Texten är baserad på produktresumé: 2024-10-31

Indikationer

Juluca är avsett som behandling av humant immunbristvirus typ 1 (hiv-1) hos vuxna som är välkontrollerade (hiv-1‑RNA <50 kopior/ml) med stabil antiretroviral behandling sen minst sex månader tillbaka utan tidigare virologisk svikt och utan känd eller misstänkt resistens mot någon icke-nukleosid omvänd transkriptashämmare (NNRTI) eller integrashämmare (se avsnitt Farmakodynamik).

Kontraindikationer

Överkänslighet mot de aktiva substanserna eller mot något hjälpämne som anges i avsnitt Innehåll.

Samtidig administrering med följande läkemedel:

fampridin (även kallat dalfampridin)
karbamazepin, oxkarbazepin, fenobarbital, fenytoin
rifampicin, rifapentin
protonpumpshämmare, såsom omeprazol, esomeprazol, lansoprazol, pantoprazol, rabeprazol
systemiskt dexametason, med undantag för behandling med enstaka dos
johannesört (Hypericum perforatum).

Dosering

Dolutegravir/rilpivirin ska förskrivas av läkare med erfarenhet av behandling av hiv‑infektion.

Dosering

Rekommenderad dos av Juluca är en tablett en gång dagligen. Tabletten måste tas i samband med måltid (se avsnitt Farmakokinetik).

Separata beredningar med dolutegravir och rilpivirin finns att tillgå om det finns behov av att sätta ut eller justera dosen av någon av de aktiva substanserna (se avsnitt Interaktioner). I sådana fall ska läkaren hänvisas till produktresumén för de läkemedlen.

Missade doser

Om patienten missar en dos Juluca, ska patienten ta den missade dosen snarast möjligt tillsammans med mat, om det inte är dags för nästa dos inom 12 timmar. Om nästa dos ska tas inom 12 timmar ska patienten inte ta den missade dosen utan fortsätta enligt det vanliga doseringsschemat.

Om patienten kräks inom 4 timmar efter att ha tagit dolutegravir/rilpivirin ska en ny tablett tas tillsammans med mat. Om patienten kräks mer än 4 timmar efter att ha tagit dolutegravir/rilpivirin, behöver patienten inte ta en ny dos förrän det är dags för nästa planerade dos.

Äldre

Data om användning av Juluca hos patienter från 65 års ålder är begränsade. Det finns inga belägg för att äldre patienter behöver en annan dos än övriga vuxna patienter (se avsnitt Farmakokinetik).

Nedsatt njurfunktion

Ingen dosjustering behövs för patienter med lätt eller måttlig njurfunktionsnedsättning. Hos patienter med allvarlig njurfunktionsnedsättning eller terminal njursvikt ska dolutegravir/rilpivirin användas med försiktighet, eftersom plasmakoncentrationen av rilpivirin kan öka på grund av nedsatt njurfunktion (se avsnit 4.5 och 5.2). Det finns inga data för patienter som genomgår dialys, även om hemodialys eller peritonealdialys inte förväntas påverka exponeringen av dolutegravir eller rilpivirin (se avsnitt Farmakokinetik).

Nedsatt leverfunktion

Ingen dosjustering behövs för patienter med lätt eller måttlig leverfunktionsnedsättning (Child-Pugh A eller B). Dolutegravir/rilpivirin ska användas med försiktighet till patienter med måttligt nedsatt leverfunktion. Inga data finns tillgängliga från patienter med allvarlig leverfunktionsnedsättning (Child-Pugh C) och därför rekommenderas inte dolutegravir/rilpivirin till dessa patienter (se avsnitt Farmakokinetik).

Pediatrisk population

Säkerhet och effekt för Juluca till barn och ungdomar under 18 år har ännu inte fastställts. Tillgängliga data finns i avsnitt Farmakokinetik, men ingen doseringsrekommendation kan ges.

Administreringssätt

Oral användning

Juluca måste tas peroralt, en gång dagligen i samband med måltid (se avsnitt Farmakokinetik). Den filmdragerade tabletten bör sväljas hel med vatten och inte tuggas eller krossas.

Varningar och försiktighet

Överkänslighetsreaktioner

Överkänslighetsreaktioner har rapporterats vid behandling med dolutegravir, i form av hudutslag, konstitutionella symtom och ibland organdysfunktion, däribland allvarliga leverreaktioner. Dolutegravir/rilpivirin bör omedelbart sättas ut vid tecken eller symtom på överkänslighetsreaktioner (inklusive, men inte uteslutande, svåra hudutslag eller utslag i kombination med förhöjda leverenzymvärden, feber, allmän sjukdomskänsla, trötthet, muskel- eller ledvärk, blåsor, orala lesioner, konjunktivit, ansiktsödem, eosinofili och angioödem). Kliniskt status, inklusive leveraminotransferaser och bilirubin ska monitoreras. Dröjsmål med att avbryta behandlingen med dolutegravir/rilpivirin efter en överkänslighetsreaktion kan leda till en livshotande allergisk reaktion.

Vikt och metabola parametrar

Viktökning och ökade nivåer av lipider och glukos i blodet kan förekomma under antiretroviral behandling. Sådana förändringar kan delvis ha samband med sjukdomskontroll och livsstil. Vad gäller lipider och vikt finns det i vissa fall belägg för en behandlingseffekt. Beträffande övervakning av lipider och glukos i blodet hänvisas till etablerade behandlingsriktlinjer för hiv. Lipidrubbningar ska hanteras på ett kliniskt lämpligt sätt.

Kärl och hjärta

Supraterapeutiska doser av rilpivirin (75 och 300 mg en gång dagligen) har förknippats med förlängning av QTc‑intervallet på elektrokardiogram (EKG) (se avsnitt Interaktioner och Farmakodynamik). Den rekommenderade dosen på 25 mg rilpivirin en gång dagligen är inte förknippad med någon kliniskt betydelsefull effekt på QTc. Dolutegravir/rilpivirin ska användas med försiktighet vid samtidig administrering av läkemedel med känd risk för torsade de pointes.

Opportunistiska infektioner

Patienter ska informeras om att dolutegravir/rilpivirin inte botar hiv-infektionen och att de fortfarande kan drabbas av opportunistiska infektioner och andra komplikationer till hiv-infektionen. Patienterna ska därför stå under noggrann klinisk kontroll av läkare med erfarenhet av behandling av dessa hiv‑associerade sjukdomar.

Osteonekros

Även om etiologin anses vara multifaktoriell (inklusive kortikosteroidanvändning, bifosfonater, alkoholkonsumtion, grav immunsuppression, högre BMI) har fall av osteonekros rapporterats hos patienter med avancerad hiv-sjukdom och/eller långvarig exponering för CART (kombinerad antiretroviral behandling). Patienterna ska uppmanas att söka vård om de får ledvärk eller ledsmärtor, stela leder eller svårigheter att röra sig.

Patienter med hepatit B eller C

Det saknas kliniska data på patienter med samtidig hepatit B‑infektion. Läkare hänvisas till gällande behandlingsriktlinjer för hantering av hiv-infektion hos patienter samtidigt infekterade med hepatit B‑virus. Det finns en begränsad mängd data på patienter med samtidig hepatit C‑infektion. Hos patienter med samtidig hepatit C‑infektion som behandlades med dolutegravir och rilpivirin observerades en högre incidens av förhöjda levervärden (grad 1) än hos patienter utan sådan samtidig infektion. Kontroll av levervärden rekommenderas för patienter med samtidig hepatit B‑ och/eller C‑infektion.

Interaktioner med andra läkemedel

Dolutegravir/rilpivirin ska inte administreras tillsammans med andra antiretrovirala läkemedel för behandling av hiv (se avsnitt Interaktioner).

Juluca ska inte tas tillsammans med andra läkemedel som innehåller dolutegravir eller rilpivirin, med undantag för samtidig administrering av rifabutin (se avsnitt Interaktioner).

H₂‑receptorantagonister

Dolutegravir/rilpivirin ska inte administreras samtidigt som H2‑receptorantagonister. Sådana läkemedel bör administreras 12 timmar före eller 4 timmar efter dolutegravir/rilpivirin (se avsnitt Interaktioner).

Antacida

Dolutegravir/rilpivirin ska inte administreras samtidigt med antacida. Sådana läkemedel bör administreras 6 timmar före eller 4 timmar efter dolutegravir/rilpivirin (se avsnitt Interaktioner).

Kosttillskott och multivitaminer

Kalcium- eller järntillskott, eller multivitaminer ska administreras samtidigt som dolutegravir/rilpivirin, i samband med måltid. Om kalcium- eller järntillskott, eller multivitaminer inte kan tas samtidigt med dolutegravir/rilpivirin rekommenderas sådana preparat att administreras 6 timmar före eller 4 timmar efter intag av dolutegravir/rilpivirin (se avsnitt Interaktioner).

Metformin

Dolutegravir höjer koncentrationen av metformin. Dosjustering av metformin bör övervägas vid insättning och utsättning av samtidig administrering av dolutegravir/rilpivirin och metformin för att upprätthålla glykemisk kontroll (se avsnitt Interaktioner). Metformin utsöndras renalt och det är därför viktigt att övervaka njurfunktionen vid samtidig administrering av dolutegravir/rilpivirin. Denna kombination kan öka risken för laktatacidos hos patienter med måttligt nedsatt njurfunktion (stadium 3a kreatininclearance [CrCl] 45‑59 ml/min) och ett försiktigt förhållningssätt rekommenderas. Minskning av metformindosen bör starkt övervägas.

Immunologiskt rekonstitutionsyndrom

Hos hiv-infekterade patienter med kraftigt nedsatt immunförsvar vid tiden för initiering av kombinerad antiretroviral behandling (CART) kan en inflammatorisk reaktion uppstå mot asymtomatiska eller rester av opportunistiska patogener och orsaka ett allvarligt kliniskt tillstånd eller försämring av symtom. Generellt har sådana reaktioner observerats inom de första veckorna eller månaderna efter initiering av CART. Relevanta exempel är Cytomegalovirus-retinit, generaliserade och/eller fokala mycobakterieinfektioner och pneumocystis jirovecii‑pneumoni. Alla inflammatoriska symtom ska utvärderas och behandling inledas om nödvändigt. Autoimmuna sjukdomar (tex Graves sjukdom och autoimmun hepatit) har också rapporteras i anslutning till immunreaktivering, men rapporterad tid till uppkomst är mer variabel och sådana händelser kan inträffa månader efter behandlingsstart.

Hjälpämnen

Juluca innehåller laktos. Patienter med något av följande sällsynta ärftliga tillstånd ska inte ta detta läkemedel: galaktosintolerans, total laktasbrist eller glukos-galaktosmalabsorption.

Detta läkemedel innehåller mindre än 1 mmol (23 mg) natrium per tablett, d.v.s. är näst intill ”natriumfritt”.

Interaktioner

Juluca är avsett att användas som en fullständig behandling av hiv‑1‑infektion och ska inte administreras samtidigt med andra antiretrovirala läkemedel för behandling av hiv. Därför ingår inte information om läkemedelsinteraktioner med andra antiretrovirala läkemedel. Juluca innehåller dolutegravir och rilpivirin och därför gäller alla interaktioner som identifierats med dessa aktiva substanser också för Juluca. Interaktionsstudier har endast utförts på vuxna.

Effekter av andra läkemedel på dolutegravirs och rilpivirins farmakokinetik

Dolutegravir elimineras främst genom metabolism via uridin-difosfat-glukuronosyltransferas (UGT) 1A1. Dolutegravir är också substrat för UGT1A3, UGT1A9, cytokrom P450 (CYP) 3A4, P‑glykoprotein (P‑gp) och bröstcancerresistensprotein (BCRP); därför kan läkemedel som inducerar dessa enzymer sänka plasmakoncentrationen av dolutegravir och reducera den terapeutiska effekten av dolutegravir (se tabell 1). Samtidig administrering av dolutegravir/rilpivirin och andra läkemedel som hämmar dessa enzymer kan höja plasmakoncentrationen av dolutegravir (se tabell 1).

Absorptionen av dolutegravir minskas av vissa syrahämmande läkemedel (se tabell 1).

Rilpivirin metaboliseras främst via CYP3A. Läkemedel som inducerar eller hämmar CYP3A kan därför påverka clearance av rilpivirin (se avsnitt Farmakokinetik). Samtidig administrering av dolutegravir/rilpivirin och läkemedel som inducerar CYP3A kan leda till sänkta plasmakoncentrationer av rilpivirin, och därmed reducera den terapeutiska effekten av dolutegravir/rilpivirin (se tabell 1). Samtidig administrering av dolutegravir/rilpivirin med läkemedel som hämmar CYP3A kan ge höjda plasmakoncentrationer av rilpivirin (se tabell 1). Hos patienter med allvarlig njurfunktionsnedsättning eller terminal njursvikt, ska kombinationen dolutegravir/rilpivirin med en stark CYP3A4‑hämmare endast användas om fördelen överväger risken (se avsnitt Dosering).

Samtidig administrering av dolutegravir/rilpivirin med läkemedel som ökar gastriskt pH kan leda till sänkt plasmakoncentration av rilpivirin, och därmed potentiellt reducera den terapeutiska effekten av dolutegravir/rilpivirin.

Effekter av dolutegravir och rilpivirin på andra läkemedels farmakokinetik

Baserat på in vivo- och/eller in vitro-data förväntas dolutegravir inte påverka farmakokinetiken för läkemedel som är substrat för något av de viktigaste enzymerna eller transportproteinerna såsom CYP3A4, CYP2C9 och P‑gp (för mer information, se avsnitt Farmakokinetik).

In vitro hämmade dolutegravir OCT2 (renal organic cation transporter 2) och MATE1 (multidrug and toxin extrusion transporter 1). In vivo sågs en minskning av kreatininclearance med 10‑14 % (utsöndringsfraktionen är beroende av OCT2- och MATE1-transport) hos patienterna. In vivo kan dolutegravir höja plasmakoncentrationen av läkemedel vars utsöndring är beroende av OCT2 och/eller MATE1 (t.ex. fampridin (även kallat dalfampridin) och metformin) (se tabell 1 och avsnitt Kontraindikationer och Varningar och försiktighet).

