Bevespi Aerosphere, Inhalationsspray, suspension 7,2 mikrogram/5 mikrogram

Varningar och försiktighet

Ej för akut användning

Bevespi Aerosphere är inte avsett för behandling av akuta episoder av bronkospasm, det vill säga är inte avsett för behandling vid behov.

Astma

Bevespi Aerosphere ska inte användas för behandling av astma.

Paradoxal bronkospasm

Liksom vid övrig inhalationsbehandling kan administrering av detta läkemedel leda till paradoxal bronkospasm, vilket kan vara livshotande. Om paradoxal bronkospasm skulle inträffa ska behandlingen med läkemedlet avslutas och andra behandlingsalternativ övervägas.

Kardiovaskulära effekter

Kardiovaskulära effekter, såsom hjärtarytmier, t.ex. förmaksflimmer och takykardi, kan ses efter administrering av muskarinreceptorantagonister och sympatomimetika, inklusive glykopyrronium eller formoterol. Patienter med kliniskt signifikant okontrollerad kardiovaskulär sjukdom blev exkluderade i de kliniska studierna. Bevespi Aerosphere ska användas med försiktighet hos patienter med allvarliga kardiovaskulära störningar, såsom ischemisk hjärtsjukdom, takyarytmier eller svår hjärtsvikt.

Försiktighet ska också iakttas hos patienter med tyreotoxikos eller känd förlängning av QTc-intervallet (se avsnitt Interaktioner).

Hypokalemi

β₂-adrenerga agonister kan ge signifikant hypokalemi, vilket kan öka känsligheten för hjärtarytmier. Minskningen i serumkalium är vanligtvis övergående, vilket inte kräver tillskott. Hos patienter med svår KOL kan hypokalemin förstärkas av hypoxi och samtidig behandling (se avsnitt Interaktioner).

Hyperglykemi

Inhalation av höga doser β₂-adrenerga agonister kan ge ökning i plasmaglukos.

Antikolinerg aktivitet

På grund av dess antikolinerga aktivitet ska Bevespi Aerosphere användas med försiktighet hos patienter med symtomatisk prostatahyperplasi, urinretention eller med trångvinkelglaukom (se avsnitt Biverkningar).

Patienter med svårt nedsatt njurfunktion

Eftersom glykopyrronium övervägande utsöndras via njurarna ska patienter med svårt nedsatt njurfunktion (kreatininclearance < 30 ml/min), inklusive de med dialyskrävande terminal njursvikt, endast behandlas med Bevespi Aerosphere om den förväntade nyttan överväger den möjliga risken (se avsnitt Farmakokinetik).

Patienter med svårt nedsatt leverfunktion

Hos patienter med svårt nedsatt leverfunktion ska Bevespi Aerosphere endast användas om den förväntade nyttan överväger den möjliga risken (se avsnitt Farmakokinetik). Dessa patienter ska kontrolleras för potentiella biverkningar.

Interaktioner

Farmakokinetiska interaktioner

Inga interaktionsstudier har utförts med Bevespi Aerosphere. Potentialen för metaboliska interaktioner anses dock vara låg baserat på in vitro studier (se avsnitt Farmakokinetik).

Eftersom glykopyrronium huvudsakligen elimineras via njurarna kan interaktioner potentiellt inträffa med läkemedel som påverkar renala utsöndringsmekanismer. In vitro glykopyrronium är substrat för transportproteinerna OCT2 och MATE1/2K i njurarna. Effekten av cimetidin, en prob hämmare av OCT2 och MATE1, på inhalerat glykopyrronium ledde till en begränsad ökning av den totala systemiska exponeringen (AUC_0-t) med 22 % och en liten minskning av njurclearance med 23 % på grund av samtidig administrering av cimetidin.

Farmakodynamiska interaktioner

Andra antimuskariner och sympatomimetika

Samtidig användning av Bevespi Aerosphere med andra antikolinerga läkemedel och/eller läkemedel som innehåller långverkande β₂-adrenerga agonister, har inte studerats och rekommenderas inte eftersom det kan förstärka kända biverkningar av inhalerade muskarin-antagonister eller β₂-adrenerga agonister (se avsnitt Varningar och försiktighet och Överdosering).

