (CRP), neutrofiler samt tecken och symtom på infektion ska tas i beaktande när en patient utreds för möjlig infektion. Patienter, (vilket inkluderar yngre barn med sJIA eller pJIA som kan ha svårare att kommunicera sina symtom)och föräldrar/vårdnadshavare till patienter med sJIA och pJIA, ska instrueras att omedelbart kontakta sjukvårdspersonal om några symtom som tyder på infektion uppstår för att säkerställa snabb utredning och lämplig behandling.

Tuberkulos

I likhet med det som rekommenderas för andra biologiska behandlingar ska alla patienter undersökas för latent tuberkulosinfektion innan behandling med tocilizumab påbörjas. Patienter med latent tuberkulos ska behandlas med antimykobakteriell standardterapi innan behandling med tocilizumab inleds. Förskrivare påminns om risken för falskt negativa resultat för tuberkulinhud och interferon-gammablod TB-tester, speciellt hos svårt sjuka eller immunsupprimerade patienter.

Patienter och föräldrar/vårdnadshavare till patienter med sJIA och pJIA, bör rådas att söka medicinsk rådgivning om tecken eller symtom(t.ex. ihållande hosta, avmagring/viktminskning,subfebrilitet) på tuberkulos uppstår under eller efter behandling med detta läkemedel.

Viral reaktivering

Viral reaktivering (t.ex. hepatit B virus) har rapporterats vid biologisk behandling av RA.

I studier med tocilizumab exkluderades patienter som screenats positiva mot hepatit.

Komplikationer av divertikulit

Händelser av tarmperforationer som komplikationer av divertikulit har rapporterats som mindre vanligt förekommande hos patienter som behandlas med tocilizumab (se avsnitt Biverkningar). Detta läkemedel bör användas med försiktighet hos patienter med tidigare sjukdomshistoria av sår i tarm eller divertikulit. Patienter som uppvisar symtom som kan tyda på komplicerad divertikulit, såsom buksmärta, blödning och/eller oförklarlig ändring i tarmtömningsvanor tillsammans med feber ska omedelbart utredas för tidig identifiering av divertikulit som kan vara kopplat med gastrointestinal perforation.

Överkänslighetsreaktioner

Allvarliga överkänslighetsreaktioner, inklusive anafylaxi, har rapporterats i samband med tocilizumab (se avsnitt Biverkningar). Sådana reaktioner kan vara allvarligare och potentiellt dödliga hos patienter som har uppvisat överkänslighetsreaktioner under tidigare behandlingar med tocilizumab även om de har premedicinerats med steroider och antihistaminer. Om en anafylaktisk reaktion eller annan allvarlig överkänslighetsreaktion uppstår ska administreringen av tocilizumab omedelbart avbrytas. Lämplig behandling ska sättas in och behandlingen  ska permanent avslutas.

Aktiv leversjukdom och nedsatt leverfunktion

Behandling med tocilizumab, särskilt vid samtidig administrering av metotrexat, kan vara kopplat till ökade nivåer av levertransaminaser och därför bör försiktighet iakttas vid övervägande av behandling av patienter med aktiv leversjukdom eller nedsatt leverfunktion (se avsnitt Dosering och Biverkningar).

Hepatotoxicitet

Övergående eller återkommande lätta till måttliga förhöjningar av levertransaminaser rapporterats vid behandling med tocilizumab som vanligt förekommande (se avsnitt Biverkningar). En ökad frekvens av dessa förhöjningar observerades när potentiellt levertoxiska läkemedel (t.ex. metotrexat) användes i kombination med tocilizumab. När det är kliniskt indicerat, bör andra leverfunktionstester inklusive mätning av bilirubin övervägas.

Allvarliga fall av läkemedelsinducerade leverskador, inklusive akut leversvikt, hepatit och ikterus har observerats vid användning av tocilizumab (se avsnitt Biverkningar). Allvarlig leverskada inträffade inom tidsintervallet 2 veckor till mer än 5 år efter att behandlingen inletts. Fall av leversvikt som krävt levertransplantation har rapporterats. Patienter ska uppmanas att omedelbart söka medicinsk vård om de upplever tecken eller symtom på leverskada.

Försiktighet bör iakttas vid övervägande att inleda behandling hos patienter med förhöjning av ALAT eller ASAT > 1,5 x ULN. Hos patienter med ALAT eller ASAT > 5 x ULN, rekommenderas inte att inleda behandling.

Hos patienter med RA, GCA, pJIA och sJIA bör ALAT/ASAT följas var 4:e till 8:e vecka under behandlingens första 6 månader och därefter var 12:e vecka. För rekommenderade dosjusteringar, inklusive utsättning av tocilizumab, på grund av transaminasnivåer, se avsnitt Dosering. Vid ALAT- eller ASAT-förhöjningar > 3-5 x ULN bör behandlingen avbrytas.

Hematologiska avvikelser

Minskning i antal neutrofiler och trombocyter har förekommit efter behandling med 8 mg/kg tocilizumab i kombination med metotrexat (se avsnitt Biverkningar). Det kan finnas en ökad risk för neutropeni hos patienter som tidigare behandlats med en TNF-hämmare.

Hos patienter som inte tidigare behandlats med tocilizumab rekommenderas inte initiering om patienten har ett absolut antal neutrofiler (ANC) under 2 x 10⁹/l. Försiktighet ska iakttas vid övervägande att inleda behandling hos patienter med lågt antal trombocyter (dvs. trombocytantal under 100 x 10³/μl). Hos patienter som utvecklar ett ANC <0,5 x 10⁹/l eller ett trombocytantal < 50 x 10³/μl rekommenderas inte fortsatt behandling.

Allvarlig neutropeni kan vara kopplat till en ökad risk för allvarliga infektioner, dock har det hittills inte funnits något klart samband mellan minskning i neutrofiler och förekomst av allvarliga infektioner i kliniska studier med tocilizumab.

Hos patienter med RA eller GCA bör antalet neutrofiler och trombocyter mätas 4 till 8 veckor efter behandlingens början och därefter enligt gällande klinisk praxis. För rekommenderade dosjusteringar på grund av ANC och antal trombocyter, se avsnitt Dosering.

Hos patienter med sJIA eller pJIA bör antalet neutrofiler och trombocyter monitoreras vid tidpunkten för andra administreringen och därefter enligt klinisk praxis (se avsnitt Dosering).

Lipidparametrar

Förhöjningar av lipidparametrar inkluderande totalkolesterol, LDL, HDL och triglycerider observerades hos patienter som behandlats med tocilizumab (se avsnitt Biverkningar). Hos majoriteten av patienterna sågs ingen ökning i aterogent index och förhöjningar i totalt kolesterol svarade på behandling med lipidsänkande medel.

Hos patienter med RA eller GCA  bör bedömning av lipidparametrar utföras 4 till 8 veckor efter att behandlingen påbörjats. Patienter bör omhändertas enligt lokala kliniska riktlinjer för behandling av hyperlipidemi.

Neurologiska rubbningar

Läkare bör vara uppmärksamma på symtom som kan tyda på nydebuterade centrala demyeliniserings-rubbningar. Risken för central demyelinisering vid behandling med tocilizumab är för närvarande okänd.

Malignitet

Risken för malignitet är förhöjd hos patienter med RA. Immunomodulerande läkemedel kan öka risken för malignitet. Kliniska data är otillräckliga för att fastställa den potentiella incidensen av malignitet efter exponering för tocilizumab. Säkerhetsutvärderingar över lång tid pågår.

Vaccinationer

Levande och försvagat levande vaccin ska inte ges samtidigt med detta läkemedel eftersom klinisk säkerhet inte har fastställts. I en randomiserad öppen studie kunde vuxna RA-patienter som behandlats med tocilizumab och metotrexat uppnå ett effektivt svar på både 23-valent pneumokockpolysackarid-vaccin och tetanustoxoidvaccin, som var jämförbart med det svar som sågs hos patienter som enbart behandlas med metotrexat. Det rekommenderas att alla patienter, särskilt pediatriska eller äldre patienter,  immuniseras enligt gällande vaccinationsriktlinjer innan tocilizumabbehandling initieras. Intervallet mellan vaccinering med levande vaccin och initiering av behandling ska vara i enlighet med gällande vaccinationsriktlinjer för immunosuppressiva medel.

Kardiovaskulär risk

Patienter med RA har ökad risk för kardiovaskulära sjukdomar. Riskfaktorer (t.ex. hypertoni, hyperlipidemi) ska hanteras enligt gällande riktlinjer.

Kombination med TNF-hämmare

Det finns ingen erfarenhet av användning av tocilizumab tillsammans med TNF-hämmare eller andra biologiska behandlingar hos patienter med RA. Detta läkemedel rekommenderas inte att användas tillsammans med andra biologiska läkemedel.

Polysorbater

Detta läkemedel innehåller 0,18 mg polysorbat 80 per 162 mg/0,9 ml förfylld injektionspenna vilket motsvarar 0,2 mg/ml. Polysorbater kan orsaka allergiska reaktioner. Patienters kända allergier ska beaktas.

Patienter med GCA

Tocilizumab i monoterapi bör inte användas för behandling av akuta skov då effekten av denna typ av behandling inte har fastställts. Glukokortikoider ska ges enligt medicinsk bedömning och riktlinjer.

Patienter med sJIA

Makrofagaktiveringssyndrom (MAS) är ett allvarligt livshotande tillstånd som kan utvecklas hos patienter med sJIA. I kliniska studier har tocilizumab inte studerats hos patienter under en episod med aktivt MAS.

Interaktionsstudier har endast utförts på vuxna.

Samtidig administrering av en enkeldos av 10 mg/kg tocilizumab och 10-25 mg metotrexat en gång i veckan hade ingen kliniskt signifikant effekt på exponeringen av metotrexat.

Farmakokinetiska populationsanalyser visade inga effekter av metotrexat, (NSAID) eller kortikosteroider på tocilizumab clearance hos patienter med RA. Ingen effekt av kumulativ kortikosteroiddos på tocilizumab-exponering observerades hos patienter med  GCA.

Uttrycket av CYP450-leverenzymer hämmas av cytokiner exempelvis IL-6 som stimulerar kronisk inflammation. Således kan CYP450-uttrycket bli omvänt när behandling med potenta cytokinhämmare, såsom tocilizumab, påbörjas.

In vitro-studier med humana hepatocytkulturer visade att IL-6 orsakade en reduktion i uttrycket av CYP1A2-, CYP2C9-, CYP2C19- och CYP3A4-enzymer. Tocilizumab normaliserar uttrycket av dessa enzymer.

I en studie på RA-patienter minskade nivåerna av simvastatin (CYP3A4) med 57 % en vecka efter en singeldos av tocilizumab, till en nivå liknande eller något högre än de som observerats hos friska frivilliga försökspersoner.

När behandlingen med tocilizumab påbörjas eller avslutas ska patienter som tar läkemedel som är individuellt dosjusterade och som metaboliseras via CYP450 3A4, 1A2 eller 2C9 (t.ex. metylprednisolon, dexametason, (med risk för utsättningssymtom orsakad av orala glukokortikoider), atorvastatin, kalciumhämmare, teofyllin, warfarin, fenprokumon, fenytoin, ciklosporin eller bensodiazepiner) följas noggrant eftersom doserna kan komma att behöva ökas för att bibehålla den terapeutiska effekten. Till följd av den långa eliminationshalveringstiden (t_1/2), kan tocilizumab effekt på CYP450-enzymaktiviteten kvarstå under flera veckor efter avslutad behandling.

