Läs upp

Cookies

Den här webbplatsen använder så kallade cookies. Cookies är små textfiler som lagras i din dator och sparar information om olika val som du gjort på en webbsida – t ex språk, version och statistik – för att du inte ska behöva göra dessa val en gång till. Tekniken är etablerad sedan många år tillbaka och används idag på väldigt många webbplatser på Internet.

Du kan när som helst ändra cookieinställningarna för denna webbplats.

FASS logotyp
Receptbelagd

Peka på symbolerna och beteckningarna till vänster för en förklaring.

Kontakt

Sök apotek med läkemedlet i lager

Sök lagerstatus

Kymriah

Novartis

Infusionsvätska, dispersion
(En färglös till ljust gul dispersion.)

Övriga antineoplastiska medel

Aktiv substans:
ATC-kod: L01XX71
Utbytbarhet: Ej utbytbar
Läkemedel från Novartis omfattas av Läkemedelsförsäkringen.
  • Vad är en FASS-text?

Fass-text

FASS-text: Denna text är avsedd för vårdpersonal.

Texten är baserad på produktresumé: 2020-03-03. Ytterligare information om detta läkemedel finns på Europeiska läkemedelsmyndighetens webbplats http://www.ema.europa.eu.

Detta läkemedel är föremål för utökad övervakning. Detta kommer att göra det möjligt att snabbt identifiera ny säkerhetsinformation. Hälso- och sjukvårdspersonal uppmanas att rapportera varje misstänkt biverkning. Se avsnitt Biverkningar om hur man rapporterar biverkningar.

Indikationer

Kymriah är avsett för behandling av:

  • pediatriska och unga vuxna patienter upp till och med 25 års ålder med akut lymfatisk B-cellsleukemi (ALL) som är refraktär, recidiverande efter transplantation eller vid andra eller senare recidiv.

  • vuxna patienter med recidiverande eller refraktärt diffust storcelligt B‑cellslymfom (DLBCL) efter två eller flera linjer av systemisk behandling.

Kontraindikationer

Överkänslighet mot den aktiva substansen eller mot något hjälpämne som anges i Innehåll.


Kontraindikationer för den lymfocytreducerande kemoterapin måste beaktas.

Dosering

Kymriah måste administreras på en kvalificerad klinik. Behandlingen ska initieras under ledning av och övervakas av sjukvårdspersonal som har erfarenhet av behandling av hematologiska maligniteter och som utbildats i att administrera och hantera patienter som behandlats med Kymriah. Tocilizumab, för användning i händelse av cytokinfrisättningssyndrom, samt akututrustning måste finnas tillgängligt per patient innan infusionen. Kliniken måste ha tillgång till ytterligare doser av tocilizumab inom 8 timmar.


Kymriah är endast avsett för autolog användning (se Varningar och försiktighet). Tillverkning och frisläppning av Kymriah tar vanligen cirka 3‑4 veckor.


Dosering

Dosering till pediatriska och unga vuxna patienter med B‑cells‑ALL

  • För patienter som väger 50 kg och under: 0,2 till 5,0 x 106 CAR‑positiva viabla T‑celler/kg kroppsvikt.

  • För patienter som väger över 50 kg: 0,1 till 2,5 x 108 CAR‑positiva viabla T‑celler (ej viktbaserat).

Dosering till vuxna patienter med DLBCL

  • 0,6 till 6 x 108 CAR‑positiva viabla T‑celler (ej viktbaserat).

Konditionering före behandling (lymfocytreducerande kemoterapi)


Lymfocytreducerande kemoterapi rekommenderas före infusion av Kymriah såvida inte antalet vita blodkroppar inom en vecka före infusionen är ≤1000 celler/μl.


Infusion av Kymriah rekommenderas ske 2 till 14 dagar efter genomförd lymfocytreducerande kemoterapi. Tillgängligheten till Kymriah måste säkerställas innan lymfocytreducerande kemoterapi startas. Om en fördröjning på mer än 4 veckor skulle inträffa mellan avslutad lymfocytreducerande kemoterapi och infusionen och antalet vita blodkroppar är >1000 celler/μl ska patienten på nytt behandlas med lymfocytreducerande kemoterapi innan Kymriah ges.


B‑cells‑ALL

Rekommenderad lymfocytreducerande kemoterapi är:

  • Fludarabin (30 mg/m2 intravenöst dagligen i 4 dagar) och cyklofosfamid (500 mg/m2 intravenöst dagligen i 2 dagar med start när den första dosen fludarabin ges).

Om patienten tidigare fått hemorragisk cystit grad 4 av cyklofosfamid, eller inte svarat på cyklofosfamid‑innehållande läkemedel som administrerats kort tid före den lymfocytreducerande kemoterapin, ska i stället följande användas:

  • Cytarabin (500 mg/m2 intravenöst dagligen i 2 dagar) och etoposid (150 mg/m2 intravenöst dagligen i 3 dagar med start när den första dosen cytarabin ges).

DLBCL

Rekommenderad lymfocytreducerande kemoterapi är:

  • Fludarabin (25 mg/m2 intravenöst dagligen i 3 dagar) och cyklofosfamid (250 mg/m2 intravenöst dagligen i 3 dagar med början när den första dosen fludarabin ges).

Om patienten tidigare fått hemorragisk cystit grad 4 av cyklofosfamid, eller inte svarat på cyklofosfamid‑innehållande läkemedel som administrerats kort tid före den lymfocytreducerande kemoterapin, ska i stället följande användas:

  • Bendamustin (90 mg/m2 intravenöst dagligen i 2 dagar).

Lymfocytreducerande kemoterapi är ej nödvändig om patientens antal vita blodkroppar är ≤1000 celler/µl inom 1 vecka före Kymriah infusionen.


Premedicinering

För att minimera eventuella akuta infusionsreaktioner rekommenderas premedicinering med paracetamol och difenhydramin eller annan antihistamin H1‑antagonist inom cirka 30‑60 minuter före Kymriah-infusionen. Kortikosteroider ska aldrig användas, förutom i händelse av en livshotande situation (se Varningar och försiktighet).


Klinisk bedömning före infusion

Behandling med Kymriah ska skjutas upp för vissa riskgrupper (se Varningar och försiktighet).


Övervakning efter infusion

  • Patienterna ska kontrolleras dagligen för tecken och symtom på cytokinfrisättningssyndrom, neurologiska biverkningar och andra toxiciteter. Läkare ska överväga att vårda patienten på sjukhus under de första 10 dagarna efter infusionen eller från första tecken/symtom på cytokinfrisättningssyndrom och/eller neurologiska biverkningar.

  • Efter de första 10 dagarna efter infusionen ska patienten följas upp enligt läkarens bedömning.

  • Patienterna ska instrueras att befinna sig i närheten (inom en restid på 2 timmar) av en kvalificerad klinik i minst 4 veckor efter infusionen.

Särskilda populationer

Pediatrisk population

B-cells-ALL: Inga formella studier har utförts hos pediatriska patienter under 3 år.

DLBCL: Säkerhet och effekt för Kymriah för barn och ungdomar under 18 år har ännu inte fastställts. Inga data finns tillgängliga.


Äldre

B‑cells‑ALL: Säkerhet och effekt för Kymriah i denna population har inte fastställts.

DLBCL: Ingen dosjustering behövs för patienter över 65 år.


Patienter som är seropositiva för hepatit B-virus (HBV), hepatit C-virus (HCV) eller humant immunbristvirus (hiv)

Det finns ingen erfarenhet av tillverkning av Kymriah för patienter som testats positivt för hiv, aktiv HBV eller aktiv HCV infektion. Leukaferesprodukt från dessa patienter kommer inte att accepteras för tillverkning av Kymriah. Screening för HBV, HCV och hiv måste utföras i enlighet med kliniska riktlinjer innan celler samlas in för tillverkning.


Administreringssätt

Kymriah är endast avsett för intravenös användning.


Försiktighetsåtgärder som ska vidtas före hantering eller administrering av läkemedlet

Detta läkemedel innehåller genetiskt modifierade humana blodceller. Hälso- och sjukvårdspersonal som hanterar Kymriah ska vidta lämpliga försiktighetsåtgärder (bära handskar och skyddsglasögon) för att undvika potentiell överföring av smittsamma sjukdomar som vid all hantering av material av humant ursprung.


Förberedelser inför infusionen

Innan Kymriah-infusionen ges måste det säkerställas att patientens identitet stämmer överens med de unika patientuppgifter som finns på infusionspåsen/-påsarna.


Upptiningen och infusionen av Kymriah ska samordnas. Se Hållbarhet, förvaring och hantering för detaljer gällande inspektion och upptining av infusionspåsen. Starttiden för infusionen ska bekräftas i förväg och anpassas till upptiningen så att Kymriah är tillgängligt för infusion när mottagaren är beredd. När Kymriah har nått rumstemperatur

(20°C ‑25°C) ska det infunderas inom 30 minuter för att bevara maximal viabilitet hos produkten, inräknat eventuella avbrott under infusionen.