In vitro hämmade dolutegravir de renala upptagstransportörerna, organiska anjontransportörerna (OAT)1 och OAT3. Baserat på avsaknaden av effekt på in vivo-farmakokinetiken för OAT-substratet tenofovir är hämning av OAT1 in vivo osannolik. Hämning av OAT3 har inte studerats in vivo. Dolutegravir kan eventuellt öka plasmakoncentrationerna av läkemedel vars utsöndring är beroende av OAT3.

Det är inte troligt att rilpivirin 25 mg en gång dagligen har någon kliniskt betydelsefull effekt på exponeringen av läkemedel som metaboliseras via CYP‑enzymer.

Rilpivirin hämmar P‑gp in vitro (IC₅₀ är 9,2 μM). I en klinisk studie påverkade inte rilpivirin farmakokinetiken signifikant för digoxin. Det kan emellertid inte helt uteslutas att rilpivirin kan öka exponeringen för andra läkemedel som transporteras av P‑gp och som är känsligare för hämning av P‑gp i tarmen, t.ex. dabigatranetexilat.

Rilpivirin hämmar transportören MATE2K in vitro med ett IC₅₀ på <2,7 nM. De kliniska konsekvenserna av detta fynd är för närvarande inte kända.

Interaktionstabell

Valda fastställda och teoretiska interaktioner mellan dolutegravir, rilpivirin och samtidigt administrerade läkemedel redovisas i tabell 1.

(Ökningar visas med ”↑”, minskningar med ”↓”, ingen förändring med ”↔”, arean under koncentration vs. tid-kurvan med ”AUC”, maximal observerad koncentration med ”C_max”, minimal observerad koncentration med ”C_min” och koncentration i slutet av doseringsintervall med ”Cτ”).

Tabell 1: Läkemedelsinteraktioner

Läkemedel indelade efter behandlingsområde	Interaktion Förändring av geometriskt medelvärde (%)	Rekommendationer för samtidig administrering
Antivirala aktiva substanser
Tenofovirdisoproxil/ dolutegravir¹ Tenofovirdisoproxil/ rilpivirin^{1, 2}	Dolutegravir ↔ AUC ↑ 1 % C_max ↓ 3 % Cτ ↑ ↓ % Tenofovir ↔ Rilpivirin AUC ↔ C_min↔ C_max↔ Tenofovir AUC ↑ 23% C_min↑ 24% C_max↑ 19%	Ingen dosjustering krävs
Tenofoviralafenamid/ dolutegravir Tenofoviralafenamid/ rilpivirin¹	Dolutegravir ↔ (Har inte studerats) Rilpivirin ↔	Ingen dosjustering krävs.
Lamivudin/ dolutegravir Lamivudin/ rilpivirin	Dolutegravir ↔ Rilpivirin ↔ (Har inte studerats)	Ingen dosjustering krävs.
Entecavir/ dolutegravir Entecavir/ rilpivirin	Dolutegravir ↔ (Har inte studerats) Rilpivirin ↔ (Har inte studerats)	Ingen dosjustering krävs.
Daclatasvir/ dolutegravir¹ Daclatasvir/ rilpivirin	Dolutegravir ↔ AUC ↑ 33 % C_max ↑ 29 % Cτ ↑ 45 % Daclatasvir ↔ Rilpivirin ↔	Ingen dosjustering krävs.
Simeprevir/ dolutegravir Simeprevir/rilpivirin	Dolutegravir ↔ Rilpivirin ↔ AUC ↔ C_min ↑ 25 % C_max ↔ Simeprevir ↔ AUC ↔ C_min ↔ C_max ↑ 10 %	Ingen dosjustering krävs.
Sofosbuvir/ dolutegravir¹ Sofosbuvir/rilpivirin	Dolutegravir ↔ (Har inte studerats) Rilpivirin ↔ AUC ↔ C_min ↔ C_max ↔ Sofosbuvir ↔ AUC ↔ C_max ↑ 21 % Sofosbuvirmetabolit GS-331007 ↔ AUC ↔ C_max ↔	Ingen dosjustering krävs.
Ledipasvir/sofosbuvir /dolutegravir¹ Ledipasvir/sofosbuvir /rilpivirin	Dolutegravir ↔ (Har inte studerats) Rilpivirin ↔ AUC ↓ 5 % C_min ↓ 7 % C_max ↓ 3 % Ledipasvir ↔ AUC ↑ 2 % C_min ↑ 2 % C_max ↑ 1 % Sofosbuvir ↔ AUC ↑ 5 % C_max ↓ 4 % Sofosbuvirmetabolit GS-331007 ↔ AUC ↑ 8 % C_min ↑ 10 % C_max ↑ 8 %	Ingen dosjustering krävs.
Sofosbuvir/ velpatasvir/ dolutegravir¹ Sofosbuvir/ velpatasvir/ rilpivirin	Dolutegravir ↔ (Har inte studerats) Rilpivirin ↔ AUC ↔ C_min ↔ C_max ↔ Sofosbuvir ↔ AUC ↔ C_max ↔ Sofosbuvirmetabolit GS-331007 ↔ AUC ↔ C_min ↔ C_max ↔ Velpatasvir ↔ AUC ↔ C_min ↔ C_max ↔	Ingen dosjustering krävs.
Ribavirin/dolutegravir Ribavirin/rilpivirin	Dolutegravir ↔ (Har inte studerats) Rilpivirin ↔ (Har inte studerats)	Ingen dosjustering krävs.
Andra aktiva substanser
Antiarytmika
Digoxin/dolutegravir Digoxin/rilpivirin¹	Dolutegravir ↔ (Har inte studerats) Rilpivirin ↔ Digoxin AUC ↔ C_min NA C_max ↔	Ingen dosjustering krävs.
Antiepileptikum
Karbamazepin/ dolutegravir¹ Karbamazepin/ rilpivirin	Dolutegravir ↓ AUC ↓ 49 % C_max ↓ 33 % Cτ ↓ 73 % Rilpivirin↓ Har inte studerats. Signifikant minskning av plasmakoncentrationen av rilpivirin förväntas (induktion av CYP3A-enzymer).	Metabola inducerare kan signifikant minska plasmakoncentrationen av dolutegravir/rilpivirin, med reducerad terapeutisk effekt som följd. Samtidig administrering av dolutegravir/rilpivirin med sådana metabola inducerare är kontraindicerad (se avsnitt Kontraindikationer).
Oxkarbazepin Fenytoin Fenobarbital/ dolutegravir Oxkarbazepin Fenytoin Fenobarbital/ rilpivirin	Dolutegravir ↓ Har inte studerats. Minskning förväntas på grund av induktion av UGT1A1 och CYP3A-enzymer, minskad exponering liknande den som observerades med karbamazepin förväntas. Rilpivirin ↓ Har inte studerats. Signifikanta minskningar av plasmakoncentrationen av rilpivirin förväntas (induktion av CYP3A-enzymer).	Metabola inducerare kan signifikant minska plasmakoncentrationen av dolutegravir/rilpivirin, med reducerad terapeutisk effekt som följd. Samtidig administrering av dolutegravir/rilpivirin med sådana metabola inducerare är kontraindicerad (se avsnitt Kontraindikationer).
Antimykotika (azoler)
Ketokonazol/ dolutegravir Ketokonazol/ rilpivirin^1,2	Dolutegravir ↔ (Har inte studerats) Rilpivirin AUC ↑ 49 % C_min↑ 76 % C_max↑ 30 % (hämning av CYP3A-enzymer). Ketokonazol AUC ↓ 24 % C_min↓ 66 % C_max↔ (induktion av CYP3A på grund av hög rilpivirindos i studien).	Ingen dosjustering krävs.
Flukonazol Itrakonazol Isavukonazol Posakonazol Vorikonazol/ dolutegravir Flukonazol Itrakonazol Isavukonazol Posakonazol Vorikonazol/ rilpivirin	Dolutegravir ↔ (Har inte studerats) Rilpivirin ↑ Har inte studerats. Kan höja plasmakoncentrationen av rilpivirin (hämning av CYP3A-enzymer).	Ingen dosjustering krävs.
Örtpreparat
Johannesört/ dolutegravir Johannesört/rilpivirin	Dolutegravir ↓ Har inte studerats. Minskning förväntas på grund av induktion av UGT1A1 och CYP3A-enzymer, en liknande reduktion i exponering som observerades med karbamazepin förväntas. Rilpivirin ↓ Har inte studerats. Signifikant minskning av plasmakoncentrationen av rilpivirin förväntas (induktion av CYP3A-enzymer).	Samtidig administrering kan orsaka signifikant minskning av plasmakoncentrationen av rilpivirin. Detta kan leda till reducerad terapeutisk effekt av dolutegravir/rilpivirin. Samtidig administrering av dolutegravir/rilpivirin och johannesört är kontraindicerad (se avsnitt Kontraindikationer).
Kaliumkanalblockerare
Fampridin (även kallat dalfampridin) / dolutegravir	Fampridin ↑	Samtidig administrering med dolutegravir kan orsaka krampanfall på grund av ökad plasmakoncentration av fampridin via hämning av OCT2‑transportör; samtidig administrering har inte studerats. Samtidig administrering av fampridin och dolutegravir/rilpivirin är kontraindicerad (se avsnitt Kontraindikationer).
Protonpumpshämmare
Omeprazol Lansoprazol Rabeprazol Pantoprazol Esomeprazol/ dolutegravir Omeprazol/rilpivirin^1,2 Lansoprazol Rabeprazol Pantoprazol Esomeprazol/ rilpivirin	Dolutegravir ↔ (Har inte studerats) Rilpivirin AUC ↓ 40 % C_min ↓ 33 % C_max ↓ 40 % (minskad absorption på grund av ökat gastriskt pH). Omeprazol AUC ↓ 14 % C_min NA C_max ↓ 14 % Rilpivirin ↓ Har inte studerats. Signifikant minskning av plasmakoncentrationen av rilpivirin förväntas (minskad absorption på grund av ökat gastriskt pH).	Samtidig administrering kan orsaka signifikant minskning av plasmakoncentrationen av rilpivirin. Detta kan leda till reducerad terapeutisk effekt av dolutegravir/rilpivirin. Samtidig administrering av dolutegravir/rilpivirin med protonpumpshämmare är kontraindicerad (se avsnitt Kontraindikationer).
H₂-recepterantagonister
Famotidin Cimetidin Nizatidin Ranitidin/ dolutegravir Famotidin/rilpivirin^1,2 40 mg enstaka dos tagen 12 timmar före rilpivirin Famotidin/rilpivirin^1,2 40 mg enstaka dostagen 2 timmar före rilpivirin Famotidin/rilpivirin^1,2 40 mg enstaka dos tagen 4 timmar efter rilpivirin Cimetidin Nizatidin Ranitidin/ rilpivirin	Dolutegravir ↔ (Har inte studerats) Rilpivirin AUC ↓ 9 % C_min NA C_max ↔ Rilpivirin AUC ↓ 76 % C_min NA C_max ↓ 85 % (minskad absorption på grund av ökat gastriskt pH). Rilpivirin AUC ↑ 13 % C_min NA C_max ↑ 21 % Rilpivirin ↓ Har inte studerats. Signifikant minskning av plasmakoncentrationen av rilpivirin förväntas (minskad absorption på grund av ökat gastriskt pH).	Kombinationen dolutegravir/rilpivirin och H₂‑receptorantagonister ska användas med särskild försiktighet. Endast H_2‑receptorantagonister som kan doseras en gång dagligen ska användas. H₂-receptorantagonister ska tas väl avskilt i tid från administrering av dolutegravir/rilpivirin (minst 4 timmar efter eller 12 timmar före)
Antacida och kosttillskott
Antacida (t.ex. aluminium magnesiumhydroxid, och/eller kalciumkarbonat)/ dolutegravir¹ Antacida (t.ex. aluminium magnesiumhydroxid, och/eller kalciumkarbonat)/ rilpivirin	Dolutegravir ↓ AUC ↓ 74 % C_max ↓ 72 % C₂₄ ↓ 74 % (Komplex som binder till flervärda joner). Rilpivirin ↓ Har inte studerats. Signifikant minskning av plasmakoncentrationen av rilpivirin förväntas (minskad absorption på grund av ökat gastriskt pH).	Kombinationen dolutegravir/rilpivirin och antacida ska användas med särskild försiktighet. Antacida ska tas väl avskilt i tid från administrering av dolutegravir/rilpivirin (minst 6 timmar före eller 4 timmar efter).
Kalciumtillskott/ dolutegravir¹	Dolutegravir ↓ AUC ↓ 39 % C_max ↓ 37 % C₂₄ ↓ 39 % (Komplex som binder till flervärda joner).	Kombinationen dolutegravir/rilpivirin och kosttillskott ska användas med särskild försiktighet. Kalciumtillskott, järntillskott eller multivitaminer ska administreras samtidigt som dolutegravir/rilpivirin i samband med måltid. Om kalciumtillskott, järntillskott eller multivitaminer inte kan tas samtidigt som dolutegravir/rilpivirin och måltid ska dessa supplements tas väl avskilt i tid från administrering av dolutegravir/rilpivirin (minst 6 timmar före eller 4 timmar efter).
Järntillskott/ dolutegravir¹	Dolutegravir ↓ AUC ↓ 54 % C_max ↓ 57 % C₂₄ ↓ 56 % (Komplex som binder till flervärda joner).
Multivitaminer/ dolutegravir¹	Dolutegravir ↓ AUC ↓ 33 % C_max ↓ 35 % C₂₄ ↓ 32 % (Komplex som binder till flervärda joner).
Kortikosteroider
Prednison/ dolutegravir¹ Prednison/rilpivirin	Dolutegravir ↔ AUC ↑ 11 % C_max ↑ 6 % Cτ ↑ 17 % Rilpivirin ↔ (Har inte studerats)	Ingen dosjustering krävs.
Dexametason/ dolutegravir Dexametason/ rilpivirin (systemiskt, förutom vid användning av enstaka dos)	Dolutegravir ↔ (Har inte studerats) Rilpivirin ↓ Har inte studerats. Dosberoende minskning av plasmakoncentrationen av rilpivirin förväntas (induktion av CYP3A-enzymer).	Samtidig administrering kan orsaka signifikant minskning av plasmakoncentrationen av rilpivirin. Detta kan leda till reducerad terapeutisk effekt av dolutegravir/rilpivirin. Samtidig administrering av dolutegravir/rilpivirin med systemiskt dexametason är kontraindicerad (med undantag av enstaka dos) se avsnitt Kontraindikationer. Alternativ ska övervägas, särskilt vid långtidsanvändning.
Antidiabetika
Metformin/ dolutegravir¹ Metformin/rilpivirin¹	Metformin ↑ AUC ↑ 79 % C_min NA C_max ↑ 66 % Metformin AUC ↔ C_min NA C_max ↔	Dosjustering av metformin ska övervägas vid insättning och utsättning av samtidig administrering av dolutegravir/rilpivirin och metformin, för att bevara glykemisk kontroll. Hos patienter med måttligt nedsatt njurfunktion ska dosjustering av metformin övervägas vid samtidig administrering av dolutegravir på grund av den ökade risken för laktatacidos hos patienter med måttligt nedsatt njurfunktion på grund av ökad metforminkoncentration (avsnitt Varningar och försiktighet).
Medel mot mykobakterier
Rifampicin/ dolutegravir¹ Rifampicin/rilpivirin^1,2	Dolutegravir ↓ AUC ↓ 54 % C_max ↓ 43 % Cτ ↓72 % (induktion av UGT1A1- och CYP3A-enzymer) Rilpivirin AUC ↓ 80 % C_min↓ 89 % C_max↓ 69 % (induktion av CYP3A-enzymer). Rifampicin AUC ↔ C_minNA C_max↔ 25-desacetyl-rifampicin AUC ↓ 9 % C_minNA C_max↔	Samtidig administrering kan orsaka signifikant minskning av plasmakoncentrationen av rilpivirin. Detta kan leda till reducerad terapeutisk effekt av dolutegravir/rilpivirin. Samtidig administrering av dolutegravir/rilpivirin med rifampicin är kontraindicerad (se avsnitt Kontraindikationer).
Rifabutin/ dolutegravir¹ Rifabutin/rilpivirin¹ 300 mg en gång dagligen² 300 mg en gång dagligen (+ 25 mg rilpivirin en gång dagligen) 300 mg en gång dagligen (+ 50 mg rilpivirin en gång dagligen)	Dolutegravir ↔ AUC ↓ 5 % C_max ↑ 16 % Cτ ↓ 30 % (induktion av UGT1A1- och CYP3A-enzymer). Rifabutin AUC ↔ C_min ↔ C_max ↔ 25-O-desacetyl-rifabutin AUC ↔ C_min ↔ C_max ↔ Rilpivirin AUC ↓ 42 % C_min ↓ 48 % C_max ↓ 31 % Rilpivirin AUC ↑ 16 %* C_min ↔* C_max ↑ 43 %* * jämfört med endast 25 mg rilpivirin en gång dagligen (induktion av CYP3A-enzymer).	Samtidig administrering orsakar sannolikt signifikant minskning av plasmakoncentrationen av rilpivirin (induktion av CYP3A‑enzymer). När Juluca administreras samtidigt med rifabutin ska ytterligare en 25 mg-tablett med rilpivirin per dag tas samtidigt med Juluca så länge som den samtidiga administreringen av rifabutin pågår (en separat formulering av rilpivirin finns att tillgå för denna dosjustering).
Rifapentin/ dolutegravir Rifapentin/rilpivirin	Dolutegravir ↓ (Har inte studerats) Rilpivirin ↓ Har inte studerats. Signifikant minskning av plasmakoncentrationen av rilpivirin förväntas.	Samtidig administrering kan orsaka signifikant minskning av plasmakoncentrationen av rilpivirin. Detta kan leda till reducerad terapeutisk effekt av dolutegravir/rilpivirin (induktion av CYP3A-enzymer). Samtidig administrering av dolutegravir/rilpivirin med rifapentin är kontraindicerad (se avsnitt Kontraindikationer).
Antimalariamedel
Artemeter/lumefantrin /dolutegravir Artemeter/lumefantrin /rilpivirin	Dolutegravir ↔ (Har inte studerats) Rilpivirin ↓ Har inte studerats. Minskad exponering av rilpivirin förväntas (hämning av CYP3A-enzymer).	Kombinationen av dolutegravir/rilpivirin och artemeter/lumefantrin ska användas med försiktighet.
Atovakon/proguanil /dolutegravir Atovakon/proguanil /rilpivirin	Dolutegravir ↔ (Har inte studerats) Rilpivirin ↔ (Har inte studerats)	Ingen dosjustering kävs.
Makrolidantibiotika
Klaritromycin Erytromycin /dolutegravir Klaritromycin Erytromycin /rilpivirin	Dolutegravir ↔ (Har inte studerats) Rilpivirin ↑ Har inte studerats. Ökad exponering av rilpivirin förväntas (hämning av CYP3A-enzymer).	Om möjligt ska alternativ såsom azitromycin övervägas.
Orala preventivmedel
Etinylestradiol (EE)¹ och norelgestromin (NGMN)¹/ dolutegravir Etinylestradiol (EE)¹ och noretindron¹ /rilpivirin	Dolutegravir ↔ EE ↔ AUC ↑ 3 % C_max ↓ 1 % NGMN ↔ AUC ↓ 2 % C_max ↓ 11 % Rilpivirin ↔* EE ↔ AUC ↔ C_min ↔ C_max ↑ 17 % Noretindron ↔ AUC ↔ C_min ↔ C_max ↔ *baserat på historiska kontroller.	Dolutegravir eller rilpivirin ändrade inte plasmakoncentrationen av estradiol och norelgestromin (dolutegravir) eller noretindron (rilpivirin) i kliniskt betydelsefull grad. Ingen dosjustering av orala preventivmedel behövs när dessa administreras samtidigt som Juluca.
Analgetika
Metadon/dolutegravir¹ Metadon/rilpivirin¹	Dolutegravir ↔ Metadon ↔ AUC ↓ 2 % C_max ↔ 0 % Cτ ↓ 1 % Rilpivirin: AUC: ↔^* C_min: ↔^* C_max: ↔^* R(-)-metadon: AUC: ↓ 16 % C_min: ↓ 22 % C_max: ↓ 14 % ^*baserat på historiska kontroller.	Ingen dosjustering krävs vid insättning av samtidig administrering av metadon och dolutegravir/rilpivirin. Klinisk övervakning rekommenderas emellertid eftersom underhållsbehandling med metadon kan behöva justeras hos vissa patienter.
Paracetamol/ dolutegravir Paracetamol /rilpivirin^1,2	Dolutegravir ↔ (Har inte studerats) Rilpivirin AUC ↔ C_min↑ 26 % C_max↔ Paracetamol: AUC ↔ C_minNA C_max↔	Ingen dosjustering krävs.
Antikoagulantia
Dabigatranetexilat/ dolutegravir Dabigatranetexilat/ rilpivirin	Dolutegravir ↔ (Har inte studerats) Rilpivirin ↔ Har inte studerats. Dabigatranetexilat ↑ En risk för ökade plasmakoncentrationer av dabigatran kan inte uteslutas (hämning av P‑gp i tarmen).	Kombinationen dolutegravir/rilpivirin och dabigatranetexilat ska användas med försiktighet.
HMG CO-A-reduktashämmare
Atorvastatin/ dolutegravir Atorvastatin/ rilpivirin^1,2	Dolutegravir ↔ (Har inte studerats) Rilpivirin AUC ↔ C_min↔ C_max↓ 9 % Atorvastatin AUC ↔ C_min↓ 15 % C_max↑ 35 %	Ingen dosjustering krävs.
Fosfodiesteras-5-hämmare (PDE‑5)
Sildenafil/dolutegravir Sildenafil/rilpivirin^1,2	Dolutegravir ↔ Rilpivirin AUC ↔ C_min↔ C_max↔ Sildenafil AUC ↔ C_minNA C_max↔	Ingen dosjustering krävs.
Vardenafil Tadalafil/ dolutegravir Vardenafil Tadalafil/ rilpivirin	Dolutegravir ↔ (Har inte studerats) Rilpivirin ↔ (Har inte studerats)	Ingen dosjustering krävs.

