Läs upp

Cookies

Den här webbplatsen använder så kallade cookies. Cookies är små textfiler som lagras i din dator och sparar information om olika val som du gjort på en webbsida – t ex språk, version och statistik – för att du inte ska behöva göra dessa val en gång till. Tekniken är etablerad sedan många år tillbaka och används idag på väldigt många webbplatser på Internet.

Du kan när som helst ändra cookieinställningarna för denna webbplats.

FASS logotyp

Peka på symbolerna och beteckningarna till vänster för en förklaring.

Kontakt

Sök apotek med läkemedlet i lager

Sök lagerstatus

Dasatinib STADA

ÄndringsmarkeringMiljöinformation
STADA Nordic

Filmdragerad tablett 80 mg
(Tillhandahålls för närvarande ej) (Vit till benvitt, bikonvex, triangulär filmdragerad tablett med "80" präglat på den ena sidan och slät på den andra sidan, med dimensioner 10,3 mm x 10,0 mm.)

övriga antineoplastiska medel, proteinkinashämmare

Aktiv substans:
ATC-kod: L01XE06
Läkemedel från STADA Nordic omfattas av Läkemedelsförsäkringen.
  • Vad är en FASS-text?

Texten nedan gäller för:
Dasatinib STADA filmdragerad tablett 20 mg, 50 mg, 70 mg, 80 mg, 100 mg och 140 mg

FASS-text: Denna text är avsedd för vårdpersonal.

Texten är baserad på produktresumé: 2019-10-31.

Indikationer

Dasatinib Stada är indicerat för behandling av vuxna patienter med:

  • Ph+ akut lymfatisk leukemi (ALL) med resistens eller intolerans mot tidigare behandling.


Dasatinib Stada är indicerat för behandling av pediatriska patienter med:

  • nydiagnostiserad Ph+ akut lymfatisk leukemi (ALL) i kombination med kemoterapi.

Kontraindikationer

Överkänslighet mot den aktiva substansen eller mot något hjälpämne som anges i avsnitt ’Innehåll’.

Dosering

Behandling ska inledas av en läkare med erfarenhet av att diagnosticera och behandla patienter med leukemi.


Dosering


Vuxna patienter

Den rekommenderade startdosen för Ph+ ALL är 140 mg en gång dagligen (se avsnitt ’Varningar och försiktighet’).


Pediatrisk population (Ph+ ALL)

Doseringen för barn och ungdomar baseras på kroppsvikt (se tabell 1). Dasatinib tas oralt en gång dagligen antingen som filmdragerade tabletter eller som pulver till oral suspension (se produktresumén för dasatinib, pulver till oral suspension). Dosen bör räknas om var tredje månad på grund av viktändring, eller oftare om nödvändigt. Tabletter rekommenderas inte till patienter som väger mindre än 10 kg. Pulver till oral suspension ska användas till dessa patienter. Dosökning eller dosminskning rekommenderas enligt patientens svar och tolerabilitet. Det finns ingen erfarenhet av behandling med dasatinib hos barn under 1 år.


Dasatinib tabletter och Dasatinib pulver till oral suspension är inte utbytbara. Patienter som kan svälja tabletter och som behöver byta från dasatinib pulver till oral suspension till dasatinib tabletter, eller patienter som inte kan svälja tabletter och önskar byta till oral suspension, kan göra det under förutsättning att rätt doseringsrekommendation följs.


Den rekommenderade dagliga startdosen av Dasatinib Stada för pediatriska patienter framgår av tabell 1.


Tabell 1: Dosering av Dasatinib Stada tabletter för pediatriska patienter med Ph+ ALL

Kroppsvikt (kg)a

Daglig dos (mg)

10 till mindre än 20 kg

40 mg

20 till mindre än 30 kg

60 mg

30 till mindre än 45 kg

70 mg

minst 45 kg

100 mg

a Tabletter rekommenderas inte till patienter som väger mindre än 10 kg; pulver till oral suspension ska användas till dessa patienter.


Behandlingstid

I kliniska studier fortsatte behandlingen med dasatinib av vuxna med Ph+ ALL till sjukdomsprogression eller till dess den inte längre tolererades av patienten. Effekten av att stoppa behandlingen, för långsiktigt sjukdomsutfall, efter det att ett cytogenetiskt eller molekylärt svar [inklusive fullständigt cytogenetiskt svar (CCyR), betydande molekylärt svar (MMR) och MR4.5] uppnåtts har inte undersökts.


I kliniska studier fortsatte behandlingen med dasatinib av barn med Ph+ ALL kontinuerligt i maximalt två år, i tillägg till behandlingsperioder med kemoterapi. För patienter som därefter genomgår stamcellstransplantation, kan behandling med dasatinib fortsätta ytterligare ett år efter transplantationen.


