Läs upp

Cookies

Den här webbplatsen använder så kallade cookies. Cookies är små textfiler som lagras i din dator och sparar information om olika val som du gjort på en webbsida – t ex språk, version och statistik – för att du inte ska behöva göra dessa val en gång till. Tekniken är etablerad sedan många år tillbaka och används idag på väldigt många webbplatser på Internet.

Du kan när som helst ändra cookieinställningarna för denna webbplats.

FASS logotyp

Peka på symbolerna och beteckningarna till vänster för en förklaring.

Kontakt och länkar

Sök apotek med läkemedlet i lager

Sök lagerstatus

YESCARTA

Utökad övervakning
Gilead

Infusionsvätska, dispersion
(Tillhandahålls för närvarande ej) (Klar till ogenomskinlig, vit till röd dispersion för infusion. Levereras i en infusionspåse individuellt förpackad i en metallkassett.)

Övriga antineoplastiska medel.

Aktiv substans:
ATC-kod: L01X
Utbytbarhet: Ej utbytbar
Företaget omfattas av Läkemedelsförsäkringen
  • Vad är en FASS-text?
FASS-text: Denna text är avsedd för vårdpersonal.

Texten är baserad på produktresumé: 08/2018.

Detta läkemedel är föremål för utökad övervakning. Detta kommer att göra det möjligt att snabbt identifiera ny säkerhetsinformation. Hälso- och sjukvårdspersonal uppmanas att rapportera varje misstänkt biverkning. Se avsnitt Biverkningar om hur man rapporterar biverkningar.

Indikationer

YESCARTA är avsedd för behandling av vuxna patienter med recidiverat eller refraktärt diffust storcelligt B-cellslymfom (DLBCL) och primärt mediastinalt storcelligt B-cellslymfom (PMBCL), efter två eller fler linjer av systemisk terapi.

Kontraindikationer

Överkänslighet mot den aktiva substansen eller mot något hjälpämne som anges i avsnitt Förteckning över hjälpämnen. Kontraindikationer mot den lymfocytreducerande kemoterapin måste beaktas.

Dosering

YESCARTA ska administreras i en kvalificerad klinisk miljö.


YESCARTA-behandling bör initieras och övervakas av hälso-och sjukvårdspersonal som har erfarenhet av behandling av hematologiska maligniteter och är utbildad i administrering och hantering av patienter som behandlas med YESCARTA. Minst fyra doser av tocilizumab för användning vid cytokinfrisättningssyndrom och akututrustning måste vara tillgänglig när infusionen inleds.


Dosering

YESCARTA är endast avsett för autolog användning (se avsnitt Varningar och försiktighet).


En engångsdos av YESCARTA innehåller 2 x 106 CAR-positiva viabla T-celler per kg kroppsvikt (eller högst 2 x 108 CAR-positiva viabla T-celler för patienter som väger 100 kg eller mer) i cirka 68 ml dispersion i en infusionspåse.


Tillgängligheten av YESCARTA måste bekräftas innan lymfocytreducerande regim påbörjas.


Förbehandling (lymfocytreducerande kemoterapi)

  • En lymfocytreducerande kemoterapiregim, bestående av cyklofosfamid 500 mg/m2 intravenöst och fludarabin 30 mg/m2 intravenöst, bör administreras på den 5:e, 4:e och 3:e dagen före infusion av YESCARTA.

Premedicinering

  • Paracetamol 500–1000 mg oralt och difenhydramin 12,5 mg intravenöst eller oralt (eller motsvarande) ca 1 timme före YESCARTA-infusion rekommenderas.

  • Profylaktisk användning av systemiska steroider rekommenderas inte eftersom detta kan störa aktiviteten hos YESCARTA.

Övervakning

  • Patienter bör övervakas dagligen under de första 10 dagarna efter infusion, för tecken och symtom på potentiellt cytokinfrisättningssyndrom, neurologiska biverkningar och andra toxiciteter. Läkare bör överväga inläggning på sjukhus under de första 10 dagarna efter infusion eller vid de första tecknen eller symtomen på cytokinfrisättningssyndrom (CRS) och/eller neurologiska biverkningar.

  • Efter de första 10 dagarna efter infusionen ska patienten övervakas enligt läkarens bedömning

  • Patienter bör instrueras att stanna kvar i närheten av en kvalificerad klinik i minst 4 veckor efter infusionen.

Särskilda populationer

Patienter med humant immunbristvirus (hiv), hepatit B-virus (HBV) och hepatit C-virus (HCV)-infektion

Det finns ingen klinisk erfarenhet av patienter med aktiv hiv-, HBV- eller HCV-infektion.


Pediatrisk population

Säkerhet och effekt av YESCARTA hos barn och ungdomar under 18 år har inte fastställts. Inga data finns tillgängliga.


Äldre

Ingen dosjustering krävs för patienter ≥ 65 år. Effekten var densamma som i den totala behandlade patientpopulationen.


Administreringssätt

YESCARTA ska administreras via intravenös infusion.


YESCARTA får inte bestrålas. Ett inline-filter får inte användas.


Försiktighetsåtgärder före hantering eller administrering av läkemedlet

Detta läkemedel innehåller genetiskt modifierade humana blodkroppar. Sjukvårdspersonal som hanterar YESCARTA ska vidta lämpliga försiktighetsåtgärder (använda skyddshandskar och skyddsglasögon) för att undvika potentiell överföring av smittsamma sjukdomar.


Beredning av YESCARTA

  • Säkerställ att patientens identitet (ID) matchar patientens ID-nummer på YESCARTA-kassetten.

  • YESCARTA-påsen får inte tas ur kassetten om informationen på den patientspecifika etiketten inte överensstämmer med den avsedda patienten.

  • När patient-ID-numret har bekräftats ska YESCARTA-påsen tas ur kassetten.

  • Kontrollera att patientinformationen på kassettetiketten motsvarar den på påsetiketten.

  • Produktpåsen ska inspekteras för eventuella skador eller sprickor före upptining. Om påsen har skador ska lokala riktlinjer följas (eller kontakta omedelbart Kite).

  • Infusionspåsen ska placeras inuti en andra steril påse enligt lokala riktlinjer.