¹ Interaktionen mellan dolutegravir och/eller rilpivirin och läkemedlet har utvärderats i en klinisk studie. Alla andra läkemedelsinteraktioner som visas är estimerade. ² Denna interaktionsstudie har utförts med en dos som var högre än den rekommenderade dosen av rilpivirin för bedömning av den maximala effekten på det samtidigt administrerade läkemedlet.

NA = Ej relevant

Läkemedel som förlänger QT‑intervallet

Tillgänglig information är begränsad om potentialen för en farmakokinetisk interaktion mellan rilpivirin och läkemedel som förlänger QTc‑intervallet på EKG. En studie på friska försökspersoner visade att supraterapeutiska doser av rilpivirin (75 mg en gång dagligen och 300 mg en gång dagligen) förlänger QTc‑intervallet på EKG (se avsnitt Farmakodynamik). Dolutegravir/rilpivirin ska användas med försiktighet vid samtidig administrering av läkemedel med känd risk för torsade de pointes.

Graviditet

Lägre exponering av dolutegravir och rilpivirin observerades under graviditet (se avsnitten Farmakodynamik, Farmakokinetik). I fas 3-studier har lägre rilpivirinexponering, liknande den som ses under graviditet, varit förenad med en ökad risk för virologisk svikt. Användning av Juluca rekommenderas inte under graviditet.

En stor mängd data från gravida kvinnor (mer än 1 000 exponerade utfall) tyder inte på att dolutegravir orsakar vare sig missbildningar eller foster-/neonatal toxicitet. En måttlig mängd data från gravida kvinnor (utfallet av mellan 300-1 000 graviditeter) tyder inte på att rilpivirin orsakar vare sig missbildningar eller foster-/neonatal toxicitet.

Det finns ingen eller begränsad mängd data (mindre än 300 exponerade utfall) gällande användning av denna kombination under graviditet.

Säkerhet och effekt för en tvåkomponentsterapi med dolutegravir + rilpivirin har inte studerats under graviditet.

Två stora övervakningsstudier av graviditetsutfall (utfallet av mer än 14 000 graviditeter) i Botswana (Tsepamo) och Eswatini, och andra källor, tyder inte på någon ökad risk för neuralrörsdefekter efter exponering för dolutegravir.

Incidensen av neuralrörsdefekter i den allmänna befolkningen varierar mellan 0,5 och 1 fall per 1 000 levande födda barn (0,05‑0,1 %).

Data från Tsepamo-studien visar ingen signifikant skillnad i prevalensen av neuralrörsdefekter (0,11 %) hos spädbarn vars mödrar tog dolutegravir vid befruktningen (mer än 9 400 exponeringar) jämfört med mödrar som tog icke‑dolutegravirinnehållande antiretrovirala regimer vid befruktningen (0,11 %) eller jämfört med kvinnor utan hiv (0,07 %).

Data från Eswatini-studien visar samma prevalens av neuralrörsdefekter (0,08 %) hos spädbarn vars mödrar tog dolutegravir vid befruktningen (mer än 4 800 exponeringar) och hos spädbarn födda av kvinnor utan hiv (0,08 %).

Analyser av data från det antiretrovirala graviditetsregistret (Antiretroviral Pregnancy Registry, APR), som omfattar mer än 1 000 graviditeter med dolutegravirbehandling under första trimestern och mellan 300-1 000 graviditeter med rilpivirinbehandling under första trimestern, tyder inte på någon ökad risk för betydande missbildningar med varken dolutegravir eller rilpivirin jämfört med bakgrundsfrekvensen eller kvinnor med hiv. Det finns inga eller begränsad mängd APR-data (mindre än 300 exponerade under första trimestern) från användning av dolutegravir + rilpivirin hos gravida kvinnor.

Djurstudier med dolutegravir och med rilpivirin visar inga direkta eller indirekta reproduktionstoxikologiska effekter (se avsnitt Prekliniska uppgifter).

Dolutegravir passerar placentan hos människor. Hos gravida kvinnor som lever med hiv var mediankoncentrationen av dolutegravir i fostrets navelsträng uppskattningsvis 1,3 gånger större jämfört med moderns perifera plasmakoncentration.

Det finns otillräcklig information gällande dolutegravirs effekter på nyfödda barn.

Amning

Det är okänt om rilpivirin utsöndras i bröstmjölk. Tillgängliga toxikologiska djurdata har visat att rilpivirin utsöndras i mjölk. Dolutegravir utsöndras i små mängder i bröstmjölk (en median på 0,033 har visats som kvot mellan dolutegravir i bröstmjölk och dolutegravir i moderns plasma). Det finns otillräcklig information om dolutegravirs effekter på nyfödda/spädbarn.

För att undvika överföring av hiv rekommenderas att kvinnor som lever med hiv inte ammar sina spädbarn.

Fertilitet

Det finns inga data på effekterna av dolutegravir eller rilpivirin på manlig eller kvinnlig fertilitet. Djurstudier visar inga kliniskt betydelsefulla effekter på manlig eller kvinnlig fertilitet (se avsnitt Prekliniska uppgifter)

Trafik

Juluca har ingen eller försumbar effekt på förmågan att framföra fordon och använda maskiner. Patienten ska informeras om att trötthet, yrsel och sömnighet har rapporterats under behandling med komponenterna i Juluca. Patientens kliniska status och biverkningsprofilen för Juluca ska beaktas vid bedömning av patientens förmåga att framföra fordon och använda maskiner.

Biverkningar

Sammanfattning av säkerhetsprofilen

De oftast rapporterade biverkningarna med Juluca (från kliniska studier - se avsnitt Farmakodynamik) var diarré (2 %) och huvudvärk (2 %).

Den mest allvarliga biverkningen med samband till behandlingen med dolutegravir (i sammanslagna data från kliniska studier i fas IIb och fas III), observerad hos en enskild patient, var en överkänslighetsreaktion med hudutslag och allvarlig leverpåverkan (se avsnitt Varningar och försiktighet).

Tabell över biverkningar

Databasens informationskällor inkluderar 2 identiska, randomiserade, öppna studier, SWORD-1 och SWORD-2 (se avsnitt Farmakodynamiska egenskaper), sammanslagna studier av enskilda komponenter och erfarenhet efter godkännande för försäljning.

De biverkningar som har bedömts vara åtminstone möjligen relaterade till behandling med komponenterna i Juluca i kliniska studier och under användning efter marknadsintroduktion listas i tabell 2, indelade efter kroppssystem, organklass och frekvens. Frekvenserna anges som mycket vanliga (≥1/10), vanliga (≥1/100, <1/10), mindre vanliga (≥1/1 000, <1/100), sällsynta (≥1/10 000, <1/1 000), mycket sällsynta (<1/10 000), ingen känd frekvens (kan inte beräknas från tillgängliga data).