För att erhålla den rekommenderade dosen finns Dasatinib Stada tillgänglig som 20 mg, 50 mg, 70 mg, 80 mg, 100 mg och 140 mg filmdragerade tabletter. Dosökning eller dosminskning rekommenderas enligt patientens respons och tolerabilitet.

Doshöjning

I kliniska studier på vuxna patienter med Ph+ ALL tilläts doshöjning till 180 mg en gång dagligen hos patienter som inte uppnådde ett hematologiskt eller cytogenetiskt svar med den rekommenderade startdosen.

Doshöjning rekommenderas inte för barn med Ph+ ALL eftersom dasatinib ges i kombination med kemoterapi till dessa patienter.


Dosjustering vid biverkningar


Myelosuppression

I kliniska studier hanterades myelosuppression genom behandlingsuppehåll, dosreduktion eller att behandlingen med studieläkemedlet avslutades. Transfusioner med trombocyter och röda blodkroppar gjordes när det ansågs lämpligt. Behandling med hematopoetisk tillväxtfaktor har använts hos patienter med kvarstående myelosuppression.

Riktlinjer för dosjustering för vuxna redovisas i tabell 2. Riktlinjer för dosjustering för pediatriska patienter med Ph+ ALL, som behandlas i kombination med kemoterapi, redovisas i ett separat stycke efter tabellerna.


Tabell 2:  Dosjustering vid neutropeni och trombocytopeni hos vuxna

Ph+ ALL (startdos 140 mg en gång dagligen)

ANC-värde <0,5 x 109/l och/eller

trombocyter <10 x 109/l

  • Kontrollera om cytopenin är relaterad till leukemin (benmärgsaspiration eller biopsi).

  • Om cytopenin inte är leukemirelaterad, sätt ut behandlingen till dess ANC≥1,0 x 109/l och trombocyterna ≥20 x 109/l och återuppta behandlingen med den ursprungliga startdosen.

  • Vid recidiv av cytopeni, upprepa steg 1 och fortsätt behandlingen med en minskad dos på 100 mg en gång dagligen (andra tillfället) eller 80 mg en gång dagligen (tredje tillfället).

  • Om cytopenin är relaterad till leukemin, överväg doshöjning till 180 mg en gång dagligen.


ANC: absolute neutrophil count (absolut antal neutrofiler)


För pediatriska patienter med Ph+ ALL rekommenderas ingen dosjustering i händelse av hematologiska toxiciteter av grad 1–4. Om neutropeni och/eller trombocytopeni medför att nästa behandlingsperiod försenas med mer än 14 dagar, gör uppehåll i dasatinib-behandlingen och återuppta behandlingen med samma dosering när nästa behandlingsperiod är igång. Om neutropenin och/eller trombocytopenin kvarstår, och nästa behandlingsperiod försenas med ytterligare 7 dagar, gör en benmärgsundersökning för att bedöma celluläritet och procentandel av blaster. Om benmärgens celluläritet är <10 %, sätt ut behandlingen med dasatinib till dess ANC >500/μl (0,5 x 109/l), behandlingen kan sen återupptas med full dos. Om benmärgens celluläritet är >10 %, överväg återupptagande av behandling med dasatinib.


Icke-hematologiska biverkningar

Om en måttlig, grad 2, icke-hematologisk biverkning utvecklas med dasatinib, ska behandlingen avbrytas till dess biverkningen avklingat eller återgått till ursprungsvärdet. Behandlingen bör återupptas med samma dos om detta är första gången biverkningen inträffar eller med reducerad dos om biverkningen förekommit tidigare. Om en svår, grad 3 eller 4, icke-hematologisk biverkning utvecklas med dasatinib måste behandlingen sättas ut till dess biverkningen avklingat. Därefter kan behandlingen, om lämpligt, återupptas med en minskad dos beroende på biverkningens initiala svårighetsgrad. För patienter med Ph+ ALL som fått 140 mg en gång dagligen rekommenderas dosminskning till 100 mg en gång dagligen med ytterligare minskning från 100 mg en gång dagligen till 50 mg en gång dagligen vid behov. För pediatriska patienter med Ph+ ALL med icke-hematologiska biverkningar, kan dosen vid behov minskas en nivå enligt rekommendationerna för dosjustering vid hematologiska biverkningar som anges ovan.


Pleurautgjutning

Om pleurautgjutning diagnostiserats, bör behandling med dasatinib avbrytas tills patienten är symtomfri eller har återgått till ursprungsstatus. Om tillståndet inte förbättras inom ungefär en vecka, bör behandling med diuretika eller kortikosteroider eller båda samtidigt övervägas (se avsnitt ’Varningar och försiktighet’ och ’Biverkningar’). Efter normalisering efter första episoden, bör återintroduktion av dasatinib på samma dosnivå övervägas. Efter normalisering efter påföljande episoder, bör dasatinib återintroduceras på en lägre dosnivå. Efter normalisering efter en svår (grad 3 eller 4) episod, kan behandlingen, om lämpligt, återupptas på en lägre dosnivå beroende på biverkningens initiala svårighetsgrad.