  • YESCARTA ska tinas vid ca 37 °C, med hjälp av antingen ett vattenbad eller torr upptining tills det inte finns någon synlig is i infusionspåsen. Innehållet i påsen ska blandas försiktigt, för att lösa upp klumpar av cellulärt material. Om synliga cellklumpar är kvar fortsätter man att varsamt blanda innehållet i påsen. Små klumpar av cellulärt material ska kunna sönderdelas genom varsam manuell blandning. YESCARTA ska inte tvättas, centrifugeras, och/eller resuspenderas i nytt medium före infusion. Upptining bör ta ca 3 till 5 minuter.

  • När YESCARTA har tinat är det stabilt i rumstemperatur (20 °C–25 °C) i upp till 3 timmar.

Administrering

  • Endast för autolog användning.

  • Tocilizumab och akututrustning bör finnas tillgängliga före infusion och under övervakningsperioden.

  • Leukodränerande filter får inte användas.

  • Centralvenös access rekommenderas för administrering av YESCARTA.

  • Patientens identitet måste kontrolleras igen så att den överensstämmer med patientidentifieringsnumren på YESCARTA-påsen.

  • Slangen ska sköljas med 0,9 % natriumkloridlösning (0,154 mmol natrium per ml) före infusion.

  • Hela innehållet i YESCARTA-påsen ska infunderas inom 30 minuter via antingen gravitation eller en peristaltisk pump. YESCARTA är stabilt vid rumstemperatur i upp till 3 timmar efter upptining.

  • Påsen bör skakas försiktigt under YESCARTA-infusionen för att förhindra att cellerna klumpar ihop sig.

  • Efter att hela innehållet i påsen infunderats ska slangen sköljas med 0,9 % natriumkloridlösning (0,154 mmol natrium per ml) med samma infusionshastighet, för att säkerställa att all YESCARTA tillförs.

För särskilda försiktighetsmått för destruktion, se avsnitt Särskilda anvisningar för destruktion.

Varningar och försiktighet

Allmänt

På grund av riskerna som förknippas med YESCARTA-behandling, ska infusionen skjutas upp om en patient har något av följande tillstånd:

  • Kvarstående allvarliga biverkningar (särskilt lungreaktioner, hjärtreaktioner eller hypotoni) inklusive från föregående kemoterapier.

  • Aktiv okontrollerad infektion.

  • Aktiv transplantat-mot-värdsjukdom (graft-versus-host disease, GVHD).

Patienter som behandlas med YESCARTA ska inte donera blod, organ, vävnader eller celler för transplantation.


YESCARTA är uteslutande avsett för autolog användning och får under inga omständigheter administreras till andra patienter. Före infusion måste patientens identitet överensstämma med patientidentifieringsnumret på YESCARTA-infusionspåsen och kassetten. YESCARTA får inte infunderas om informationen på den patientspecifika etiketten inte överensstämmer med den avsedda patienten.


Konkomitant sjukdom

Patienter med aktiv CNS-sjukdom eller nedsatt njur-, lever-, lung- eller hjärtfunktion är sannolikt mer känsliga för följderna av de biverkningar som beskrivs nedan och kräver särskild uppmärksamhet.


Primärt lymfom i centrala nervsystemet (CNS)

Det saknas erfarenhet av användning av YESCARTA till patienter med primärt CNS-lymfom. Därför har risk/nyttaförhållandet för YESCARTA inte fastställts i denna population.


Cytokinfrisättningssyndrom

Nästan alla patienter upplevde någon form av CRS. Svår CRS, inklusive livshotande och fatala reaktioner observerades mycket ofta med YESCARTA, med en debuttid på 1 till 12 dagar efter infusionen (se avsnitt Biverkningar).


Säkerställ att minst 4 doser av tocilizumab, en IL-6-receptorhämmare, finns tillgängliga för varje patient för infusion inom 2 timmar efter YESCARTA-infusion.

Övervaka patienter dagligen avseende tecken och symtom på CRS under minst 10 dagar efter infusion vid den kvalificerade kliniken. Efter de första 10 dagarna efter infusionen ska patienten övervakas enligt läkarens bedömning.


Rekommendera patienterna att stanna kvar i närheten av en kvalificerad klinik under minst 4 veckor efter infusionen och att söka omedelbar läkarvård om tecken eller symtom på CRS uppträder vid någon tidpunkt. Behandlingsalgoritmer har utvecklats för att lindra vissa av de CRS-symtom som patienter som står på YESCARTA upplever. Detta inkluderar användning av tocilizumab eller tocilizumab och kortikosteroider för måttligt, svår eller livshotande CRS, som sammanfattas i Tabell 1 nedan. Patienter som får CRS av grad 2 eller högre (t.ex. hypotoni som inte svarar på vätskebehandling, eller hypoxi som kräver tillägg av syresättning) ska övervakas med kontinuerlig hjärttelemetri och pulsoximetri. För patienter som får svår CRS, överväg att utföra ekokardiogram för att bedöma hjärtfunktionen. För svår eller livshotande CRS, överväg intensivvård med stödjande behandling.


YESCARTA ska inte administreras till patienter med aktiva infektioner eller inflammatorisk sjukdom förrän dessa tillstånd har gått över.


CRS har varit känt för att förknippas med slutorgandysfunktion (t.ex. lever, njurar, hjärta och lungor). Dessutom kan förvärring av underliggande organpatologier förekomma vid CRS. Patienter med medicinskt signifikant hjärtdysfunktion ska behandlas enligt gängse riktlinjer för intensivvård och åtgärder såsom ekokardiografi ska övervägas.


För diagnos av CRS måste alternativa orsaker till systemisk inflammatorisk reaktion uteslutas, inklusive infektion. Vid febril neutropeni bör man utvärdera för infektion och behandla med bredspektrumantibiotika, vätska och annan understödjande behandling, enligt medicinska indikationer.


Utvärdering för hemofagocyterande lymfohistiocytos/makrofagaktiverande syndrom (HLH/MAS) bör övervägas hos patienter med svår eller icke-responsiv CRS.