Tabell 2: Tabell över biverkningar av Juluca baserad på kliniska studier och användning efter marknadsintroduktionen enskilda komponenter i Juluca

Organsystem	Frekvens-kategori^*	Biverkningar
Blodet och lymfsystemet	vanliga	minskat antal vita blodkroppar sänkt hemoglobinvärde minskat antal trombocyter
Immunsystemet	mindre vanliga	överkänslighet (se avsnitt Varningar och försiktighet)
Immunsystemet	ingen känd frekvens	immunt reaktiveringssyndrom
Metabolism och nutrition	mycket vanliga	förhöjt totalt kolesterol (i fasta) förhöjt LDL-kolesterol (i fasta)
Metabolism och nutrition	vanliga	minskad aptitförhöjda triglycerider (i fasta)
Psykiska störningar	mycket vanliga	insomni
	vanliga	onormala drömmar depression sömnstörningar nedstämdhet ångest
	mindre vanliga	självmordstankar eller självmordsförsök (särskilt hos patienter med depression eller psykiatrisk sjukdom i anamnesen), panikattack
	sällsynta	fullbordat självmord (framförallt hos patienter med depression eller psykisk sjukdom i anamnesen)
Centrala och perifera nervsystemet	mycket vanliga	huvudvärk yrsel
Centrala och perifera nervsystemet	vanliga	sömnighet
Magtarmkanalen	mycket vanliga	illamående förhöjt pankreasamylasdiarré
Magtarmkanalen	vanliga	buksmärta kräkningar gasbildningförhöjt lipas obehag i buken smärta i övre delen av bukenmuntorrhet
Lever och gallvägar	mycket vanliga	förhöjda transaminaser (förhöjt alaninaminotransferas (ALAT) och/eller aspartataminotransferas (ASAT))
	vanliga	förhöjt bilirubin
	mindre vanliga	hepatit
	sällsynta	akut leversvikt^**
Hud och subkutan vävnad	vanliga	hudutslagpruritus
Muskuloskeletala systemet och bindväv	mindre vanliga	artralgimyalgi
Allmänna symtom och/eller symtom vid administreringsstället	vanliga	trötthet
Undersökningar	vanliga	förhöjt kreatinfosfokinas (CPK), ökad vikt
^* Frekvenserna har tilldelats på basis av den högsta frekvens som observerades i de poolade SWORD-studierna eller studier med de enskilda komponenterna. ^** Denna biverkan identifierades genom biverkningsövervakning på dolutegravir i kombination med andra antiretroviraler efter marknadsintroduktion. Frekvenskategorin sällsynta baseras på biverkningsrapporter efter marknadsintroduktion.

Beskrivning av ett urval av biverkningar

Förändrade laboratorievärden

Dolutegravir eller rilpivirin har förknippats med ökningar av serumkreatininvärdet som uppträder under den första behandlingsveckan vid administrering med andra antiretrovirala läkemedel. Serumkreatinvärdet steg inom de första fyra behandlingsveckorna med dolutegravir/rilpivirin och förblev stabilt i 148 veckor. Efter 148 veckors behandling var den genomsnittliga förändringen från baslinjen 9,86 μmol/l (SD 10,4 μmol/l). Dessa förändringar beror på hämning av aktiv transport och anses inte vara kliniskt relevanta eftersom de inte avspeglar någon förändring av glomerulär filtrationshastighet.

Metabola parametrar

Viktökning och ökade nivåer av lipider och glukos i blodet kan förekomma under antiretroviral behandling (se avsnitt Varningar och försiktighet).

Rapportering av misstänkta biverkningar

Det är viktigt att rapportera misstänkta biverkningar efter att läkemedlet godkänts. Det gör det möjligt att kontinuerligt övervaka läkemedlets nytta-riskförhållande. Hälso- och sjukvårdspersonal uppmanas att rapportera varje misstänkt biverkning till Läkemedelsverket, men alla kan rapportera misstänkta biverkningar till Läkemedelsverket, www.lakemedelsverket.se.

Överdosering

Inga specifika symtom eller tecken har identifierats efter akut överdosering av dolutegravir eller rilpivirin, förutom de som redovisats som biverkningar.

Fortsatt behandling ska ges enligt kliniska indikationer eller enligt rekommendation från nationell giftinformationscentral, där sådan finns. Det finns ingen specifik behandling vid överdosering av dolutegravir/rilpivirin. Vid överdosering ska patienten ges understödjande behandling och lämplig övervakning, inklusive övervakning av vitala tecken och EKG (QT‑intervall), ska sättas in efter behov. Eftersom dolutegravir och rilpivirin i hög grad är bundna till plasmaproteiner elimineras de sannolikt inte i någon högre utsträckning av dialys.

Farmakodynamik

Verkningsmekanism

Dolutegravir hämmar hiv‑integras genom att binda till integrasets aktiva del och blockera överföringen av DNA‑(deoxyribonukleinsyra)-strängen vid integreringen av retroviralt DNA, ett avgörande steg i replikationen av hiv‑virus.

Rilpivirin är en diarylpyrimidin-icke-nukleosid omvänd transkriptashämmare (NNRTI) av hiv‑1. Rilpivirinaktiviteten medieras via icke-kompetitiv hämning av hiv‑1 omvänt transkriptas (RT). Rilpivirin hämmar inte humant cellulärt DNA‑polymeras α, β och γ.

Farmakodynamisk effekt

Antiviral aktivitet i cellodling

IC₅₀ för dolutegravir i olika laboratoriestammar där man använde PBMC (perifera mononukleära blodceller) var 0,5 nM. När man använde MT‑4‑celler varierade värdet mellan 0,7 och 2 nM. Liknande IC₅₀‑värden sågs för kliniska isolat utan större skillnader mellan subtyperna: i en panel med 24 hiv‑1‑isolat av subtyp A, B, C, D, E, F och G och grupp O var IC₅₀ i genomsnitt 0,2 nM (intervall 0,02‑2,14). IC₅₀ för 3 hiv‑2‑isolat var i genomsnitt 0,18 nM (intervall 0,09‑0,61).

Rilpivirin visade aktivitet mot laboratoriestammar av vildtyps‑hiv‑1 i en akut-infekterad T‑cellinje med ett median‑IC₅₀‑värde för hiv‑1/IIIB på 0,73 nM (0,27 ng/ml). Rilpivirin uppvisade begränsad aktivitet in vitro mot hiv‑2 med IC₅₀‑värden i intervallet 2 510‑10 830 nM.

Rilpivirin uppvisade också antiviral aktivitet mot en bred panel av primära isolat av hiv‑1‑grupp M (subtyp A, B, C, D, F, G, H) med IC₅₀-värden i intervallet 0,07‑1,01 nM och primära isolat av grupp O med IC_50‑värden i intervallet 2,88‑8,45 nM.

Effekt av humant serum och serumproteiner

I 100 % humant serum var den genomsnittliga proteinkoncentrationsförändringen för dolutegravir 75‑faldig, vilket resulterade i ett proteinjusterat IC₉₀ på 0,064 μg/ml.

En minskning av rilpivirins antivirala aktivitet observerades i närvaro av 1 mg/ml alfa‑1‑syraglykoprotein, 45 mg/ml humant serumalbumin och 50 % humant serum, vilket visades av medianvärden för IC₅₀ på 1,8, 39,2 respektive 18,5.

Resistens

Resistens in vitro

Seriepassage används för att studera resistensutveckling in vitro. Vid användning av laboratoriestammen hiv‑1 IIIB under 112 dagars passage uppkom selekterade mutationer långsamt, med substitutioner på position S153Y och F för dolutegravir. Dessa mutationer selekterades inte hos patienter som behandlades med dolutegravir i de kliniska studierna. Vid användning av stam NL432 selekterades integrasmutation E92Q (fold change [FC]3) och G193E (FC3). Dessa mutationer har selekterats hos patienter med preexisterande raltegravirresistens som sedan behandlats med dolutegravir (anges som sekundära mutationer för dolutegravir).

I andra selekteringsexperiment med kliniska isolat av subtyp B sågs mutation R263K i alla fem isolaten (efter 20 veckor och framåt). I isolat av subtyp C (n=2) och A/G (n=2) selekterades integrassubstitutionen R263K i ett isolat och G118R i två isolat. R263K rapporterades hos två enskilda patienter, med subtyp B och subtyp C i det kliniska fas III‑programmet för ART-erfarna, INI-naiva patienter, men utan effekt på känsligheten för dolutegravir in vitro. G118R sänker känsligheten för dolutegravir hos lägesspecifika mutanter (FC 10) men kunde inte detekteras hos patienter som fick dolutegravir i fas III‑programmet.

Primära mutationer för raltegravir/elvitegravir (Q148H/R/K, N155H, Y143R/H/C, E92Q, T66I) påverkar inte känsligheten in vitro för dolutegravir som ensamma mutationer. När mutationer klassificerade som sekundära integrashämmarassocierade (för raltegravir/elvitegravir) läggs till primära mutationer (utom för Q148) i experiment med lägesspecifika mutanter, ligger känsligheten för dolutegravir kvar på eller nära nivån för vildtyp. För virus med Q148‑mutationen ökar FC-värdena för dolutegravir i takt med ökande antal sekundära mutationer. Effekten av Q148‑mutationerna (H/R/K) kunde också verifieras i passageexperiment in vitro med lägesspecifika mutanter. Vid seriepassage med stam NL432, då man initialt har lägesspecifika mutanter med N155H eller E92Q, sågs ingen ytterligare resistens (FC oförändrat omkring 1). Om man däremot började passagen med mutanter med mutationen Q148H (FC 1), ackumulerades flera olika raltegravirassocierade sekundära mutationer med påföljande ökning av FC‑värdena till >10.

Ett kliniskt relevant fenotypiskt cut‑off‑värde (FC kontra vildtypvirus) har inte fastställts; genotypisk resistens var en bättre prediktor för utfallet.

Rilpivirinresistenta stammar selekterades i en cellodling som startades med vildtyps‑hiv‑1 av olika ursprung och subtyper liksom NNRTI‑resistent hiv‑1. De mest frekvent observerade aminosyrasubstitutionerna som uppstod var: L100I, K101E, V108I, E138K, V179F, Y181C, H221Y, F227C och M230I. Resistens mot rilpivirin ansågs föreligga när FC-värdet för EC₅₀ var högre än analysens biologiska cut‑off‑värde (BCO).

Resistens in vivo

Under 48 veckor med jämförande data konstaterades CVW, dvs. kriterier för bekräftad virologisk svikt som ledde till att studiedeltagandet avbröts, hos två patienter som fick dolutegravir plus rilpivirin och två patienter som fortsatte sin aktuella antiretrovirala behandling (CAR) i de poolade studierna SWORD-1 (201636) och SWORD-2 (201637). Totalt elva patienter som fick dolutegravir plus rilpivirin uppfyllde CVW fram till vecka 148, se tabell 3. De NNRTI‑associerade substitutionerna E138E/A och M230M/L detekterades hos tre och två patienter vid den tidpunkt då studiedeltagandet avbröts.

Tabell 3: Sammanfattning av resistens enligt läkemedelsklass hos patienter med bekräftad virologisk svikt som ledde till att studiedeltagandet avbröts under de tidiga och sena övergångsfaserna i SWORD-studierna

Behandling för exponering (veckor)^*	Hiv-1-RNA (kopior/ml) (tidpunkt)		Mutation enligt läkemedelklass (FC)^***
	Hiv-1-RNA (kopior/ml) (tidpunkt)		INI		NNRTI
	SVW	CVW**	BL	VW	BL	VW
DTG+RPV / 36	88 (vecka 24)	466 (vecka 24 UNS)	G193E	G193E (1,02)	ingen	ingen
DTG+RPV / 47	1,059,771 (vecka 36)	1 018 (vecka 36 UNS)	ingen	ingen	ingen	K101K/E (0,75)
DTG+RPV / 21	162 (vecka 64)	217 (vecka 76)	L74I	NR	V108I	NR
DTG+RPV / 17	833 (vecka 64)	1 174 (vecka 64 UNS)	N155N/H G163G/R	V151V/I (NR)	ingen	ingen
DTG+RPV / 88	278 (vecka 76)	2 571 (vecka 88)	ingen	ingen	ingen	E138E/A (1,61)
DTG+RPV / 92	147 (vecka 88)	289 (vecka 88 UNS)	ND	ingen	NR	K103N (5,24)
DTG+RPV / 105	280 (vecka 88)	225 (vecka 100)	ingen	ingen	ingen	ingen
DTG+RPV / 105	651 (vecka 100)	1 105 (vecka 100 UNS)	G193E	NR	K101E, E138A	K101E, E138A, M230M/L (31)
DTG+RPV / 120	118 (vecka 112)	230 (vecka 112 UNS)	E157Q G193E, T97T/A	E157Q, G193E (1,47)	ingen	M230M/L (2)
DTG+RPV / 101	4 294 (vecka 136)	7 247 (vecka 136 UNS)	NR	NR	NR	E138A, L100L/I (4,14)
* Resistenstesterna vid tidpunkten för virologisk svikt misslyckades för en patient och därför ingår inte de uppgifterna i tabellen. CVW uppfylldes med 2 på varandra följande virusmängder efter dag 1 ≥50 kopior/ml, varav den andra var >200 kopior/ml. * Baselinjeanalysen visar endast genotypiska data, och inte fenotypiska data. CAR = aktuell antiretroviral behandling; DTG+RPV = dolutegravir plus rilpivirin SVW = kriterier för misstänkt virologisk svikt som ledde till att studiedeltagandet avbröts; CVW = kriterier för bekräftad virologisk svikt som ledde till att studiedeltagandet avbröts; BL = resultat av resistenstester vid baslinjen; VW = resultat av resistenstester när CVW uppfylls; UNS = ej schemalagt besök; ”ND” innebär att inga baslinjetester utfördes eftersom inga PBMC-/helblodsprover samlades in; ”ingen” innebär att ingen resistens observerades; ”NR” innebär att inga data har rapporterat på grund av analysfel eller brist på prover.