Dosreduktion vid samtidig användning av potenta CYP3A4-hämmare

Samtidig användning av potenta CYP3A4-hämmare och grapefruktjuice med dasatinib bör undvikas (se avsnitt ’Interaktioner’). Om möjligt bör en alternativ samtidig medicinering med ingen eller minimal enzymhämmande effekt väljas. Om dasatinib ska administreras med en potent CYP3A4-hämmare, överväg dosminskning till:

  • 40 mg dagligen för patienter som tar dasatinib 140 mg tabletter dagligen

  • 20 mg dagligen för patienter som tar dasatinib 100 mg tabletter dagligen

  • 20 mg dagligen för patienter som tar dasatinib 70 mg tabletter dagligen


För patienter som tar dasatinib 60 mg eller 40 mg dagligen, överväg dosuppehåll till dess användning av CYP3A4-hämmaren är avslutad, eller byt till en lägre dos genom att använda formuleringen pulver till oral suspension (se produktresumén för dasatinib pulver till oral suspension). Tillåt en washout-period på ungefär 1 vecka efter avslutad användning av hämmaren, innan dasatinib sätts in igen.


Dessa reducerade doser av dasatinib väntas justera arean under kurvan (AUC) till det intervall som observerades utan CYP3A4-hämmare. Kliniska data finns emellertid inte tillgängliga för dessa dosjusteringar hos patienter som fått potenta CYP3A4-hämmare. Om dasatinib inte tolereras efter dosreduktion ska antingen användningen av den potenta CYP3A4-hämmaren upphöra eller uppehåll i behandling med dasatinib göras tills användningen av hämmaren har avbrutits. Tillåt en washout-period på ungefär 1 vecka efter avslutad användning av hämmaren, innan dasatinib-dosen ökas.


Särskilda populationer


Äldre

Inga kliniskt relevanta åldersrelaterade farmakokinetiska skillnader har setts hos dessa patienter. Inga specifika dosrekommendationer är nödvändiga till äldre.


Nedsatt leverfunktion

Patienter med lätt, måttligt eller svårt nedsatt leverfunktion kan använda den rekommenderade startdosen. Dasatinib ska dock användas med försiktighet hos patienter med nedsatt leverfunktion (se avsnitt ’Varningar och försiktighet’ och ’Farmakokinetik’).

Nedsatt njurfunktion

Inga kliniska studier har genomförts med dasatinib hos patienter med nedsatt njurfunktion. Eftersom njurclearance av dasatinib och dess metaboliter är <4 % förväntas ingen minskning av totalclearance hos patienter med njurinsufficiens.


Administreringssätt

Dasatinib Stada måste administreras oralt.

För att upprätthålla en konsekvent dosering och minimera risken för hudexponering får de filmdragerade tabletterna inte krossas eller brytas, de måste sväljas hela. Filmdragerade tabletter ska inte dispergeras eftersom exponeringen hos patienter som får en dispergerad tablett är lägre än hos dem som sväljer en hel tablett. För patienter som inte kan svälja tabletter, pediatriska patienter med Ph+ ALL finns dasatinib pulver till oral suspension att tillgå.

Dasatinib Stada kan tas med eller utan föda och ska genomgående tas antingen på morgonen eller på kvällen. Dasatinib Stada ska inte tas med grapefrukt eller grapefruktjuice (se avsnitt ’Interaktioner’).

Varningar och försiktighet

Kliniskt relevanta interaktioner

Dasatinib är substrat för och hämmare av cytokrom P450 (CYP) 3A4. Det kan därför möjligen interagera med andra samtidigt administrerade läkemedel som primärt metaboliseras av eller modulerar aktiviteten hos CYP3A4 (se avsnitt ’Interaktioner’).

Samtidig användning av dasatinib och andra läkemedel eller substanser som kraftigt hämmar CYP3A4 (t.ex. ketokonazol, itrakonazol, erytromycin, klaritromycin, ritonavir, telitromycin, grapefruktjuice) kan öka exponeringen för dasatinib. Samtidig administrering av potenta CYP3A4-hämmare rekommenderas därför inte till patienter som får dasatinib (se avsnitt ’Interaktioner’).


Samtidig användning av dasatinib och läkemedel som inducerar CYP3A4 (t.ex. dexametason, fenytoin, karbamazepin, rifampicin, fenobarbital eller naturläkemedel innehållande Hypericum perforatum (även känd som johannesört)) kan kraftigt minska exponeringen för dasatinib och därigenom öka risken för terapisvikt. Till patienter som får dasatinib bör därför alternativa samtidiga läkemedel med mindre potential för induktion av CYP3A4 väljas (se avsnitt ’Interaktioner’).