Kvinnor i fertil ålder

Kvinnor i fertil ålder måste använda en effektiv preventivmetod under behandling och upp till 3 månader efter behandling.

Graviditet

Adekvata data från behandling hos gravida kvinnor med tocilizumab saknas. En djurstudie har visat en ökad risk för spontanaborter/embryofetal död vid höga doser (se avsnitt Prekliniska uppgifter). Risken för människa är okänd.

RoActemra ska ej användas under graviditet förutom då det är absolut nödvändigt.

Det är inte känt om tocilizumab utsöndras i human bröstmjölk. Utsöndring av tocilizumab i mjölk har inte studerats hos djur. Ett beslut måste tas om huruvida amning ska avbrytas respektive behandling med RoActemra ska avbrytas/avstås med hänsyn till barnets nytta av att ammas och kvinnans nytta av behandling.

Tillgängliga icke-kliniska data tyder inte på någon påverkan på fertiliteten under behandling med tocilizumab.

RoActemra har en mindre effekt på förmågan att framföra fordon och använda maskiner, t.ex. yrsel (se avsnitt Biverkningar).

Sammanfattning av säkerhetsprofilen

Säkerhetsprofilen har studerats hos 4510 patienter som exponerats för tocilizumab i kliniska studier, majoriteten av patienterna deltog i RA-studier (n=4009). Övrig erfarenhet kommer från GCA (n=149), pJIA (n=240) och sJIA (n=112) studier. Tocilizumabs säkerhetsprofil för dessa indikationer är likartad och odifferentierad.

De vanligast rapporterade biverkningarna var övre luftvägsinfektion, nasofaryngit, huvudvärk, hypertoni och förhöjt ALAT.

De allvarligaste biverkningarna var allvarliga infektioner, komplikationer av divertikulit och överkänslighetsreaktioner.

Tabell över biverkningar

Biverkningar från kliniska prövningar och/eller spontana fallrapporter som rapporterats efter marknadsintroduktionen, litteraturfall och fall från icke-interventionsstudieprogram är listade i tabell 1 och är kategoriserade efter MedDRA organsystem. Motsvarande frekvenskatergori för varje biverkning baseras på följande konvention: mycket vanliga (≥ 1/10), vanliga (≥ 1/100, < 1/10) ), mindre vanliga (≥1/1 000, <1/100), sällsynta (≥1/10 000, <1/1 000) eller mycket sällsynta (<1/10 000) och där frekvensen inte är känd (kan inte beräknas utifrån tillgängliga data). Biverkningarna presenteras inom varje frekvensområde efter fallande allvarlighetsgrad.

Tabell 1. Biverkningar som förekom hos patienter som behandlats med tocilizumab

* Inkluderar förhöjda värden uppmätta som en del av rutinmässig monitorering av lab-värden (se text nedan)

¹    Se avsnitt Kontraindikationer

²    Se avsnitt Varningar och försiktighet

³      Denna biverkning identifierades genom övervakning efter marknadsintroduktion men observerades inte i kontrollerade kliniska studier. Frekvenskategorin uppskattades till den övre gränsen för 95% konfidensintervall, beräknat på det totala antalet patienter som exponerats för tocilizumab i kliniska studier.

Beskrivning av utvalda biverkningar (Subkutan användning)

Patienter med RA

Säkerheten av subkutant injicerat tocilizumab vid RA har studerats i en dubbel-blind, kontrollerad multicenterstudie, SC-I. SC-I var en non inferiority-studie där effekt och säkerhet av 162 mg injicerat varje vecka jämfördes med 8 mg/kg givet intravenöst hos 1262 patienter med reumatoid artrit. Alla patienter behandlades även med icke-biologiskt DMARD. Säkerheten och immunogeniciteten som observerades för subkutant injicerat tocilizumab var jämförbara med den kända säkerhetsprofilen för intravenöst tocilizumab och inga nya eller oväntade biverkningar observerades (se tabell 1). En högre frekvens av reaktioner vid injektionsstället observerades i de subkutana grupperna jämfört med de intravenösa grupperna som fick subkutana placeboinjektioner.

Reaktioner vid injektionsstället

Under den 6 månader långa kontrollerade perioden i SC-I, var frekvensen av reaktioner vid injektionsstället 10,1% (64/631) för den subkutana tocilizumab-gruppen och 2,4% (15/631) för den subkutana placebo- (intravenösa) gruppen, båda grupperna fick veckovisa injektioner. Reaktionerna vid injektionsstället (inklusive erytem, klåda, smärta och hematom) var milda till måttliga i svårighetsgrad. Majoriteten av reaktionerna gick över utan någon behandling och ingen krävde utsättande av läkemedlet.

Immunogenicitet

I SC-I testades totalt 625 patienter som behandlats med tocilizumab 162 mg veckovis, för anti-tocilizumab-antikroppar under den 6 månader långa kontrollperioden. Fem patienter (0,8%) utvecklade positiva anti tocilizumab-antikroppar och samtliga utvecklade neutraliserande anti-tocilizumab-antikroppar. En patient testades positivt för IgE-isotyp (0,2%).

I SC-II testades totalt 434 patienter som behandlats med tocilizumab 162 mg varannan vecka, för anti-tocilizumab-antikroppar under den 6 månader långa kontrollperioden. Sju patienter (1,6%) utvecklade positiva anti-tocilizumab-antikroppar och av dessa utvecklade sex patienter (1,4%) neutraliserande anti-tocilizumab-antikroppar. Fyra patienter testades positivt för IgE-isotyp (0,9%).

Ingen korrelation mellan antikroppsproduktion och kliniskt svar eller förekomsten av biverkningar observerades.

Neutrofiler Under rutinmässig monitorering av laboratorievärden i den 6 månader långa kontrollerade kliniska studien för tocilizumab, SC-I, förekom en minskning i antalet neutrofiler till under 1 × 10⁹/l hos 2,9% av patienterna som fick subkutan veckodos.

Det fanns inget tydligt samband mellan minskning i neutrofiler till under 1 x 10⁹/l och förekomst av allvarliga infektioner.

Trombocyter

Under rutinmässig monitorering av laboratorievärden i den 6 månader långa kontrollerade kliniska studien för tocilizumab, SC-I, hade ingen av patienterna som fick subkutan veckodos en minskning av antalet trombocyter till ≤ 50 × 10³/μl.

Förhöjning av levertransaminaser Under rutinmässig monitorering av laboratorievärden i den 6 månader långa kontrollerade kliniska studien för tocilizumab, SC-I, förekom en ökning av ALAT eller ASAT ≥ 3 x ULN hos 6,5 % respektive 1,4% av patienterna som fick subkutan veckodos.

Lipidparametrar

Under rutinmässig monitorering av laboratorievärden i den 6 månader långa kontrollerade kliniska studien för tocilizumab, SC-I, förekom en ihållande ökning av totalkolesterol > 6,2 mmol/l (240 mg/dl) hos 19% av patienterna och en ihållande ökning av LDL till ≥ 4,1 mmol/l (160 mg/dl) hos 9 % av patienterna som fick subkutan veckodos.

Patienter med sJIA

Säkerhetsprofilen av subkutant tocilizumab utvärderades hos 51 pediatriska patienter (1 till 17 år gamla) med sJIA. I allmänhet liknade biverkningsprofilen hos patienter med sJIA den som setts hos RA-patienter (se avsnitt Biverkningar).

Infektioner

Frekvensen av infektioner hos sJIA-patienter som behandlats med subkutant tocilizumab var jämförbar med sJIA-patienter som behandlats med intravenöst tocilizumab.

Reaktioner vid injektionsstället

I den subkutana studien (WA28118) upplevde totalt 41,2% (21/51) av sJIA-patienterna reaktioner vid injektionsstället efter subkutant tocilizumab. De vanligaste rektionerna vid injektionsstället var erytem, pruritus, smärta och svullnad. Majoriteten av de rapporterade reaktionerna vid injektionsstället var grad 1 händelser och alla rapporterade reaktioner vid injektionsstället var icke allvarliga. Ingen av händelserna krävde att patienten avslutade eller avbröt behandlingen.

Immunogenicitet

I den subkutana studien (WA28118) hade 46 av de 51 (90,2%) patienterna som testades för anti-tocilizumab-antikroppar vid studiestart minst ett screeningtestresultat efter studiestarten. Ingen patient utvecklade positiva anti-tocilizumab-antikroppar efter studiestart.

Avvikande laboratorievärden

I den 52 veckor långa öppna subkutana studien (WA28118) förekom en minskning i antalet neutrofiler till under 1 × 10⁹/l hos 23,5% av patienterna som behandlades med subkutant tocilizumab. En minskning i antalet trombocyter till under 100 × 10³/μl förekom hos 2% av patienterna som behandlades med subkutant tocilizumab. En förhöjning av ALAT eller ASAT ≥ 3 x ULN förekom hos 9,8% respektive 4% av patienterna som behandlades med subkutant tocilizumab.

Lipidparametrar

I den 52 veckor långa öppna subkutana studien (WA28118) förekom hos 23,4% av patienterna efter studiestart en ökning av LDL-kolesterolvärdet till ≥ 130 mg/dl och hos 35,4% av patienterna en ökning av totalt kolesterolvärde till ≥ 200 mg/dl någon gång under studiebehandlingen.

Patienter med pJIA

Säkerhetsprofilen av subkutant tocilizumab har även utvärderats hos 52 pediatriska patienter med pJIA. Den totala exponeringen för alla pJIA-patienter som exponerats för tocilizumab var 184,4 patientår för intravenöst tocilizumab och 50,4 patientår för subkutant tocilizumab. Den observerade säkerhetsprofilen hos pJIA-patienter överensstämde generellt med den tidigare kända säkerhetsprofilen för tocilizumab med undantag från reaktioner vid injektionsstället (se tabell 1). En högre frekvens av pJIA-patienter upplevde reaktioner vid injektionsstället efter subkutana injektioner jämfört med vuxna patienter med RA.

Infektioner

I studien med subkutant tocilizumab var frekvensen av infektioner hos pJIA-patienter som behandlats med subkutant tocilizumab jämförbar med pJIA-patienter som behandlats med intravenöst tocilizumab.

Reaktioner vid injektionsstället

Totalt förekom hos 28,8 % (15/52) av pJIA-patienterna reaktioner vid injektionsstället efter subkutant tocilizumab. Dessa reaktioner vid injektionsstället inträffade hos 44% av patienterna som vägde ≥ 30 kg jämfört med 14,8% av patienterna med en vikt under 30 kg. Den vanligaste reaktionen var erytem vid injektionsstället, svullnad, hematom, smärta och pruritus. Alla rapporterade reaktioner vid injektionsstället var av icke allvarlig grad 1 händelser och ingen av händelserna krävde att patienten avslutade eller avbröt behandlingen.