Administrering

Kymriah ska administreras som intravenös infusion via latexfria intravenösa slangar utan leukocytfilter, med en hastighet på cirka 10‑20 ml per minut, genom gravitationsflöde. Hela innehållet i infusionspåsen ska infunderas. Natriumklorid 9 mg/ml (0,9 %) injektionsvätska, lösning ska användas före infusionen för priming av slangen och efter infusionen för sköljning av densamma. När hela mängden Kymriah har infunderats ska infusionspåsen sköljas med 10‑30 ml natriumklorid 9 mg/ml (0,9 %) injektionsvätska, lösning genom ”back priming” för att säkerställa att så många celler som möjligt infunderas till patienten.


Om volymen Kymriah som ska administreras är ≤20 ml kan intravenös ”push” användas som en alternativ administreringsmetod.


Se Hållbarhet, förvaring och hantering för särskilda anvisningar för destruktion.

Varningar och försiktighet

Spårbarhet

För att säkerställa spårbarhet ska produktnamnet, batchnumret och namnet på den behandlade patienten sparas under en period på 30 år.


Skäl för att skjuta upp behandlingen

På grund av riskerna vid behandling med Kymriah ska infusionen skjutas upp om en patient har något av följande tillstånd.

  • Kvarstående allvarliga biverkningar från tidigare kemoterapibehandlingar (särskilt lung- eller hjärtpåverkan eller hypotoni).

  • Aktiv okontrollerad infektion.

  • Aktiv transplantat-mot-värd-sjukdom (GVHD).

  • Betydande klinisk försämring av leukemi eller snabb progress av lymfom efter lymfocytreducerande kemoterapi.

Donation av blod, organ, vävnad och celler

Patienter som behandlats med Kymriah ska inte donera blod, organ, vävnader eller celler.


Aktiv leukemi eller aktivt lymfom i centrala nervsystemet (CNS)

Det finns begränsad erfarenhet av användning av Kymriah hos patienter med aktiv CNS-leukemi och aktivt CNS-lymfom. Därför har risken/nyttan av Kymriah inte fastställts i dessa populationer.


Cytokinfrisättningssyndrom

Cytokinfrisättningssyndrom, inkluderande fatala eller livshotande händelser, har observerats frekvent efter infusion av Kymriah (se Biverkningar). I nästan samtliga fall utvecklades cytokinfrisättningssyndrom mellan 1 och 10 dagar (i median 3 dagar) efter infusionen av Kymriah. Mediantiden innan cytokinfrisättningssyndrom gått tillbaka var 8 dagar.


Symtom på cytokinfrisättningssyndrom kan vara hög feber, frossbrytningar, myalgi, artralgi, illamående, kräkningar, diarré, svettningar, hudutslag, anorexi, trötthet, huvudvärk, hypotoni, dyspné, takypné och hypoxi. Organsvikt såsom hjärtsvikt och arytmi, njursvikt och leverskada i samband med förhöjt aspartataminotransferas (ASAT), förhöjt alaninaminotransferas (ALAT) eller förhöjt bilirubin kan också förekomma. I vissa fall kan disseminerad intravaskulär koagulation (DIC), med låga fibrinogennivåer, kapillärläckagesyndrom (CLS) och makrofagaktiveringssyndrom (MAS) och hemofagocyterande lymfohistiocytos (HLH) förekomma i samband med cytokinfrisättningssyndrom. Patienterna ska observeras noga avseende tecken och symtom på dessa biverkningar, även feber.


Riskfaktorer för kraftigt cytokinfrisättningssyndrom hos pediatriska och unga vuxna patienter med B‑cells‑ALL är: hög tumörbörda före infusionen, okontrollerad eller accelererande tumörbörda efter lymfocytreducerande kemoterapi, aktiv infektion och tidigt insättande feber eller cytokinfrisättningssyndrom efter Kymriah-infusionen. Hög tumörbörda före infusionen identifierades som en riskfaktor för att utveckla kraftigt cytokinfrisättningssyndrom hos vuxna med DLBCL.


Lämplig profylaktisk och terapeutisk behandling av infektioner ska ges vid alla indikationer och pågående infektioner ska vara fullständigt utläkta. Infektioner kan också tillstöta under cytokinfrisättningssyndrom och kan öka risken för en dödlig utgång.


Behandling av cytokinfrisättningssyndrom i samband med Kymriah

Cytokinfrisättningssyndrom ska behandlas enbart baserat på patientens kliniska symtombild och i enlighet med den algoritm för behandling av cytokinfrisättningssyndrom som beskrivs i tabell 1. Anti‑IL‑6-baserad behandling som tocilizumab har administrerats för behandling av måttligt eller kraftigt cytokinfrisättningssyndrom i samband med Kymriah. En dos av tocilizumab per patient måste finnas på kliniken, tillgängligt för administrering, innan Kymriah infunderas. Kliniken ska ha tillgång till ytterligare doser av tocilizumab inom 8 timmar. Kortikosteroider kan administreras vid livshotande situationer. Tisagenlekleucel fortsätter att expandera och persisterar efter administration av tocilizumab och kortikosteroider. Patienter med medicinskt signifikant hjärtdysfunktion ska hanteras enligt standarder för intensivvård och åtgärder såsom ekokardiografi ska övervägas. Tumörnekrosfaktor (TNF)-antagonister rekommenderas inte för behandling av cytokinfrisättningssyndrom associerad med Kymriah.


Tabell 1 Behandlingsalgoritm vid cytokinfrisättningssyndrom

Cytokinfrisättningssyndrom, svårighetsgrad

Hantering

Prodromalt syndrom:

Låggradig feber, trötthet anorexi

Patienten ska hållas under observation; uteslut infektion; vid neutropeni administrera antibiotika enligt lokala riktlinjer; tillhandahåll symtomatisk stödbehandling.

Cytokinfrisättningssyndrom som kräver mild intervention – en eller fler av följande::

  • Hög feber

  • Hypoxi

  • Lätt hypotoni

Administrera antipyretika, syrgas, intravenösa vätskor och/eller lågdos vasopressorer efter behov.

Cytokinfrisättningssyndrom som kräver måttlig till aggressiv intervention – en eller fler av följande:

  • Hemodynamisk instabilitet trots intravenös vätska och vasopressorer

  • Förvärrade andningsproblem med lunginfiltrat, ökande syrebehov som kräver högt syrgasflöde och/eller mekanisk ventilation

  • Snabb klinisk försämring

  • Administrera högdos eller flera vasopressorer, syre, mekanisk ventilation och/eller annan understödjande vård efter behov.

  • Administrera tocilizumab.

  • Patienter som väger mindre än 30 kg: 12 mg/kg intravenöst under 1 timme

  • Patienter som väger ≥30 kg: 8 mg/kg intravenöst under 1 timme (maximal dos 800 mg)

Upprepa behandling med tocilizumab efter behov, men tidigast efter 8 timmar, om ingen klinisk förbättring ses.

Om patienten inte svarat på andra dosen tocilizumab, överväg en tredje dos av tocilizumab eller vidta alternativa åtgärder för behandling av cytokinfrisättningssyndrom.

Begränsa till totalt 4 doser tocilizumab.

  • Om ingen klinisk förbättring ses inom 12 till 18 timmar efter den första dosen av tocilizumab, eller vid försämring oavsett tidpunkt, administrera metylprednisolon 2 mg/kg som en initialdos, därefter 2 mg/kg per dag tills dess vasopressorer och högt syrgasflöde inte längre behövs. Trappa sedan ner dosen.

Neurologiska biverkningar

Neurologiska biverkningar, i synnerhet encefalopati, förvirringstillstånd eller delirium förekommer frekvent med Kymriah och kan vara allvarliga eller livshotande (se Biverkningar). Andra manifestationer omfattade nedsatt medvetandegrad, krampanfall, afasi och talstörningar. De flesta neurologiska biverkningar inträffade inom 8 veckor efter Kymriah-infusionen och var övergående. Mediantiden till uppkomst av de första neurologiska biverkningarna var 8 dagar för B-cells-ALL och 6 dagar för DLBCL. Mediantiden till dess symtomen gick tillbaka var 7 dagar för B-cells-ALL och 13 dagar för DLBCL. Neurologiska biverkningar kan debutera samtidigt med cytokinfrisättningssyndrom, när cytokinfrisättningssyndrom avtagit, eller i frånvaro av cytokinfrisättningssyndrom.


Patienterna ska övervakas avseende neurologiska biverkningar. Vid neurologiska biverkningar ska patienterna utredas och hanteras beroende på den underliggande patofysiologin och i enlighet med lokal standardbehandling.


Infektioner och febril neutropeni

Patienter med aktiv infektion som inte är under kontroll ska inte påbörja behandling med Kymriah förrän infektionen har läkt ut. Innan Kymriah-infusionen ges ska patienten få infektionsprofylax enligt standardriktlinjer, baserat på graden av den föregående immunsuppressionen.