YESCARTA fortsätter att expandera och är persistent efter administrering av tocilizumab och kortikosteroider. Tumörnekrosfaktor (TNF)-antagonister rekommenderas inte för behandling av YESCARTA-associerat cytokinfrisättningssyndrom.


Tabell 1. Vägledning om gradering och hantering av CRS

CRS-Grad (a)

Tocilizumab

Steroider

Grad 1

Symtomen kräver endast symtomatisk behandling (t.ex. feber, illamående, trötthet, huvudvärk, myalgi, diffust obehag).

Ej tillämpligt

Ej tillämpligt

Grad 2

Symtomen kräver och svarar på måttlig intervention.

Syrekrav på mindre än 40 % FiO2 eller hypotoni som svarar på vätskor eller låg dos av en vasopressor eller Grad 2 organtoxicitet (b).

Administrera tocilizumab (c) 8 mg/kg intravenöst under 1 timme (får inte överstiga 800 mg).

Upprepa tocilizumab var 8:e timme vid behov om patienten inte svarar på intravenös vätska eller ökad extra syrgas. Begränsa till högst 3 doser inom en 24-timmarsperiod; totalt högst 4 doser om ingen klinisk förbättring sker av tecken och symtom på CRS.

Hantera enligt Grad 3 om ingen förbättring inom 24 timmar efter insättande av tocilizumab.

Grad 3

Symtomen kräver och svarar på aggressiv intervention.

Syrgaskrav som är större än eller lika med 40 % FiO2, eller hypotoni som kräver en hög dos av eller flera vasopressorer, eller Grad 3 organtoxicitet eller Grad 4 transaminit.

Enligt Grad 2

Administrera metylprednisolon 1 mg/kg intravenöst 2 gånger dagligen eller motsvarande dexametason (t.ex. 10 mg intravenöst var 6:e timme).

Fortsätt att använda kortikosteroider tills symtomen är Grad 1 eller lägre, och trappa sedan ned under 3 dagar.

Om ingen förbättring sker, hantera som Grad 4 (nedan).

Grad 4

Livshotande symtom

Kräver ventilatorstöd eller kontinuerlig veno-venös hemodialys (CVVHD) eller Grad 4 organtoxicitet (exklusive transaminit).

Enligt Grad 2

Administrera metylprednisolon 1000 mg intravenöst dagligen i 3 dagar. Vid förbättring, hantera som ovan.

Överväg alternativa immunsupprimerande medel om ingen förbättring eller om tillståndet försämras.


(a) Lee et al 2014

(b) Se Tabell 2 för hantering av neurologiska biverkningar

(c) Se produktresumén för tocilizumab för ytterligare information


Neurologiska biverkningar

Svåra neurologiska biverkningar, som kan vara livshotande eller fatala, har observerats mycket ofta hos patienter som behandlats med YESCARTA(se avsnitt Biverkningar). Patienter med anamnesCNS-störningar, såsom kramper eller cerebrovaskulär ischemi, kan löpa ökad risk. Dödsfall och allvarliga fall av cerebralt ödem har rapporterats hos patienter som behandlats med YESCARTA. Patienter bör övervakas med avseende på tecken och symtom på neurologiska biverkningar (Tabell 2). Patienter ska övervakas åtminstone dagligen i 10 dagar vid den kvalificerade kliniken avseende tecken och symtom på neurologisk toxicitet. Efter de första 10 dagarna efter infusionen ska patienten övervakas enligt läkarens bedömning. Rekommendera patienterna att stanna kvar i närheten av en kvalificerad klinik i minst 4 veckor efter infusion och att söka omedelbar läkarvård om tecken eller symtom på neurologisk toxicitet skulle uppträda vid någon tidpunkt. Undersökning av vitala tecken och organfunktioner bör övervägas beroende på svårighetsgraden av reaktionen.


Patienter som får neurologiska toxiciteter av grad 2 eller högre ska övervakas med kontinuerlig hjärttelemetri och pulsoximetri. Intensivvård med understödjande behandling för svåra eller livshotande neurologiska toxiciteter ska tillhandahållas. Icke-sederande, antiepileptiska läkemedel bör övervägas enligt vad som indiceras kliniskt för biverkningar av Grad 2 eller högre. Behandlingsalgoritmer har utvecklats för att lindra de neurologiska biverkningarna som patienter som står på YESCARTA upplever. Detta inkluderar användning av tocilizumab (vid samtidig CRS) och/eller kortikosteroider för måttliga, allvarliga eller livshotande neurologiska biverkningar som sammanfattas i Tabell 2 nedan.


Tabell 2. Vägledning om gradering och hantering av neurologiska biverkningar

Graderingsbedömning

Samtidig CRS

Icke-samtidig CRS

Grad 2

Administrera tocilizumab enligt Tabell 1 för hantering av CRS av Grad 2.

Om ingen förbättring inom 24 timmar efter att tocilizumab satts in, administrera dexametason 10 mg intravenöst var 6:e timme om patienten inte redan tar andra kortikosteroider. Fortsätt att använda dexametason tills symtomen är Grad 1 eller lägre, och trappa sedan ned under 3 dagar.

Administrera dexametason 10 mg intravenöst var 6:e timme.

Fortsätt att använda dexametason tills symtomen är Grad 1 eller lägre, och trappa sedan ned under 3 dagar.

Överväg icke-sederande, antiepileptiska läkemedel (t.ex. levetiracetam) för krampprofylax.

Grad 3

Administrera tocilizumab enligt Tabell 1 för hantering av CRS av Grad 2.

Administrera även dexametason 10 mg intravenöst med den första dosen av tocilizumab och upprepa dosen var 6:e timme. Fortsätt att använda dexametason tills symtomen är Grad 1 eller lägre, och trappa sedan ned under 3 dagar.

Administrera dexametason 10 mg intravenöst var 6:e timme.

Fortsätt att använda dexametason tills symtomen är Grad 1 eller lägre, och trappa sedan ned under 3 dagar.

Överväg icke-sederande, antiepileptiska läkemedel (t.ex. levetiracetam) för krampprofylax.

Grad 4

Administrera tocilizumab enligt Tabell 1 för hantering av CRS av Grad 2.