Immunogenicitet

I den subkutana studien utvecklade 5,8% [3/52] positiva neutraliserande anti-tocilizumab-antikroppar utan att utveckla en allvarlig eller kliniskt signifikant överkänslighetsreaktion. Av dessa 3 patienter avbröt 1 patient sitt deltagande i studien. Ingen korrelation mellan antikroppsutveckling och kliniskt svar eller biverkningar observerades.

Avvikande laboratorievärden

Under rutinmässig monitorering av laboratorievärden hos hela populationen som exponerats för tocilizumab förekom en minskning i antalet neutrofiler till under 1 × 10⁹/l hos 15,4% av patienterna som behandlades med subkutant tocilizumab. En förhöjning av ALAT eller ASAT ≥ 3 x ULN förekom hos 9,6% respektive 3,8% av patienterna som behandlades med subkutant tocilizumab. Inga patienter som behandlades med subkutant tocilizumab upplevde en minskning i antalet trombocyter ≤50 × 10³/μl.

Lipidparametrar

I den subkutana studien förekom hos 14,3% av patienterna efter studiestart en ökning av LDL-kolesterolvärde till ≥ 130 mg/dl och hos 12,8 % en ökning av totalkolesterolvärde till ≥ 200 mg/dl någon gång under studiebehandlingen.

Patienter med GCA

Säkerheten av subkutant tocilizumab har studerats i en fas III-studie (WA28119) med 251 GCA-patienter. Den totala durationen i patientår för populationen som exponerats för behandling var 138,5 patientår under den 12 månader långa dubbelblindade, placebokontrollerade fasen av studien. Den observerade säkerhetsprofilen för grupperna som behandlats överensstämde med den tidigare kända säkerhetsprofilen för tocilizumab (se tabell 1).

Infektion

Frekvensen av infektioner/allvarlig infektioner var jämförbar mellan gruppen som fick  tocilizumab veckovis (200,2/9,7 fall per 100 patientår) och gruppen som fick placebo plus 26 veckor med en uttrappande dos av prednison (156,0/4,2 fall per 100 patientår) och gruppen med placebo plus 52 veckor med en uttrappande dos (210,2/12,5 fall per 100 patientår).

Reaktioner vid injektionsstället

Totalt 6 % (6/100) av patienterna i gruppen med veckovis behandling med subkutant tocilizumab rapporterade en biverkan av den subkutana injektionen vid injektionsstället. Ingen av reaktionerna vid injektionsstället rapporterades som en allvarlig biverkan eller krävde att behandlingen avslutades.

Immunogenicitet

I gruppen med veckovis behandling med subkutant tocilizumab utvecklade en patient (1,1%, 1/95) positiva neutraliserande anti-tocilizumab-antikroppar, dock inte av IgE –isotyp. Denna patient utvecklade inte någon överkänslighetsreaktion eller en reaktion vid injektionsstället.

Neutrofiler

Under rutinmässig monitorering av laboratorievärden i den 12 månader långa kontrollerade kliniska studien med tocilizumab, förekom en minskning i antalet neutrofiler till under 1 × 10⁹/l hos 4% av patienterna i gruppen som fick subkutant tocilizumab veckovis. Detta observerades inte i någon av grupperna som fick  placebo plus en uttrappande dos av prednison.

Trombocyter

Under rutinmässig monitorering av laboratorievärden i den 12 månader långa kontrollerade kliniska studien med tocilizumab, hade en patient (1%, 1/100) i gruppen med subkutant tocilizumab veckovis en enstaka övergående förekomst av minskning i antalet trombocyter till <100 x 10³ / μl. Minskningen inträffade utan att någon blödning uppstod. En minskning i antalet trombocyter till under 100 x 10³ / μl observerades inte i någon av grupperna som fick placebo plus en uttrappande dos av prednison.

Förhöjning av levertransaminaser

Under rutinmässig monitorering av laboratorievärden i den 12 månader långa kontrollerade kliniska studien med tocilizumab förekom en förhöjning av ALAT ≥ 3 x ULN hos 3% av patienterna i gruppen med subkutant tocilizumab veckovis jämfört med 2 % i gruppen som fick  placebo plus 52 veckor med en uttrappande dos av prednison och ingen patient i gruppen som fick  placebo plus 26 veckor med en uttrappande dos av prednison. En förhöjning av ASAT > 3 x ULN förekom hos 1% av patienterna i gruppen med subkutant tocilizumab veckovis jämfört med ingen patient i grupperna som fick placebo plus en uttrappande dos av prednison.

Lipidparametrar

Under rutinmässig monitorering av laboratorievärden i den 12 månader långa kontrollerade kliniska studien med tocilizumab förekom hos 34 % av alla patienter en bibehållen ökning av totalkolesterol > 6,2 mmol/l (240 mg/dl) och hos 15% av patienterna i gruppen som fick subkutant tocilizumab veckovis förekom en bibehållen ökning av LDL till ≥ 4,1 mmol/l (160 mg/dl).

Beskrivning av utvalda biverkningar (intravenös användning)

Patienter med RA

Säkerheten av tocilizumab har studerats i 4 placebokontrollerade studier (studie II, III, IV och V), 1 metotrexat-kontrollerad studie (studie I) samt i studiernas förlängningsfaser (se avsnitt Farmakodynamik).

Den dubbelblinda kontrollerade fasen var 6 månader i fyra studier (studie I, III, IV och V) och upp till 2 år i en av studierna (studie II). I de dubbelblinda kontrollerade studierna fick 774 patienter 4 mg/kg tocilizumab i kombination med metotrexat, 1870 patienter fick 8 mg/kg tocilizumab i kombination med metotrexat eller andra DMARDs och 288 patienter fick 8 mg/kg tocilizumab i monoterapi.

Den långtidsexponerade populationen omfattar alla patienter som behandlats med minst en dos av tocilizumab antingen i den dubbelblinda kontrollerade fasen eller i studiernas öppna förlängningsfaser. Av dessa 4009 patienter fick 3577 behandling i minst sex månader, 3296 i minst ett år, 2806 fick behandling i minst två år och 1222 i tre år.

Infektioner

I de kontrollerade studierna under 6 månader rapporterades 127 fall av infektion per 100 patientår med 8 mg/kg tocilizumab plus DMARD-behandling jämfört med 112 fall per 100 patientår i gruppen med placebo plus DMARD. I den studerade populationen över lång tid var den totala frekvensen av infektion med tocilizumab 108 fall per 100 patientårs exponering.

I de kontrollerade kliniska studierna under 6 månader var frekvensen av allvarliga infektioner vid behandling med 8 mg/kg tocilizumab plus DMARDs 5,3 fall per 100 patientårs exponering jämfört med 3,9 fall per 100 patientårs exponering i gruppen med placebo plus DMARD. I monoterapistudien var frekvensen av allvarliga infektioner 3,6 fall per 100 patientårs exponering i gruppen med tocilizumab och 1,5 fall per 100 patientårs exponering i gruppen med metotrexat.

I den studerade populationen över lång tid var den totala frekvensen av allvarliga infektioner (bakteriella, virala och svampinfektioner) 4,7 fall per 100 patientår. Allvarliga infektioner, några med dödlig utgång, som rapporterades var: aktiv tuberkulos, som kan förekomma med intrapulmonell eller extrapulmonell sjukdom, invasiva pulmonella infektioner inklusive candidainfektion, aspergillos, koccidioidomykos och pneumocystis jiroveci, pneumoni, cellullit, herpes zoster, gastroenterit, divertikulit, sepsis och bakteriell artrit. Fall av opportunistiska infektioner har rapporterats.

Interstitiell lungsjukdom

Försämrad lungfunktion kan öka risken för att utveckla infektioner. Efter godkännandet har det kommit rapporter om interstitiell lungsjukdom (inklusive pneumoni och lungfibros), varav vissa med dödlig utgång.

Gastrointestinal perforation

I de kontrollerade kliniska studierna under 6 månader, var den totala frekvensen av gastrointestinal perforation 0,26 fall per 100 patientår med tocilizumab. I den studerade populationen över lång tid var den totala frekvensen av gastrointestinal perforation 0,28 fall per 100 patientår. Rapporter av gastrointestinal perforation vid behandling rapporterades främst som komplikationer av divertikulit inklusive generaliserad purulent bukhinneinflammation, nedre gastrointestinal perforation, fistlar och abscess.

Infusionsrelaterade reaktioner

I de kontrollerade studierna under 6 månader rapporterades biverkningar i samband med infusion (utvalda händelser som uppstår under eller inom 24 timmar efter infusion) hos 6,9 % av patienterna i gruppen med 8 mg/kg tocilizumab plus DMARD och hos 5,1 % av patienterna i gruppen med placebo plus DMARD. Rapporterade fall under infusion var primärt episoder av hypertoni. Fall rapporterade inom 24 timmar efter avslutande av en infusion var huvudvärk och hudreaktioner (utslag och klåda). Dessa fall begränsade inte behandlingen.

Frekvensen av anafylaktiska reaktioner (påträffades hos totalt 8/4009 patienter, 0,2 %) var flerfaldigt högre med dosen på 4 mg/kg, jämfört med dosen på 8 mg/kg. Kliniskt signifikanta överkänslighetsreaktioner som associerades med tocilizumab och som krävde att behandlingen avbröts rapporterades hos totalt 56 av 4009 patienter (1,4 %) behandlade i de kontrollerade och öppna kliniska studierna. Dessa reaktioner observerades framförallt under den andra till femte infusionen av tocilizumab (se avsnitt Varningar och försiktighet). Anafylaxi med dödlig utgång har rapporterats vid behandling med intravenöst tocilizumab efter godkännandet (se avsnitt Varningar och försiktighet).

Immunogenicitet

Totalt 2876 patienter har testats för anti-tocilizumab antikroppar i de 6 månader långa kontrollerade kliniska studierna. Av de 46 patienter (1,6 %) som utvecklade anti-tocilizumab antikroppar, hade 6 en associerad medicinsk signifikant överkänslighetsreaktion som hos 5 patienter ledde till permanent utsättande av behandling. 30 patienter (1,1 %) utvecklade neutraliserande antikroppar.

Neutrofiler

I de kontrollerade studierna under 6 månader förekom minskning av antal neutrofiler under 1 x 10⁹/l hos 3,4 % av patienterna som fick 8 mg/kg tocilizumab plus DMARDs jämfört med < 0,1 % av patienterna som fick placebo plus DMARDs. Ungefär hälften av patienterna som utvecklade ett ANC < 1 x 10⁹/l gjorde det inom 8 veckor efter att behandlingen påbörjats. Minskningar till under 0,5 x 10⁹/l rapporterades hos 0,3 % av patienterna som fick 8 mg/kg tocilizumab plus DMARDs. Infektioner med neutropeni har rapporterats.

Mönstret och incidensen av minskning av antal neutrofiler kvarstod oförändrad i långtidsuppföljningen och under den dubbelblinda kontrollperioden i jämförelse med data från de 6 månader långa kontrollerade kliniska studierna.

Trombocyter

I de kontrollerade studierna under 6 månader förekom minskning i antal trombocyter under 100 x 10³/μl hos 1,7 % av patienterna som fick 8 mg/kg tocilizumab plus DMARDs jämfört med < 1 % hos de som fick placebo plus DMARDs. Dessa minskningar inträffade utan att blödningar uppstod.