Allvarliga infektioner, även livshotande och med dödlig utgång, har inträffat frekvent hos patienter efter Kymriah-infusion (se Biverkningar). Patienten ska undersökas avseende tecken och symtom på infektion och erhålla lämplig behandling. Om så behövs ska antibiotika ges i profylaktiskt syfte och prover tas för kontroll före och under behandlingen med Kymriah. Infektioner komplicerar förloppet och behandlingen av samtidigt cytokinfrisättningssyndrom.


Febril neutropeni har observerats frekvent hos patienter efter Kymriah-infusion (se Biverkningar) och kan uppträda samtidigt som cytokinfrisättningssyndrom. Vid febril neutropeni ska eventuell infektion bedömas och behandlas på lämpligt sätt med bredspektrumantibiotika, vätska och annan understödjande behandling, såsom medicinskt indicerat.


Hos patienter som uppnått komplett remission efter Kymriah-behandling kan infektionsrisken vara förhöjd på grund av den låga halten immunglobuliner. Vid tecken och symtom på infektion ska åtgärder anpassade efter patientens ålder och i enlighet med specifika standardriktlinjer vidtas.


Långvarig cytopeni

Cytopeni kan kvarstå i flera veckor efter lymfocytreducerande kemoterapi och Kymriah-infusion och ska hanteras i enlighet med standardriktlinjer. Hos majoriteten av de patienter som hade cytopeni dag 28 efter infusionen med Kymriah hade denna gått tillbaka till grad 2 eller lägre inom tre månader efter behandlingen. Långvarig neutropeni har satts i samband med ökad infektionsrisk. Myeloida tillväxtfaktorer, i synnerhet granulocyt makrofag-kolonistimulerande faktor (GM-CSF), har potential att förvärra symtom av cytokinfrisättningssyndrom och rekommenderas inte under de första 3 veckorna efter Kymriah-infusionen eller innan cytokinfrisättningssyndrom har gått tillbaka.


Sekundära maligniteter

Patienter som behandlats med Kymriah kan utveckla sekundära maligniteter eller återfall i cancer. De ska kontrolleras livet ut för sekundära maligniteter. Om en sekundär malignitet inträffar ska företaget kontaktas för instruktioner om patientprover att samla in för testning.


Hypogammaglobulinemi

Hypogammaglobulinemi och agammaglobulinemi kan förekomma hos patienter efter Kymriah-infusion. Immunglobulinnivåer ska följas upp efter behandling med Kymriah. Hos patienter med låga immunglobulinnivåer ska förebyggande åtgärder såsom att förhindra infektion, antibiotikaprofylax och substitutionsbehandling med immunglobuliner vidtas, anpassat efter patientens ålder och gällande standardriktlinjer.


Tumörlyssyndrom (TLS)

TLS, som kan vara allvarligt, har observerats. För att minimera risken för TLS ska patienter med förhöjd halt urinsyra eller hög tumörbörda ges allopurinol, eller alternativt profylax, före Kymriah-infusionen. Tecken och symtom på TLS ska övervakas och hanteras i enlighet med gällande standardriktlinjer.


Samtidig sjukdom

Patienter med aktiv CNS sjukdom eller nedsatt njur-, lever-, lung- eller hjärtfunktion i anamnesen exkluderades från studierna. Dessa patienter kommer sannolikt vara mer känsliga för följderna av de biverkningar som beskrivs nedan och kräver särskild uppmärksamhet.


Tidigare stamcellstransplantation

Kymriah rekommenderas inte till patienter som under de senaste 4 månaderna genomgått allogen stamcellstransplantation (SCT), på grund av risken för att Kymriah kan förvärra transplantat-mot-värd-sjukdom (GVHD). Leukaferes för tillverkning av Kymriah ska utföras minst 12 veckor efter allogen SCT.


Serologisk testning

Det finns för närvarande ingen erfarenhet av tillverkning av Kymriah för patienter som testar positivt för HBV, HCV och hiv.


Screening för HBV, HCV och hiv måste utföras i enlighet med kliniska riktlinjer innan celler samlas in för tillverkning. Hepatit B-virus (HBV) reaktivering kan inträffa hos patienter som behandlas med läkemedel riktade mot B-celler och kan resultera i massiv levernekros, leversvikt och död.


Tidigare behandling med anti-CD19 terapi

Det finns begränsad erfarenhet av Kymriah hos patienter som tidigare exponerats för behandling riktad mot CD19. Kymriah rekommenderas inte om patienten har återfallit i CD19-negativ leukemi efter tidigare behandling riktad mot CD19.


Interferens med serologiska tester

På grund av att den lentivirusvektor som används för att tillverka Kymriah har begränsade och korta avsnitt med genetisk information som är identiska med hiv kan en del kommersiellt tillgängliga tester av hiv-nukleinsyra (NAT) ge falskt positiva resultat.


Natrium- och kaliuminnehåll

Detta läkemedel innehåller 24,3 till 121,5 mg natrium per dos, motsvarande 1 till 6 % av WHOs högsta rekommenderat dagligt intag (2 gram natrium för vuxna).


Detta läkemedel innehåller mindre än 1mmol (39 mg) kalium per dos, d.v.s. är näst intill ”kaliumfritt”.


Innehåll av dextran 40 och dimetylsulfoxid (DMSO)

Detta läkemedel innehåller 11 mg dextran 40 och 82,5 mg dimetylsulfoxid (DMSO) per ml. Båda dessa hjälpämnen är kända för att kunna orsaka anafylaktisk reaktion efter parenteral administrering. Patienter som inte exponerats för dextran och DMSO tidigare ska observeras noggrant under de första minuterna av infusionsperioden.

Interaktioner

Inga farmakokinetiska eller farmakodynamiska studier av läkemedelsinteraktioner har utförts med tisagenlekleucel. Samtidig administrering av läkemedel som är kända för att hämma T-cellsfunktion har inte formellt studerats. Administrering av steroider i lågdos enligt behandlingsalgoritmen för cytokinfrisättningssyndrom påverkar inte celltillväxten eller persistens hos CAR-T cellerna. Samtidig administrering av läkemedel kända för att stimulera T-cellsfunktionen har inte studerats och effekterna är okända.


Levande vacciner

Säkerheten vid immunisering med levande vacciner under eller efter behandling med Kymriah har inte studerats. Vaccination med levande vacciner rekommenderas inte under minst 6 veckor före starten av lymfocytreducerande kemoterapi, under behandling med Kymriah och till dess att immunsystemet återhämtat sig efter behandling med Kymriah.

Graviditet  (Läs mer om graviditet)

Fertila kvinnor/Preventivmedel för män och kvinnor

Kvinnor i fertil ålder ska graviditetstestas innan behandling med Kymriah påbörjas.


Se förskrivningsinformationen för lymfocytreducerande kemoterapi för information om behovet av effektiva preventivmedel hos patienter som behandlas med lymfocytreducerande kemoterapi.


Det finns otillräckliga exponeringsdata för att kunna ge en rekommendation om hur lång tid efter behandling med Kymriah preventivmedel ska användas.


Graviditet

Det finns inga data från användningen av Kymriah hos gravida kvinnor. Inga djurstudier har utförts med Kymriah för att utvärdera om det kan orsaka fosterskada när det ges till en gravid kvinna (se Prekliniska uppgifter). Det är inte känt om Kymriah kan överföras till fostret via placenta och därigenom orsaka fetaltoxicitet, inklusive B-cell lymfocytopeni. Kymriah rekommenderas inte under graviditet eller till fertila kvinnor som inte använder preventivmedel.


Gravida kvinnor ska informeras om de potentiella riskerna för fostret. Graviditet efter behandling med Kymriah ska diskuteras med behandlande läkare. Gravida kvinnor som har fått Kymriah kan ha hypogammaglobulinemi. Analys av immunglobulinnivåerna är indicerat hos nyfödda barn vars mödrar behandlats med Kymriah.

Amning  (Läs mer om amning)

Grupp  IVa.

Det är okänt om Kymriah-celler utsöndras i bröstmjölk. En risk för det ammade spädbarnet kan inte uteslutas. Kvinnor som ammar ska informeras om de potentiella riskerna för barn som ammas.


Efter administrering av Kymriah ska eventuell amning diskuteras med behandlade läkare.

Fertilitet

Det finns inga data om Kymriahs effekt på fertiliteten. Effekten av Kymriah på manlig och kvinnlig fertilitet har inte utvärderats i djurstudier.

Trafik

Kymriah har påtaglig effekt på förmågan att framföra fordon och använda maskiner.


På grund av risken för neurologiska biverkningar, såsom förändrad psykisk status eller krampanfall, löper patienter som får Kymriah risk för förändrad eller nedsatt medvetandegrad eller koordination under 8 veckor efter infusionen.

Biverkningar

Sammanfattning av säkerhetsprofilen

Säkerhetsbedömningen baserades på totalt 194 patienter (pediatriska och unga vuxna med B-cells ALL och DLBCL) som fick Kymriah i två pivotala, multicenter, kliniska studier.


B-cells-ALL

De biverkningar som redovisas i detta avsnitt har beskrivits hos 79 patienter som fick Kymriah-infusion i den pivotala, multicenter, kliniska studien CCTL019B2202.