Administrera metylprednisolon 1000 mg intravenöst per dag med den första dosen av tocilizumab, och fortsätt med metylprednisolon 1000 mg intravenöst per dag i 2 dagar. Vid förbättring, hantera som ovan.

Administrera metylprednisolon 1000 mg intravenöst per dag i 3 dagar. Vid förbättring, hantera som ovan.

Överväg icke-sederande, antiepileptiska läkemedel (t.ex. levetiracetam) för krampprofylax.

Infektioner och febril neutropeni

Allvarliga infektioner har observerats mycket ofta med YESCARTA (se avsnitt Biverkningar). Patienter bör övervakas med avseende på tecken och symtom på infektion före, under och efter YESCARTA-infusion, och behandlas på lämpligt sätt. Profylaktisk antibiotika bör administreras enligt rådande riktlinjer.


Febril neutropeni har observerats hos patienter efter YESCARTA-infusion (se avsnitt Biverkningar) och kan förekomma samtidigt med CRS. I händelse av febril neutropeni, utvärdera för infektion och behandla med bredspektrumantibiotika, vätskor och annan stödjande vård så som är medicinskt indikerat.


HBV-reaktivering

Reaktivering av HBV, som i några fall ledde till fulminant hepatit, leversvikt och dödsfall, kan förekomma hos patienter som behandlats med läkemedel som riktas mot B-celler. Screening för HBV, HCV och hiv ska utföras i enlighet med kliniska riktlinjer, före insamling av celler för framställning av produkt.


Långvariga cytopenier

Patienter kan uppvisa cytopenier i flera veckor efter lymfocytreducerande kemoterapi och YESCARTA-infusion. Långvariga cytopenier av Grad 3 eller högre var mycket vanligt förekommande efter YESCARTA-infusion, och inkluderade trombocytopeni, neutropeni och anemi. Undersök blodvärden efter YESCARTA-infusion.


Hypogammaglobulinemi

B-cellsaplasi, som leder till hypogammaglobulinemi, kan förkomma hos patienter som får behandling med YESCARTA. Hypogammaglobulinemi har observerats mycket ofta hos patienter som behandlats med YESCARTA. Immunglobulinnivåer bör övervakas efter behandling med YESCARTA, och hanteras enligt försiktighetsåtgärder för infektion, antibiotikaprofylax och immunglobulinersättning.


Överkänslighetsreaktioner

Allergiska reaktioner kan uppkomma i samband med infusionen av YESCARTA. Allvarliga överkänslighetsreaktioner inklusive anafylaxi kan bero på DMSO eller rester av gentamicin i YESCARTA.


Sekundära maligniteter

Patienter som behandlas med YESCARTA kan utveckla sekundära maligniteter. Övervaka under resten av livet avseende sekundära maligniteter. Om en sekundär malignitet skulle uppstå, kontakta företaget för att få anvisningar om patientprover som ska samlas in för testning.


Tumörlyssyndrom (TLS)

TLS, vilket kan vara allvarligt, har ibland observerats. För att minimera risken för TLS, ska patienter med förhöjd urinsyra eller hög tumörbörda få allopurinol eller en annan profylax före YESCARTA-infusion. Tecken och symtom på TLS ska övervakas och hanteras enligt gängse riktlinjer.


Föregående behandling med anti-CD19-terapi

Det finns begränsad erfarenhet av YESCARTA till patienter som exponerats för föregående CD19-riktad terapi. YESCARTA rekommenderas inte om patienten har återfallit i CD19-negativ sjukdom efter föregående anti-CD19-terapi.


Hjälpämnen

Detta läkemedel innehåller 300 mg natrium per infusion, motsvarande 15 % av det av WHO rekommenderade maximala dagliga intaget på 2 g natrium för en vuxen.

Interaktioner

Inga interaktionsstudier har utförts med YESCARTA.


Levande vacciner

Säkerheten vid immunisering med levande virala vacciner under eller efter YESCARTA-behandling har inte studerats. Vaccinering med levande virusvacciner rekommenderas inte under minst 6 veckor före start av lymfocytreducerande kemoterapi, under YESCARTA-behandling, och tills immunåterhämtning efter behandling med YESCARTA.

Graviditet  (Läs mer om graviditet)

Kvinnor i fertil ålder/preventivmetoder

Graviditetsstatus hos fertila kvinnor måste verifieras innan YESCARTA-behandling sätts in. Se förskrivningsinformationen för lymfocytreducerande kemoterapi för information om behovet av effektiva preventivmedel för patienter som får lymfocytreducerande kemoterapi.


Det finns inte tillräckligt med exponeringsdata för att kunna ge rekommendationer om hur länge preventivmedel ska användas efter behandling med YESCARTA.


Graviditet

Det finns inga tillgängliga data från användningen av YESCARTA till gravida kvinnor. Inga djurstudier om reproduktion eller utvecklingstoxicitet har utförts med YESCARTA för att bedöma om det kan orsaka fosterskador när det administreras till en gravid kvinna (se avsnitt Prekliniska säkerhetsuppgifter).


Det är inte känt om YESCARTA kan överföras till fostret. Baserat på verkningsmekanismen kan de transducerade cellerna, om de passerar placenta, orsaka fostertoxicitet, inklusive B-cellslymfocytopeni. Därför rekommenderas YESCARTA inte för kvinnor som är gravida, eller för fertila kvinnor som inte använder preventivmedel. Gravida kvinnor ska informeras om de potentiella riskerna för fostret. Graviditet efter YESCARTA-infusion bör diskuteras med den behandlande läkaren.


Bedömning av immunglobulinnivåer och B-celler hos nyfödda barn till mödrar som behandlats med YESCARTA ska övervägas.

Amning  (Läs mer om amning)

Grupp  IVa.

Det är okänt om YESCARTA utsöndras i bröstmjölk eller överförs till det ammade barnet. Ammande kvinnor bör underrättas om den potentiella risken för ammade barn.

Fertilitet

Inga kliniska data om effekten av YESCARTA på fertilitet finns tillgängliga. Effekter på manlig och kvinnlig fertilitet har inte utvärderats i djurstudier.