Mönstret och incidensen av minskning av antal trombocyter kvarstod oförändrad i långtidsuppföljningen och under den dubbelblinda kontrollperioden i jämförelse med data från de 6 månader långa kontrollerade kliniska studierna.

Mycket sällsynta rapporter om pancytopeni har förekommit efter marknadsintroduktionen.

Förhöjning av levertransaminaser

I de kontrollerade studierna under 6 månader observerades övergående förhöjning av ALAT/ASAT > 3 x ULN hos 2,1 % av patienterna som fick 8 mg/kg tocilizumab jämfört med 4,9 % av patienterna som fick metotrexat och hos 6,5 % av patienterna som fick 8 mg/kg tocilizumab plus DMARDs jämfört med 1,5 % av patienterna som fick placebo plus DMARDs.

Tillägg av potentiella levertoxiska läkemedel (t.ex. metotrexat) till tocilizumab i monoterapi resulterade i ökad frekvens av dessa förhöjningar. Förhöjningar av ALAT/ASAT > 5 x ULN observerades hos 0,7 % av patienterna som fick tocilizumab i monoterapi och hos 1,4 % av patienterna som fick tocilizumab plus DMARD, av vilka majoriteten avbröt behandlingen med tocilizumab permanent. Incidensen av indirekt bilirubin högre än gränsen för normalvärde, insamlat som rutinmässigt laboratorievärde, var 6,2% av patienterna som behandlades med 8 mg/kg tocilizumab + DMARD under den dubbel-blinda kontrollerade perioden. Totalt 5,8 % av patienterna uppvisade ett förhöjt värde av indirekt bilirubin på > 1 till 2 x ULN och 0,4 % hade en ökning om > 2 x ULN.

Mönstret och incidensen av förhöjning av ALAT/ASAT i långtidsuppföljningen och under den dubbelblinda kontrollperioden förblev jämförbara med data från de 6 månader långa kontrollerade kliniska studierna.

Lipidparametrar

Under den 6 månader långa kontrollerade kliniska studierna rapporterades förhöjningar av lipidparametrar såsom totalt kolesterol, triglycerider, LDL-kolesterol och/eller HDL-kolesterol som vanligt förekommande. Rutinmässig provtagning visade att ungefär 24 % av patienterna som behandlades med tocilizumab i kliniska studier fick kvarstående förhöjningar av totalt kolesterol ≥ 6,2 mmol/l, med 15 % som fick kvarstående förhöjning av LDL till ≥ 4,1 mmol/l. Förhöjningar av lipidparametrar svarade på behandling med lipidsänkande läkemedel.

Mönstret och incidensen av förhöjningar av lipidparametrar i långtidsuppföljningen och under den dubbelblinda kontrollperioden förblev jämförbara med data från de 6 månader långa kontrollerade kliniska studierna.

Hudreaktioner

Sällsynta fall av Stevens-Johnsons syndrom har rapporterats efter marknadsgodkännandet.

Det finns begränsade data tillgängliga om överdosering med tocilizumab. Ett fall av oavsiktlig överdos rapporterades där en patient med multipelt myelom fick en enkeldos på 40 mg/kg administrerat intravenöst. Inga biverkningar observerades.

Inga allvarliga biverkningar observerades hos friska försökspersoner som fått en enkeldos på upp till 28 mg/kg, däremot observerades dosbegränsande neutropeni.

Verkningsmekanism

Tocilizumab binder specifikt till både mebranbundna och lösliga IL-6-receptorer (mIL-6R och sIL-6R). Tocilizumab har visats hämma sIL-6R- och mIL-6R-medierad signalering. IL-6 är en pleiotropisk pro-inflammatorisk cytokin som produceras av flera olika celltyper inklusive T- och B-celler, monocyter och fibroblaster. IL-6 är involverat i olika fysiologiska processer såsom T-cellsaktivering, induktion av immunoglobulin-sekretion, induktion av syntes av hepatiska akutfasproteiner och stimulering av hematopoes. IL-6 har kopplats samman med patogenesen av sjukdomar inklusive inflammatoriska sjukdomar, osteoporos och neoplasi.

Farmakodynamiska effekter

I kliniska RA-studier med tocilizumab observerades snabba minskningar i CRP, erytrocyt-sedimentationshastigheten (ESR), serumamyloid A (SAA) och fibrinogen. Överensstämmande med effekten på akutfasreaktanter associerades behandling med tocilizumab med reduktion i trombocytantal inom det normala intervallet. Ökningar av hemoglobinnivåer observerades, på grund av tocilizumab minskning av IL-6-drivna effekter på hepcidinproduktion vilket leder till ökad tillgänglighet av järn. Hos patienter som behandlats med tocilizumab sågs minskningar av CRP-nivåer till inom normalintervallet så tidigt som vecka 2 och minskningarna kvarstod under behandlingen.

I den kliniska GCA-studien WA28119, observerades liknande snabba minskningar av CRP och sänka tillsammans med en något ökad medel korpuskulär hemoglobinkoncentration. Hos friska personer som fick tocilizumab intravenöst i doser mellan 2 och 28 mg/kg och subkutant i doser om 81 till 162 mg var det aboluta antalet neutrofiler lägst dag 2-5 efter administrering. Återhämtningen till utgångsvärdet var dosberoende. Minskningen av absoluta antalet neutrofiler efter administrering av tocilizumab var jämförbar mellan RA- och GCA-patienter och friska försökspersoner (se avsnitt Biverkningar).

Subkutan administrering

Patienter med RA

Klinisk effekt

Effekten av subkutan administrering av tocilizumab för att lindra tecken och symtom av RA och minska leddestruktion bedömdes i två randomiserade, dubbelblinda, kontrollerade, multicenterstudier. För studie I (SC-I) krävdes att patienterna skulle vara >18 år med måttlig till svår aktiv RA diagnostiserad enligt ACR-kriterier och minst 4 ömma och 4 svullna leder vid studiestart. Alla patienter fick även behandling med icke-biologiska DMARD. För studie II (SC-II) krävdes att patienterna skulle vara >18 år med måttlig till svår aktiv RA diagnostiserad enligt ACR-kriterier och minst 8 ömma och 6 svullna leder vid studiestart.

Byte från intravenös infusion en gång var fjärde vecka (8 mg/kg) till veckovis subkutan injektion (162 mg) kommer att förändra exponeringen hos patienten. Graden av förändring varierar med patientens kroppsvikt (ökar hos patienter med låg kroppsvikt och minskar hos patienter med hög kroppsvikt) men de kliniska resultaten överensstämmer med de som observerats hos patienter behandlade med intravenös infusion.

Kliniskt svar

Studie SC-I utvärderade patienter med måttlig till svår aktiv RA som hade otillräcklig klinisk effekt av sin pågående rantireumatiska behandling, inklusive en eller flera DMARD(s) varav ca 20% av patienterna tidigare haft otillräckligt effekt av minst en TNF-hämmare. I SC-I randomiserades 1262 patienter i förhållande 1:1 till att få subkutant tocilizumab 162 mg varje vecka eller intravenöst tocilizumab 8 mg/kg var fjärde vecka i kombination med icke-biologiskt DMARD. Det primära effektmåttet i studien var skillnaden i andelen patienter som uppnådde en ACR20-respons vid vecka 24. Resultat från studie SC-I visas i tabell 2.

Tabell 2. ACR-respons i studie SC-I (% patienter) vid vecka 24

TCZ = tocilizumab

IV = intravenös

SC = subkutan

a = per protokoll population

Patienterna i studie SC-I hade en genomsnittlig Disease Activity Score (DAS28) vid studiestart på 6,6 i den subkutana och och 6,7 i den intravenösa gruppen. Vid vecka 24 observerades en tydlig minskning av DAS28 jämfört med studiestart (genomsnittlig förbättring) på 3,5 i båda behandlingsgrupper, och jämförbara andelar av patienterna hade uppnått DAS28-remission (DAS28 <2,6) i den subkutana (38,4%) och intravenösa (36,9%) gruppen.

Röntgenologisk respons

Den röntgenologiska responsen av subkutat administrerat tocilizumab utvärderades i en dubbel-blind, kontrollerad, multicenterstudie på patienter med aktiv RA (SC-II). Studie SC-II utvärderade patienter med måttlig till svår aktiv RA som hade otillräcklig klinisk effekt av sin pågående antireumatiska behandling, inklusive en eller flera DMARD(s) varav ca 20% av patienterna tidigare haft otillräcklig effekt av minst en TNF-hämmare. Patienterna var >18 år med aktiv RA diagnostiserad enligt ACR-kriterier och minst 8 ömma och 6 svullna leder vid studiestart. I SC-II randomiserades 656 patienter i förhållande 2:1 till att få subkutant tocilizumab 162 mg varannan vecka eller placebo, i kombination med icke biologiskt DMARD.

I studie SC-II bedömdes hämning av strukturell ledskada röntgenologiskt och uttrycktes som förändring från studiestart av van der Heijde modifierad total Sharp score (mTSS). Vid vecka 24 påvisades hämning av strukturell skada, med signifikant mindre röntgenologisk progression hos patienter som fått tocilizumab subkutant jämfört med placebo (genomsnittlig mTSS på 0,62 jämfört med 1,23, p = 0,0149 (van Elteren)). Dessa resultat överensstämmer med de som observerats hos patienter som behandlats med intravenöst tocilizumab.

I studie SC-II, vid vecka 24, var andelen patienter som uppnådde ACR20, ACR50 och ACR70 60,9%, 39,8% respektive 19,7% för patienter behandlade med subkutant tocilizumab varannan vecka och 31,5%, 12,3% respektive 5,0% för placebo-behandlade patienter. Vid studiestart hade den subkutana gruppen ett DAS28 medelvärde på 6,7 och placebo-gruppen hade ett medelvärde på 6,6. Vid vecka 24 observerades en tydlig minskning av DAS28 från studiestart med 3,1 för den subkutana gruppen och 1,7 för placebo-gruppen. DAS28 < 2.6 uppnåddes av 32,0% av patienterna som fått den subkutana formuleringen och av 4,0% av patienterna som fått placebo.

Hälsorelaterade effekter och livskvalitet

I studien SC-I var den genomsnittliga minskningen i HAQ-DI från studiestart till vecka 24, 0,6 i både den subkutana och intravenösa gruppen. Andelen patienter som uppnådde en kliniskt relevant förbättring av HAQ-DI vid vecka 24 (förändring från studiestart med ≥ 0,3 enheter) var också jämförbar mellan den subkutana (65,2%) och den intravenösa (67,4%) gruppen, med en viktad skillnad i proportionerna på -2,3% (95% KI -8,1, 3,4). För SF-36 var den genomsnittliga förändringen från studiestart till vecka 24, 6,22 för den mentala komponenten hos den subkutana gruppen och 6,54 hos den intravenösa gruppen. Resultaten var också jämförbara för den fysiska komponenten med 9,49 för den subkutana gruppen och 9,65 för den intravenösa gruppen.