De vanligaste icke‑hematologiska biverkningarna var cytokinfrisättningssyndrom (77 %), infektioner (73 %), hypogammaglobulinemi (53 %), pyrexi (42 %) och minskad aptit (38 %).


De vanligaste hematologiska biverkningarna var minskat antal vita blodkroppar (100 %), minskat hemoglobinvärde (100 %), minskat antal neutrofiler (100 %), lymfocyter (100 %) och trombocyter (97 %).


Biverkningar av grad 3 och 4 rapporterades hos 89 % av patienterna. Den vanligaste icke‑hematologiska biverkningen av grad 3 och 4 var cytokinfrisättningssyndrom (48 %).


De vanligaste hematologiska biverkningarna av grad 3 och 4 var minskat antal vita blodkroppar (97 %), lymfocyter (96 %), neutrofiler (95 %) och trombocyter (77 %) samt minskat hemoglobinvärde (48 %).


Biverkningar av grad 3 och 4 inträffade oftare under de första 8 veckorna efter infusionen (82 % av patienterna) än när det gått mer än 8 veckor efter infusionen (51 % av patienterna).


DLBCL

De biverkningar som redovisas i detta avsnitt har beskrivits hos 115 patienter som fick Kymriah-infusion i en global, internationell multicenterstudie, d.v.s. den pågående pivotala kliniska studien CCTL019C2201.


De vanligaste icke‑hematologiska biverkningarna var cytokinfrisättningssyndrom (57 %), infektioner (58 %), pyrexi (35 %), diarré (31 %), illamående (29 %), trötthet (27 %) och hypotoni (25 %).


De vanligaste hematologiska biverkningarna var minskat antal lymfocyter (100 %), minskat antal vita blodkroppar (99 %), minskat hemoglobinvärde (99 %), minskat antal neutrofiler (97 %) och trombocyter (95 %).


Biverkningar av grad 3 och 4 rapporterades hos 88 % av patienterna. De vanligaste icke‑hematologiska biverkningarna av grad 3 och 4 var infektioner (34 %) och cytokinfrisättningssyndrom (23 %).


De vanligaste (>25 %) hematologiska biverkningarna av grad 3 och 4 var minskat antal lymfocyter (95 %), neutrofiler (82 %) och vita blodkroppar (78 %) samt minskat hemoglobinvärde (59 %) och trombocytantal (56 %).


Biverkningar av grad 3 och 4 inträffade oftare under de första 8 veckorna efter infusionen (82 %) än när det gått mer än 8 veckor efter infusionen (48 %).


Tabell över läkemedelsbiverkningar

De biverkningar som beskrivs i detta avsnitt har observerats hos 79 och 115 patienter i de pågående pivotala kliniska multicenterstudierna (CCTL019B2202 och CCTL019C2201). Biverkningar från dessa kliniska studier (tabell 2) redovisas per organklass i enlighet med MedDRA-systemet. Inom varje organklass rangordnas biverkningarna efter frekvens med den oftast förekommande biverkningen först, enligt följande princip: mycket vanliga (≥1/10); vanliga (≥1/100, <1/10); mindre vanliga (≥1/1000, <1/100); sällsynta (≥1/10 000, <1/1000); mycket sällsynta (<1/10 000), ingen känd frekvens (kan inte beräknas från tillgängliga data). Inom varje frekvensområde presenteras biverkningarna efter fallande allvarlighetsgrad.


Tabell 2 Biverkningar observerade i kliniska studier

Biverkning (MedDRA klassificering av organsystem)

Studie B2202 (N=79) + C2201 (N=115)

Mycket vanliga (≥1/10)

Vanliga (≥1/100 to <1/10)

Mindre vanliga

(≥1/1000, <1/100)

Infektioner och infestationer1)

Infektioner – ej specificerad patogen

Virusinfektioner

Bakterieinfektioner

Svampinfektioner



Blodet och lymfsystemet

Anemi

Blödning2)

Febril neutropeni

Neutropeni

Trombocytopeni

Hemofagocyterande lymfohistiocytos

Leukopeni

Pancytopeni

Koagulopati

Lymfopeni

B-cells-aplasi

Immunsystemet

Cytokinfrisättningssyndrom

Hypogammaglobulinemi3)

Infusionsrelaterad reaktion

Transplantat-mot-värd-sjukdom


Metabolism och nutrition

Nedsatt aptit

Hypokalemi

Hypofosfatemi

Hypomagnesemi

Hypokalcemi

Hypoalbuminemi

Hyperglykemi

Hyponatremi

Hyperurikemi

Hypervolemi

Hyperkalcemi

Tumörlyssyndrom

Hyperkalemi

Hyperfosfatemi

Hypernatremi

Hypermagnesemi


Psykiska störningar

Ångest

Delirium4)

Sömnrubbning5)



Centrala och perifera nervsystemet

Huvudvärk6)

Encefalopati7)


Yrsel8)

Perifer neuropati9)

Tremor10)

Motorisk dysfunktion11)

Anfall12)

Talstörningar13)

Neuralgi14)

Ataxi15)

Ischemisk cerebral infarkt

Ögon


Synnedsättning16)


Hjärtat

Arytmi17)

Hjärtsvikt18)

Hjärtstopp


Blodkärl

Hypotoni19)

Hypertension

Trombos20)

Kapillärläckagesyndrom

Rodnad

Andningsvägar, bröstkorg och mediastinum

Hosta21)

Dyspné22)

Hypoxi

Orofaryngeal smärta23)

Lungödem24)

Nästäppa

Vätska i lungsäcken

Takypné

Andnödssyndrom

Lunginfiltration

Magtarmkanalen

Diarré

Illamående

Kräkningar

Förstoppning

Buksmärta25)

Stomatit

Utspänd buk

Muntorrhet

Ascites


Lever och gallvägar


Hyperbilirubinemi


Hud och subkutan vävnad

Hudutslag26)

Pruritus

Erytem

Hyperhidros

Nattliga svettningar


Muskuloskeletala systemet och bindväv

Artralgi

Ryggvärk

Myalgi

Muskuloskeletal smärta


Njurar och urinvägar

Akut njurskada27)



Allmänna symtom och/eller symtom vid administreringsstället

Pyrexi

Trötthet28)

Ödem29)

Smärta30)

Frossa

Influensaliknande sjukdom

Asteni

Multiorgansvikt


Undersökningar

Minskat antal lymfocyter*

Minskat antal vita blodkroppar*

Minskat hemoglobinvärde*

Minskat antal neutrofiler*

Minskat antal trombocyter*

Förhöjt aspartataminotransferas

Förhöjt alaninaminotransferas

Förhöjt blodbilirubin

Viktnedgång

Förhöjt serumferritin

Minskad mängd fibrinogen i blodet

Förhöjt INR (International normalised ratio)

Förhöjd fibrin D dimer

Förlängd aktiverad partiell tromboplastintid

Förhöjt alkaliskt fosfatas i blodet

Förlängd protrombintid


1) Infektioner och infestationer är klassificerade enligt den näst högsta nivån i MedDRA (high‑level group terms).

2) Blödning omfattar anal blödning, förekomst av blod i urinen, blödning vid kateteringången, hjärnblödning, subkonjunktival blödning, kontusioner, hemorragisk cystit, blödande magsår i tolvfingertarmen, disseminerad intravasal koagulation, näsblödning, ögonkontusion, blödning i mag-tarmkanal, blödande tandkött, gastrointestinal blödning, hemartros, blodkräkning, blod i urinen, blodupphostning, blödning i tjocktarmen, blodfärgad avföring, riklig mensblödning, munblödning, peritonealt hematom, petekier, faryngeal blödning, blödning efter procedur, lungblödning, hudblödning, näthinneblödning, traumatisk blödning, tumörblödning, övre gastrointestinal blödning och vaginal blödning.

3) Hypogammaglobulinemi omfattar sänkt nivå immunglobuliner, sänkt immunglobulin A i blodet, sänkt immunglobulin G i blodet, sänkt immunglobulin M i blodet, immunbrist, variabel immunbrist samt hypogammaglobulinemi.

4) Delirium omfattar agitation, delirium, hallucinationer, visuella hallucinationer, irritabilitet och rastlöshet.

5) Sömnrubbning omfattar sömnrubbning, insomnia och mardrömmar.

6) Huvudvärk omfattar huvudvärk och migrän.

7) Encefalopati omfattar sänkt medvetandegrad, förändrad mental status, automatism, kognitiva störningar, förvirringstillstånd, uppmärksamhetsstörning, encefalopati, somnolens, letargi, försämrat minne, metabol encefalopati och onormala tankar.

8) Yrsel omfattar yrsel, presynkope och synkope.

9) Perifer neuropati omfattar parestesi, perifer sensorisk neuropati, perifer neuropati, hyperestesi och hypoestesi.

10) Tremor omfattar dyskinesi och tremor.

11) Motorisk dysfunktion omfattar muskelkramper, muskelsammandragningar, myoklonus och myopati.