Trots att inga formella interaktionsstudier har gjorts in vivo med Bevespi Aerosphere, har studier gjorts där inga kliniska tecken på interaktioner vid samtidig användning av andra KOL-läkemedel har kunnat ses, inklusive kortverkande β₂‑adrenerga bronkodilatorer, metylxantiner och orala och inhalerade steroider.

Läkemedelsinducerad hypokalemi

Samtidig användning av metylxantinderivat, steroider eller icke-kaliumsparande diuretika kan förstärka den möjliga, initiala hypokalemiska effekten av β₂-adrenerga agonister. Försiktighet rekommenderas därför vid samtidig användning (se avsnitt Varningar och försiktighet).

β-adrenerga blockerare

β-adrenerga blockerare (inklusive ögondroppar) kan försvaga eller motverka effekten av β₂-adrenerga agonister, såsom formoterol. Samtidig användning av antingen icke-selektiva eller selektiva β-adrenerga blockerare bör undvikas om det inte finns tvingande skäl till användning. Om β-adrenerga blockerare krävs (inklusive ögondroppar) ska kardioselektiva β-adrenerga blockerare väljas i första hand och även de ska administreras med försiktighet.

Andra farmakodynamiska interaktioner

Bevespi Aerosphere ska administreras med försiktighet till patienter som behandlas med läkemedel som är kända för att förlänga QTc-intervallet (se avsnitt Varningar och försiktighet).

Graviditet

Graviditet

Det finns inga data från användningen av Bevespi Aerosphere hos gravida kvinnor.

I enkeldosstudier på människa såg man att mycket små mängder glykopyrronium passerade placentabarriären. Data från djurstudier har visat att formoterol och glykopyrronium var och en för sig har orsakat biverkningar vid mycket höga doser/systemiska exponeringsnivåer vid reproduktionsstudier (se avsnitt Prekliniska uppgifter).

Bevespi Aerosphere bör endast användas under graviditet om den förväntade nyttan överväger de möjliga riskerna.

Amning

Det är okänt om glykopyrronium eller formoterol utsöndras i bröstmjölk. Glykopyrronium och formoterol har visats utsöndras i mjölk från digivande råttor.

Administrering av Bevespi Aerosphere till ammande kvinnor bör endast övervägas om den förväntade nyttan för modern är större än den eventuella risken för barnet (se avsnitt Prekliniska uppgifter).

Fertilitet

Studier på råttor har visat negativa effekter på fertiliteten, endast vid dosnivåer högre än den maximala humana exponeringen för formoterol (se avsnitt Prekliniska uppgifter). Glykopyrronium orsakade inga negativa effekter på fertilitet hos råttor. Det är osannolikt att Bevespi Aerosphere som ges med rekommenderad dos skulle påverka fertiliteten hos människa.

Trafik

Bevespi Aerosphere har ingen eller försumbar effekt på förmågan att framföra fordon och använda maskiner. Yrsel och illamående är dock vanligt förekommande biverkningar och bör beaktas vid körning och användning av maskiner.

Biverkningar

Sammanfattning av säkerhetsprofilen

Säkerhetsprofilen kännetecknas av antikolinerga och β₂-adrenerga klasseffekter relaterade till de enskilda komponenterna i kombinationen. De vanligaste biverkningarna som rapporterades hos patienter som fick Bevespi Aerosphere var huvudvärk (1,9 %), illamående (1,4 %), muskelspasmer (1,4 %) och yrsel (1,3 %).

Biverkningar i tabellform

Biverkningarna som anges i tabellen baseras på kliniska studier och erfarenhet av Bevespi Aerosphere efter att läkemedlet godkänts samt erfarenhet av de enskilda komponenterna och relaterade produkter.

Frekvensen av biverkningarna definieras enligt följande: mycket vanliga (≥1/10); vanliga (≥1/100, < 1/10); mindre vanliga (≥1/1 000, < 1/100); sällsynta (≥1/10 000, <1/1 000); mycket sällsynta (<1/10 000) och ingen känd frekvens (kan inte beräknas från tillgängliga data).