Samtidig användning av dasatinib och ett CYP3A4-substrat kan öka exponeringen för CYP3A4-substratet. Försiktighet bör därför iakttas när dasatinib administreras samtidigt med CYP3A4-substrat med smalt terapeutiskt intervall, som t.ex. astemizol, terfenadin, cisaprid, pimozid, kinidin, bepridil eller ergotalkaloider (ergotamin, dihydroergotamin) (se avsnitt ’Interaktioner’).


Samtidig användning av dasatinib och en histamin-2(H2)-antagonist (t.ex. famotidin), protonpumpshämmare (t.ex. omeprazol) eller aluminiumhydroxid/magnesiumhydroxid kan minska exponeringen för dasatinib. H2-antagonister och protonpumpshämmare rekommenderas därför inte och medel innehållande aluminiumhydroxid/magnesiumhydroxid bör ges minst 2 timmar före eller 2 timmar efter administrering av dasatinib (se avsnitt ’Interaktioner’).

Särskilda populationer

Baserat på resultaten från en farmakokinetisk studie med enkeldos kan patienter med lätt, måttligt eller svårt nedsatt leverfunktion använda den rekommenderade startdosen (se avsnitt ’Dosering’ och ’Farmakokinetik’). På grund av studiens begränsningar rekommenderas försiktighet vid administrering av dasatinib till patienter med nedsatt leverfunktion (se avsnitt ’Dosering’).


Viktiga biverkningar

Myelosuppression

Behandling med dasatinib är förknippad med anemi, neutropeni och trombocytopeni. Dessa biverkningar inträffar tidigare och mer frekvent hos patienter med KML i avancerad fas eller med Ph+ ALL än hos patienter med KML i kronisk fas. För vuxna patienter med KML i avancerad fas eller med Ph+ All, som behandlas med dasatinib som monoterapi, ska fullständig blodbild tas en gång i veckan under de första 2 månaderna, därefter en gång i månaden eller när kliniskt indicerat. För vuxna och pediatriska patienter med KML i kronisk fas ska fullständig blodbild tas varannan vecka under 12 veckor, därefter var tredje månad eller när kliniskt indicerat. För pediatriska patienter med Ph+ ALL, som behandlas med dasatinib i kombination med kemoterapi, ska fullständig blodbild tas före behandlingsstart av varje period med kemoterapi och när kliniskt indicerat. Under konsolideringsperioderna med kemoterapi ska fullständig blodbild tas varannan dag tills återhämtning skett (se avsnitt ’Dosering’ och ’Biverkningar’). Myelosuppressionen är i allmänhet reversibel och hanteras vanligtvis genom att tillfälligt avbryta behandlingen med dasatinib eller minska dosen.


Blödning

Hos patienter med KML i kronisk fas (n=548), hade 5 patienter (1 %) som behandlats med dasatinib blödningar av grad 3 eller 4. I kliniska studier på patienter med KML i avancerad fas som fick den rekommenderade dosen av dasatinib (n=304), inträffade svår blödning i det centrala nervsystemet (CNS) hos 1 % av patienterna. Ett fall hade dödlig utgång och var förknippat med Common Toxicity Criteria (CTC) grad 4 trombocytopeni. Gastrointestinal blödning av grad 3 eller 4 inträffade hos 6 % av patienterna med KML i avancerad fas och krävde vanligtvis avbrytande av behandlingen och transfusioner. Andra blödningar av grad 3 eller 4 inträffade hos 2 % av patienterna med KML i avancerad fas. De flesta blödningsrelaterade biverkningar hos dessa patienter var förknippade med trombocytopeni av grad 3 eller 4 (se avsnitt ’Biverkningar’). Dessutom indikerar trombocytanalyser in vitro och in vivo att påverkan på trombocytaktiveringen är reversibel vid behandling med dasatinib.


Försiktighet bör iakttas om patienter måste ta läkemedel som hämmar trombocytfunktionen eller antikoagulantia.


Vätskeretention

Dasatinib är förknippat med vätskeretention. I en fas III-studie på patienter med nydiagnostiserad KML i kronisk fas, rapporterades vätskeretention av grad 3 eller 4 hos 13 patienter (5 %) i den dasatinib-behandlade gruppen och hos 2 patienter (1 %) i den imatinib-behandlade gruppen efter minst 60 månaders uppföljning (se avsnitt ’Biverkningar’). Hos alla dasatinib-behandlade patienter med KML i kronisk fas inträffade svår vätskeretention hos 32 patienter (6%) som fick rekommenderad dos av dasatinib (n=548). I kliniska studier på patienter med KML i avancerad fas eller Ph+ ALL, som fick rekommenderad dos av dasatinib (n=304), rapporterades vätskeretention av grad 3 eller 4 hos 8 % av patienterna, vilket inkluderade pleurautgjutning och perikardiell utgjutning av grad 3 eller 4 hos 7 % respektive 1 % av patienterna. Hos dessa patienter rapporterades lungödem respektive pulmonell arteriell hypertension (PAH) av grad 3 eller 4 hos 1 % av patienterna.