12) Krampanfall omfattar krampanfall, generaliserade tonisk-kloniska anfall och status epilepticus.

13) Talstörningar omfattar talstörningar, dysartri och afasi.

14) Neuralgi omfattar neuralgi och ischias.

15) Ataxi omfattar ataxi och dysmetri.

16) Synnedsättning omfattar dimsyn och synnedsättning.

17) Arytmi omfattar förmaksflimmer, supraventrikulär takykardi, takykardi och ventrikulära extrasystolier.

18) Hjärtsvikt omfattar hjärtsvikt, vänsterkammardysfunktion och högerkammardysfunktion.

19) Hypotoni omfattar hypotoni och blodtrycksfall.

20) Trombos omfattar djup ventrombos, emboli, lungemboli, trombos, vena cava trombos och ventrombos.

21) Hosta omfattar hosta, produktiv hosta och symtom från övre luftvägarna.

22) Dyspné omfattar dyspné, ansträngningsdyspné, andnöd och andningssvikt.

23) Orofaryngeal smärta omfattar smärta i munnen och svalget.

24) Lungödem omfattar akut lungödem och lungödem.

25) Buksmärta omfattar buksmärta, smärta i övre buken och obehagskänsla i buken.

26) Hudutslag omfattar dermatit, acneiform dermatit, kontaktdermatit, hudutslag, makulopapulärt utslag, papulärt utslag och kliande utslag (pruritus).

27) Akut njurskada omfattar akut njurskada, anuri, azotemi, onormalt blodkreatinin, förhöjt kreatinin i blodet, njursvikt, renal tubulär dysfunktion och renal tubulär nekros.

28) Trötthet omfattar trötthet och sjukdomskänsla (malaise).

29) Ödem omfattar perifert ödem, generellt ödem, lokalt ödem, svullnad i ansiktet och perifera ödem.

30) Smärta omfattar smärta och smärta i extremitet.

* Frekvensen är baserad på laboratorievärden. Endast det sämsta värde som observerats efter baseline för patienten räknas.

Beskrivning av valda biverkningar

Cytokinfrisättningssyndrom

I den pågående kliniska studien på barn och unga vuxna med B‑cells‑ALL (N=79), rapporterades cytokinfrisättningssyndrom hos 77 % av patienterna (48 % med grad 3 eller 4). Två dödsfall inträffade inom 30 dagar efter tisagenlekleucel-infusionen, varav en patient avled av progressiv leukemi vid eventuellt cytokinfrisättningssyndrom och en patient fick en fatal intrakraniell blödning som utvecklades i samband med avtagande cytokinfrisättningssyndrom, kompartmentsyndrom i buken, koagulopati och njursvikt.


I den pågående kliniska studien på DLBCL (N=115) rapporterades cytokinfrisättningssyndrom hos 57 % av patienterna (23 % med grad 3 eller 4).


Cytokinfrisättningssyndrom graderades efter PENN-skala enligt följande: Grad 1: milda reaktioner, reaktioner som kräver understödjande vård; Grad 2: måttliga reaktioner, reaktioner som kräver intravenösa behandlingar; Grad 3: allvarliga reaktioner, reaktioner som kräver lågdos vasopressorer eller kompletterande syre; Grad 4: livshotande reaktioner, reaktioner som kräver högdos vasopressorer eller intubation; Grad 5: dödsfall.


Information om den kliniska behandlingen av cytokinfrisättningssyndrom finns i Varningar och försiktighet och tabell 1.


Infektioner och febril neutropeni

Svåra infektioner (grad 3 och högre), som kan vara livshotande eller dödliga, inträffade hos 48 % av patienterna med B‑cells‑ALL efter Kymriah-infusionen. Total incidens (alla grader) var 73 % (ospecificerad 57 %, virus 38 %, bakterier 27 % och svamp 15 %) (se Varningar och försiktighet). 43 % av patienterna fick någon typ av infektion inom 8 veckor efter Kymriah-infusionen.


Svåra infektioner (grad 3 och högre), som kan vara livshotande eller dödliga inträffade hos 34 % av patienterna med DLBCL. Total incidens (alla grader) var 58 % (ospecificerad 48 %, bakterier 15 %, svamp 11 % och virus 11 %) (se Varningar och försiktighet). 37 % av patienterna fick någon typ av infektion inom 8 veckor.


Allvarlig febril neutropeni (grad 3 eller 4) observerades hos 34 % av pediatriska och unga vuxna patienter med B‑cells‑ALL och hos 17 % av patienterna med DLBCL. Se Varningar och försiktighet för information om hantering av febril neutropeni före och efter Kymriah-infusion.


Långvariga cytopenier

Cytopenier är mycket vanliga på grund av tidigare kemoterapi och Kymriah-behandling


Alla pediatriska och unga vuxna patienter med B‑cells‑ALL fick cytopeni av grad 3 eller 4 vid någon tidpunkt efter Kymriah infusion. Grad 3 och 4 cytopenier som kvarstod vid dag 28 efter Kymriah infusion baserat på laboratorieresultat inkluderade minskat antal vita blodkroppar (57 %), neutrofiler (54 %), lymfocyter (44 %) trombocyter (42 %) och minskat hemoglobinvärde (13 %).


Alla vuxna patienter med DLBCL hade cytopenier av grad 3 och 4 vid någon tidpunkt efter Kymriah infusion. Grad 3 och 4 cytopenier som kvarstod vid dag 28, baserat på laboratorieresultat inkluderade minskat antal trombocyter (39 %), lymfocyter (29 %), neutrofiler (25 %), vita blodkroppar (21 %) och minskat hemoglobinvärde (14 %).


Neurologiska biverkningar

Flertalet neurotoxiska biverkningar inträffade inom 8 veckor efter infusionen och var övergående.


Hos pediatriska och unga vuxna patienter med B‑cells‑ALL sågs symtom på encefalopati och/eller delirium hos 39 % av patienterna (10 % av grad 3 eller 4) inom 8 veckor efter infusionen med Kymriah. Hos DLBCL-patienter sågs symtom på encefalopati och/eller delirium hos 20 % av patienterna (11 % av grad 3 eller 4) inom 8 veckor efter infusionen med Kymriah.


Hypogammaglobulinemi

Hypogammaglobulinemi rapporterades hos 53 % av patienterna som behandlats med Kymriah för r/r ALL och 17 % av patienterna med r/r DLBCL.


Gravida kvinnor som har fått Kymriah kan ha hypogammaglobulinemi. Nivåerna av immunglobulin ska utvärderas hos nyfödda till mödrar som behandlats med Kymriah.


Immunogenicitet

I kliniska studier mättes den humorala immunogeniciteten hos tisagenlekleucel genom mätning av anti‑murina CAR19‑antikroppar (anti‑mCAR19) i serum före och efter administrering. Majoriteten av patienterna var positiva för anti‑mCAR19 antikroppar före administrering hos pediatriska och unga vuxna patienter med ALL (B2202, 91,1 %) och vuxna patienter med DLBCL (C2201, 93,9 %).


Behandlingsinducerade anti-mCAR19 antikroppar hittades hos 40,5 % av pediatriska och unga vuxna patienter med ALL och 8,7 % av vuxna patienter med DLBCL. Redan existerande och behandlingsinducerade antikroppar hade ingen inverkan på den kliniska responsen eller på expansion och persistens för tisagenlekleucel. Det finns inga bevis för att förekomsten av redan existerande och behandlingsinducerade anti-mCAR19 antikroppar påverkar säkerheten eller effekten av Kymriah.


T-cells immunogent svar observerades inte hos pediatriska och unga vuxna patienter med B-cells ALL och vuxna patienter med r/r DLBCL.


Rapportering av misstänkta biverkningar

Det är viktigt att rapportera misstänkta biverkningar efter att läkemedlet godkänts. Det gör det möjligt att kontinuerligt övervaka läkemedlets nytta-riskförhållande. Hälso- och sjukvårdspersonal uppmanas att rapportera varje misstänkt biverkning till Läkemedelsverket, www.lakemedelsverket.se. Postadress

Läkemedelsverket
Box 26
751 03 Uppsala

Överdosering

Ej relevant.

Farmakodynamik

Verkningsmekanism

Tisagenlekleucel är en autolog immuncellulär cancerbehandling som innebär att patientens egna T-celler omprogrammeras med en transgen som kodar för en chimär antigenreceptor (CAR) så att dessa kan känna igen och eliminera CD19‑uttryckande celler. CAR består av ett murint antikroppsfragment i enkelkedja, som känner igen CD19 och fusioneras med intracellulära signaldomäner från 4‑1BB (CD137) och CD3 zeta. CD3 zeta-komponenten är avgörande för initiering av T‑cellsaktivering och antitumoral aktivitet, medan 4‑1BB ökar celltillväxt och persistens av tisagenlekleucel. När CAR binds till CD19‑uttryckande celler överför den en signal som förstärker expansion av T‑celler, samt persistens av tisagenlekleucel.