Tabell 1 Biverkningar sorterade efter frekvens och organsystem

¹ Biverkningen är relaterad till formoterol

² Biverkningen är relaterad till glykopyrronium

Överdosering

En överdos av Bevespi Aerosphere kan leda till överdrivna antikolinerga och/eller β₂‑adrenerga tecken och symtom. De vanligaste är dimsyn, torr mun, illamående, muskelspasmer, tremor, huvudvärk, palpitationer och systolisk hypertoni.

Om överdosering inträffar ska patientens symtom hanteras med stödjande behandling och lämplig övervakning vid behov.

Farmakodynamik

Verkningsmekanism

Bevespi Aerosphere innehåller två bronkodilatorer: glykopyrronium, som är en långverkande muskarinantagonist (även kallad antikolinergika), och formoterol, som är en långverkande β₂-adrenerg agonist med snabbt insättande effekt.

Glykopyrronium har liknande affinitet till muskarinreceptorerna av subtyperna M1 till M5. Dess farmakologiska effekt i luftvägarna utgörs av hämning av M3-receptorn vid den glatta muskulaturen, vilket leder till bronkodilation. Formoterol verkar direkt avslappnande på den glatta muskulaturen i luftvägarna som en följd av ökningen av cykliskt AMP genom aktivering av adenylatcyklas. Kombinationen av dessa substanser med olika verkningsmekanismer resulterar i en additiv effekt jämfört med användning av endera komponenten ensam.

På grund av den differentiella densiteten av muskarinreceptorer och β₂‑adrenoceptorer i de centrala och perifera luftvägarna i lungorna, ger muskarinantagonister effektivare avslappning av de centrala luftvägarna och β₂‑adrenerga agonister ger effektivare avslappning av de perifera luftvägarna. Relaxationen av både de centrala och perifera luftvägarna med kombinationsbehandling kan bidra till dess positiva effekt på lungfunktionen.

Farmakodynamisk effekt

I tre stycken 24 veckors fas III-studier (PINNACLE 1, PINNACLE 2 och PINNACLE 4) visade Bevespi Aerosphere förbättringar av lungfunktionen jämfört med placebo (mätt som forcerad exspiratorisk volym på 1 sekund [FEV₁], före doseringen på morgonen, dalvärdet), med en påvisat snabbt insättande effekt vid 5 minuter efter administrering av den första dosen på dag 1 (förbättring jämfört med placebo med 187 ml, 186 ml och 179 ml i PINNACLE 1, PINNACLE 2 respektive PINNACLE 4 [p < 0,001]). Den genomsnittliga bronkodilaterande effekten som härleddes från seriella FEV₁-mätningar vid dag 1 och vecka 12 från PINNACLE 1 visas i figur 1. Resultaten i PINNACLE 2 var liknande de som observerades i PINNACLE 1.

Figur 1 Genomsnittlig förändring från baslinjen av FEV₁ över tid på dag 1 och vid vecka 12

Dag 1

Vecka 12

Kardiologisk elektrofysiologi

En placebo- och aktivt-kontrollerad (moxifloxacin) grundlig QT-studie hos 69 friska individer visade ingen kliniskt relevant effekt på QT-intervallet med ett tröskelvärde på 10 ms. De största, genomsnittliga (90 % övre konfidensintervall) skillnaderna från placebo i baselinje- och individuellt korrigerad QT var 3,1 (4,7) ms för Bevespi Aerosphere (14,4 /10 mikrogram) och 7,6 (9,2) ms för glykopyrronium/formoterol med åtta gånger den rekommenderade dosen glykopyrronium och fyra gånger den rekommenderade dosen av formoterol.

Klinisk effekt

Det kliniska utvecklingsprogrammet för Bevespi Aerosphere inkluderade tre 24‑veckors randomiserade, dubbelblinda, placebokontrollerade, parallella grupp-pivotala fas III-studier på 5 433 patienter med moderat till mycket svår KOL (PINNACLE 1, PINNACLE 2 och PINNACLE 4).

Effekter på lungfunktion

I studierna PINNACLE 1, PINNACLE 2 och PINNACLE 4 förbättrade Bevespi Aerosphere lägsta (dalvärdet) FEV₁ under 24 veckor, jämfört med placebo, glykopyrronium och formoterol (p < 0,0001) [se tabell 2]. Ingen effektminskning skedde av bronkodilatorns effekt över tid. Bevespi Aerosphere visade också förbättringar i toppvärdet på FEV₁ inom 2 timmar efter dosering under 24 veckor jämfört med placebo, glykopyrronium och formoterol (p < 0,0001) (se tabell 2).