Trafik

YESCARTA har påtaglig inverkan på körförmåga eller användning av maskiner. På grund av potentialen för neurologiska biverkningar, inklusive förändrat mentalt tillstånd eller krampanfall, ska patienter avstå från att köra eller använda tunga eller potentiellt farliga maskiner tills minst 8 veckor efter infusion eller tills neurologiska biverkningar har upphört.

Biverkningar

Sammanfattning av säkerhetsprofilen

De allvarligaste och vanligt förekommande biverkningarna är CRS (93 %), encefalopati (58 %) och infektioner (38 %). Neutropeni, trombocytopeni och anemi av Grad 3 eller högre, som kvarstår vid Dag 30 eller senare, förekom hos 31 %, 27 % respektive 17 % av patienterna.


I en enarmad studie behandlades patienter med relapserad eller refraktär, aggressiv B-cells-NHL med YESCARTA. Sju patienter behandlades i fas 1 och 101 patienter behandlades i fas 2 (N = 108).

Allvarliga biverkningar förekom hos 55 % av patienterna. De vanligaste, allvarliga biverkningarna inkluderar encefalopati (20 %), ospecificerade, patogena infektioner (15 %), bakterieinfektioner (5 %), virusinfektioner (5 %), pyrexi (5 %) och febril neutropeni (5 %).


De vanligaste biverkningarna av Grad 3 eller högre inkluderar encefalopati (30 %), ospecificerad patogen infektion (19 %), cytokinfrisättningssyndrom (12 %), bakterieinfektion (8 %), afasi (7 %), virusinfektion (6 %), delirium (6 %), hypotoni (6 %) och hypertoni (6 %).


Lista med biverkningar i tabellform

Biverkningar som rapporterades presenteras nedan. Dessa biverkningar presenteras enligt organsystemklass och frekvens. Frekvenser definieras som: mycket vanliga (≥ 1/ 10); vanliga (≥ 1/ 100 till < 1/ 10); mindre vanliga (≥ 1/1000 till < 1/100); sällsynta (≥ 1/10 000 till < 1/1000) och mycket sällsynta (< 1/ 10 000). Inom varje frekvensgruppering presenteras biverkningarna enligt fallande svårighetsgrad.


Tabell 3. Biverkningar som identifierats med YESCARTA

Systemorganklass (SOC)

Frekvens

Biverkningar

Infektioner och infestationer


Mycket vanliga

Ospecificerade patogena infektioner

Virusinfektioner

Bakterieinfektioner

Vanliga

Svampinfektioner

Blod- och lymfsystemet


Mycket vanliga

Leukopeni

Neutropeni

Anemi

Trombocytopeni

Vanliga

Koagulopati

Immunsystemet


Mycket vanliga

Cytokinfrisättningssyndrom

Hypogammaglobulinemi

Vanliga

Överkänslighet

Hematofagisk histiocytos

Metabolism och nutrition


Mycket vanliga

Dehydrering

Minskad aptit

Hypofosfatemi

Hyponatremi

Hypoalbuminemi

Viktminskning

Vanliga

Hypokalcemi

Psykiska störningar


Mycket vanliga

Delirium

Oro

Vanliga

Sömnlöshet

Centrala och perifera nervsystemet


Mycket vanliga

Encefalopati

Huvudvärk

Tremor

Yrsel

Afasi

Vanliga

Ataxi

Neuropati

Kramper

Dyskalkyli

Myoklonus

Hjärtat


Mycket vanliga

Takykardi

Arytmi

Vanliga

Hjärtstillestånd

Hjärtsvikt

Blodkärl


Mycket vanliga

Hypotoni

Hypertoni

Vanliga

Trombos

Kapillärläckagesyndrom

Andningsvägar, bröstkorg och mediastinum


Mycket vanliga

Hosta

Dyspné

Hypoxi

Pleurautgjutning

Vanliga

Lungödem

Magtarmkanalen


Mycket vanliga

Diarré

Illamående

Kräkningar

Förstoppning

Buksmärtor

Muntorrhet

Hud och subkutan vävnad


Vanliga

Hudutslag

Muskuloskeletala systemet och bindväv


Mycket vanliga

Motordysfunktion

Smärta i extremitet

Ryggont

Artralgi

Muskelsmärta.

Njurar och urinvägar


Vanliga

Njursvikt

Allmänna symtom och/eller symtom vid administreringsstället


Mycket vanliga

Trötthet

Pyrexi

Ödem

Frossa

Undersökningar


Mycket vanliga

Ökat alaninaminotransferas

Ökat aspartataminotransferas

Vanliga

Ökat bilirubin

Beskrivning av utvalda biverkningar


Cytokinfrisättningssyndrom

CRS förekom hos 93 % av patienterna, 12 % av dem upplevde CRS av Grad 3 eller högre (allvarliga, livshotande och fatala). Mediantiden till debuten var 2 dagar (intervall 1 till 12 dagar) och medianvaraktigheten var 7 dagar, med ett intervall på 2 till 29 dagar. Nittioåtta procent (98 %) av patienterna återhämtade sig från CRS.


De vanligaste tecknen eller symtomen som förknippas med CRS inkluderar pyrexi (76 %), hypotoni (41 %), hypoxi (21 %), takykardi (21 %) och frossa (19 %). Allvarliga biverkningar som kan vara förknippade med CRS inkluderar akut njurskada, förmaksflimmer, ventrikulär takykardi, hjärtstillestånd, hjärtsvikt, kapillärläckagesyndrom, hypotoni, hypoxi och hemofagocyterande lymfohistiocytos/makrofagaktiverande syndrom (HLH/MAS). Se avsnitt Varningar och försiktighet för vägledning om övervakning och hantering.


Neurologiska biverkningar

Neurologiska biverkningar förekom hos 65 % av patienterna, 31 % av dem upplevde biverkningar av Grad 3 eller högre (allvarliga eller livshotande). Mediantid till debut var 5 dagar (intervall 1 till 17 dagar). Medianvaraktigheten var 13 dagar, med ett intervall på 1 till 191 dagar. Nittioåtta procent (98 %) av alla patienter återhämtade sig från neurologiska biverkningar.