Hos tidigare obehandlade patienter som fick dolutegravir + 2 NRTI‑preparat i fas IIb och fas III sågs ingen resistensutveckling mot integrasklassen eller mot NRTI‑klassen (n=876, uppföljning på 48‑96 veckor).

Hos patienter med tidigare behandlingssvikt, men som var behandlingsnaiva för integraser (SAILING‑studien), observerades integrashämmarsubstitutioner hos 4 av 354 patienter (uppföljning vid 48 veckor) som behandlades med dolutegravir, vilket gavs i kombination med en av prövaren vald bakgrundsregim (BR). Av dessa fyra hade två försökspersoner en unik R263K‑integrassubstitution, med maximal FC på 1,93, en person hade en polymorf V151V/I‑integrassubstitution, med maximal FC på 0,92, och en person hade redan befintliga integrasmutationer och antas ha exponerats för integrashämmare eller smittats med integrashämmarresistent virus. R263K‑mutationen selekterades även in vitro (se ovan).

I den poolade resistensanalysen i vecka 48 från fas III‑studierna, med tidigare obehandlade patienter, hade 62 (av totalt 72) fall med virologisk svikt i rilpivirin-armen resistensdata vid baslinjen och vid tiden för svikt. I denna analys var de resistensassocierade mutationerna (RAMs) förknippade med NNRTI‑resistens som utvecklades hos minst 2 fall av virologisk svikt med rilpivirin: V90I, K101E, E138K, E138Q, V179I, Y181C, V189I, H221Y och F227C. I studierna påverkades inte svaret av närvaron av mutationerna V90I och V189I vid baseline. E138K substitutionen uppkom mest frekvent under rilpivirinbehandling, vanligen i kombination med M184I substitutionen. I 48‑veckors analysen hade 31 av 62 fall av virologisk svikt med rilpivirin samtidigt förekommande NNRTI och NRTI RAMs; 17 av dessa 31 hade kombinationen E138K och M184I. De vanligast förekommande mutationerna var samma i analyserna vid vecka 48 och vecka 96. Från analysen vecka 48 till analysen vecka 96 inträffade 24 (3,5 %) och 14 (2,1 %) ytterligare fall av virologisk svikt i rilpivirin- respektive efavirenzarmen.

Korsresistens

Lägesspecifika INI‑mutantvirus:

Dolutegraviraktivitet bestämdes mot en panel med 60 INI-resistenta lägesspecifika mutant‑hiv‑1‑virus (28 med en ensam substitution och 32 med två eller flera substitutioner). De ensamma INI-resistenssubstitutionerna T66K, I151L och S153Y gav en mer än 2-faldig minskning av dolutegravirkänsligheten (intervall: 2,3‑faldig till 3,6‑faldig mot referensen). Kombinationer av multipla substitutioner T66K/L74M, E92Q/N155H, G140C/Q148R, G140S/Q148H, R eller K, Q148R/N155H, T97A/G140S/Q148, och substitutioner vid E138/G140/Q148 visade en mer än 2‑faldig minskning av känsligheten för dolutegravir (intervall: 2,5‑faldig till 21‑faldig mot referensen).

Lägesspecifika NNRTI‑mutantvirus:

I en panel med 67 rekombinanta laboratoriestammar av hiv‑1 med en aminosyrasubstitution vid RT‑positioner associerade med NNRTI‑resistens, inklusive de oftast förekommande K103N och Y181C, uppvisade rilpivirin antiviral aktivitet (FC≤BCO) mot 64 (96 %) av dessa stammar. De ensamma aminosyrasubstitutioner som var associerade med minskad känslighet för rilpivirin var: K101P, Y181I och Y181V. K103N‑substitutionen ensam gav ingen minskad känslighet för rilpivirin men K103N i kombination med L100I ledde till en 7‑faldig minskning av känsligheten för rilpivirin.

Baserat på samtliga tillgängliga in vitro‑ och in vivo‑data är det troligt att följande aminosyrasubstitutioner påverkar rilpivirins aktivitet när de föreligger vid baslinjen: K101E, K101P, E138A, E138G, E138K, E138R, E138Q, V179L, Y181C, Y181I, Y181V, Y188L, H221Y, F227C, M230I och M230L.

Rekombinanta kliniska isolat:

705 raltegravirresistenta isolat från patienter som tidigare behandlats med raltegravir analyserades avseende känslighet för dolutegravir. Dolutegravir hade ett FC <10 mot 94 % av de 705 kliniska isolaten.

Känsligheten för rilpivirin bibehölls (FC ≤ BCO) mot 62 % av 4 786 rekombinanta kliniska hiv‑1‑isolat med resistens mot efavirenz och/eller nevirapin.

Tidigare obehandlade hiv‑1‑infekterade vuxna patienter:

I poolade analyser av 96 veckors data med fall av virologisk svikt med en virusmängd vid baslinjen med ≤100 000 kopior/ml och resistens mot rilpivirin (n=5), uppvisade försökspersoner korsresistens mot efavirenz (n=3), etravirin (n=4) och nevirapin (n=1).

Effekter på EKG

Rilpivirins effekt på QTcF‑intervallet vid den rekommenderade dosen 25 mg en gång dagligen utvärderades i en randomiserad, placebokontrollerad och aktivt kontrollerad (moxifloxacin 400 mg en gång dagligen) crossover‑studie på 60 friska vuxna, med 13 mätningar över 24 timmar vid steady state. Rilpivirin vid den rekommenderade dosen 25 mg en gång dagligen är inte förenad med någon kliniskt betydelsefull effekt på QTc.

När supraterapeutiska doser av rilpivirin på 75 mg en gång dagligen och 300 mg en gång dagligen studerades hos friska vuxna var de maximala genomsnittliga tidsmatchade (95 % övre konfidensgräns) skillnaderna i QTcF‑intervallet i förhållande till placebo efter korrigering för baslinjen 10,7 (15,3) respektive 23,3 (28,4) ms. Administrering vid steady state av rilpivirinhydroklorid 75 mg en gång dagligen och 300 mg en gång dagligen resulterade i ett genomsnittligt C_max som var cirka 2,6 respektive 6,7 gånger högre än det genomsnittliga C_max‑värde vid steady state som observerades med den rekommenderade dosen 25 mg rilpivirin en gång dagligen (se avsnitt Varningar och försiktighet).

Inga relevanta effekter av dolutegravir sågs på QTc‑intervallet vid doser som var omkring tre gånger högre än den kliniska dosen.

Klinisk effekt och säkerhet

Effekt och säkerhet vid byte från en antiretroviral behandling, innehållande 2 NRTI och antingen en INI, en NNRTI eller en PI, till en tvåkomponentsregim med dolutegravir 50 mg och rilpivirin 25 mg utvärderades i två identiska 48‑veckors, randomiserade, öppna, multicenter, parallella, non‑inferiority‑studier, SWORD‑1 (201636) och SWORD‑2 (201637). Försökspersonerna inkluderades om de var på sin första eller andra antiretrovirala behandling utan virologisk svikt i anamnesen, utan någon misstänkt eller känd resistens till något antiretroviralt läkemedel och varit stabilt välkontrollerade (hiv‑1 RNA < 50 kopior/ml) i minst 6 månader innan screening. Försökspersonerna randomiserades 1:1 till att fortsätta med sin CAR eller gå över till en regim med dolutegravir plus rilpivirin givna en gång dagligen. Det primära effektmåttet i SWORD-studierna var andelen försökspersoner med hiv‑1‑RNA i plasma <50 kopior/ml vecka 48 (snapshotalgoritm för ITT‑E‑populationen).

I den poolade analysen var karaktäristika vid studiestart liknande i behandlingsarmarna med medianålder på 43 år (28 % 50 år eller äldre; 3 % 65 år eller äldre), 22 % var kvinnor, 20 % var icke‑ljushyade och 77 % var i CDC‑stadium A. Medianantalet för CD4+‑celler var cirka 600 celler/mm³ och 11 % hade färre CD4+‑celler än 350 celler per mm³. Av försökspersonerna som ingick i den poolade analysen fick 54 %, 26 % och 20 % en NNRTI, PI respektive INI som tredje läkemedelsklass vid baslinjen före randomisering.

Den poolade primära analysen visade att dolutegravir plus rilpivirin inte var sämre än CAR (aktuell antiretroviral behandling), med 95 % av patienterna i båda behandlingsgrupperna som uppnådde det primära effektmåttet <50 kopior/ml hiv‑1‑RNA i plasma vecka 48 baserat på snapshotalgoritmen (tabell 4).

Det primära effektmåttet och andra resultat (inklusive resultat uppdelat efter de viktigaste kovariaterna vid baslinjen) för de poolade SWORD‑1‑ och SWORD‑2‑studierna redovisas i tabell 4.

Tabell 4: Virologiska utfall av randomiserad behandling i vecka 48 (snapshotalgoritm)

	Poolade data^*** från SWORD-1 SWORD-2
	DTG + RPV N=513 n (%)	CAR N=511 n (%)
Hiv-1-RNA <50 kopior/ml	486 (95 %)	485 (95 %)
Behandlingsdifferens^*	-0,2 (-3,0; 2,5)
Inget virologiskt svar^**	3 (<1 %)	6 (1 %)
Orsaker
Data i fönstret ej <50 kopior/ml		2 (<1 %)
Avbröt på grund av utebliven effekt	2 (<1 %)	2 (<1 %)
Avbröt av andra skäl medan antalet kopior/ml inte var <50	1 (<1%)	1 (<1%)
Förändring av ART		1 (<1 %)
Inga virologiska data i 48-veckorsfönstret	24 (5 %)	20 (4 %)
Orsaker
Avbröt studien/studiesubstansen på grund av biverkning eller dödsfall	17 (3 %)	3 (<1 %)
Avbröt studien/studiesubstansen av andra skäl	7 (1 %)	16 (3 %)
Data saknas för fönstret men kvar i studien		1 (<1 %)
Hiv-1-RNA <50 kopior/ml avseende kovariater vid baslinjen
	n/N (%)	n/N (%)
CD4+ vid baslinjen (celler/mm³)
<350	51 / 58 (88 %)	46 / 52 (88 %)
≥350	435 / 455 (96 %)	439 / 459 (96 %)
Tredje läkemedelsklass vid baslinjen
INI	99 / 105 (94 %)	92 / 97 (95 %)
NNRTI	263 / 275 (96 %)	265 / 278 (95%)
PI	124 / 133 (93 %)	128 / 136 (94 %)
Kön
Män	375 / 393 (95 %)	387 / 403 (96 %)
Kvinnor	111 / 120 (93 %)	98 / 108 (91 %)
Ras
Ljushyade	395 / 421 (94 %)	380 / 400 (95 %)
Afroamerikanskt/afrikanskt påbrå/annat	91 / 92 (99 %)	105 / 111 (95 %)
Ålder (år)
<50	350 / 366 (96 %)	348 / 369 (94 %)
≥50	136 / 147 (93 %)	137 / 142 (96 %)
^* Justerat för stratifieringsfaktorer vid baslinjen och bedömt med användning av en non-inferiority-marginal på - 8 %. ^Hos den andel av patienterna som klassificerades som virologiska icke-responders påvisades non-inferiority för dolutegravir plus rilpivirin jämfört med CAR med användning av en non-inferiority-marginal på 4 %. Justerad skillnad (95 % CI) -0,6 (-1,7; 0,6). ^* Resultatet av de poolade analyserna är i linje med resultaten i de individuella studierna där skillnaden i andelen som uppnådde primärt effektmått på <50 kopior/ml hiv‑1 RNA i plasma vid vecka 48 (baserat på snapshotalgoritmen) var -0,6 (95 % KI:-4,3; 3,0) för DTG+RPV jämfört med CAR i SWORD‑1 och 0,2 (95 % KI: -3,9; 4,2) i SWORD‑2 med en förbestämd non‑inferiority marginal på -10 %. N = antal patienter i vardera behandlingsarm CAR = aktuell antiretroviral behandling; DTG+RPV = dolutegravir plus rilpivirin; INI = integrashämmare; NNRTI = icke-nukleosid omvänt transkriptashämmare; PI = proteashämmare

Vid vecka 148 i de poolade studierna SWORD‑1 och SWORD‑2 hade 84 % av de patienter som fick dolutegravir plus rilpivirin < 50 kopior/ml hiv‑1‑RNA i plasma när studien inleddes baserat på snapshotalgoritmen. Hos de patienter som initialt fortsatte med sin aktuella antiretrovirala behandling och övergick till dolutegravir plus rilpivirin vid vecka 52 hade 90 % < 50 kopior/ml hiv‑1‑RNA i plasma vid vecka 148 baserat på snapshotalgoritmen, vilket var jämförbart med den responsfrekvens (89 %) som observerades vid vecka 100 (liknande exponeringstid) hos patienter som fick dolutegravir plus rilpivirin när studien inleddes.

Effekter på skelettet

I en DEXA‑substudie ökade genomsnittlig benmineraltäthet (BMD) från baslinjen till vecka 48 hos individer som gick över till dolutegravir plus rilpivirin (1,34 % total höft och 1,46 % ländrygg) jämfört med de som fortsatte behandling med en TDF‑innehållande antiretroviral behandling (0,05 % total höft och 0,15 % ländrygg). Eventuella gynnsamma effekter på frakturfrekvensen studerades inte.

Graviditet

Inga effekt och säkerhetsdata finns tillgängliga för kombinationen av dolutegravir och rilpivirin under graviditet. Rilpivirin i kombination med en bakgrundsregim utvärderades i en klinisk studie på 19 gravida kvinnor under andra och tredje trimestern samt efter förlossningen. Farmakokinetiska data visar att den totala exponeringen (AUC) för rilpivirin som del av en antiretroviral regim var cirka 30 % lägre under graviditeten jämfört med efter förlossningen (6‑12 veckor). Av de 12 försökspersoner som slutförde studien var 10 supprimerade vid studiens slut; hos de två andra försökspersonerna observerades en ökad virusmängd efter förlossningen, hos en av dem på grund av misstänkt suboptimal behandlingsföljsamhet. Ingen överföring från mor till barn förekom hos något av de 10 barn vars mödrar slutförde studien och för vilka hiv-status var tillgänglig. Inga nya säkerhetsfynd framkom jämfört med den kända säkerhetsprofilen för rilpivirin hos hiv‑1‑infekterade vuxna.