Patienter som utvecklar symtom som tyder på pleurautgjutning, som t.ex. dyspné eller torrhosta bör utvärderas med lungröntgen. Pleurautgjutning av grad 3 eller 4 kan kräva thorakocentes och syrgasbehandling. Vätskeretentionsbiverkningar hanterades på sedvanligt sätt med understödjande vårdinsatser som inkluderade diuretika eller kortvariga steroidkurer (se avsnitt ’Dosering’ och ’Biverkningar’). Patienter som är 65 år eller äldre får oftare biverkningar som pleurautgjutning, dyspné, hosta, perikardiell utgjutning och hjärtsvikt än yngre patienter och ska därför monitoreras noggrant.


Pulmonell arteriell hypertension (PAH)

PAH (prekapillär pulmonell arteriell hypertension konfirmerad genom högersidig hjärtkateterisering) har rapporterats som en biverkan vid dasatinib-behandling (se avsnitt ’Biverkningar’). PAH rapporterades i dessa fall efter initiering av dasatinib-behandling men även efter mer än ett års behandling.


Patienter bör utvärderas för tecken och symtom på underliggande kardiopulmonell sjukdom före initiering av dasatinib-behandling. Ekokardiografi ska göras när behandling inleds hos alla patienter som har symtom på hjärtsjukdom och övervägas hos patienter med riskfaktorer för hjärt- eller lungsjukdom. Patienter som utvecklar dyspné och trötthet efter initiering av behandling bör utvärderas för vanliga etiologier inkluderande pleurautgjutning, lungödem, anemi eller lunginfiltration. Enligt rekommendationerna för hur icke-hematologiska biverkningar ska hanteras (se avsnitt ’Dosering’) bör dosen reduceras eller behandlingen avbrytas under utvärderingen. Om ingen orsak hittas, eller om ingen förbättring sker efter dosreduktion eller behandlingsavbrott, bör PAH övervägas. Diagnos ställs enligt normal klinisk praxis. Om PAH konfirmeras ska dasatinib-behandlingen avslutas för gott. Uppföljning bör ske enligt normal klinisk praxis. Förbättringar i hemodynamiska och kliniska parametrar har observerats för dasatinib-behandlade patienter med PAH efter avslutad dasatinib-behandling.

QT-förlängning

In vitro-data tyder på att dasatinib möjligen kan förlänga den kardiella ventrikulära repolariseringen (QT-intervallet) (se avsnitt ’Prekliniska uppgifter’). Hos 258 dasatinib-behandlade patienter och 258 imatinib-behandlade patienter med minst 60 månaders uppföljning i fas III-studien på patienter med nydiagnostiserad KML i kronisk fas, rapporterades QTc-förlängning hos 1 patient (<1%) i varje grupp som biverkning. Medianförändringen i QTcF från ursprungsvärdet var 3,0 msek hos dasatinib-behandlade patienter jämfört med 8,2 msek hos imatinib-behandlade patienter. Hos en patient (<1%) i varje grupp var QTcF >500 msek. Hos 865 patienter med leukemi som behandlats med dasatinib i kliniska fas IIstudier var de genomsnittliga förändringarna från utgångsvärdet för QTc-intervallet enligt Fridericia metod (QTcF) 4 - 6 msek; de övre 95%-iga konfidensintervallerna för alla genomsnittliga förändringar från utgångsvärdet var <7 msek (se avsnitt ’Biverkningar’).

Av de 2 182 patienter med resistens eller intolerans mot tidigare imatinib-behandling som erhöll dasatinib i kliniska studier rapporterades QTc-förlängning som en biverkning för 15 (1%) patienter. Hos tjugoen av dessa patienter (1%) var QTcF >500 msek.

Dasatinib bör ges med försiktighet till patienter som har eller kan utveckla ett förlängt QTc-intervall. Till denna kategori hör patienter med hypokalemi eller hypomagnesemi, patienter med kongenital QT-förlängning, patienter som tar antiarytmika eller andra läkemedel som leder till QT-förlängning och patienter som behandlas med kumulativt höga doser av antracyklin. Hypokalemi eller hypomagnesemi bör korrigeras innan dasatinib administreras.