De vanligaste tecknen eller symtomen som förknippas med neurologiska biverkningar inkluderar encefalopati (58 %), tremor (31 %), afasi (18 %) och delirium (17 %). Allvarliga biverkningar, inklusive encefalopati (20 %), afasi (4 %), delirium (4 %) och anfall (1 %), har rapporterats hos patienter som fått YESCARTA. Se avsnitt Varningar och försiktighet för vägledning om övervakning och hantering.


Febril neutropeni och infektioner

Febril neutropeni observerades hos 35 % av patienterna efter YESCARTA-infusion. Infektioner förekom hos 38 % av patienterna i ZUMA-1. Grad 3 eller högre (allvarliga, livshotande eller fatala) förekom hos 25 % av patienterna. Grad 3 eller högre ospecificerade patogena, bakterie- och virusinfektioner förekom hos 19 %, 8 % respektive 6 % av patienterna. Det vanligaste stället för infektioner var luftvägarna. Se avsnitt Varningar och försiktighet för vägledning om övervakning och hantering.


Långvariga cytopenier

Neutropeni av Grad 3 eller högre (inklusive febril neutropeni), anemi och trombocytopeni förekom hos 93 %, 63 % respektive 56 % av patienterna. Långvarig (som kvarstår vid dag 30 eller senare) neutropeni, trombocytopeni och anemi av Grad 3 eller högre förekom hos 31 %, 27 % respektive 17 % av patienterna. Se avsnitt Varningar och försiktighet för vägledning om hantering.


Hypogammaglobulinemi

I ZUMA-1 förekom hypogammaglobulinemi hos 17 % av patienterna. Se avsnitt Varningar och försiktighet för vägledning om hantering.


Immungenicitet

Immungeniciteten hos YESCARTA har utvärderats med hjälp av en ELISA (enzymkopplad immunadsorberande analys) för påvisande av bindande antikroppar mot FMC63, ursprungsantikroppen för anti-CD19-CAR. Tre patienter testades positiva för anti-FMC63 innan de behandlats med YESCARTA. Någon påverkan från dessa antikroppar på effekt eller säkerhet kunde inte upptäckas.


Särskild population

Det finns begränsad erfarenhet av YESCARTA till patienter ≥ 75 år. Säkerhet och effekt var i allmänhet likartade mellan patienter ≥ 65 år och patienter under 65 år som behandlades med YESCARTA. Utfallen var konsekventa mellan patienter med ECOG på 0 och 1 samt mellan könen.


Rapportering av misstänkta biverkningar

Det är viktigt att rapportera misstänkta biverkningar efter att läkemedlet godkänts. Det gör det möjligt att kontinuerligt övervaka läkemedlets nytta-riskförhållande. Hälso- och sjukvårdspersonal uppmanas att rapportera varje misstänkt biverkning till Läkemedelsverket, www.lakemedelsverket.se. Postadress

Läkemedelsverket
Box 26
751 03 Uppsala

Överdosering

Det finns inga data angående tecknen på överdosering med YESCARTA.

Farmakodynamik

Verkningsmekanism

YESCARTA är en genmanipulerad, autolog immunterapiprodukt med T-celler som binder till cancerceller som uttrycker CD19 och till normala B-celler. Efter anti-CD19 CAR T-cellers koppling med CD19-uttryckande målceller, aktiverar de CD28- och CD3-zeta sam-stimulerande domänerna nedströms signalkaskader som leder till T-cellsaktivering, proliferation, förvärv av effektorfunktioner och sekretion av inflammatoriska cytokiner och kemokiner. Denna sekvens av händelser leder till apoptos och nekros av CD19-uttryckande målceller.


Farmakodynamisk effekt

I fas 2 av ZUMA-1, efter infusion med YESCARTA, utvärderades farmakodynamiska svar under ett 4-veckorsintervall genom att mäta transitorisk ökning av cytokiner, kemokiner och andra molekyler i blodet. Nivåer av cytokiner och kemokiner, såsom interleukin (IL) IL-6, IL-8, IL-10, IL-15, TNF-α, IFN-γ och IL2Rα, analyserades. Den högsta ökningen observerades inom de första 14 dagarna efter infusionen, och nivåerna återgick i allmänhet till baslinjen inom 28 dagar.


På grund av måleffekten av YESCARTA förväntas en period med B-cellsaplasi. Analyser, som utfördes för att identifiera associeringar mellan cytokinnivåer och förekomst av CRS eller neurologiska biverkningar, visade att högre nivåer (toppvärde och AUC vid 1 månad) av IL-15 samt IL-6, förknippades med neurologiska biverkningar av Grad 3 eller högre, och CRS av Grad 3 eller högre.


Klinisk effekt och säkerhet

DLBCL, PMBCL och DLBCL som härrör från follikulärt lymfom (ZUMA-1)

Totalt 108 patienter behandlades med YESCARTA i en fas 1/2 öppen, multicenter, enarmad studie med patienter med relapserat eller refraktärt aggressivt B-cells- non-Hodgkins lymfom (NHL). Effekt baserades på 101 patienter i fas 2, inklusive histologiskt bekräftad DLBCL (N = 77), PMBCL (N = 8) eller DLBCL som härrör från follikulärt lymfom, (N = 16), baserat på 2008 års WHO-klassificering. DLBCL i ZUMA-1 inkluderade patienter med DLBCL UNS, övriga DLBCL-subtyper, och höggradigt B-cellsymfom (HGBCL), baserat på 2016 års WHO-klassificering. Fyrtiosju patienter var utvärderingsbara för MYC-, BCL-2- och BCL-6-status. Trettio befanns ha DLBCL med dubbelt uttryck (överuttryck av både MYC och BCL-2-protein); 5 befanns ha HGBCL med MYC, BCL-2 eller BCL-6-genrearrangemang (dubbel och tredubbel träff); och 2 befanns ha HGBCL utan närmare specifikation. Sextiosex patienter var utvärderingsbara för cell av ursprungsklassificeringar (germinalcenter B-cellstyp [GCB] eller aktiverad B-cellstyp [ABC]). Av dessa hade 49 patienter GCB-typ och 17 patienter hade ABC-typ.