I en begränsad datamängd från ett fåtal kvinnor som fått dolutegravir 50 mg en gång dagligen tillsammans med bakgrundsbehandling var den totala exponeringen (AUC) för dolutegravir 37 % lägre under andra trimestern och 29 % lägre under tredje trimestern jämfört med efter förlossningen (6‑12 veckor). Av 29 deltagare som genomförde studien var 27 deltagare supprimerade vid studiens slut. Ingen överföring mellan moder och barn identifierades. 24 nyfödda var konfirmerat osmittade och 5 gick inte att bestämma till följd av bristande provtagning, se avsnitt Farmakokinetik.

Pediatrisk population

Europeiska läkemedelsmyndigheten har senarelagt kravet att skicka in studieresultat för Juluca för en eller flera grupper av den pediatriska populationen för behandling av hiv‑infektion (information om pediatrisk användning finns i avsnitt Dosering).

Farmakokinetik

Juluca är bioekvivalent med en 50 mg-dolutegravirtablett och en 25 mg‑rilpivirintablett givna i samband med måltid.

Farmakokinetiken för dolutegravir är densamma hos friska och hiv-smittade personer. Farmakokinetiska variationer för dolutegravir är låga till måttliga. I fas I‑studier på friska frivilliga varierade CVb% för AUC och C_max mellan deltagarna från ~20 till 40 % och Cτ från 30 till 65 % i de olika studierna. De farmakokinetiska parametrarna för dolutegravir varierade mer mellan hiv-infekterade personer än mellan friska personer. För en specifik person varierar parametrarna (CVw%) mindre än mellan olika personer.

Rilpivirins farmakokinetiska egenskaper har utvärderats hos vuxna friska frivilliga och hos vuxna hiv‑1‑infekterade patienter naiva för antiretroviral behandling. Den systemiska exponeringen för rilpivirin var generellt lägre hos hiv-1-infekterade patienter än hos friska försökspersoner.

Absorption

Dolutegravir absorberas snabbt efter peroral administrering. Median-T_max uppnås 2 till 3 timmar efter administrering av tabletter. Efter peroral administrering uppnås maximal plasmakoncentration av rilpivirin i allmänhet inom 4‑5 timmar.

Juluca måste tas i samband med måltid för att rilpivirin ska absorberas optimalt (se avsnitt Dosering). När Juluca togs i samband med en måltid ökade absorptionen av både dolutegravir och rilpivirin. Måltider med måttligt och högt fettinnehåll ökade AUC(0-∞) för dolutegravir med cirka 87 % och C_max med cirka 75 %. Rilpivirins AUC(0-∞) ökade med 57 % och 72 % och C_max med 89 % och 117 % vid intag i samband med måltider med måttligt respektive högt fettinnehåll jämfört med fasta. Intag av Juluca i fasta eller med endast en proteinrik näringsdryck kan leda till sänkta plasmakoncentrationer av rilpivirin, vilket eventuellt kan reducera den terapeutiska effekten av Juluca.

Absolut biotillgänglighet för dolutegravir eller rilpivirin har inte fastställts.

Distribution

Dolutegravir är i hög grad bundet till humana plasmaproteiner (>99 %) baserat på in vitro-data. Skenbar distributionsvolym är 17 till 20 l hos hiv-infekterade patienter, baserat på en populationsfarmakokinetisk analys. Dolutegravirs bindning till plasmaproteiner är oberoende av dolutegravirkoncentrationen. Total blod‑plasmakvot för läkemedelsrelaterad radioaktivitet varierade mellan 0,441 och 0,535, vilket tyder på minimal association mellan radioaktivitet och blodkroppar. Den obundna fraktionen av dolutegravir i plasma ökar vid låga halter serumalbumin (<35 g/l), vilket observerats hos personer med måttligt nedsatt leverfunktion.

Dolutegravir återfinns i cerebrospinalvätska (CSF). Hos 13 behandlingsnaiva patienter som stod på en stabil regim med dolutegravir plus abakavir/lamivudin, var den genomsnittliga dolutegravirkoncentrationen i CSF 18 ng/ml (vilket var jämförbart med obunden koncentration i plasma och över IC₅₀).

Dolutegravir återfinns i könsorganen hos män och kvinnor. AUC i cervikovaginalsekret, cervixvävnad och vaginalvävnad var 610 % av motsvarande i plasma vid steady state. AUC i sperma var 7 % och i rektalvävnad 17 % av motsvarande i plasma vid steady state.

Rilpivirin är bundet till cirka 99,7 % till plasmaproteiner in vitro, främst till albumin. Distributionen av rilpivirin till andra kompartment än plasma (t.ex. cerebrospinalvätska, sekret från könsorgan) har inte utvärderats i människor.

Metabolism

Dolutegravir metaboliseras främst genom glukuronidering via UGT1A1 med en mindre CYP3A‑komponent. Dolutegravir är den dominerande cirkulerande föreningen i plasma. Renal eliminering av oförändrad aktiv substans är låg (<1 % av dosen). Av den totala perorala dosen utsöndras 53 % i oförändrad form i feces. Det är okänt om detta helt eller delvis kan tillskrivas ej absorberad aktiv substans eller biliär utsöndring av glukuronidkonjugatet, vilket kan brytas ner till modersubstans i tarmlumen. Av den totala perorala dosen utsöndras 32 % via urinen, huvudsakligen i form av glukuroniden av dolutegravir (18,9 % av den totala dosen), N‑dealkyleringsmetaboliten (3,6 % av den totala dosen) samt en metabolit som bildats genom oxidation vid bensylkarbonkomponenten (3,0 % av den totala dosen).

In vitro‑experiment tyder på att rilpivirin genomgår oxidativ metabolism medierad av CYP3A‑systemet.

Läkemedelsinteraktioner

In vitro uppvisade dolutegravir ingen direkt, eller svag, hämning (IC₅₀>50 μM) av cytokrom P450–enzymerna (CYP)1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP3A, uridin‑difosfat‑glukuronosyltransferas (UGT)1A1 eller UGT2B7, eller transportproteinerna P‑gp, BCRP, OATP1B1, OATP1B3, OCT1, MATE2‑K, MRP2 och MRP4. Dolutegravir inducerade inte CYP1A2, CYP2B6 eller CYP3A4 in vitro. Baserat på dessa data förväntas inte dolutegravir påverka farmakokinetiken för läkemedel som är substrat för dessa enzymer eller transportproteiner (se avsnitt Interaktioner).

In vitro var dolutegravir inget substrat för humant OATP 1B1, OATP 1B3 eller OCT 1.

Eliminering

Dolutegravir har en terminal halveringstid på ca 14 timmar. Skenbart oralt clearance (CLF) är cirka 1 l/tim hos hiv‑infekterade patienter, baserat på en populationsfarmakokinetisk analys.

Rilpivirins halveringstid i den terminala elimieringsfasen är cirka 45 timmar. Efter en oralt administrerad engångsdos av ¹⁴C‑rilpivirin återvanns i genomsnitt 85 % och 6,1 % av radioaktiviteten från feces respektive urin. I feces stod oförändrat rilpivirin för i genomsnitt 25 % av den administrerade dosen. Endast spårmängder av oförändrat rilpivirin (<1 % av dosen) påvisades i urin.

Särskilda patientpopulationer

Pediatrisk population

Varken Juluca eller en kombination av dolutegravir och rilpivirin i enskilda beredningsformer har studerats hos barn. Dosrekommendationer för pediatriska patienter kan inte ges på grund av ofullständiga data (se avsnitt Dosering).

Dolutegravirs farmakokinetik hos 10 hiv‑1‑infekterade ungdomar (12 till <18 år och vikt ≥40 kg) som tidigare fått antiretroviral behandling visade att dolutegravir 50 mg peroralt en gång dagligen resulterade i en dolutegravirexponering jämförbar med den hos vuxna som fått dolutegravir 50 mg peroralt en gång dagligen. Farmakokinetiken utvärderades hos 11 barn i åldern 6 till 12 år och visade att 25 mg en gång dagligen till patienter som vägde minst 20 kg, och 35 mg en gång dagligen till patienter som vägde minst 30 kg resulterade i en dolutegravirexponering jämförbar med den hos vuxna.

Farmakokinetiken för rilpivirin i 36 behandlingsnaiva hiv‑1‑infekterade ungdomar (12 till <18 års ålder) som fick rilpivirin 25 mg en gång dagligen var jämförbar med den hos behandlingsnaiva hiv‑1‑infekterade vuxna som fick rilpivirin 25 mg en gång dagligen. Kroppsvikten påverkade inte farmakokinetiken för rilpivirin hos barn i studie C213 (33 till 93 kg), i likhet med det som observerades hos vuxna.

Äldre

Populationsfarmakokinetisk analys där man använde data från hiv‑1‑infekterade vuxna visade att åldern inte hade någon kliniskt relevant effekt på exponeringen för dolutegravir eller rilpivirin. Det finns endast mycket begränsade farmakokinetiska data om patienter >65 år.

Nedsatt njurfunktion

Njurclearance av den oförändrade aktiva substansen är en mindre viktig elimineringsväg för dolutegravir. En studie av dolutegravirs farmakokinetik utfördes hos personer med allvarligt nedsatt njurfunktion (CLcr <30 ml/min) och matchande friska kontrollpersoner. Exponeringen för dolutegravir minskade med cirka 40 % hos personer med allvarligt nedsatt njurfunktion. Mekanismen för minskningen är okänd. Farmakokinetiken för rilpivirin har inte studerats hos patienter med njurinsufficiens.

Den renala elimineringen av rilpivirin är försumbar. Ingen dosjustering krävs för patienter med lätt eller måttligt nedsatt njurfunktion. Dolutegravir/rilpivirin ska användas med försiktighet till patienter med allvarlig njufunktionsnedsättning eller terminal njursvikt eftersom plasmakoncentrationen av rilpivirin kan öka på grund av förändringar av läkemedlets absorption, distribution och/eller metabolism sekundärt till njurdysfunktion. Till patienter med allvarlig njurfunktionsnedsättning eller terminal njursvikt ska kombinationen av dolutegravir/rilpivirin och en stark CYP3A‑hämmare endast användas om nyttan överväger risken. Dolutegravir/rilpivirin har inte studerats hos patienter som står på dialys. Eftersom dolutegravir och rilpivirin i hög grad är bundna till plasmaproteiner elimineras de sannolikt inte i någon högre utsträckning av hemodialys eller peritonealdialys (se avsnitt Dosering).

Nedsatt leverfunktion

Dolutegravir och rilpivirin metaboliseras och elimineras främst av levern. En engångsdos på 50 mg dolutegravir administrerades till 8 försökspersoner med måttligt nedsatt leverfunktion (Child‑Pugh klass B) och till 8 matchade friska vuxna kontrollpersoner. Medan den totala dolutegravirkoncentrationen i plasma var likartad, observerades en 1,5‑ till 2‑faldig ökning av exponeringen för obundet dolutegravir hos personer med måttlig leverfunktionsnedsättning jämfört med friska kontrollpersoner.

I en studie på rilpivirin som jämförde 8 patienter med lätt nedsatt leverfunktion (Child‑Pugh klass A) med 8 matchade kontrollpersoner och 8 patienter med måttligt nedsatt leverfunktion (Child‑Pugh klass B) med 8 matchade kontrollpersoner var rilpivirinexponeringen efter upprepade doser 47 % högre hos patienter med lätt leverfunktionsnedsättning och 5 % högre hos patienter med måttlig leverfunktionsnedsättning. Det kan dock inte uteslutas att exponeringen för farmakologiskt aktivt, obundet rilpivirin är signifikant högre vid måttligt nedsatt leverfunktion.

Ingen dosjustering anses behövas för patienter med lätt eller måttlig leverfunktionsnedsättning (Child‑Pugh klass A eller B). Dolutegravir/rilpivirin ska användas med försiktighet till patienter med måttligt nedsatt leverfunktion. Effekten av allvarlig leverfunktionsnedsättning (Child‑Pugh klass C) på dolutegravirs eller rilpivirins farmakokinetik har inte studerats och dolutegravir/rilpivirin rekommenderas därför inte till dessa patienter.

Kön

Populationsfarmakokinetiska analyser från studier med de enskilda komponenterna visade att kön inte hade någon kliniskt betydelsefull effekt på dolutegravirs eller rilpivirins farmakokinetik.

Ras

Inga kliniskt betydelsefulla farmakokinetiska skillnader för dolutegravir eller rilpivirin på grund av ras har identifierats.

Samtidig infektion med hepatit B eller C

En populationsfarmakokinetisk analys visade att samtidig hepatit C‑infektion inte hade någon kliniskt relevant effekt på exponeringen för dolutegravir eller rilpivirin. Personer med samtidig infektion med hepatit B eller C som behövde anti‑HCV‑behandling uteslöts från studier med kombinationen dolutegravir och rilpivirin.

Graviditet och postpartum

Det finns inga tillgängliga farmakokinetiska data på kombinationen dolutegravir och rilpivirin vid graviditet. I en begränsad datamängd från ett fåtal kvinnor i studien IMPAACT P1026 som fick 50 mg dolutegravir en gång dagligen under graviditetens andra trimester var det intra‑individuella medelvärdet för totalt dolutegravir C_max, AUC_24h och C_24h 26 %, 37 % respektive 51 % lägre än efter förlossningen. Under graviditetens tredje trimester var C_max, AUC_24h och C_min 25 %, 29 % respektive 34 % lägre än efter förlossningen (se avsnitt Graviditet).

Hos kvinnor som fick 25 mg rilpivirin en gång dagligen under graviditetens andra trimester var de genomsnittliga intraindividuella värdena C_max, AUC_24h och C_min för totalt rilpivirin 21 %, 29 % respektive 35 % lägre jämfört med efter förlossningen, och under graviditetens tredje trimester var värdena för C_max, AUC_24h och C_min20 %, 31 % respektive 42 % lägre jämfört med efter förlossningen (se avsnitt Dosering, Varningar och försiktighet och Graviditet).

Prekliniska uppgifter

Gängse studier av dolutegravir och rilpivirin avseende säkerhetsfarmakologi, allmäntoxicitet, gentoxicitet, karcinogenicitet, reproduktionseffekter och effekter på utveckling visade inte några särskilda risker för människa. Medan dolutegravir inte var karcinogent i långvariga djurstudier, orsakade rilpivirin en ökning av hepatocellulära neoplasier hos möss som kan vara artspecifik.