Hjärtbiverkningar

I en randomiserad klinisk studie, som inkluderade patienter med tidigare hjärtsjukdom, studerades dasatinib hos 519 patienter med nydiagnostiserad KML i kronisk fas. Hos patienter som tagit dasatinib rapporterades hjärtbiverkningarna hjärtsvikt/hjärtdysfunktion, perikardiell utgjutning, arrytmier, palpitationer, QT-intervallförlängning samt myokardinfarkt (inklusive fatal). Hjärtbiverkningar var mer frekventa hos patienter med riskfaktorer eller tidigare hjärtsjukdom. Patienter med riskfaktorer (t.ex. hypertoni, hyperlipidemi, diabetes) eller tidigare hjärtsjukdom (t.ex. tidigare perkutan koronarintervention, dokumenterad kransartärsjukdom) bör noggrant monitoreras med avseende på kliniska tecken eller symtom som tyder på hjärtdysfunktion så som bröstsmärtor, andfåddhet och diafores.


Om dessa kliniska tecken eller symtom utvecklas, rekommenderas läkaren att avbryta administreringen av dasatinib och överväga behovet av alternativ KML-specifik behandling. Efter normalisering bör en funktionell bedömning utföras innan dasatinib-behandling återupptas. Dasatinib-behandling kan återupptas på ursprunglig dosnivå vid milda/måttliga biverkningar (≤grad 2) och på en lägre dosnivå vid svåra biverkningar (≥grad 3) (se avsnitt ’Dosering’). Patienter som fortsätter med behandling bör monitoreras periodiskt.

Patienter med okontrollerad eller betydande kardiovaskulär sjukdom var inte inkluderade i de kliniska studierna.


Trombotisk mikroangiopati (TMA)

BCR-ABL-tyrosinkinashämmare har förknippats med trombotisk mikroangiopati (TMA), inklusive individuella fallrapporter för dasatinib (se avsnitt ’Biverkningar’). Om laboratorieanalyser eller kliniska undersökningar påvisar TMA hos en patient som tar dasatinib, ska behandlingen med dasatinib avbrytas och en grundlig utvärdering av TMA göras, inklusive ADAMTS13-aktivitet och anti-ADAMTS13-antikroppsbestämning. Behandling med dasatinib ska inte återupptas om mängden anti-ADAMTS13-antikroppar är förhöjd samtidigt som ADAMTS13-aktiviteten är låg.


Hepatit B-reaktivering

Hos kroniska bärare av hepatit B virus har reaktivering av hepatit B förekommit efter att dessa patienter fått BCR-ABL tyrosinkinashämmare. Vissa fall ledde till akut leversvikt eller fulminant hepatit med levertransplantation eller dödlig utgång som följd.

Patienter ska testas för HBV-infektion innan behandling med dasatinib påbörjas. Specialister på leversjukdomar och på behandling av hepatit B bör konsulteras innan behandling påbörjas hos patienter som testats positivt för hepatit B-serologi (inräknat dem med aktiv sjukdom) och vid patienter som testas positivt för HBV-infektion under behandlingen. Bärare av HBV som behöver behandling med dasatinib ska följas noga avseende tecken och symtom på aktiv HBV-infektion under hela behandlingen och i flera månader efter avslutad behandling (se avsnitt ’Biverkningar’).


Effekter på tillväxt och utveckling hos pediatriska patienter

Behandlingsrelaterade biverkningar kopplade till bentillväxt och benutveckling rapporterades för 6 patienter (4,6%) i studier där imatinibresistenta/intoleranta pediatriska patienter med Ph+ KML i kronisk fas och behandlingsnaiva pediatriska patienter med Ph+ KML i kronisk fas behandlades med dasatinib i minst 2 år, en av dessa var av allvarlig intensitet (tillväxthämning av grad 3). Dessa 6 fall inkluderade fall av fördröjd epifysförslutning, osteopeni, tillväxthämning och gynekomasti (se avsnitt ’Farmakodynamik’). Dessa resultat är svåra att tolka i samband med kroniska sjukdomar som KML och kräver långvarig uppföljning.


Behandlingsrelaterade biverkningar kopplade till bentillväxt och benutveckling rapporterades för 1 patient (0,6%) i studier där pediatriska patienter med nydiagnostiserad Ph+ ALL behandlades med dasatinib i kombination med kemoterapi i maximalt 2 år. Det var ett fall av osteopeni av grad 1.


Laktos

Detta läkemedel innehåller laktosmonohydrat

Patienter med något av följande sällsynta ärftliga tillstånd bör inte använda detta läkemedel: galaktosintolerans, total laktasbrist eller glukos-galaktosmalabsorption.


Natrium

Detta läkemedel innehåller mindre än 1 mmol (23 mg) natrium per tablett, dvs. är näst intill ”natriumfritt”.

Interaktioner

Aktiva substanser som kan öka plasmakoncentrationen av dasatinib

In vitro-studier tyder på att dasatinib är ett CYP3A4-substrat. Samtidig användning av dasatinib och läkemedel eller substanser som kraftigt hämmar CYP3A4 (t.ex. ketokonazol, itrakonazol, erytromycin, klaritromycin, ritonavir, telitromycin och grapefruktjuice) kan öka exponeringen för dasatinib. Systemisk administrering av en potent CYP3A4-hämmare rekommenderas därför inte till patienter som får dasatinib (se avsnitt ’Dosering’).