Kvalificerade patienter var ≥ 18 år med refraktär sjukdom definierad som progressiv sjukdom (PD) eller stabil sjukdom (SD) som bästa svar på sista linjens behandling, eller sjukdomsprogression inom 12 månader efter autolog stamcellstransplantation (ASCT). Patienter som var refraktära mot kemoterapi eller som recidiverade efter två eller fler linjer av systemisk terapi, var i allmänhet olämpliga för hematopoetisk stamcellstransplantation (HSCT).


Patienter måste minst ha fått tidigare anti-CD20-antikroppsbehandling och en regim innehållande antracyklin. Patienter med CNS-lymfom, en anamnes av allogen SCT eller tidigare anti-CD19 CAR eller annan genetiskt modifierad T-cellsbehandling uteslöts. Patienter med en anamnes av CNS-sjukdomar (t.ex. anfall eller cerebrovaskulär ischemi), ejektionsfraktion i hjärtat på mindre än 50 % eller syrgasmättnad på mindre än 92 % i rumsluft, eller autoimmun sjukdom som kräver systemisk immunsuppression var inte kvalificerade. Mediandurationen för uppföljning var 15,1 månader (pågår fortfarande). En sammanfattning av patientdemografin finns i tabell 4.


Tabell 4. Sammanfattning av demografin för ZUMA-1 fas 2 (12-månadersanalys)


Kategori

Alla som fått leukoferes (ITT)

Kohort 1 + 2

(N = 111)

Alla behandlade
(mITT)

Kohort 1 + 2

(N = 101)

Ålder (år)


Median (min, max)

58 (23, 76)

58 (23, 76)


≥ 65

23 %

24 %

Manligt kön

69 %

67 %

Etnicitet


Vit

85 %

86 %


Asiatisk

4 %

3 %


Svart

4 %

4 %

ECOG-status


ECOG 0

41 %

42 %


ECOG 1

59 %

58 %

Medianantal av föregående terapier (min, max)

3 (1, 10)

3 (1, 10)

Patienter med refraktär sjukdom mot ≥ 2 tidigare behandlingslinjer

77 %

76 %

Patienter som relapserat inom 1 år efter ASCT

20 %

21 %

Patienter med Internationellt prognostiskt index 3/4

46 %

46 %

Patienter med sjukdom i stadium III/IV

85 %

85 %

YESCARTA administrerades som en enskild infusion med en måldos på 2 x 106 anti-CD19 CAR T-celler/kg efter lymfocytreducerande kemoterapiregim med 500 mg/m2 intravenös cyklofosfamid och 30 mg/m2 intravenös fludarabin på Dag 5, 4 och 3 före YESCARTA. Överbryggande kemoterapi mellan leukoferes och lymfocytreducerande kemoterapi var inte tillåtet. Samtliga patienter togs in på sjukhus för observation under minst 7 dagar efter infusion med YESCARTA.


Av 111 patienter som genomgick leukoferes, fick 101 YESCARTA. Nio patienter behandlades inte, främst på grund av progressiv sjukdom eller allvarliga biverkningar efter inskrivningen och före cell-leverans. En av 111 patienter fick inte produkten på grund av fel i tillverkningen. Mediantiden från leukoferes till produktleverans var 17 dagar (intervall: 14 till 51 dagar), och mediantiden från leukoferes till infusion var 24 dagar (intervall: 16 till 73 dagar). Mediandosen var 2,0 x 106 anti-CD19 CAR T-celler/kg. ITT definierades som alla patienter som genomgick leukoferes, mITT definierades som alla patienter som fick YESCARTA.


Det primära effektmåttet var objektiv responsfrekvens (ORR). Sekundära effektmått inkluderade duration för svar, total överlevnad (OS) och svårighetsgrad av biverkningar. ORR fördefinierades att testas hos de första 92 behandlade patienterna, och var betydligt högre än den fördefinierade frekvensen på 20 % (P < 0,0001).


I den primära analysen, baserad på mITT-populationen (minsta uppföljning på 6 månader), var ORR 72 % och frekvens för komplett svar (CR) var 51 %, vilket fastställdes av en oberoende granskningskommitté. I den uppdaterade analysen (minsta uppföljning på 12 månader, tabell 5), var ORR 72 % och CR var 51 %. Mediantiden till respons var 1,0 månader (intervall: 0,8 till 6,3 månader). Responsdurationen var längre hos patienter som uppnått fullständig respons, jämfört med patienter med partiellt svar (PR) som bästa respons. Av de 52 patienter som uppnått CR, hade 7 patienter stabil sjukdom (SD) och 9 hade partiell respons på sin ursprungliga tumörbedömning och omvandlades till CR så sent som 6,5 månader. ORR-resultaten inom PMBCL och DLBCL som uppkommit från follikulärt lymfom var båda 88 %. CR-frekvenser var 75 % respektive 56 %. Av de 111 patienterna i ITT-populationen var ORR 66 % och CR var 47 %. Övriga utfall låg i linje med mITT-populationen.


I fas 1-delen av ZUMA-1 behandlades 7 patienter. Fem patienter svarade, inklusive 4 med CR. Tre patienter hade fortfarande CR 24 månader efter infusionen med YESCARTA.


Tabell 5. Sammanfattning av effektresultat för ZUMA-1 fas 2 (12-månadersanalys, oberoende granskningskommitté)

Kategori

Alla som fått leukoferes (ITT)

Kohort 1 + 2

(N = 111)

Alla behandlade

(mITT)

Kohort 1 + 2

(N = 101)

ORR (%) [95 % KI]

66 (56; 75)

72 (62; 81)

CR (%)

47

51

Responsdurationa, median (intervall) i månader

14,0 (0,0; 17,3)

14,0 (0,0; 17,3)

Responsdurationa, CR, median (intervall) i månader

NE (0,4; 17,3)

NE (0,4; 17,3)

Total överlevnad (OS), median (månader) [95 % KI]

17,4 (11,6; NE)

NE (12,8; NE)

OS 6 månader (%) [95 % KI]

81,1 (72,5; 87,2)

79,2 (69,9; 85,9)

OS 9 månader (%) [95 % KI]

69,4 (59,9; 77,0)

69,3 (59,3; 77,3)

OS 12 månader (%) [95 % KI]

59,3 (49,6; 67,8)

60,4 (50,2; 69,2)

NE, ej uppskattningsbar (ej uppnått)

a Responsduration bedömdes vid tiden för SCT för patienter som fått SCT medan de var i respons

Anm: Medianuppföljningstid 15,1 månader.