Reproduktionstoxikologiska studier

Dolutegravir visades passera placenta i reproduktionstoxikologiska djurstudier.

Dolutegravir påverkade inte fertiliteten hos han- eller honråttor vid 33 gånger högre exponeringar än AUC-exponeringen vid en klinisk dos på 50 mg till människa.

Peroral administrering av dolutegravir till dräktiga råttor gav inte upphov till toxicitet hos moderdjuret, utvecklingstoxicitet eller teratogenicitet (38 gånger den kliniska exponeringen vid 50 mg till människa, baserat på AUC).

Peroral administrering av dolutegravir till dräktiga kaniner gav inte upphov till utvecklingstoxicitet eller teratogenicitet (0,56 gånger den kliniska exponeringen vid 50 mg till människa, baserat på AUC).

Rilpivirinstudier på råtta och kanin har inte visat teratogenicitet och inga bevis på relevant embryonal- eller fostertoxicitet eller någon effekt på reproduktionsförmågan vid exponeringar som var 15 respektive 17 gånger högre än exponeringen hos människan vid den rekommenderade dosen 25 mg en gång dagligen.

Innehåll

Kvalitativ och kvantitativ sammansättning

Varje filmdragerad tablett innehåller dolutegravirnatrium motsvarande 50 mg dolutegravir och rilpivirinhydroklorid motsvarande 25 mg rilpivirin.

Hjälpämne med känd effekt

Varje filmdragerad tablett innehåller 52 mg laktos (som monohydrat).

Förteckning över hjälpämnen

Tablettkärna

Mannitol (E421)

Magnesiumstearat

Mikrokristallin cellulosa

Povidon (K29/32)

Natriumstärkelseglykolat

Natriumstearylfumarat

Laktosmonohydrat

Kroskarmellosnatrium

Povidon (K30)

Polysorbat 20

Kiselbehandlad mikrokristallin cellulosa

Tablettdragering

Polyvinylalkohol – partiellt hydrolyserad

Titandioxid (E171)

Makrogol

Talk

Gul järnoxid (E172)

Röd järnoxid (E172)

Blandbarhet

Ej relevant.

Hållbarhet, förvaring och hantering

Hållbarhet

3 år.

Särskilda förvaringsanvisningar

Förvaras i originalförpackningen. Fuktkänsligt. Förvara burken tätt försluten. Ta inte ut torkmedlet.

Inga särskilda temperaturanvisningar.

Särskilda anvisningar för destruktion

Inga särskilda anvisningar för destruktion.

Egenskaper hos läkemedelsformen

Filmdragerad tablett (tablett).

Rosa, ovala, bikonvexa tabletter, cirka 14 x 7 mm, präglade med ”SV J3T” på ena sidan.

Texten är baserad på produktresumé: 2024-10-31

Indikationer

Kontraindikationer

Överkänslighet mot de aktiva substanserna eller mot något hjälpämne som anges i avsnitt Innehåll.

Samtidig administrering med följande läkemedel:

fampridin (även kallat dalfampridin)
karbamazepin, oxkarbazepin, fenobarbital, fenytoin
rifampicin, rifapentin
protonpumpshämmare, såsom omeprazol, esomeprazol, lansoprazol, pantoprazol, rabeprazol
systemiskt dexametason, med undantag för behandling med enstaka dos
johannesört (Hypericum perforatum).

Dosering

Dolutegravir/rilpivirin ska förskrivas av läkare med erfarenhet av behandling av hiv‑infektion.

Dosering

Rekommenderad dos av Juluca är en tablett en gång dagligen. Tabletten måste tas i samband med måltid (se avsnitt Farmakokinetik).

Missade doser

Äldre

Varningar och försiktighet

Överkänslighetsreaktioner

Vikt och metabola parametrar

Kärl och hjärta

Interaktioner

Effekter av andra läkemedel på dolutegravirs och rilpivirins farmakokinetik

Absorptionen av dolutegravir minskas av vissa syrahämmande läkemedel (se tabell 1).

Graviditet

Det finns ingen eller begränsad mängd data (mindre än 300 exponerade utfall) gällande användning av denna kombination under graviditet.

Säkerhet och effekt för en tvåkomponentsterapi med dolutegravir + rilpivirin har inte studerats under graviditet.

Incidensen av neuralrörsdefekter i den allmänna befolkningen varierar mellan 0,5 och 1 fall per 1 000 levande födda barn (0,05‑0,1 %).

Amning

För att undvika överföring av hiv rekommenderas att kvinnor som lever med hiv inte ammar sina spädbarn.

Fertilitet

Trafik

Biverkningar

Sammanfattning av säkerhetsprofilen

De oftast rapporterade biverkningarna med Juluca (från kliniska studier - se avsnitt Farmakodynamik) var diarré (2 %) och huvudvärk (2 %).

Tabell över biverkningar

Tabell 2: Tabell över biverkningar av Juluca baserad på kliniska studier och användning efter marknadsintroduktionen enskilda komponenter i Juluca

Överdosering

Inga specifika symtom eller tecken har identifierats efter akut överdosering av dolutegravir eller rilpivirin, förutom de som redovisats som biverkningar.

Farmakodynamik

Verkningsmekanism

Farmakodynamisk effekt

Antiviral aktivitet i cellodling

Rilpivirin visade aktivitet mot laboratoriestammar av vildtyps‑hiv‑1 i en akut-infekterad T‑cellinje med ett median‑IC

Farmakokinetik

Juluca är bioekvivalent med en 50 mg-dolutegravirtablett och en 25 mg‑rilpivirintablett givna i samband med måltid.

Absorption

Prekliniska uppgifter

Reproduktionstoxikologiska studier

Dolutegravir visades passera placenta i reproduktionstoxikologiska djurstudier.

Dolutegravir påverkade inte fertiliteten hos han- eller honråttor vid 33 gånger högre exponeringar än AUC-exponeringen vid en klinisk dos på 50 mg till människa.

Innehåll

Kvalitativ och kvantitativ sammansättning

Varje filmdragerad tablett innehåller dolutegravirnatrium motsvarande 50 mg dolutegravir och rilpivirinhydroklorid motsvarande 25 mg rilpivirin.

Hjälpämne med känd effekt

Varje filmdragerad tablett innehåller 52 mg laktos (som monohydrat).

Förteckning över hjälpämnen

Tablettkärna

Mannitol (E421)

Magnesiumstearat

Mikrokristallin cellulosa

Povidon (K29/32)

Natriumstärkelseglykolat

Natriumstearylfumarat

Blandbarhet

Ej relevant.

Hållbarhet, förvaring och hantering

Hållbarhet

3 år.

Särskilda förvaringsanvisningar

Förvaras i originalförpackningen. Fuktkänsligt. Förvara burken tätt försluten. Ta inte ut torkmedlet.

Inga särskilda temperaturanvisningar.

Särskilda anvisningar för destruktion

Inga särskilda anvisningar för destruktion.

Egenskaper hos läkemedelsformen

Filmdragerad tablett (tablett).

Rosa, ovala, bikonvexa tabletter, cirka 14 x 7 mm, präglade med ”SV J3T” på ena sidan.