Vid kliniskt relevanta koncentrationer var bindningen av dasatinib till plasmaproteiner cirka 96 %, baserat på resultat från försök in vitro. Inga studier har gjorts för att utvärdera interaktioner mellan dasatinib och andra proteinbundna läkemedel. Möjligheten till förskjutning och dess kliniska relevans är okänd.

Aktiva substanser som kan minska plasmakoncentrationen av dasatinib

När dasatinib gavs efter 8 dagars daglig kvällsadministrering av 600 mg rifampicin, en potent CYP3A4-inducerare, minskade dasatinibs AUC med 82%. Andra läkemedel som inducerar CYP3A4-aktivitet (t.ex. dexametason, fenytoin, karbamazepin, fenobarbital och naturläkemedel innehållande Hypericum perforatum (även känd som johannesört)) kan också öka metabolismen och minska koncentrationerna av dasatinib i plasma. Samtidig användning av potenta CYP3A4-inducerare och dasatinib rekommenderas därför inte. För patienter hos vilka rifampicin eller andra CYP3A4-inducerare är indicerade bör alternativa läkemedel med mindre potential för enzyminduktion användas. Samtidig användning av dexametason, en svag CYP3A4-inducerare, och dasatinib är möjlig: AUC för dasatinib förväntas minska med cirka 25% vid samtidig användning med dexametason, vilket inte anses vara kliniskt relevant.


Histamin-2-antagonister och protonpumpshämmare

Långvarig suppression av magsaftsutsöndring genom H2-antagonister eller protonpumpshämmare (t.ex. famotidin och omeprazol) minskar sannolikt exponeringen för dasatinib. Administrering av famotidin 10 timmar före en enkeldos av dasatinib minskade exponeringen för dasatinib med 61 % i en enkeldosstudie med friska försökspersoner. I en studie med 14 friska försökspersoner, där en 100 mg-dos av dasatinib administrerades 22 timmar efter 4 dagars behandling med 40 mg omeprazol (steady state), minskade AUC för dasatinib med 43 % och Cmax med 42 %. Användning av antacida bör därför övervägas i stället för H2-antagonister eller protonpumpshämmare hos patienter som får dasatinib (se avsnitt ’Varningar och försiktighet’).


Antacida

Icke-kliniska data visar att dasatinibs löslighet är pH-beroende. Samtidig användning av aluminiumhydroxid/magnesiumhydroxidantacida och dasatinib minskade AUC för en enkeldos dasatinib med 55 % och Cmax med 58 % hos friska försökspersoner. Inga relevanta förändringar i koncentration av eller exponering för dasatinib kunde emellertid iakttas när antacida administrerades 2 timmar före en enkeldos av dasatinib. Antacida bör sålunda administreras minst 2 timmar före eller 2 timmar efter administrering av dasatinib (se avsnitt ’Varningar och försiktighet’).


Aktiva substanser, vars plasmakoncentrationer kan förändras av dasatinib

Samtidig användning av dasatinib och ett CYP3A4-substrat kan öka exponeringen för CYP3A4-substratet. I en studie med friska försökspersoner ökade en enkeldos på 100 mg dasatinib AUC och Cmax för simvastatin, ett känt CYP3A4-substrat, med 20 respektive 37%. Det kan inte uteslutas att effekten blir större efter upprepade doser av dasatinib. Därför bör CYP3A4-substrat med ett känt smalt terapeutiskt intervall (som t.ex. astemizol, terfenadin, cisaprid, pimozid, kinidin, bepridil eller ergotalkaloider [ergotamin, dihydroergotamin]) administreras med försiktighet till personer som får dasatinib (se avsnitt ’Varningar och försiktighet’).

In vitro-data tyder på en potentiell risk för interaktion med CYP2C8-substrat såsom glitazoner.


Pediatrisk population

Interaktionsstudier har endast utförts på vuxna.

Graviditet  (Läs mer om graviditet)

Kategori  D.

Fertila kvinnor/preventivmetoder för män och kvinnor

Både sexuellt aktiva män och fertila kvinnor skall använda effektiva preventivmetoder under behandling.


Graviditet

Baserat på erfarenhet från människa misstänks dasatinib orsaka kongenitala missbildningar, såsom skador på neuralröret, och skadliga farmakologiska effekter på fostret när det ges under graviditet.

Djurstudier har visat reproduktionstoxikologiska effekter (se avsnitt ’Prekliniska uppgifter’).

Dasatinib Stada skall användas under graviditet endast då kvinnans kliniska tillstånd kräver behandling med dasatinib. Om Dasatinib Stada används under graviditet måste patienten informeras om den potentiella risken för fostret.

Amning  (Läs mer om amning)

Grupp  IVa.