Klinisk effekt och säkerhet

Akut lymfatisk leukemi (ALL)

Säkerheten och effekten för Kymriah hos pediatriska och unga vuxna patienter med recidiverande eller refraktär B‑cells‑ALL har utvärderats i en pivotal (B2202, N=79) och två stödjande (B2205J och B2101J) öppna enarmade studier (totalt 160 patienter upp till 25 års ålder). Före eller under inklusion i studien genomgick alla patienter leukaferes och produkterna från denna samlades in för frysförvaring.


Den pivotala studien (B2202) är en multicenter, enarmad, fas II studie hos pediatriska och unga vuxna patienter med recidiverande/refraktär akut lymfatisk B‑cellsleukemi. Av 97 inkluderade patienter fick 79 infusion av Kymriah, för 8 patienter (8 %) kunde Kymriah inte tillverkas. Orsaker till att patienter avbröt studien innan infusion av Kymriah inkluderade dödsfall (n=7, 7 %) eller biverkningar (n=3, 3 %) i väntan på tillverkning av Kymriah i den kliniska studien.


Viktig information om utgångsvärden för patienter som skrevs in i studien och patienter som fick infusion redovisas i tabell 3. Majoriteten av patienterna (69/79, 87 %) fick överbryggande behandling i väntan på Kymriah. Av de 79 patienter som fick Kymriah-infusionen fick 76 även lymfocytreducerande kemoterapi efter rekrytering och före infusion av en engångsdos Kymriah (se Dosering för konditionering före behandling (lymfocytreducerande kemoterapi)).


Tabell 3 Studie B2202: Utgångsvärden för den patientpopulation som inkluderades i studien och den population som infunderades


Inkluderade

N=97

n (%)

Infunderade

N=79

n (%)

Ålder (år)



Medelvärde (standardavvikelse)

12 (5,48)

12 (5,38)

Median (minimum – maximum)

11 (3 – 27)

11 (3 – 24)

Ålderskategori (år)- n (%)



<10 år

40 (41,2)

32 (40,5)

≥10 år och <18 år

40 (41,2)

33 (41,8)

≥18 år

17 (17,5)

14 (17,7)

Kön - n (%)



Man

54 (55,7)

45 (57,0)

Kvinna

43 (44,3)

34 (43)

Sjukdomstillstånd (%)



Primär refraktär1

8 (8,2)

6 (7,6)

Recidiverande sjukdom2

89 (91,8)

73 (92,4)

Tidigare stamcellstransplantation - n (%)



0

39 (40,2)

31 (39,2)

1

50 (51,5)

42 (53,2)

2

8 (8,2)

6 (7,6)

1Primär refraktär: Aldrig uppnått morfologiskt komplett remission innan studien;

2Recidiverande sjukdom: Minst ett återfall innan studien

Effekten fastställdes grundat på det primära effektmåttet total remissionsfrekvens (overall remission rate, ORR) vilket inkluderar komplett remission (CR) eller komplett remission med inkomplett återhämtning av blodvärden (CRi) som bästa svar inom 3 månader efter infusionen bedömt av en oberoende granskningskommitté (IRC), samt sekundära effektmått omfattande remissionens varaktighet (duration of remission, DOR) och andelen patienter som uppnådde CR eller CRi med minimal kvarvarande sjukdom (minimal residual disease, MRD) <0,01 % analyserat med flödescytometri (MRD‑negativa). Effektresultat från denna studie redovisas i tabell 4. ORR var konsekvent i samtliga undergrupper. Åtta patienter som uppnådde CR/CRi efter Kymriah-infusionen gick vidare till transplantation medan de var i remission. Kymriah administrerades vid en för Kymriah kvalificerad klinik i sluten och öppenvård.


Hälsorelaterad livskvalitet (HRQoL) utvärderades med frågeformulären PedsQL™ och EQ‑5D, som besvarades av patienter som var minst 8 år (n=61). Bland de patienter som svarade på behandling (n=51) var genomsnittlig (SD) förändring av total PedsQL-poäng från baseline 13,1 (13,45) månad 3, 15,4 (16,81) månad 6 och 25,0 (19,09) månad 12. Genomsnittlig förändring (SD) av EQ‑5D VAS-poäng från baseline var 16,0 (16,45) månad 3, 15,3 (18,33) månad 6 och 21,7 (17,14) månad 12 vilket tyder på en övergripande kliniskt betydelsefull förbättring av HRQoL efter infusion av Kymriah.


Särskilda populationer

Inga skillnader i effekt eller säkerhet observerades mellan olika åldersundergrupper.


Patienter med aktiv CNS-leukemi

Tre av fyra patienter med aktiv CNS leukemi (d.v.s. CNS-3) som inkluderades i studie B2101J fick cytokinfrisättningssyndrom (Grad 2-4) och övergående neurologiska abnormiteter (Grad 1-3) som avtog inom 1-3 månader efter infusion. En patient avled på grund av sjukdomsprogression och de återstående tre patienterna uppnådde ett CR eller CRi och lever fortfarande 1,5-2 år efter infusionen.


Tabell 4 Studie B2202: Effektresultat hos pediatriska och unga vuxna patienter med recidiverande/refraktär akut lymfatisk B‑cellsleukemi

Primärt effektmått

Inkluderade patienter

N=97

Infunderade patienter

N=79

Total remissionsfrekvens (ORR)1,2, n (%)

95 % CI

65 (67,0)

(56,7; 76,2)

p<0,0001

65 (82,3)

(72,1; 90,0)

p<0,0001

CR3, n (%)

49 (50,5)

49 (62,0)

Cri4, n (%)

16 (16,5)

16 (20,3)

Huvudsakligt sekundärt effektmått

N=97

N=79

CR eller CRi med MRD-negativ benmärg5, 6, n (%)

95 % CI

64 (66,0)

(55,7; 75,3)

P<0,0001

64 (81,0)

(70,6; 89,0)

p<0,0001

Remissionens varaktighet (DOR)7

N=65

N=65

% sannolikhet för fortsatt remission vid 12 månader

66,3

66,3

% sannolikhet för fortsatt remission vid 18 månader

66,3

66,3

Median (månader) (95 % CI)

Ej uppnådd (20,0; NE9)

Ej uppnådd (20,0; NE)

Övrigt sekundärt effektmått

N=97

N=79

Total överlevnad (OS)8



% sannolikhet för överlevnad vid 12 månader

69,8

76,4

% sannolikhet för överlevnad vid 24 månader

56,9

66,3

Median (månader) (95 % CI)

Ej uppnådd (19,4; NE)

Ej uppnådd (28,2; NE)

1 Kräver att remission varat i minst 28 dagar utan klinisk evidens på recidiv.

2 Nominellt ensidigt exakt p‑värde baserat på H0: ORR ≤20 % vs. Ha: ORR >20 %.

3 CR (komplett remission) definierades som <5 % blaster i benmärgen, cirkulerande blaster i blodet <1 %, inga tecken på extramedullär sjukdom, samt fullständig återhämtning av perifera blodvärden (trombocyter >100 000/μl och absolut neutrofiltal [ANC] >1000/μl) utan blodtransfusion.

4 CRi (komplett remission med inkomplett återhämtning av blodvärden) definierades som <5 % blaster i benmärgen, cirkulerande blaster i blodet ska vara <1 %, inga tecken på extramedullär sjukdom, utan fullständig återhämtning av perifera blodvärden med eller utan blodtransfusion.

5 MRD‑negativ (minimal kvarvarande sjukdom) definierades som MRD <0,01 % uppmätt med flödescytometri.

6 Nominellt ensidigt exakt p‑värde baserat på H0: Frekvensen för MRD‑negativ remission ≤15 % vs. Ha: >15 %.

7 DOR definierades som tid från uppnådd CR eller CRi till recidiv eller död på grund av den underliggande indikationen, vilket som inträffade först (N=65).

8 OS definierades som tiden från datum för infusion av Kymriah till datum för dödsfall oavsett orsak för infunderade patienter och från tiden för inklusion till tiden till dödsfall oavsett orsak för inkluderade patienter.

9 Kan ej beräknas

Diffust storcelligt B‑cellslymfom (DLBCL)

Säkerheten och effekten för Kymriah hos vuxna patienter med recidiverande eller refraktärt storcelligt B‑cellslymfom som fick ≥2 linjers behandling med kemoterapi, inkluderande rituximab och antracyklin, eller återfall efter autolog hematopoetisk stamcellstransplantation (HSCT) har undersökts i en öppen, pivotal, enarmad studie. Patienter med T-cells rikt/histiocyt-rikt storcelligt B-cellslymfom (THRBCL), primärt kutant storcelligt B-cellslymfom, primärt mediastinalt B-cellslymfom (PMBCL), EBV-positivt DLBCL hos äldre, Richter transformation och Burkitts lymfom inkluderades inte i studie C2201.