Läkemedel indelade efter behandlingsområde	Interaktion Förändring av geometriskt medelvärde (%)	Rekommendationer för samtidig administrering
Antivirala aktiva substanser
Tenofovirdisoproxil/ dolutegravir¹ Tenofovirdisoproxil/ rilpivirin^{1, 2}	Dolutegravir ↔ AUC ↑ 1 % C_max ↓ 3 % Cτ ↑ ↓ % Tenofovir ↔ Rilpivirin AUC ↔ C_min↔ C_max↔ Tenofovir AUC ↑ 23% C_min↑ 24% C_max↑ 19%	Ingen dosjustering krävs
Tenofoviralafenamid/ dolutegravir Tenofoviralafenamid/ rilpivirin¹	Dolutegravir ↔ (Har inte studerats) Rilpivirin ↔	Ingen dosjustering krävs.
Lamivudin/ dolutegravir Lamivudin/ rilpivirin	Dolutegravir ↔ Rilpivirin ↔ (Har inte studerats)	Ingen dosjustering krävs.
Entecavir/ dolutegravir Entecavir/ rilpivirin	Dolutegravir ↔ (Har inte studerats) Rilpivirin ↔ (Har inte studerats)	Ingen dosjustering krävs.
Daclatasvir/ dolutegravir¹ Daclatasvir/ rilpivirin	Dolutegravir ↔ AUC ↑ 33 % C_max ↑ 29 % Cτ ↑ 45 % Daclatasvir ↔ Rilpivirin ↔	Ingen dosjustering krävs.
Simeprevir/ dolutegravir Simeprevir/rilpivirin	Dolutegravir ↔ Rilpivirin ↔ AUC ↔ C_min ↑ 25 % C_max ↔ Simeprevir ↔ AUC ↔ C_min ↔ C_max ↑ 10 %	Ingen dosjustering krävs.
Sofosbuvir/ dolutegravir¹ Sofosbuvir/rilpivirin	Dolutegravir ↔ (Har inte studerats) Rilpivirin ↔ AUC ↔ C_min ↔ C_max ↔ Sofosbuvir ↔ AUC ↔ C_max ↑ 21 % Sofosbuvirmetabolit GS-331007 ↔ AUC ↔ C_max ↔	Ingen dosjustering krävs.
Ledipasvir/sofosbuvir /dolutegravir¹ Ledipasvir/sofosbuvir /rilpivirin	Dolutegravir ↔ (Har inte studerats) Rilpivirin ↔ AUC ↓ 5 % C_min ↓ 7 % C_max ↓ 3 % Ledipasvir ↔ AUC ↑ 2 % C_min ↑ 2 % C_max ↑ 1 % Sofosbuvir ↔ AUC ↑ 5 % C_max ↓ 4 % Sofosbuvirmetabolit GS-331007 ↔ AUC ↑ 8 % C_min ↑ 10 % C_max ↑ 8 %	Ingen dosjustering krävs.
Sofosbuvir/ velpatasvir/ dolutegravir¹ Sofosbuvir/ velpatasvir/ rilpivirin	Dolutegravir ↔ (Har inte studerats) Rilpivirin ↔ AUC ↔ C_min ↔ C_max ↔ Sofosbuvir ↔ AUC ↔ C_max ↔ Sofosbuvirmetabolit GS-331007 ↔ AUC ↔ C_min ↔ C_max ↔ Velpatasvir ↔ AUC ↔ C_min ↔ C_max ↔	Ingen dosjustering krävs.
Ribavirin/dolutegravir Ribavirin/rilpivirin	Dolutegravir ↔ (Har inte studerats) Rilpivirin ↔ (Har inte studerats)	Ingen dosjustering krävs.
Andra aktiva substanser
Antiarytmika
Digoxin/dolutegravir Digoxin/rilpivirin¹	Dolutegravir ↔ (Har inte studerats) Rilpivirin ↔ Digoxin AUC ↔ C_min NA C_max ↔	Ingen dosjustering krävs.
Antiepileptikum
Karbamazepin/ dolutegravir¹ Karbamazepin/ rilpivirin	Dolutegravir ↓ AUC ↓ 49 % C_max ↓ 33 % Cτ ↓ 73 % Rilpivirin↓ Har inte studerats. Signifikant minskning av plasmakoncentrationen av rilpivirin förväntas (induktion av CYP3A-enzymer).	Metabola inducerare kan signifikant minska plasmakoncentrationen av dolutegravir/rilpivirin, med reducerad terapeutisk effekt som följd. Samtidig administrering av dolutegravir/rilpivirin med sådana metabola inducerare är kontraindicerad (se avsnitt Kontraindikationer).
Oxkarbazepin Fenytoin Fenobarbital/ dolutegravir Oxkarbazepin Fenytoin Fenobarbital/ rilpivirin	Dolutegravir ↓ Har inte studerats. Minskning förväntas på grund av induktion av UGT1A1 och CYP3A-enzymer, minskad exponering liknande den som observerades med karbamazepin förväntas. Rilpivirin ↓ Har inte studerats. Signifikanta minskningar av plasmakoncentrationen av rilpivirin förväntas (induktion av CYP3A-enzymer).	Metabola inducerare kan signifikant minska plasmakoncentrationen av dolutegravir/rilpivirin, med reducerad terapeutisk effekt som följd. Samtidig administrering av dolutegravir/rilpivirin med sådana metabola inducerare är kontraindicerad (se avsnitt Kontraindikationer).
Antimykotika (azoler)
Ketokonazol/ dolutegravir Ketokonazol/ rilpivirin^1,2	Dolutegravir ↔ (Har inte studerats) Rilpivirin AUC ↑ 49 % C_min↑ 76 % C_max↑ 30 % (hämning av CYP3A-enzymer). Ketokonazol AUC ↓ 24 % C_min↓ 66 % C_max↔ (induktion av CYP3A på grund av hög rilpivirindos i studien).	Ingen dosjustering krävs.
Flukonazol Itrakonazol Isavukonazol Posakonazol Vorikonazol/ dolutegravir Flukonazol Itrakonazol Isavukonazol Posakonazol Vorikonazol/ rilpivirin	Dolutegravir ↔ (Har inte studerats) Rilpivirin ↑ Har inte studerats. Kan höja plasmakoncentrationen av rilpivirin (hämning av CYP3A-enzymer).	Ingen dosjustering krävs.
Örtpreparat
Johannesört/ dolutegravir Johannesört/rilpivirin	Dolutegravir ↓ Har inte studerats. Minskning förväntas på grund av induktion av UGT1A1 och CYP3A-enzymer, en liknande reduktion i exponering som observerades med karbamazepin förväntas. Rilpivirin ↓ Har inte studerats. Signifikant minskning av plasmakoncentrationen av rilpivirin förväntas (induktion av CYP3A-enzymer).	Samtidig administrering kan orsaka signifikant minskning av plasmakoncentrationen av rilpivirin. Detta kan leda till reducerad terapeutisk effekt av dolutegravir/rilpivirin. Samtidig administrering av dolutegravir/rilpivirin och johannesört är kontraindicerad (se avsnitt Kontraindikationer).
Kaliumkanalblockerare
Fampridin (även kallat dalfampridin) / dolutegravir	Fampridin ↑	Samtidig administrering med dolutegravir kan orsaka krampanfall på grund av ökad plasmakoncentration av fampridin via hämning av OCT2‑transportör; samtidig administrering har inte studerats. Samtidig administrering av fampridin och dolutegravir/rilpivirin är kontraindicerad (se avsnitt Kontraindikationer).
Protonpumpshämmare
Omeprazol Lansoprazol Rabeprazol Pantoprazol Esomeprazol/ dolutegravir Omeprazol/rilpivirin^1,2 Lansoprazol Rabeprazol Pantoprazol Esomeprazol/ rilpivirin	Dolutegravir ↔ (Har inte studerats) Rilpivirin AUC ↓ 40 % C_min ↓ 33 % C_max ↓ 40 % (minskad absorption på grund av ökat gastriskt pH). Omeprazol AUC ↓ 14 % C_min NA C_max ↓ 14 % Rilpivirin ↓ Har inte studerats. Signifikant minskning av plasmakoncentrationen av rilpivirin förväntas (minskad absorption på grund av ökat gastriskt pH).	Samtidig administrering kan orsaka signifikant minskning av plasmakoncentrationen av rilpivirin. Detta kan leda till reducerad terapeutisk effekt av dolutegravir/rilpivirin. Samtidig administrering av dolutegravir/rilpivirin med protonpumpshämmare är kontraindicerad (se avsnitt Kontraindikationer).
H₂-recepterantagonister
Famotidin Cimetidin Nizatidin Ranitidin/ dolutegravir Famotidin/rilpivirin^1,2 40 mg enstaka dos tagen 12 timmar före rilpivirin Famotidin/rilpivirin^1,2 40 mg enstaka dostagen 2 timmar före rilpivirin Famotidin/rilpivirin^1,2 40 mg enstaka dos tagen 4 timmar efter rilpivirin Cimetidin Nizatidin Ranitidin/ rilpivirin	Dolutegravir ↔ (Har inte studerats) Rilpivirin AUC ↓ 9 % C_min NA C_max ↔ Rilpivirin AUC ↓ 76 % C_min NA C_max ↓ 85 % (minskad absorption på grund av ökat gastriskt pH). Rilpivirin AUC ↑ 13 % C_min NA C_max ↑ 21 % Rilpivirin ↓ Har inte studerats. Signifikant minskning av plasmakoncentrationen av rilpivirin förväntas (minskad absorption på grund av ökat gastriskt pH).	Kombinationen dolutegravir/rilpivirin och H₂‑receptorantagonister ska användas med särskild försiktighet. Endast H_2‑receptorantagonister som kan doseras en gång dagligen ska användas. H₂-receptorantagonister ska tas väl avskilt i tid från administrering av dolutegravir/rilpivirin (minst 4 timmar efter eller 12 timmar före)
Antacida och kosttillskott
Antacida (t.ex. aluminium magnesiumhydroxid, och/eller kalciumkarbonat)/ dolutegravir¹ Antacida (t.ex. aluminium magnesiumhydroxid, och/eller kalciumkarbonat)/ rilpivirin	Dolutegravir ↓ AUC ↓ 74 % C_max ↓ 72 % C₂₄ ↓ 74 % (Komplex som binder till flervärda joner). Rilpivirin ↓ Har inte studerats. Signifikant minskning av plasmakoncentrationen av rilpivirin förväntas (minskad absorption på grund av ökat gastriskt pH).	Kombinationen dolutegravir/rilpivirin och antacida ska användas med särskild försiktighet. Antacida ska tas väl avskilt i tid från administrering av dolutegravir/rilpivirin (minst 6 timmar före eller 4 timmar efter).
Kalciumtillskott/ dolutegravir¹	Dolutegravir ↓ AUC ↓ 39 % C_max ↓ 37 % C₂₄ ↓ 39 % (Komplex som binder till flervärda joner).	Kombinationen dolutegravir/rilpivirin och kosttillskott ska användas med särskild försiktighet. Kalciumtillskott, järntillskott eller multivitaminer ska administreras samtidigt som dolutegravir/rilpivirin i samband med måltid. Om kalciumtillskott, järntillskott eller multivitaminer inte kan tas samtidigt som dolutegravir/rilpivirin och måltid ska dessa supplements tas väl avskilt i tid från administrering av dolutegravir/rilpivirin (minst 6 timmar före eller 4 timmar efter).
Järntillskott/ dolutegravir¹	Dolutegravir ↓ AUC ↓ 54 % C_max ↓ 57 % C₂₄ ↓ 56 % (Komplex som binder till flervärda joner).
Multivitaminer/ dolutegravir¹	Dolutegravir ↓ AUC ↓ 33 % C_max ↓ 35 % C₂₄ ↓ 32 % (Komplex som binder till flervärda joner).
Kortikosteroider
Prednison/ dolutegravir¹ Prednison/rilpivirin	Dolutegravir ↔ AUC ↑ 11 % C_max ↑ 6 % Cτ ↑ 17 % Rilpivirin ↔ (Har inte studerats)	Ingen dosjustering krävs.
Dexametason/ dolutegravir Dexametason/ rilpivirin (systemiskt, förutom vid användning av enstaka dos)	Dolutegravir ↔ (Har inte studerats) Rilpivirin ↓ Har inte studerats. Dosberoende minskning av plasmakoncentrationen av rilpivirin förväntas (induktion av CYP3A-enzymer).	Samtidig administrering kan orsaka signifikant minskning av plasmakoncentrationen av rilpivirin. Detta kan leda till reducerad terapeutisk effekt av dolutegravir/rilpivirin. Samtidig administrering av dolutegravir/rilpivirin med systemiskt dexametason är kontraindicerad (med undantag av enstaka dos) se avsnitt Kontraindikationer. Alternativ ska övervägas, särskilt vid långtidsanvändning.
Antidiabetika
Metformin/ dolutegravir¹ Metformin/rilpivirin¹	Metformin ↑ AUC ↑ 79 % C_min NA C_max ↑ 66 % Metformin AUC ↔ C_min NA C_max ↔	Dosjustering av metformin ska övervägas vid insättning och utsättning av samtidig administrering av dolutegravir/rilpivirin och metformin, för att bevara glykemisk kontroll. Hos patienter med måttligt nedsatt njurfunktion ska dosjustering av metformin övervägas vid samtidig administrering av dolutegravir på grund av den ökade risken för laktatacidos hos patienter med måttligt nedsatt njurfunktion på grund av ökad metforminkoncentration (avsnitt Varningar och försiktighet).
Medel mot mykobakterier
Rifampicin/ dolutegravir¹ Rifampicin/rilpivirin^1,2	Dolutegravir ↓ AUC ↓ 54 % C_max ↓ 43 % Cτ ↓72 % (induktion av UGT1A1- och CYP3A-enzymer) Rilpivirin AUC ↓ 80 % C_min↓ 89 % C_max↓ 69 % (induktion av CYP3A-enzymer). Rifampicin AUC ↔ C_minNA C_max↔ 25-desacetyl-rifampicin AUC ↓ 9 % C_minNA C_max↔	Samtidig administrering kan orsaka signifikant minskning av plasmakoncentrationen av rilpivirin. Detta kan leda till reducerad terapeutisk effekt av dolutegravir/rilpivirin. Samtidig administrering av dolutegravir/rilpivirin med rifampicin är kontraindicerad (se avsnitt Kontraindikationer).
Rifabutin/ dolutegravir¹ Rifabutin/rilpivirin¹ 300 mg en gång dagligen² 300 mg en gång dagligen (+ 25 mg rilpivirin en gång dagligen) 300 mg en gång dagligen (+ 50 mg rilpivirin en gång dagligen)	Dolutegravir ↔ AUC ↓ 5 % C_max ↑ 16 % Cτ ↓ 30 % (induktion av UGT1A1- och CYP3A-enzymer). Rifabutin AUC ↔ C_min ↔ C_max ↔ 25-O-desacetyl-rifabutin AUC ↔ C_min ↔ C_max ↔ Rilpivirin AUC ↓ 42 % C_min ↓ 48 % C_max ↓ 31 % Rilpivirin AUC ↑ 16 %* C_min ↔* C_max ↑ 43 %* * jämfört med endast 25 mg rilpivirin en gång dagligen (induktion av CYP3A-enzymer).	Samtidig administrering orsakar sannolikt signifikant minskning av plasmakoncentrationen av rilpivirin (induktion av CYP3A‑enzymer). När Juluca administreras samtidigt med rifabutin ska ytterligare en 25 mg-tablett med rilpivirin per dag tas samtidigt med Juluca så länge som den samtidiga administreringen av rifabutin pågår (en separat formulering av rilpivirin finns att tillgå för denna dosjustering).
Rifapentin/ dolutegravir Rifapentin/rilpivirin	Dolutegravir ↓ (Har inte studerats) Rilpivirin ↓ Har inte studerats. Signifikant minskning av plasmakoncentrationen av rilpivirin förväntas.	Samtidig administrering kan orsaka signifikant minskning av plasmakoncentrationen av rilpivirin. Detta kan leda till reducerad terapeutisk effekt av dolutegravir/rilpivirin (induktion av CYP3A-enzymer). Samtidig administrering av dolutegravir/rilpivirin med rifapentin är kontraindicerad (se avsnitt Kontraindikationer).
Antimalariamedel
Artemeter/lumefantrin /dolutegravir Artemeter/lumefantrin /rilpivirin	Dolutegravir ↔ (Har inte studerats) Rilpivirin ↓ Har inte studerats. Minskad exponering av rilpivirin förväntas (hämning av CYP3A-enzymer).	Kombinationen av dolutegravir/rilpivirin och artemeter/lumefantrin ska användas med försiktighet.
Atovakon/proguanil /dolutegravir Atovakon/proguanil /rilpivirin	Dolutegravir ↔ (Har inte studerats) Rilpivirin ↔ (Har inte studerats)	Ingen dosjustering kävs.
Makrolidantibiotika
Klaritromycin Erytromycin /dolutegravir Klaritromycin Erytromycin /rilpivirin	Dolutegravir ↔ (Har inte studerats) Rilpivirin ↑ Har inte studerats. Ökad exponering av rilpivirin förväntas (hämning av CYP3A-enzymer).	Om möjligt ska alternativ såsom azitromycin övervägas.
Orala preventivmedel
Etinylestradiol (EE)¹ och norelgestromin (NGMN)¹/ dolutegravir Etinylestradiol (EE)¹ och noretindron¹ /rilpivirin	Dolutegravir ↔ EE ↔ AUC ↑ 3 % C_max ↓ 1 % NGMN ↔ AUC ↓ 2 % C_max ↓ 11 % Rilpivirin ↔* EE ↔ AUC ↔ C_min ↔ C_max ↑ 17 % Noretindron ↔ AUC ↔ C_min ↔ C_max ↔ *baserat på historiska kontroller.	Dolutegravir eller rilpivirin ändrade inte plasmakoncentrationen av estradiol och norelgestromin (dolutegravir) eller noretindron (rilpivirin) i kliniskt betydelsefull grad. Ingen dosjustering av orala preventivmedel behövs när dessa administreras samtidigt som Juluca.
Analgetika
Metadon/dolutegravir¹ Metadon/rilpivirin¹	Dolutegravir ↔ Metadon ↔ AUC ↓ 2 % C_max ↔ 0 % Cτ ↓ 1 % Rilpivirin: AUC: ↔^* C_min: ↔^* C_max: ↔^* R(-)-metadon: AUC: ↓ 16 % C_min: ↓ 22 % C_max: ↓ 14 % ^*baserat på historiska kontroller.	Ingen dosjustering krävs vid insättning av samtidig administrering av metadon och dolutegravir/rilpivirin. Klinisk övervakning rekommenderas emellertid eftersom underhållsbehandling med metadon kan behöva justeras hos vissa patienter.
Paracetamol/ dolutegravir Paracetamol /rilpivirin^1,2	Dolutegravir ↔ (Har inte studerats) Rilpivirin AUC ↔ C_min↑ 26 % C_max↔ Paracetamol: AUC ↔ C_minNA C_max↔	Ingen dosjustering krävs.
Antikoagulantia
Dabigatranetexilat/ dolutegravir Dabigatranetexilat/ rilpivirin	Dolutegravir ↔ (Har inte studerats) Rilpivirin ↔ Har inte studerats. Dabigatranetexilat ↑ En risk för ökade plasmakoncentrationer av dabigatran kan inte uteslutas (hämning av P‑gp i tarmen).	Kombinationen dolutegravir/rilpivirin och dabigatranetexilat ska användas med försiktighet.
HMG CO-A-reduktashämmare
Atorvastatin/ dolutegravir Atorvastatin/ rilpivirin^1,2	Dolutegravir ↔ (Har inte studerats) Rilpivirin AUC ↔ C_min↔ C_max↓ 9 % Atorvastatin AUC ↔ C_min↓ 15 % C_max↑ 35 %	Ingen dosjustering krävs.
Fosfodiesteras-5-hämmare (PDE‑5)
Sildenafil/dolutegravir Sildenafil/rilpivirin^1,2	Dolutegravir ↔ Rilpivirin AUC ↔ C_min↔ C_max↔ Sildenafil AUC ↔ C_minNA C_max↔	Ingen dosjustering krävs.
Vardenafil Tadalafil/ dolutegravir Vardenafil Tadalafil/ rilpivirin	Dolutegravir ↔ (Har inte studerats) Rilpivirin ↔ (Har inte studerats)	Ingen dosjustering krävs.

Juluca, Filmdragerad tablett 50 mg/25 mg

Om läkemedlet

Beskrivning

ATC-kod

Utbytbara förpackningar

Substanser i alfabetisk ordning

Hitta på sidan

Information som kompletterar produktresumé och bipacksedel

Indikationer

Kontraindikationer

Dosering

Varningar och försiktighet

Interaktioner

Graviditet

Amning

Fertilitet

Trafik

Biverkningar

Överdosering

Farmakodynamik

Farmakokinetik

Prekliniska uppgifter

Innehåll

Blandbarhet

Hållbarhet, förvaring och hantering

Egenskaper hos läkemedelsformen

Indikationer

Kontraindikationer

Dosering

Varningar och försiktighet

Interaktioner

Graviditet

Amning

Fertilitet

Trafik

Biverkningar

Överdosering

Farmakodynamik

Farmakokinetik

Prekliniska uppgifter

Innehåll

Blandbarhet

Hållbarhet, förvaring och hantering

Egenskaper hos läkemedelsformen

Fass-text