I studien SC-II var den genomsnittliga minskningen i HAQ-DI från studiestart till vecka 24 signifikant större för patienter som behandlats med subkutant tocilizumab varannan vecka (0,4) jämfört med placebo (0,3). Andelen patienter som uppnådde en kliniskt relevant förbättring av HAQ-DI vid vecka 24 (förändring från studiestart med  ≥ 0,3 enheter) var högre för gruppen som fick subkutant tocilizumab varannan vecka (58%) jämfört med placebo (46,8%). Den genomsnittlig förändringen av de mentala och fysiska komponenterna av SF-36 var signifikant större för den subkutana tocilizumab-gruppen (6,5 och 5,3) jämfört med placebo (3,8 och 2,9).

Subkutan användning

Patienter med sJIA

Klinisk effekt

En 52 veckor lång öppen multicenterstudie som fokuserade på farmakokinetik/farmakodynamik och säkerhet (WA28118) genomfördes med pediatriska sJIA-patienter i åldern 1 till 17 år för att bestämma lämplig subkutan dos av tocilizumab, vilken uppnådde jämförbar farmakokinetisk/farmakodynamisk profil och säkerhetsprofil med intravenös behandling.

Lämpliga patienter doserades enligt kroppsvikt med tocilizumab. Patienter med en kroppsvikt ≥30 kg (n=26) doserades med 162 mg tocilizumab varje vecka och patienter med en kroppsvikt under 30 kg (n=25) doserades med 162 mg tocilizumab var 10:e dag (n=8) eller varannan vecka (n=17) i 52 veckor. Av dessa 51 patienter hade 26 (51%) inte tidigare behandlats och 25 (49%) hade tidigare behandlats med tocilizumab intravenöst och bytt till tocilizumab subkutan behandling vid studiestart.

Explorativa effektresultat visade att subkutant tocilizumab förbättrade alla explorativa effektparametrar inklusive Juvenile Arthritis Disease Activity Score (JADAS)-71 för patienter som inte tidigare behandlats med tocilizumab. Nivån på explorativa effektparametrar bibehölls under hela studien för patienter som bytte från intravenös till subkutan tocilizumab-behandling för patienter i båda viktgrupperna (under 30 kg och ≥ 30 kg).

Subkutan användning

Patienter med pJIA

Klinisk effekt

En 52 veckor lång öppen multicenterstudie som fokuserade på farmakokinetik/farmakodynamik och säkerhet genomfördes med pediatriska pJIA-patienter i åldern 1 till 17 år för att bestämma lämplig subkutan dos av tocilizumab, vilken uppnådde jämförbar farmakokinetisk/farmakodynamisk profil och säkerhetsprofil med intravenös behandling.

Lämpliga patienter doserades enligt kroppsvikt med tocilizumab. Patienter med en kroppsvikt ≥30 kg (n=25) doserades med 162 mg tocilizumab varannan vecka och patienter med en kroppsvikt under 30 kg (n=27) doserades med 162 mg tocilizumab var tredje vecka i 52 veckor. Av dessa 52 patienter hade 37 (71%) inte tidigare behandlats och 15 (29%) hade tidigare behandlats med intravenöst och bytt till subkutan behandling vid studiestart.

Subkutan tocilizumab-behandling med 162 mg var tredje vecka för patienter med en kroppsvikt under 30 kg och 162 mg varannan vecka för patienter med en kroppsvikt ≥ 30 kg, ger farmakokinetiska och farmakodynamiska parametrar som stödjer effekt- och säkerhetsresultat liknande dem som uppnåtts för den godkända pJIA-behandlingsregimen med intravenöst tocilizumab.

Explorativa effektresultat visade att subkutant tocilizumab förbättrade medianvärdet av Juvenile Arthritis Disease Activity Score (JADAS)-71 för patienter som inte tidigare behandlats. Medianvärdet av JADAS-71 bibehölls under hela studien för patienter som bytte från intravenös till subkutan behandling för patienter i båda viktgrupperna (under 30 kg och ≥ 30 kg).

Subkutan användning

Patienter med GCA

Klinisk effekt

Studien WA28119 var en randomiserad, multicenter, dubbelblindad och placebokontrollerad fas III-”superiority”-studie, som utvärderade effekten och säkerheten av tocilizumab hos patienter med GCA.

Tvåhundafemtioen (251) patienter med nydebuterad eller recidiverande GCA inkluderades i studien och randomiserades till en av de fyra behandlingsgrupperna. Studien bestod av en 52 veckor lång blindad del (del 1) följt av en 104 veckor lång förlängningsfas (del 2). Syften med del 2 var att beskriva långsiktig säkerhet och effekt efter 52 veckors behandling  med tocilizumab, undersöka frekvensen av återfall och behovet av behandling efter 52 veckor samt att få insikt om den potentiellt långsiktiga steroid-sparande effekten av läkemedleta.

Två subkutana doser av tocilizumab (162 mg varje vecka och 162 mg varannan vecka) jämfördes med två olika placebo-kontrollerade grupper randomiserade till 2:1:1:1.

Alla patienter fick behandling med glukokortikoider (prednison). Båda grupper som behandlades med tocilizumab och en av placebogrupperna, följde en fördefinierad uttrappning av prednisondosen över 26 veckor. Den andra placebogruppen följde istället ett fördefinierat uttrappningsschema av prednison över 52 veckor, utformat för att vara mer i linje med standardbehandling.

Varaktigheten av glukokortikoidbehandling under screening och före initiering av tocilizumab (eller placebo), var liknande i alla 4 behandlingsgrupperna (se tabell 3).

Tabell 3. Varaktighet av kortikosteroidbehandling under screening i studien WA28119

SC = subkutant

Studien uppnådde sitt primära effektmått mätt som andelen av patienter som uppnådde steroidfri bibehållen (”sustained”) remission vid vecka 52 med tocilizumab och en uttrappning av prednisondos över 26 veckor, jämfört med placebo och en uttrappning av prednisondos över 26 veckor (se tabell 4).

Studien uppnådde även sitt sekundära effektmått, mätt som andelen patienter som uppnådde steroidfri bibehållen (”sustained”)  remission vid vecka 52 med  RoActemra och en uttrappning av prednisondos över 26 veckor, jämfört med placebo och en uttrappning av prednisondos över 52 veckor  (se tabell 4).

En statistiskt signifikant bättre behandlingseffekt sågs till förmån för tocilizumab över placebo för att uppnå steroidfri bibehållen (”sustained”) remission vid vecka 52 med tocilizumab och en uttrappning av prednisondos över 26 veckor, jämfört med placebo och en uttrappning av prednisondos över 26 veckor och 52 veckors uttrappning av prednisondosen.

Andelen patienter som uppnådde bibehållen (”sustained”)  remission vid vecka 52 visas i tabell 4.

Sekundära effekmått

Utvärderingen  av tid till första skov av GCA visade en signifikant lägre risk för skov i gruppen med  veckovis dosering av subkutant tocilizumab jämfört med grupperna med placebo plus 26 eller 52 veckors behandling med prednison med ett uttrappningsshema (jämfört vid signifikansnivå 0,01). Motsvarande resultat sågs i jämförelsen mellan gruppen med subkutant tocilizumab varannan vecka jämfört med placebo plus 26 veckor med en uttrappning av prednisondos (jämfört vid signifikansnivå 0,01). Veckovis dosering av subkutant tocilizumab visade också en kliniskt betydelsefull minskning av risk för skov jämfört med placebo plus 26 veckor med prednison, både hos patienter med recidiverande  GCA och patienter med nydebuterad sjukdom, vilka bägge inkluderats i studien (tabell 4).

Kumulativ glukokortikoid-dos

Den kumulativa prednisondosen vid vecka 52 var signifikant lägre i de två grupperna som fick tocilizumab jämfört med de två placebogrupperna (tabell 4). I en separat analys av de patienter som fick ”escape-prednison” för att behandla ett skov av GCA under de första 52 veckorna varierade den kumulativa prednisondosen kraftigt. Median dosen för ”escape-patienter” i grupperna med tocilizumab varje vecka och varannan vecka var 3129,75 mg respektive  3847 mg. Detta är betydligt lägre än i grupperna med placebo plus 26 veckor och placebo plus 52 veckor med en uttrappning av prednisondos 4023,5 mg respektive 5389,5 mg.

Tabell 4. Effektresultat för studie WA28119

* p<0,0001

** p<0,005 (tröskeln för signifikans av primära och huvudsakliga sekundära superiority-analyser)

***Deskriptivt p-värde <0,005

**** Skov: återkommande symtom på GCA och/eller ESR ≥30 mm/h – ökning av prednisondosen krävs

Remission: frånvaro av skov och normalisering av CRP

Bibehållen remission: remission från vecka 12 till vecka 52 –patienter måste följa protokolldefinierad uttrappning av prednison

¹ analys av tid (i dagar) mellan klinisk remission och första skovet

² p-värden fastställs med en Van Elteren-analys för icke-parametriska data

^§ statistiska analyser har inte genomförts

N/A= Not applicable, inte tillämpbar

HR = Hazard Ratio

KI = Konfidensintervall

SC = Subkutan

Livskvalitet

I studie WA28119 delades resultatet av SF-36 upp i den fysiska ochden mentala hälsan och redovisades som summapoäng ( Physical Component Summary, PCS respektive Mental Component Summary, MCS). Den genomsnittliga förändringen av PCS från studiestart till vecka 52 var högre (visade en större förbättring) i grupperna som fick tocilizumab varje vecka och varannan vecka [4,10 respektive 2,76] jämfört med de två placebogrupperna [placebo plus 26 veckor; -0.28, placebo plus 52 veckor; -1,49]. Dock visade endast jämförelsen mellan gruppen med veckodosering av tocilizumab plus 26 veckor med en uttrappande dos av prednison och gruppen med placebo plus 52 veckor med en uttrappande dos av prednison  (5,59, 99% KI: 8,6, 10,32), en statistiskt signifikant skillnad (p = 0,0024). För MCS var den genomsnittliga förändringen från studiestart till vecka 52 högre för både gruppen med RoActemra varje vecka och gruppen  med tocilizumab varannan vecka [7,28 respektive 6,12] än för gruppen med placebo plus 52 veckor med en uttrappande prednisondos [2,84] (även om skillnaderna inte var statistiskt signifikanta [p = 0,0252 för varje vecka, p = 0,1468 för varannan vecka]). Liknande observation gjordes för placebo plus 26 veckor med en uttrappande prednisondos [6,67].

Patientens  globala bedömning av sjukdomsaktivitet mättes på en 0-100 mm visuell analog skala (VAS). Den genomsnittliga förändringen i patientens globala VAS från studiestart vid vecka 52 var lägre (visade större förbättring) i grupperna med  tocilizumab varje vecka och varannan vecka [-19,0, respektive -25,3] jämfört med de båda placebogrupperna [placebo plus 26 veckor -3,4, placebo plus 52 veckor -7,2], även om endast gruppen  med tocilizumab varannan vecka plus 26  veckor med en uttrappande dos av prednison  visade en statistiskt signifikant skillnad jämfört med placebo [placebo plus 26 veckor med en uttrappande dos av prednison p = 0,0059, och placebo plus 52 veckor veckor med en uttrappande dos av prednison p = 0,0081].