Den pivotala studien (C2201) är en multicenter, enarmad, fas II studie på vuxna patienter med recidiverande eller refraktärt DLBCL. Av de 167 patienter som inkluderades i studien fick 115 patienter infusion med Kymriah. Cirka 31 % av patienterna avbröt studien innan administrering av Kymriah. Andra orsaker till avbrott före Kymriah-infusionen inkluderade dödsfall (n=16; 10 %), läkarens beslut/progression av primärsjukdomen (n=16; 10 %), patientens beslut (n=2; 1 %), protokollavvikelse (n=1, 1 %) eller biverkningar (n=4; 2 %) i väntan på tillverkning av Kymriah i den kliniska studien.


Viktig information om utgångsvärden för patienter som skrevs in i studien och patienter som fick infusion redovisas i tabell 5. Före eller under inskrivning i studien genomgick alla patienter leukaferes varvid startmaterial samlades in och frysförvarades. Majoriteten av patienterna (103/115, 90 %) fick överbryggande behandling i väntan på Kymriah för sjukdomsstabilisering. Valet av överbryggande behandling och behandlingsdurationen var upp till den enskilde läkaren. 107/115 patienter (93 %) fick lymfocytreducerande kemoterapi innan infusion av Kymriah. Kymriah gavs som en intravenös engångsinfusion (0,6‑6,0 x 108 CAR-positiva viabla T-celler) på en klinik kvalificerad för att ge Kymriah i sluten eller öppenvård.


Tabell 5 Studie C2201: Utgångsvärden för den patientpopulation som inkluderades i studien och den population som infunderades


Inkluderade

N=167

n (%)

Infunderade

N=115

n (%)

Ålder (år)



Medelvärde (standardavvikelse)

56 (12,9)

54 (13,1)

Median (minimum – maximum)

58 (22 - 76)

56 (22 - 76)

Ålderskategori (år) - n (%)



<65 år

120 (71,9)

89 (77,4)

≥65 år

47 (28,1)

26 (22,6)

Kön - n (%)



Manligt

105 (62,9)

71 (61,7)

Kvinnligt

62 (37,1)

44 (38,3)

Tidigare hematopoetisk stamcellstransplantation (SCT) - n (%)



Nej

93 (55,7)

59 (51,3)

Ja

74 (44,3)

56 (48,7)

Stadiumge III/IV sjukdom vid studiestart - n (%)



Nej

36 (21,6)

27 (23,5)

Ja

131 (78,4)

88 (76,5)

Antal tidigare linjer av antineoplastisk behandling – n (%)



1

6 (3,6)

5 (4,3)

2

73 (43,7)

51 (44,3)

3

52 (31,1)

36 (31,3)

≥4

36 (21,6)

23 (20,0)

Sjukdomsstatus (%)



Refraktär till sista linjens behandling

98 (58,7)

63 (54,8)

Återfall efter sista linjens behandling

69 (41,3)

52 (45,2)

Effekten av Kymriah utvärderades baserat på det primära effektmåttet bästa totala svarsfrekvens (overall response rate, ORR), vilket inkluderar komplett respons (CR) och partiell respons (PR) bedömt av en oberoende granskningskommitté (IRC), samt sekundära effektmått som innefattade responsens varaktighet (tabell 6).


Tabell 6 Studie C2201: Effektresultat för vuxna patienter med recidiverande eller refraktärt diffust storcelligt B‑cellslymfom (DLBCL) efter två eller fler linjer av systemisk behandling


Inkluderade patienter

N=167

Infunderade patienter

N=115

Primärt effektmått1

N=147

N=99

Total responsfrekvens (ORR) (CR+PR)2, n (%)

95 % CI

53 (36,1)

(28,3; 44,4)

53 (53,5)

(43,2, 63,6)

CR, n (%)

40 (27,2)

40 (40,4)

PR, n (%)

13 (8,8)

13 (13,1)

Respons vid månad 3

N=147

N=99

ORR (%)

39 (26,5)

39 (39,4)

CR (%)

34 (23,1)

34 (34,3)

Respons vid månad 6

N=147

N=99

ORR (%)

34 (23,1)

34 (34,3)

CR (%)

31 (21,1)

31 (31,3)

Responsens varaktighet (DOR)3

N=53

N=53

Median (månader) (95 % CI)

Ej uppnådd (10,0 NE5)

Ej uppnådd (10,0, NE5)

% sannolikhet för inget recidiv vid 12 månader

63,2

63,2

% sannolikhet för inget recidiv vid 18 månader

63,2

63,2

Övriga sekundära effektmått

N=167

N=115

Total överlevnad (OS)4



% sannolikhet för överlevnad vid 12 månader

40,9

47,9

% sannolikhet för överlevnad vid 24 månader

32,5

39,1

Median (månader) (95 % CI)

8,2 (5,8; 11,7)

10,3 (6,6, 21,1)

1 Det primära effektmåttet analyserades för alla patienter vilkas Kymriah tillverkats på Novartis anläggning i USA.

2 ORR är andelen patienter med bästa totala svar på CR eller PR baserat på Luganos svarskriterier (Cheson 2014), patienter som inte infunderats tilldelades bästa totala svar=okänt (d.v.s. non-responder).

3 DOR definierades som tid från uppnådd CR eller PR till recidiv eller död på grund av DLBCL, beroende på vilket som inträffade först.

4 OS definierades som tiden från datum för Kymriah-infusionen till datum för död av någon orsak (N=115) och tiden från datum för inskrivning i studien till datum för död av någon orsak för inkluderade patienter (N=167).

5 Kan ej beräknas.

Bland de 40 patienter som uppnådde CR hade 15 patienter initialt en övergripande respons som var patriell (PR) vilken övergick till komplett respons (CR) över tid, de flesta patienterna (13/15) uppnådde övergång från PR till CR inom 6 månader efter tisagenlekleucel infusion. ORR var konsekvent i samtliga undergrupper.


Särskilda populationer

Det finns inte tillräckligt med data för att avgöra om det finns skillnader i effekt eller säkerhet mellan olika åldersundergrupper, även om den kliniska nyttan och erfarenheten gällande säkerhet hos äldre patienter med DLBCL över 65 år (23 % av studiepopulationen) var jämförbar med den totala populationen.


Pediatrisk population

Europeiska läkemedelsmyndigheten har senarelagt kravet att skicka in studieresultat för Kymriah för en eller flera grupper av den pediatriska populationen för följande tillstånd: a) behandling av B‑cells lymfoblastiskt lymfom och b) behandling av mogna B-cellsneoplasier (se Dosering för information om pediatrisk användning).

Farmakokinetik

Efter infusion av Kymriah till pediatriska och unga vuxna patienter med recidiverande/refraktär B‑cells‑ALL eller recidiverande/refraktär DLBCL, uppvisade vanligtvis tisagenlekleucel en initial snabb expansion följt av ett långsammare bi‑exponentiellt avklingande.


Cellkinetik för pediatriska och unga vuxna patienter med B‑cells‑ALL

En sammanfattning av cellkinetiska parametrar för tisagenlekleucel hos pediatriska och unga vuxna patienter med B-cells ALL finns i tabell 7 nedan. Den maximala expansionen (Cmax) var omkring 1,6 gånger högre hos CR/CRi-patienter (n=103) än hos patienter som inte svarade på behandlingen (NR) (n=10) uppmätt med qPCR. Fördröjd och lägre expansion sågs hos NR patienter jämfört med patienter med CR/CRi.


Tabell 7 Cellkinetiska parametrar för tisagenlekleucel hos pediatriska och unga vuxna patienter med recidiverande eller refraktär B‑cells‑ALL (studie B2202 och B2205J)

Parameter

Sammanfattande statistik

Patienter med behandlingssvar (CR/CRi)

N=105

Patienter utan behandlingssvar (NR)

N=12

Cmax (kopior/μg)

Geometriskt medelvärde (CV%), n

35 300 (154,0), 103

21 900 (80,7), 10

Tmax (dag)

Median [min; max], n

9,83 [5,70; 27,8], 103

20,1 [12,6; 62,7], 10

AUC0‑28d (kopior/μg*dag)

Geometriskt medelvärde (CV%), n

309 000 (178,1), 103

232 000 (104,5), 8

T½ (dag)

Geometriskt medelvärde (CV%), n

25,2 (307,8), 71

3,80 (182,4), 4

Tsista

Median [min; max], n

166 [20,9; 916], 103

28,8 [26,7; 742], 9


Cellkinetik för vuxna patienter med DLBCL

En sammanfattning av cellkinetiska parametrar för tisagenlekleucel hos DLBCL-patienter finns i tabell 8 nedan.