Förbättringarna i dalvärdet för FEV₁ var oberoende av ålder, kön, grad av luftflödesbegränsning, baslinjesymtom, röknings-status eller användning av inhalerade kortikosteroider.

Symtomatiska resultat

Andfåddhet

I PINNACLE 1 och PINNACLE 2 gav Bevespi Aerosphere förbättringar av andfåddhet, vilket visades av Self-administered Computerised Transitional Dyspnoea Index (SAC TDI) fokalpoäng under 24 veckor jämfört med placebo och glykopyrronium (se tabell 2). Förbättringar jämfört med formoterol observerades i PINNACLE 2 (se tabell 2). I PINNACLE 4 gav Bevespi Aerosphere förbättringar av andfåddhet, vilket visades av TDI-fokalpoäng under 24 veckor jämfört med placebo och glykopyrronium (se tabell 2).

Hälsorelaterad livskvalitet

I PINNACLE 1, PINNACLE 2 och PINNACLE 4 gav Bevespi Aerosphere en förbättring av den sjukdomsspecifika, hälsorelaterade livskvaliteten, indikerat som en minskning av St George's Respiratory Questionnaire (SGRQ) totalpoäng under 24 veckor jämfört med placebo och glykopyrronium (se tabell 2). Förbättringar sågs jämfört med formoterol i PINNACLE 1 och PINNACLE 2.

Tabell 2 Lungfunktion, symtomatisk och hälsorelaterad livskvalitet utfall under 24 veckor

^N Nummer i Intent to Treat population

^a Primär endpoint i alla studier

^b PINNACLE 1 och PINNACLE 2 använde SAC-TDI. PINNACLE 4 använde TDI. SAC-TDI var primär endpoint endast i PINNACLE 1 och PINNACLE 2

^c Från behovsmedicineringspopulationen med Ventolin i PINNACLE 4

^# En hierarkiskt statistisk testprocedur används i denna studie och denna jämförelse var under en jämförelse som inte gav någon statistisk signifikans. Därför kan statistisk signifikans för denna jämförelse inte utläsas. 

KOL-exacerbationer

De enskilda studierna var inte specifikt utformade för att utvärdera effekten av behandling vid KOL-exacerbationer, och patienter avlägsnades från studierna om en allvarlig exacerbation eller mer än 2 måttliga exacerbationer uppstod.

Pediatrisk population

Europeiska läkemedelsmyndigheten har beviljat undantag från kravet att skicka in studieresultat för Bevespi Aerosphere för alla grupper av den pediatriska populationen för KOL (information om pediatrisk användning finns i avsnitt Dosering).

Farmakokinetik

Efter inhalation av kombinerad glykopyrronium och formoterol var farmakokinetiken för varje enskild komponent liknande det som observerades för varje enskild komponent när de administrerades separat. För farmakokinetiska ändamål kan varje komponent därför betraktas separat.

Effekt av en spacer

Användning av Bevespi Aerosphere med Aerochamber Plus Flow-Vu Spacer hos KOL-patienter ökade den totala systemiska exponeringen för glykopyrronium (mätt med AUC_0-12) med 16 %, medan exponeringen för formoterol var oförändrad.

Absorption

Efter inhalerad administrering av Bevespi Aerosphere hos personer med KOL uppnåddes C_max för glykopyrronium vid ungefär 5 minuter och C_max för formoterol inom 20 till 60 minuter. Steady state uppnås inom 2-3 dagar efter upprepad dosering av Bevespi Aerosphere, och exponeringsgraden är ungefär 2,3 respektive 1,5 gånger högre än efter den första dosen av glykopyrronium respektive formoterol.

En lungdepositionsstudie med Bevespi Aerosphere på friska frivilliga personer visade i genomsnitt 38 % deposition i lungan av den nominella dosen. Både central och perifer deposition observerades.

Distribution

Glykopyrronium

Den uppskattade glykopyrronium Vc/F (volymen av den centrala delen) och Vp1/F (volymen av den perifera delen) är 741 l respektive 2 990 l, i en farmakokinetisk populationsanalys. I koncentrationsområdet 2-500 nmol/liter varierade plasmaproteinbindningen av glykopyrronium mellan 43 % och 54 %.