Förändring av poäng i FACIT-Fatigue från studiestart till vecka 52 beräknades för alla grupper. Den genomsnittliga [SD] förändringen av poäng var följande: tocilizumab veckovis dos plus 26 veckor 5,61 [10,115], tocilizumab varannan vecka plus 26 veckor 1,81 [8,836], placebo plus 26 veckor 0,26 [10,702] och placebo plus 52 veckor -1,63 [6,753].

Förändring av poäng i EQ5D från studiestart till vecka 52 var för gruppen med veckodosering av tocilizumab plus 26 veckor  0,10 [0,198], tocilizumab varannan vecka plus 26 veckor 0,05 [0,215], placebo plus 26 veckor 0,07 [0,293] och placebo plus 52 veckor -0,02 [0,159 ].

Högre poäng innebär förbättring för både FACIT-Fatigue och EQ5D.

Intravenös administrering

Patienter med RA

Klinisk effekt

Effekten av tocilizumab på lindring av tecken och symtom av RA bedömdes i fem randomiserade, dubbelblinda multicenterstudier. Studierna I-V inkluderade patienter ≥ 18 år med aktiv RA diagnostiserad enligt kriterierna från ”American College of Rheumatology” (ACR) och med minst åtta ömma och sex svullna leder vid studiestart.

I studie I administrerades tocilizumab intravenöst var fjärde vecka som monoterapi. I studierna II, III och V administrerades tocilizumab intravenöst var fjärde vecka i kombination med metotrexat eller placebo i kombination med metotrexat. I studie IV administrerades tocilizumab intravenöst var fjärde vecka i kombination med andra DMARDs eller placebo i kombination med andra DMARDs. Det primära effektmåttet för samtliga fem studier var andelen patienter som uppnådde ACR 20 i vecka 24.

Studie I utvärderade 673 patienter som inte hade behandlats med metotrexat inom sex månader före randomiseringen och som inte hade avslutat tidigare metotrexat-behandling på grund av kliniskt betydelsefull toxisk effekt eller avsaknad av klinisk effekt. Majoriteten (67 %) av patienterna var metotrexat-naiva. Doser på 8 mg/kg av tocilizumab gavs var fjärde vecka som monoterapi. Den jämförande gruppen fick metotrexat varje vecka (dos titrerad från 7,5 mg till maximalt 20 mg varje vecka över en åtta-veckors period).

Studie II, en två-års studie med planerade analyser i vecka 24, vecka 52 och vecka 104, utvärderade 1196 patienter som hade otillräcklig klinisk effekt av metotrexat. Doser på 4 eller 8 mg/kg av tocilizumab eller placebo gavs var fjärde vecka som blindad behandling i 52 veckor i kombination med stabila metotrexat-doser (10 mg till 25 mg varje vecka). Efter 52 veckor kunde patienten få tocilizumab 8 mg/kg i en öppen fas. Av de patienter som ursprungligen randomiserats till placebo + metotrexat fick 86% tocilizumab 8 mg/kg i en öppen fas under år 2. Det primära effektmåttet i vecka 24 var andelen patienter som uppnådde ACR 20. De co-primära effektmåtten i vecka 52 och 104 var prevention av ledskada och förbättring av fysisk funktion.

Studie III utvärderade 623 patienter som hade otillräcklig klinisk effekt av metotrexat. Doser på 4 eller 8 mg/kg tocilizumab eller placebo gavs var fjärde vecka i kombination med stabila metotrexat-doser (10 mg till 25 mg varje vecka).

Studie IV utvärderade 1220 patienter som hade otillräcklig klinisk effekt av sin anti-reumatiska behandling, inklusive en eller flera DMARDs. Doser på 8 mg/kg tocilizumab eller placebo gavs var fjärde vecka i kombination med stabila DMARDs.

Studie V utvärderade 499 patienter som hade otillräcklig klinisk effekt eller var intoleranta mot en eller flera TNF-hämmare. Behandlingen med TNF-hämmare avbröts före randomisering. Doser på 4 eller 8 mg/kg tocilizumab eller placebo gavs var fjärde vecka i kombination med stabila metotrexat-doser (10 mg till 25 mg varje vecka).

Kliniskt svar

I alla studier hade patienter som behandlats med 8 mg/kg tocilizumab statistisk signifikant högre ACR 20, 50, 70-respons vid 6 månader jämfört med kontrollgrupperna (tabell 5). I studie I visade 8 mg/kg tocilizumab överlägsenhet (superiority) mot metotrexat, den aktiva komparatorn.

Behandlingens effekt var liknande hos patienter oberoende av reumatoid faktor-status, ålder, kön, etnicitet, antal tidigare behandlingar eller sjukdomsstatus. Tid till insättande av klinisk effekt var snabb (så tidigt som 2 veckor) och effektens omfattningen fortsatte att förbättras under behandlingen. I de pågående öppna långtidsuppföljningarna I-V sågs en bestående effekt över 3 år.

Hos patienter behandlade med 8 mg/kg tocilizumaba noterades signifikanta förbättringar av alla individuella komponenter av ACR (antal ömma och svullna leder, patientens och läkarens globala bedömning, funktionsindex, smärtvärdering och CRP) i jämförelse med patienter som fått placebo plus metotrexat eller andra DMARDs i alla studier.

Patienter i studie I-V hade ett medelvärde i DAS28 (Disease Activity Score) på 6,5-6,8 före studiestart. Signifikanta minskningar i DAS28 från studiestart (medelförbättring) på 3,1-3,4 observerades hos tocilizumab-behandlade patienter jämfört med patienter i kontrollgrupperna (1,3-2,1). Andelen patienter som uppnådde en klinisk DAS28 remission (DAS28<2,6) var signifikant högre vid vecka 24 hos patienter som fick tocilizumab (28-34 %) jämfört med 1-12 % av patienterna i kontrollgrupperna. I studie II uppnådde 65% av patienterna DAS28< 2.6 vid vecka 104 jämfört med 48 % av patienterna vid vecka 52 jämfört med 33 % av patienterna vid vecka 24.

I en poolad analys av studierna II, III och IV var andelen patienter som uppnådde ACR 20, 50 och 70-respons signifikant högre (59 % jämfört med 50 %, 37 % jämfört med 27 % respektive 18 % jämfört med 11 %) i gruppen med 8 mg/kg tocilizumab plus DMARD jämfört med gruppen med 4 mg/kg tocilizumab plus DMARD (p<0,03). På samma sätt var andelen patienter som uppnådde DAS28 remission (DAS28<2,6) signifikant högre (31 % jämfört med 16 %) hos patienter som behandlades med 8 mg/kg tocilizumab plus DMARD än hos patienter som behandlades med 4 mg/kg tocilizumab plus DMARD (p<0,0001).

Tabell 5. ACR-respons i placebo-/metotrexat-/DMARD-kontrollerade studier (% patienter)

TCZ  - tocilizumab

MTX - metotrexat

PBO - placebo

DMARD - sjukdomsmodifierande antireumatiskt läkemedel

** - p<0,01, TCZ jämfört med PBO + MTX/DMARD

*** - p<0,0001, TCZ jämfört med PBO + MTX/DMARD

Stor klinisk effekt

Efter 2 års behandling med tocilizumab plus metotrexat nådde 14% av patienterna stor klinisk effekt (bibehållande av ACR 70-respons i minst 24 veckor).

Röntgenologisk respons

I studie II hos patienter med ett otillräckligt svar av metotrexat utvärderades hämning av strukturell ledskada röntgenologiskt. Detta uttrycktes som en ändring i modifierad ”Sharp score” och dess komponenter; antal erosioner (erosion score) och minskning av ledspalten (joint space narrowing score). Hämning av strukturell ledskada visades genom signifikant mindre röntgenologisk progression hos patienter som fick tocilizumab jämfört med kontrollgruppen (tabell 6).

I den öppna uppföljningsfasen av Studie II bibehölls progressionshämningen av strukturell ledskada hos patienter som fick tocilizumab och metotrexat under andra behandlingsåret. Den genomsnittliga ändringen från ursprungsvärdet vid vecka 104 i totalt Sharp-Genant värde var signifikant lägre hos patienter som randomiserades till tocilizumab 8 mg/kg plus metotrexat (p<0,0001) jämfört med patienter som randomiserades till placebo plus metotrexat.

Tabell 6. Röntgenologiska medelförändringar över 52 veckor i studie II

PBO - placebo

MTX - metotrexat

TCZ - tocilizumab

JSN - “Joint space narrowing”(minskning av ledspalt)

* - p ≤ 0,0001, TCZ jämfört med PBO + MTX

** - p<0,005, TCZ jämfört med PBO + MTX

Efter ett års behandling med tocilizumab och metotrexat hade 85% av patienterna (n=348) ingen progression av strukturell ledskada, definierat som en ändring i Total Sharp Score 0 eller mindre, jämfört med 67% av patienterna som fick placebo plus metotrexat (n=290) (p≤0,001). Detta kvarstod oförändrat efter två års behandling (83%, n=353). 93% (n=271) av patienterna hade ingen progression mellan vecka 52 och 104.

Hälsorelaterade effekter och livskvalitet

Patienter behandlade med tocilizumab rapporterade en förbättring av alla patientrapporterade effekter i frågeformulären HAQ-DI (Health Assessment Questionnaire-Disability Index), SF-36 (Short Form-36) och FACIT (Functional Assessment of Chronic Illness Therapy). Statistiskt signifikanta förbättringar i HAQ-DI-resultat observerades hos patienter behandlade med tocilizumab jämfört med patienter behandlade med DMARDs. I den öppna uppföljningsfasen av Studie II, har förbättringen i fysisk funktion kvarstått i upp till 2 år. Vid vecka 52 var den genomsnittliga ändringen i HAQ-DI

-0.58 i gruppen med tocilizumab 8mg/kg plus metotrexat jämfört med -0.39 i gruppen med placebo plus metotrexat. Den genomsnittliga ändringen i HAQ-DI kvarstod vid vecka 104 i gruppen som fick tocilizumab 8mg/kg plus metotrexat (-0.61).

Hemoglobinnivåer

Statistiskt signifikanta förbättringar av hemoglobinnivåer observerades med tocilizumab jämfört med DMARDs (p< 0,0001) vid vecka 24. Medelvärdena av hemoglobinnivåer ökade vecka 2 och förblev inom normalintervallet till vecka 24.

Tocilizumab jämfört med adalimumab i monoterapi

Studie VI (WA19924), en 24 veckors dubbelblind studie som jämförde tocilizumab i monoterapi med adalimumab i monoterapi, utvärderade 326 patienter med RA vilka var intoleranta mot metotrexat eller hos vilka fortsatt behandling med metotrexat ansågs olämplig (inklusive otillräckligt svar på metotrexat). Patienter i tocilizumab-gruppen erhöll en intravenös infusion av tocilizumab (8 mg/kg) var fjärde vecka och en subkutan injektion med placebo varannan vecka. Patienter i adalimumab-gruppen erhöll en subkutan injektion med adalimumab (40 mg) varannan vecka och en intravenös infusion med placebo var fjärde vecka.

En statistiskt signifikant bättre behandlingseffekt sågs till förmån för tocilizumab över adalimumab med avseende på kontroll av sjukdomsaktivitet efter 24 veckors behandling för den primära effektparametern som var förändring i DAS28 samt för alla sekundära effektparametrar (tabell 7).