Tabell 8 Cellkinetiska parametrar för tisagenlekleucel hos patienter med recidiverande eller refraktärt DLBCL

Parameter

Sammanfattande statistik

Patienter med behandlingssvar

(CR och PR)

N=43

Patienter utan behandlingssvar

(SD/PD/okänt)

N=72

Cmax (kopior/μg)

Geometriskt medelvärde (CV%), n

5 840 (254,3), 43

5 460 (326,89), 65

Tmax (dag)

Median [min; max], n

9,00 [5,78; 19,8], 35

8,84 [3,04; 27,7], 65

AUC0‑28d (kopior/μg*dag)

Geometriskt medelvärde (CV%), n

61 200 (177,7), 40

67 000 (275,2), 56

T½ (dag)

Geometriskt medelvärde (CV%), n

129 (199,2), 33

14,7 (147,1), 44

Tsista

Median [min; max], n

551 [17,1; 1030], 43

61,4 [19,8; 685], 56

Distribution

Hos pediatriska och unga vuxna patienter med B‑cells‑ALL har tisagenlekleucel påvisats i blodet och benmärgen i över 2 år. Andelen tisagenlekleucel i benmärgen jämfört med i blodet var 47,2 % av den mängd som fanns i blodet på dag 28. Månad 3 och månad 6 var andelen 68,3 % respektive 69 % (Studie B2202 och B2205J). Tisagenlekleucel överförs även till cerebrospinalvätskan och kvarstår där hos pediatriska och unga vuxna patienter med B‑cells‑ALL i upp till 1 år (studie B2101J).


Hos vuxna med DLBCL (studie C2201) kunde tisagenlekleucel detekteras i perifert blod i upp till 3 år och i benmärg i upp till 9 månader hos patienter med komplett respons. Andelen tisagenlekleucel i benmärgen jämfört med i blodet var nästan 70 % av den mängd som fanns i blodet på dag 28 och 50 % vid månad 3, såväl hos patienter med behandlingssvar som hos dem utan behandlingssvar.


Eliminering

Eliminering av Kymriah sker i form av biexponentiell minskning i perifert blod och benmärg.


Linjäritet/icke-linjäritet

Det finns inget uppenbart samband mellan dos och AUC0‑28d eller Cmax.


Särskilda populationer

Äldre

Punktdiagram där cellkinetiska parametrar avsattes mot patientens ålder (22‑76 år) visade inget relevant samband mellan cellkinetiska parametrar (AUC0‑28d och Cmax) och ålder.


Kön

Kön är inte en signifikant faktor som påverkar expansionen av tisagenlekleucel hos patienter med B‑cells‑ALL eller DLBCL. I studie B2202 var 43 % kvinnor och 57 % män som fick Kymriah och i studie C2201 var 38 % kvinnor och 62 % män.


Ras/etnicitet

Det finns begränsad evidens för att ras/etnicitet skulle påverka expansionen av Kymriah hos pediatriska och unga vuxna patienter med ALL eller DLBCL. I studie B2202 var 73,4 % kaukasier, 12,7 % asiater och 13,9 % av annan etnicitet. I studie C2201 var 85 % kaukaiser, 9 % asiater, 4 % svarta eller afroamerikaner och 3 patienter (3 %) var av okänd ras.


Kroppsvikt

Punktdiagram där qPCR cellkinetiska parametrar avsattes mot kroppsvikt hos ALL och DLBCL-patienter (ALL; 14,4 till 137 kg; DLBCL 38,4 till 186,7 kg), visade inte på något uppenbart samband mellan cellkinetiska parametrar och vikt.


Tidigare transplantation

Tidigare transplantation påverkade inte expansion eller persistens för Kymriah hos pediatriska och unga vuxna patienter med B‑cells‑ALL eller patienter med DLBCL.

Prekliniska uppgifter

Vid en icke‑klinisk säkerhetsanalys av Kymriah bedömdes säkerhetsaspekter såsom potentiell okontrollerad celltillväxt hos överförda T‑celler in vitro och in vivo samt dosrelaterad toxicitet, biodistribution och persistens. Inga sådana risker kunde konstateras vid dessa studier.


Carcinogenitet och mutagenitet

Analyser av gentoxicitet och studier av carcinogenitet på gnagare lämpar sig inte för analys av risken för mutagenes genom införande av genetiskt modifierade produkter för cellterapi. Inga lämpliga alternativa djurmodeller finns.


In vitro-studier av expansionen av CAR‑positiva T-celler (Kymriah) från friska donatorer och patienter tyder inte på att T-cellerna transformeras och/eller immortaliseras. Vid in vivo-studier av immunsupprimerade möss sågs inga tecken på onormal celltillväxt eller tecken på klonal cellexpansion i upp till 7 månader, vilket motsvarar den längsta meningsfulla observationsperioden i modeller med immunsupprimerade möss. En analys av lentivirusvektorn på den plats där genomet fördes in utfördes på Kymriah-produkter från 14 olika donatorer (12 patienter och 2 friska frivilliga). Man fann ingen evidens för någon preferentiell integration nära känsliga gener, eller någon preferentiell utväxt av celler vid känsliga integrationsställen.


Reproduktionstoxicitet

Inga icke‑kliniska reproduktionsstudier har utfört eftersom det saknas lämpliga djurmodeller.


Studier på juvenila djur

Inga toxicitetsstudier på juvenila djur har utförts.

Innehåll


Allmän beskrivning

Kymriah är en immuncellsterapi innehållande tisagenlekleucel, autologa T-celler som genmodifierats ex vivo med en lentivirusvektor som kodar för en chimär antigenreceptor (CAR) riktad mot CD19.


Kvalitativ och kvantitativ sammansättning

Varje etenvinylacetat (EVA)-infusionspåse med Kymriah innehåller tisagenlekleucel-celldispersion med en batch‑beroende koncentration av autologa T‑celler som modifierats genetiskt att uttrycka en chimär antigenreceptor mot CD19 (CAR-positiva viabla T-celler) (se Dosering).


Koncentrationen av CAR-positiva viabla T-celler är beroende av indikation och patientens kroppsvikt (för akut lymfatisk B‑cellsleukemi [ALL]). Den cellulära sammansättningen och det slutliga cellantalet varierar mellan individuella batcher. Förutom T-celler kan det förekomma NK celler. Information om antalet CAR-positiva viabla T-celler/ml och totalt antal celler i produkten anges i den batch-specifika dokumentation som medföljer Kymriah.


1 eller flera infusionspåsar innehållande totalt 1,2 x 106 till 6 x 108 CAR‑positiva viabla T-celler.


Hjälpämne med känd effekt

Detta läkemedel innehåller 2,43 mg natrium per ml och 24,3 till 121,5 mg natrium per dos.


Förteckning över hjälpämnen

Glukos

Natriumklorid

Human albuminlösning

Dextran 40 för injektion

Dimetylsulfoxid

Natriumglukonat

Natriumacetat

Kaliumklorid

Magnesiumklorid

Natrium-N-acetyltryptofan

Natriumkaprylat

Aluminium

Vatten för injektionsvätskor

Blandbarhet

Då blandbarhetsstudier saknas får detta läkemedel inte blandas med andra läkemedel.

Hållbarhet, förvaring och hantering

Hållbarhet

9 månader.


Produkten ska administreras omedelbart efter upptining. Efter upptining ska produkten förvaras vid rumstemperatur (20°C ‑25°C) och infunderas inom 30 minuter, inräknat eventuella avbrott under infusionen, för att bevara maximal viabilitet hos produkten.


Särskilda förvaringsanvisningar

Förvaras och transporteras vid under -120°C, t.ex. i en behållare för kryogen förvaring (Dewar) i gasfasen av flytande kväve. Förvara i det skyddande originalkuvertet (Tyvek) som innehåller infusionspåsen skyddad av en kassett.


Särskilda anvisningar för destruktion och övrig hantering


Inspektion och upptining av infusionspåsen/-påsarna

Tina inte produkten förrän den ska användas.


Infusionspåsen ska placeras inuti ytterligare en steril påse under upptiningen för att skydda portarna mot kontaminering och undvika spill vid den osannolika händelsen att påsen skulle läcka. Kymriah ska tinas vid 37°C antingen i vattenbad eller med torr metod, tills det inte finns någon synlig is i infusionspåsen. Påsen ska omedelbart avlägsnas från upptiningsbehållaren och hållas i rumstemperatur (20°C ‑25°C) till infusionen. Om mer än en infusionspåse har erhållits för behandlingen ska nästa påse inte tinas upp förrän efter att innehållet i den föregående påsen har administrerats


Kymriah får inte manipuleras på något sätt. Kymriah ska till exempel inte tvättas (centrifugeras ner och återsuspenderas i nytt medium) före infusionen.


Före upptining ska infusionspåsen/påsarna undersökas avseende eventuella sprickor. Om infusionspåsen ser ut att ha skadats eller verkar läcka ska den inte användas. Kassera påsen enligt lokala regler för hantering av biologiskt avfall (se Dosering).


Försiktighetsåtgärder vid transport och destruktion av läkemedlet

Inom sjukhuset ska Kymriah transporteras i förslutna, stöttåliga och läckagesäkra behållare.


Kymriah innehåller genetiskt modifierade humana blodceller. Lokala riktlinjer för hantering av biologiskt avfall ska följas för ej använt läkemedel och avfall. Allt material som har varit i kontakt med Kymriah (fast och flytande avfall) ska hanteras och kasseras i enlighet med lokala riktlinjer för hantering av biologiskt avfall.

Förpackningsinformation

Infusionsvätska, dispersion En färglös till ljust gul dispersion.
1 styck infusionspåse (fri prissättning), EF

Hitta direkt i texten
Av