Formoterol

Den uppskattade formoterol Vc/F (volymen av den centrala delen) och Vp1/F (volymen av den perifera delen) är 1 030 l respektive 647 l i en farmakokinetisk populationsanalys. I koncentrationsområdet 10-500 nmol/l varierade plasmaproteinbindningen av formoterol mellan 46 % och 58 %.

Metabolism

Glykopyrronium

Baserat på litteratur och en in vitro human hepatocytstudie, spelar metabolismen en mindre roll vid den totala elimineringen av glykopyrronium. CYP2D6 visade sig vara det dominerande enzymet som är inblandat i glykopyrroniums metabolism.

In vitro-studier visar att glykopyrronium inte hämmar någon subtyp av cytokrom P450 och att det inte finns någon induktion av CYP1A2, 2B6 eller 3A4.

Formoterol

Den huvudsakliga metabolismen av formoterol sker genom direkt glukuronidering och genom O-demetylering följt av konjugation till inaktiva metaboliter. Sekundära metaboliska vägar innefattar deformylering och sulfatkonjugering. CYP2D6 och CYP2C har identifierats som primärt ansvariga för O-demetylering.

In vitro-studier indikerar att formoterol inte hämmar CYP450-enzymerna vid terapeutiskt relevanta koncentrationer.

Eliminering

Efter intravenös administrering av en 0,2 mg dos av radioaktivt märkt glykopyrronium, återfanns 85 % av dosen i urin efter 48 timmar och en del radioaktivitet kunde även hittas i gallan. Den genomsnittliga halveringstiden för eliminering av glykopyrronium efter oral inhalation bestämdes genom en farmakokinetisk populationsanalys till 15 timmar.

Utsöndringen av formoterol studerades hos sex friska försökspersoner efter oral eller intravenös, samtidig administrering av radioaktivt märkt formoterol. I studien utsöndrades 62 % av den radioaktivt märkta formoterolen i urinen, medan 24 % utsöndrades i avföringen. Den genomsnittliga halveringstiden för eliminering av formoterol efter oral inhalation bestämdes genom en farmakokinetisk populationsanalys till 13 timmar.

Linjäritet/icke-linjäritet

Linjär farmakokinetik observerades för glykopyrronium (dosintervall: 14,4 till 115,2 mikrog) och formoterol (dosintervall: 2,4 till 19,2 mikrog) efter oral inhalering.

Speciella populationer

Äldre

Baserat på tillgängliga data är dosjustering av Bevespi Aerosphere inte nödvändig för äldre patienter.

Nedsatt njurfunktion

Studier som utvärderar effekten av nedsatt njurfunktion på farmakokinetiken för glykopyrronium och formoterol har inte utförts. Effekten av nedsatt njurfunktion vid exponeringen för glykopyrronium och formoterol i upp till 12 veckor undersöktes i en farmakokinetisk populationsanalys. Estimerad glomerulär filtreringshastighet (eGFR) varierade från 30-196 ml/min, vilket motsvarar intervallet måttligt till ingen nedsatt njurfunktion. Den systemiska exponeringen (AUC_0-12) hos KOL-patienter med måttligt till svårt nedsatt njurfunktion (eGFR på 30-45 ml/min) är cirka 30 % högre för glykopyrronium än för KOL-patienter med normal njurfunktion (eGFR på > 90 ml/min). KOL-patienter som både har låg kroppsvikt och måttligt till svårt nedsatt njurfunktion kan ha en ungefärlig fördubbling av systemisk exponering för glykopyrronium. Man kunde inte se att njurfunktionen påverkade exponeringen för formoterol.

Nedsatt leverfunktion

Inga farmakokinetiska studier har utförts med Bevespi Aerosphere hos patienter med nedsatt leverfunktion. Dock kan en ökad exponering förväntas hos patienter med svårt nedsatt leverfunktion eftersom formoterol huvudsakligen elimineras via levermetabolism. Glykopyrronium elimineras huvudsakligen från den systemiska cirkulationen genom njurarna och nedsatt leverfunktion förväntas därför inte leda till en systemisk exponering som inte är säker.