Tabell 7: Effektresultat för studie VI (WA19924)

^a p-värdet är för alla effektparametrar justerat för region och duration av RA och dessutom utgångsvärdet för alla övriga effektparametrar.

^b Non-responder Imputation har använts för saknade data. Korrigering för mångfald med hjälp av Bonferroni-Holmmetoden.

IV = intravenöst

SC = subkutant

ADA = adalimumab

TCZ = tocilizumab

Den övergripande kliniska biverkningsprofilen var liknande mellan tocilizumab och adalimumab. Andelen patienter med allvarliga biverkningar var likvärdig mellan behandlingsgrupperna (tocilizumab 11,7% vs. adalimumab 9,9%). Biverkningarna i tocilizumab-gruppen överensstämde med den kända säkerhetsprofilen för tocilizumab och rapporterades med en liknande frekvens jämfört med den i tabell 1. En högre incidens av infektioner och infestationer rapporterades i tocilizumab-gruppen (48% vs. 42%) utan någon skillnad i förekomsten av allvarliga infektioner (3,1%). Båda behandlingarna i studien medförde samma mönster av förändringar i laboratorievärden (minskat antal neutrofiler och trombocyter, ökning av ALAT, ASAT och lipider). Dock var storlek på förändring och frekvens av markanta avvikelser högre med tocilizumab jämfört med adalimumab. 4 (2,5%) patienter i tocilizumab-gruppen och 2 (1,2%) patienter i adalimumab-gruppen upplevde ett minskat antal neutrofiler av CTC grad 3 eller 4. 11 (6,8%) patienter i tocilizumab-gruppen och 5 (3,1%) patienter i adalimumab-gruppen upplevde ökningar i ALAT av CTC grad 2 eller högre. Den genomsnittliga LDL-ökning från studiestart var 0,64 mmol/l (25 mg/dl) för patienter i tocilizumab-gruppen och 0,19 mmol/l (7 mg/dL) för patienter i adalimumab-gruppen. Säkerheten som observerats i tocilizumab-gruppen var i enlighet med den kända säkerhetsprofilen för tocilizumab och inga nya eller oväntade biverkningar observerades (se tabell 1).

Farmakokinetiken för tocilizumab karakteriseras av en icke-linjär eliminering, vilket är en kombination av linjär clearance och Michaelis-Menten-eliminering. Den icke-linjära eliminering av tocilizumab leder till en ökad exponeringen som är mer än dosproportionell. De farmakokinetiska parametrarna för tocilizumab förändras inte med tiden. På grund av att serumkoncentrationer är beroende av totalt clearace av tocilizumab, är halveringstiden för tocilizumab också koncentrationsberoende och varierar med serumkoncentrationsnivån. Populationsfarmakokinetiska analyser av alla patientgrupper som testats hittills visar inget samband mellan uppenbart clearance och närvaron av anti-tocilizumab-antikroppar.

Patienter med RA

Intravenös administrering

Farmakokinetiken för tocilizumab fastställdes genom en populationsfarmakokinetisk analys av en databas baserad på 3552 patienter med RA, behandlade med 1-timmes infusion av 4 eller 8 mg/kg tocilizumab var fjärde vecka under 24 veckor eller med 162 mg tocilizumab givet subkutant antingen en gång per vecka eller en gång varannan vecka under 24 veckor.

Följande parametrar (predikterat medelvärde ±SD) beräknades för en dos på 8 mg/kg tocilizumab givet var fjärde vecka: steady-state area under kurva (AUC) = 38000 ± 13000 µg •h/ml, dalkoncentration (C_min) = 15,9 ± 13,1 µg/ml och maximal koncentration (C_max) = 182 ± 50,4 µg/ml. Ackumulationsration för AUC och C_max var små, 1,32 respektive 1,09. Ackumulationsratiot var högre för C_min (2,49), vilket var förväntat baserat på ett icke-linjärt clearance-bidrag vid lägre koncentrationer. Steady-state uppnåddes efter den första administreringen för C_max, efter 8 veckor för AUC och efter 20 veckor för C_min. AUC, C_min  och C_max för tocilizumab ökade vid ökad kroppsvikt. Vid kroppsvikt ≥100 kg var den förutspådda genomsnittliga (±SD) AUC, C_min  och C_max för tocilizumab vid steady state 50000 ± 16800 µg •h/ml, 24,4 ± 17,5 µg/ml respektive 226 ± 50,3 µg/ml, vilket är högre än genomsnittet för den ovan analyserade patientgruppen (dvs alla kroppsvikter). Dos-responskurvan för tocilizumab planar ut vid högre doser, vilket resulterar i mindre effektvinster för varje stegvis ökning av koncentrationen. Den kliniskt betydelsefulla ökningen i effekt har ej kunnat visas för patienter som behandlats med tocilizumabdoser > 800 mg. Därför rekommenderas ej doser som överskrider 800 mg per infusion (se avsnitt Dosering).  

Distribution

Hos patienter med RA var den centrala distributionsvolymen 3,72 l och den perifera distributionsvolymen 3,35 l, resulterande i en distributionsvolym vid steady-state på 7,07 l.

Elimination

Efter intravenös dosering genomgår tocilizumab bifasisk eliminering från cirkulationen.

Totalt clearance av tocilizumab var koncentrationsberoende och är summan av linjärt och icke-linjärt clearance. Linjärt clearance beräknades som en parameter i den populationsfarmakokinetiska analysen och var 9,5 ml/h. Koncentrationsberoende icke-linjärt clearance spelar en stor roll vid låga koncentrationer av tocilizumab. När den icke-linjära clearance-vägen är mättad, vid högre koncentrationer av tocilizumab, bestäms clearance främst av linjärt clearance.

Halveringstiden (t_1/2) för tocilizumab var koncentrationsberoende. Vid steady-state efter en dos på 8 mg/kg var fjärde vecka, minskade den effektiva t_1/2 med minskande koncentrationer inom ett doseringsintervall från 18 dagar till 6 dagar.

Linjäritet

tocilizumab farmakokinetiska parametrar förändrades inte över tid. En mer än dosproportionell ökning av AUC och C_min observerades för doser på 4 och 8 mg/kg var fjärde vecka. C_max ökade dosproportionellt. Vid steady-state var predikterade AUC och C_min 3,2 respektive 30 gånger högre vid 8 mg/kg jämfört med 4 mg/kg.

Subkutan administrering

Farmakokinetiken för tocilizumab fastställdes genom en populationsfarmakokinetisk analys av en databas baserad på 3552 RA-patienter som behandlats med 162 mg subkutant tocilizumab varje vecka, 162 mg subkutant tocilizumab varannan vecka, eller 4 eller 8 mg/kg intravenöst tocilizumab var fjärde vecka under 24 veckor.

De farmakokinetiska parametrarna för tocilizumab ändrades inte över tid. För en tocilizumab-dos på 162 mg givet varje vecka var det predikterade medelvärdet (± SD) vid steady-state för AUC_1vecka 7970 ± 3432 µg •h/ml, C_min 43,0 ± 19,8 µg/ml och C_max 49,8 ± 21,0 µg/mL. Ackumulationsratio var för AUC 6,32, för C_min 6,30 och för C_max 5,27. Steady state uppnåddes efter 12 veckor för AUC, C_min och C_max.

För en tocilizumab-dos på 162 mg givet varannan vecka var det predikterade medelvärdet (± SD) vid steady-state för AUC_2veckor 3430 ± 2660 µg •h/ml, C_min 5,7 ± 6,8 µg/ml och C_max 13,2 ± 8,8 µg/ml. Ackumulationsratio var för AUC 2,67, för C_min 6,02 och för C_max 2,12. Steady state uppnåddes efter 12 veckor för AUC och C_min och efter 10 veckor för C_max.

Absorption

Efter subkutan administrering var tiden till maximal serumkoncentration av tocilizumab, t_max 2,8 dagar hos RA-patienter. Biotillgängligheten för den subkutana formuleringen var 79 %.

Elimination

För subkutan administrering vid steady state är den koncentrationsberoende skenbara halveringstiden upp till 12 dagar för en dos på 162 mg varje vecka och 5 dagar för en dos på 162 mg varannan vecka hos patienter med RA.

Patienter med sJIA

Subkutan användning

Farmakokinetiken för tocilizumab hos sJIA-patienter karakteriserades genom en populationsfarmakokinetisk analys som inkluderade 140 patienter som behandlades med 8 mg/kg intravenöst varannan vecka (patienter med en vikt ≥ 30 kg), 12 mg/kg intravenöst varannan vecka (patienter med en vikt under 30 kg), 162 mg subkutant varje vecka (patienter med en vikt ≥ 30 kg), 162 mg subkutant var 10:e dag eller varannan vecka (patienter med en vikt under 30 kg).

Begränsade data finns tillgängliga avseende exponering efter subkutan administrering av tocilizumab hos sJIA-patienter under 2 år och med en kroppsvikt mindre än 10 kg.

Patienter med sJIA måste ha en kroppsvikt på minst 10 kg när de ges tocilizumab subkutant (se avsnitt Dosering).

Tabell 8. Predikterat medelvärde ± SD farmakokinetiska parametrar vid steady-state efter subkutan dosering hos patienter med sJIA

^{*τ = 1 vecka eller 2 veckor för de två subkutana behandlingsregimerna}

Efter subkutan dosering uppnåddes ungefär 90% av steady-state vid vecka 12 för både dosering med 162 mg varje vecka och dosering med 162 mg varannan vecka.

Absorption

Efter subkutan administrering var halveringstiden för absorption ungefär 2 dagar och biotillgängligheten för den subkutana formuleringen 95% hos sJIA-patienter. 

Distribution

Hos pediatriska patienter med sJIA var den centrala distributionsvolymen 1,87 l och den perifera distributionsvolymen var 2,14 l, resulterande i en distributionsvolym vid steady state på 4,01 l.

Elimination

Totalt clearance av tocilizumab var koncentrationsberoende och är summan av linjärt och icke-linjärt clearance. Linjärt clearance beräknades som en parameter i den populationsfarmakokinetiska analysen och var 5,7 ml/timme hos pediatriska patienter med systemisk juvenil idiopatisk artrit. Efter subkutan administrering är den effektiva halveringstiden för tocilizumab hos sJIA-patienter upp till 14 dagar för både doseringen 162 mg varje vecka och 162 mg varannan vecka under ett doseringsintervall vid steady state.

Patienter med pJIA

Subkutan användning

Farmakokinetiken för tocilizumab hos pJIA-patienter karakteriserades genom en populationsfarmakokinetisk analys som inkluderade 237 patienter som behandlades med 8 mg/kg intravenöst var fjärde vecka (patienter med en vikt ≥ 30 kg), 10 mg/kg intravenöst var fjärde vecka (patienter med en vikt under 30 kg), 162 mg subkutant varannan vecka (patienter med en vikt ≥ 30 kg) eller 162 mg subkutant var tredje vecka (patienter med en vikt under 30 kg).