SCHOLAR-1

En retrospektiv, poolad analys på patientnivå av utfall i refraktär, aggressiv NHL (N = 636) utfördes (Crump et al., 2017) för att bekräfta den förspecificerade kontrollresponsfrekvensen på 20 % och historisk kontext för tolkning av ZUMA-1-resultaten. Analysen inkluderade patienter som inte hade svarat (stabil sjukdom [SD] eller PD) på sin sista behandlingslinje, eller som hade recidiverat inom 12 månader efter ASCT. Respons och överlevnad efter behandling med tillgänglig standardbehandling utvärderades. ORR var 26 % [95 % KI (21; 31)] och CR-frekvensen var 7 % [95 % KI (3; 15)], med en median-(OS) på 6,3 månader.

Farmakokinetik

Högsta nivåer av anti-CD19 CAR T-celler förekom inom de första 8–15 dagarna efter infusion med YESCARTA. Medianvärdet för toppnivån för anti-CD19 CAR T-celler i blodet (Cmax) var 38,3 celler/µl (intervall: 0,8–1513,7 celler/μl), som minskade till ett medianvärde på 2,1 celler/µl vid 1 månad (intervall: 0–167,4 celler/μl) och ett medianvärde på 0,4 celler/µl vid 3 månader (intervall 0–28,4 celler/μl) efter infusion med YESCARTA.


Ålder (intervall 23-76 år) och kön hade ingen signifikant påverkan på AUC och Cmax för YESCARTA.


Antalet anti-CD19 CAR T-celler i blod var positivt associerade med en objektiv respons (CR eller PR). Medianvärdet för anti-CD19 CAR T-cell Cmax-nivåer hos patienter som svarade på behandling (N = 73) var 205 % högre jämfört med motsvarande nivå hos patienter som inte svarade på behandling (N = 23) (43,6 celler/μl kontra 21,2 celler/μl). Median AUCDag 0 - 28 hos patienter med svar (N = 73) var 251 % av motsvarande nivå hos patienter som inte svarade på behandling (N = 23) (557,1 dagar × celler/μl kontra 222,0 dagar × celler/μl).


Studier av YESCARTA på patienter med nedsatt lever- och njurfunktion utfördes inte.

Prekliniska uppgifter

YESCARTA innehåller genmanipulerade humana T-celler, därför finns inga representativa in vitro-analyser, ex vivo-modeller eller in vivo-modeller som på ett korrekt sätt kan belysa de toxikologiska egenskaperna för den humana produkten. Därför utfördes inte traditionella toxikologiska studier som används vid läkemedelsutveckling.


Inga carcinogenicitets- eller genotoxicitetsstudier har utförts för YESCARTA.


Inga studier har utförts för att utvärdera effekterna av YESCARTA på fertilitet, reproduktion och utveckling.

Innehåll

Kvalitativ och kvantitativ sammansättning

2.1 Allmän beskrivning

YESCARTA (axikabtagenciloleucel) är en CD19-riktad, genetiskt modifierad, autolog immunterapi med T-celler. YESCARTA förbereds genom att patientens egna T-celler isoleras och modifieras genetiskt ex vivo genom retroviral transduktion för att uttrycka en chimär antigenreceptor (CAR), som innefattar ett mus-anti-CD19-variabelt fragment med enkel kedja (scFv), länkat till CD28 och CD3-zeta sam-stimulerande domäner. De anti-CD19 CAR-positiva viabla T-cellerna expanderas och injiceras tillbaka i patienten, där de kan identifiera och eliminera CD19-uttryckande målceller.


2.2 Kvalitativ och kvantitativ sammansättning

Varje patientspecifik, enskild infusionspåse med YESCARTA innehåller en dispersion av anti-CD19 CAR T-celler i ca 68 ml för en måldos på 2 x 106 anti-CD19 CAR-positiva viabla T-celler/kg kroppsvikt (intervall: 1 x 106 till 2 x 106 celler/kg), med högst 2 x 108 anti-CD19 CAR T-celler.


Hjälpämnen med känd effekt

Varje påse med YESCARTA innehåller 300 mg natrium.

För fullständig förteckning över hjälpämnen, se avsnitt Förteckning över hjälpämnen.



Förteckning över hjälpämnen

Cryostor CS10

Natriumklorid

Humant albumin

Blandbarhet

Då blandbarhetsstudier saknas skall detta läkemedel inte blandas med andra läkemedel.

Hållbarhet, förvaring och hantering

Hållbarhet

YESCARTA är stabilt i 1 år när det förvaras fryst i gasfas av flytande kväve (≤ -150 °C).


Efter fullständig upptining är YESCARTA stabilt i upp till 3 timmar vid rumstemperatur (20 °C till 25 °C). YESCARTA-infusionen bör dock påbörjas inom 30 minuter efter upptining och den totala infusionstiden för YESCARTA bör inte överstiga 30 minuter. Upptinad produkt ska inte frysas igen.


Särskilda förvaringsanvisningar

YESCARTA-påsar måste förvaras i gasfas av flytande kväve (≤ -150 °C) och måste förbli frysta tills patienten är redo för behandling, för att säkerställa att viabla, levande, autologa celler administreras till patienten.


Förvaringsanvisningar för läkemedlet efter upptining finns i avsnitt 6.3.


Särskilda anvisningar för destruktion

Bestrålning kan leda till att läkemedlet inaktiveras.


Försiktighetsåtgärder som ska vidtas för destruktion av läkemedlet

YESCARTA innehåller genetiskt modifierade humana blodceller. Lokala riktlinjer bör följas för oanvänt läkemedel eller avfall. Allt material som har varit i kontakt med YESCARTA (fast och flytande avfall) ska hanteras och destrueras som potentiellt smittsamt avfall i enlighet med lokala riktlinjer för biosäkerhet.


Förpackningsinformation

Information om förpackningar saknas för denna produkt


Välj läkemedelstext
  • Förpackningar, förmån och priser

  • Miljöinfo

  • Skyddsinfo

Hitta direkt i texten
Av