Andra speciella populationer
En farmakokinetisk populationsanalys med glykopyrronium gjordes utifrån data som samlats in från totalt 311 personer med KOL. Farmakokinetiken för glykopyrronium kunde bäst beskrivas med en tvådelad dispositionsmodell med första ordningens absorption och linjär eliminering. Typiskt clearance (CL/F) för glykopyrronium var 124 l/h.

En farmakokinetisk populationsanalys med formoterol gjordes utifrån data som samlats in från totalt 437 personer med KOL. Farmakokinetiken för formoterol kunde bäst beskrivas som en tvådelad dispositionsmodell med första ordningens hastighetskonstant för absorption och linjär eliminering. Typiskt clearance (CL/F) för formoterol var 99 l/h.

De farmakokinetiska parametrarna för glykopyrronium och formoterol visar att dosjusteringar inte är nödvändiga om man ser till ålder, kön och vikt.

Det fanns inga större skillnader i total systemisk exponering (AUC) för båda substanserna mellan friska japanska och västerländska patienter. Otillräckliga farmakokinetiska data finns tillgängliga för att jämföra exponering med avseende på andra etniciteter eller biologisk härkomst.

Prekliniska uppgifter

Gängse studier avseende säkerhetsfarmakologi, allmäntoxicitet, gentoxicitet och karcinogenicitet visade inte några särskilda risker för människa.

I studier på hund var den toxicitet som observerades för kombinationen glykopyrronium och formoterol förknippade med farmakologiska effekter av formoterol, effekterna sågs huvudsakligen på hjärt-kärlsystemet och bestod av hyperemi, takykardi, arytmier och myokardiella lesioner. Dessa är kända farmakologiska manifestationer som ses efter administrering av höga doser av β‑adrenoceptoragonister. Inga signifikanta effekter relaterade till glykopyrronium sågs.

Djurreproduktionsstudier med formoterol har visat en något minskad fertilitet hos hanråttor vid hög systemisk exponering och implantatförluster, samt minskad tidig postnatal överlevnad och minskad födelsevikt, vid betydligt högre systemiska exponeringar än de som uppnåddes under klinisk användning. Dessa djurförsök har dock liten relevans för människor. En liten ökning av incidensen av livmoderleiomyom har observerats hos råttor och möss som behandlats med formoterol; en effekt som anses vara en klasseffekt hos gnagare efter långvarig exponering för höga doser av β₂‑adrenoreceptoragonister.

Djurreproduktionsstudier med glykopyrronium har visat reducerad fostervikt hos råttor och kaniner samt låg viktökning hos råttornas avkommor innan avslutad diperiod vid systemiska exponeringar avsevärt högre än klinisk exponering. Inga tecken på en cancerframkallande effekt observerades i 2‑åriga studier på råttor och möss.

Innehåll

Kvalitativ och kvantitativ sammansättning

Varje enskild aktivering (levererad dos, ur munstycket) innehåller 9 mikrogram glykopyrroniumbromid som är ekvivalent med 7,2 mikrogram glykopyrronium och 5 mikrogram formoterolfumaratdihydrat.

Det motsvarar en uppmätt dos (dvs. dos ur ventilen) av glykopyrroniumbromid på 10,4 mikrogram som är ekvivalent med 8,3 mikrogram glykopyrronium och 5,8 mikrogram formoterolfumaratdihydrat.

Förteckning över hjälpämnen

Norfluran

1,2-distearoyl-sn-glycero-3-fosfokolin

Kalciumklorid

Blandbarhet

Ej relevant.

Hållbarhet, förvaring och hantering

Hållbarhet

30 månader

Ska användas inom 3 månader efter att påsen öppnats.

Särskilda förvaringsanvisningar

Förvaras vid högst 30 °C.

Utsätt inte behållaren för temperaturer över 50 °C.

Punktera inte tryckbehållaren.

Särskilda anvisningar för destruktion och övrig hantering

Ej använt läkemedel och avfall ska kasseras enligt gällande anvisningar. Tryckbehållaren får inte vara trasig, punkterad eller bränd, även om den verkar tom.

Egenskaper hos läkemedelsformen

Inhalationsspray, suspension (inhalationsspray).

Vit suspension