Tabell 9. Predikterat medelvärde ± SD farmakokinetiska parametrar vid steady-state efter subkutan dosering hos patienter med pJIA

^{*τ = 2 eller 3 veckor för de två subkutana behandlingsregimerna}

Efter intravenös dosering uppnåddes ungefär 90% av steady-state vid vecka 12 för doseringen 10 mg/kg (kroppsvikt < 30 kg) och vid vecka 16 för doseringen 8 mg/kg (kroppsvikt ≥ 30 kg). Efter subkutan dosering uppnåddes ungefär 90% av steady-state vid vecka 12 för både doseringen med 162 mg varannan vecka och doseringen med 162 mg var tredje vecka.

Absorption

Efter subkutan administrering var halveringstiden för absorption ungefär 2 dagar och biotillgängligheten för den subkutana formuleringen 96% hos pJIA-patienter. 

Distribution

Hos pediatriska patienter med pJIA var den centrala distributionsvolymen 1,97 l och den perifera distributionsvolymen var 2,03 l, resulterande i en distributionsvolym vid steady-state på 4,0 l.

Elimination

Populationsfarmakokinetisk analys för pJIA-patienter visade att kroppsstorlek påverkar linjärt clearance. Därför bör dosering baserad på kroppsvikt övervägas (se tabell 9).

Efter subkutan administrering är den effektiva halveringstiden för tocilizumab hos pJIA-patienter upp till 10 dagar för patienter med en kroppsvikt < 30 kg (162 mg subkutant var tredje vecka) och upp till 7 dagar för patienter med en kroppsvikt ≥30 kg (162 mg subkutant varannan vecka) under ett doseringsintervall vid steady state. Efter intravenös administrering genomgår tocilizumab en bifasisk eliminering från cirkulationen. Totalt clearance för tocilizumab var koncentrationsberoende och är summan av linjärt och icke-linjärt clearance. Linjärt clearance uppskattades som en parameter i den populationsfarmakokinetiska analysen och var 6,25 ml/tim. Koncentrationsberoende icke-linjärt clearance spelar en stor roll vid låga koncentrationer av tocilizumab. När den icke-linjära clearance-vägen mättats, vid högre koncentrationer av tocilizumab, bestäms clearance främst av linjärt clearance.

Patienter med GCA

Subkutan användning

Farmakokinetiken för tocilizumab hos patienter med GCA fastställdes genom en populationsfarmakokinetisk modell från ett analysset bestående av 149 patienter med GCA som behandlats med 162 mg subkutant varje vecka eller 162 mg subkutant varannan vecka. Den utvecklade modellen hade samma struktur som den populationsfarmakokinetiska modell som utvecklats tidigare, baserad på data från patienter med RA (se tabell 10).

Tabell 10. Predikterat medelvärde ± SD farmakokinetiska parametrar vid steady-state efter subkutan dosering hos patienter med GCA

^*τ = 2 veckor eller 1 vecka för de två subkutana behandlingsregimerna

Steady state-profilen för tocilizumab givet veckovis var i stort sett jämn med mycket små fluktuationer mellan dal- och maxkoncentration. Fluktuationerna var betydligt större för doser givet varannan vecka. Ungefär 90% av steady state (AUCτ) var uppnått vid vecka 14 i gruppen med dosering varannan vecka och vecka 17 i gruppen med  dosering varje vecka.

Baserat på den aktuella karakteriseringen av farmakokinetiken, är dalkoncentrationen av tocilizumab 50% högre vid steady-state i denna population i förhållande till genomsnittliga koncentrationer i ett omfattande dataset från RA-populationen. Det är inte känt varför dessa skillnader uppstår. Skillnaderna i farmakokinetik är inte kopplade till märkbara skillnader i farmakodynamiska parametrar och den kliniska betydelsen är okänd.

Hos patienter med GCA observerades en högre exponering hos patienter med lägre kroppsvikt. För doseringen 162 mg en gång per vecka var den genomsnittliga koncentrationen vid steady state 51% högre hos patienter med en kroppsvikt under 60 kg jämfört med patienter med en kroppsvikt mellan 60 och 100 kg. Vid behandling med 162 mg varannan vecka var den genomsnittliga koncentrationen vid steady state 129% högre hos patienter med en kroppsvikt under 60 kg jämfört med patienter med en kroppsvikt mellan 60 och 100 kg. Det finns enbart begränsad e data för patienter över 100 kg (n=7).

Absorption

Efter subkutan administrering hos patienter med GCA var absorptionens t_1/2 cirka 4 dagar. Biotillgängligheten för den subkutana formuleringen var 0,8. Medianvärdena för T_max var 3 dagar efter den veckovisa tocilizumabdosen och 4,5 dagar efter en dos av tocilizumab varannan vecka.

Distribution

Hos patienter med GCA var den centrala distributionsvolymen 4,09 l, den perifera distributionsvolymen var 3,37 l, vilket resulterar i en distributionsvolym på 7,46 l vid steady state.

Eliminering

Totalt clearance för tocilizumab var koncentrationsberoende och är summan av linjärt och icke-linjärt clearance. Linjärt clearance beräknades som en parameter i den populationsfarmakokinetiska analysen och var 6,7 ml/h hos patienter med GCA.

Vid steady state varierade den effektiva halveringstiden för tocilizumab hos patienter med GCA mellan 18,3 och 18,9 dagar för behandlingsgruppen med 162 mg varje vecka och mellan 4,2 och 7,9 dagar för behandlingsgruppen med 162 mg varannan vecka. Vid höga serumkoncentrationer, när totalt clearance för tocilizumab domineras av linjärt clearance, erhölls en effektiv halveringstid på ungefär 32 dagar med hjälp av estimat från populationsparametrar.

Särskilda populationer

Nedsatt njurfunktion

ingen formell studie av effekten av nedsatt njurfunktion på farmakokinetiken av tocilizumaba har utförts. De flesta av patienterna i RA- och GCA-studierna i den populationsfarmakokinetiska analysen hade normal njurfunktion eller lätt nedsatt njurfunktion. Lätt nedsatt njurfunktion (uppskattat kreatininclearance baserat på Cockcroft-Gault ekvation) påverkade inte farmakokinetiken av tocilizumab.

Ungefär en tredjedel av patienterna i GCA-studien hade måttligt nedsatt njurfunktion vid studiestart (uppskattat kreatininclearance på 30-59 ml/min). Ingen påverkan på tocilizumab-exponering observerades hos dessa patienter.

Ingen dosjustering krävs hos patienter med lätt eller måttligt nedsatt njurfunktion.

Nedsatt leverfunktion

Ingen formell studie av effekten av nedsatt leverfunktion på tocilizumab farmakokinetik har genomförts.

Ålder, kön och etnicitet

Populationsfarmakokinetiska analyser hos vuxna patienter med RA och GCA, visade att ålder, kön och etniskt ursprung inte påverkade tocilizumab farmakokinetik.

Resultaten av den populationsfarmakokinetiska analysen för sJIA- och pJIA-patienter bekräftade att kroppsstorlek är den enda variabeln som har en märkbar påverkan på farmakokinetiken av tocilizumab, inklusive eliminering och absorption. Därför bör dosering baserad på kroppsvikt övervägas (se tabell 8 och 9)

Icke-kliniska data baserat på accepterade studier avseende säkerhetsfarmakologi, allmäntoxicitet, gentoxicitet samt reproduktions- och utvecklingstoxicitet visade inte på några särskilda risker för människa.

Studier avseende karcinogenicitet har inte utförts eftersom IgG1 monoklonala antikroppar i sig inte anses ha karcinogen potential.

Icke-kliniska data finns tillgängliga för effekten av IL-6 på malign progression och apoptosresistens för olika cancertyper. Dessa data tyder inte på någon relevant risk för cancerinitiering och progression under behandling med tocilizumab. Inte heller observerades proliferativa förändringar under en 6 månaders kronisk toxicitetsstudie på cynomolgusapor eller hos IL-6-deficienta möss.

Tillgängliga icke-kliniska data tyder inte på någon påverkan på fertilitet under behandling med tocilizumab. Inga effekter på endokrint aktiva organ och reproduktionsorgan observerades i en kronisk toxicitetsstudie på cynomolgusapor. Reproduktionsförmågan var inte påverkad hos IL-6-deficienta möss. Tocilizumab som administrerades till cynomolgusapor under tidig dräktighet påvisades inte ha någon direkt eller indirekt skadlig verkan på dräktigheten eller embryo-/fosterutvecklingen. Dock observerades en liten ökning i antal aborter/embryonal fosterdöd vid hög systemisk exponering (> 100 x mänsklig exponering) hos högdosgruppen med 50 mg/kg/dygn jämfört med placebo och andra lågdosgrupper. Trots att IL-6 inte verkar vara en kritisk cytokin för fostertillväxt eller kontrollen av den immunologiska interaktionen mellan moder och foster, kan ett samband med tocilizumab inte uteslutas.

Behandling med en murin analog ledde inte till toxicitet hos juvenila möss. Framförallt förekom det ingen försämring i skelettillväxt, immunfunktion och sexuell mognad.

Den pre-kliniska säkerhetsprofilen för tocilizumab i cynomolgusapan tyder inte på en skillnad mellan intravenös och subkutan administrering.

Då blandbarhetsstudier saknas får detta läkemedel inte blandas med andra läkemedel.

Hållbarhet

3 år.

Särskilda förvaringsanvisningar

Förvaras i kylskåp (2 ^oC-8 ^oC). Får ej frysas. Den förfyllda injektionspennan kan förvaras i upp till 2 veckor vid högst 30°C efter att den tagits ut ur kylskåpet.

Förvara de förfyllda injektionspennorna i ytterkartongen. Ljuskänsligt. Fuktkänsligt.

Särskilda anvisningar för hantering och destruktion

RoActemra tillhandahålls i en förfylld injektionspenna för engångsbruk. Efter att den förfyllda injektionspennan tagits ut från kylskåpet, ska man vänta i minst 45 minuter för att den förfyllda injektionspennan ska uppnå rumstemperatur (18 ^oC till28 ^oC) innan injicering. Injektionspennan får inte skakas. Efter avlägsnande av locket måste injektionen av läkemedlet påbörjas inom 3 minuter för att förhindra att läkemedlet torkar och blockerar nålen. Om den förfyllda injektionspennan inte används inom 3 minuter efter att locket har avlägsnats ska den kasseras i en sticksäker behållare och en ny förfylld penna ska användas.

Om den lila indikatorn inte flyttar sig efter att du tryckt på aktiveringsknappen måste du kassera den förfyllda injektionspennan i en sticksäker behållare. Försök inte att återanvända den förfyllda injektionspennan. Upprepa inte injektionsförsöket med en ny förfylld injektionspenna. Kontakta din läkare för hjälp.

Läkemedlet ska inte användas om lösningen är grumlig eller innehåller partiklar, har en annan färg än färglös till svagt gulaktig eller om någon del av den förfyllda injektionspennan verkar vara skadad.

Utförliga instruktioner för administrering av RoActemra med en förfylld injektionspenna finns i bipacksedeln.

Ej använt läkemedel och avfall skall kasseras enligt gällande anvisningar.

Injektionsvätska, lösning (injektion) i förfylld injektionspenna (ACTPen).

Klar till svagt gulfärgad lösning med ett pH på 5,5 – 6,5 och en osmolalitet på 200 – 372 mOsm/kg.