Data om utsöndring av dasatinib i modersmjölk hos människa eller djur är otillräckliga/begränsade. Fysikalisk-kemiska och tillgängliga farmakodynamiska/toxikologiska data för dasatinib tyder på utsöndring i modersmjölk och en risk för barn som ammas kan inte uteslutas. Amning bör upphöra under behandling med Dasatinib Stada.

Fertilitet

I djurstudier påverkades inte fertiliteten hos han- och honråttor av behandling med dasatinib (se avsnitt ’Prekliniska uppgifter’). Läkare och andra vårdgivare bör rådgöra med manliga patienter i lämplig ålder om möjliga effekter av dasatinib på fertilitet, och denna rådgivning kan innefatta övervägande av att spara sperma.

Trafik

Dasatinib har mindre effekt på förmågan att framföra fordon och använda maskiner. Patienter bör informeras om möjliga biverkningar, som t.ex. yrsel eller dimsyn under behandling med dasatinib. Försiktighet bör därför rekommenderas vid bilkörning och användning av maskiner.

Biverkningar

Sammanfattad säkerhetsprofil

Data som redovisas nedan avspeglar exponeringen för dasatinib som monoterapi vid alla doser som testats i kliniska studier (N = 2 900) inkluderande; 324 vuxna patienter med nydiagnostiserad KML i kronisk fas; 2 388 vuxna patienter med imatinib resistent eller intolerant KML i kronisk eller avancerad fas, eller Ph+ ALL; 188 pediatriska patienter.


För 2 712 vuxna patienter Med KML i kronisk eller avancerad fas, eller med Ph+ ALL, var behandlingens medianduration 19,2 månader (intervall 0–93,2 månader).. I en randomiserad studie hos patienter med nydiagnostiserad KML i kronisk fas var mediandurationen av behandlingen ungefär 60 månader. Behandlingens medianduration för 1 618 patienter med KML i kronisk fas, var 29 månader (intervall 0–92,9 månader). Behandlingens medianduration för 1 094 patienter med KML i avancerad fas eller Ph+ ALL var 6,2 månader (intervall 0-93,2 månader). Bland 188 patienter i pediatriska studier var mediandurationen av behandlingen 26,3 månader (intervall 0-99,6 månader). I delmängden av 130 dasatinib-behandlade pediatriska patienter med KML i kronisk fas var mediandurationen av behandlingen 42,3 månader (intervall 0,1-99,6 månader).


Majoriteten av de patienter som behandlats med dasatinib upplevde biverkningar vid något tillfälle. I den totala populationen av 2 712 dasatinib-behandlade patienter upplevde 520 (19 %) biverkningar som ledde till behandlingsavbrott.


Den övergripande säkerhetsprofilen för dasatinib hos den pediatriska populationen med Ph+ KML i kronisk fas liknade den hos den vuxna populationen oavsett formulering, förutom att ingen perikardiell effusion, pleural effusion, lungödem eller lunghypertension rapporterades hos den pediatriska populationen. Av de 130 dasatinib-behandlade pediatriska patienterna med KML i kronisk fas upplevde 2 (1,5%) biverkningar som ledde till avbrytande av behandlingen.


Tabell över biverkningar

Följande biverkningar, med undantag för laboratorieavvikelser, rapporterades hos patienter som deltog i kliniska studier med dasatinib som monoterapi samt efter att dasatinib introducerades på marknaden (tabell 3). Dessa biverkningar presenteras efter organsystemklass och frekvens. Frekvensen definieras som: mycket vanliga (≥1/10); vanliga (≥1/100, <1/10); mindre vanliga (≥1/1 000, <1/100); sällsynta (≥1/10 000, <1/1 000); ingen känd frekvens (kan inte beräknas från tillgängliga data).

Biverkningarna presenteras inom varje frekvensområde efter fallande allvarlighetsgrad.


Tabell 3: Tabulerad sammanfattning av biverkningar

Infektioner och infestationer

Mycket vanliga 

infektion (inklusive bakteriell, viral, svamp och icke-specificerad)

Vanliga 

lunginflammation (inklusive bakteriell, viral och svamporsakad), infektion/inflammation i övre luftvägarna, herpesvirusinfektion (inklusive cytomegalovirus (CMV)), enterokolit (infektion), sepsis (inklusive mindre vanliga fall med dödlig utgång) 

Ingen känd frekvens

hepatit B-reaktivering

Blodet och lymfsystemet

Mycket vanliga

myelosuppression (inklusive anemi, neutropeni och trombocytopeni)

Vanliga 

febril neutropeni

Mindre vanliga

lymfadenopati, lymfopeni

Sällsynta 

pure red cell aplasia

Immunsystemet

Mindre vanliga 

överkänslighet (inklusive erythema nodosum)

Sällsynta

Anafylaktisk chock

Endokrina systemet

Mindre vanliga 

hypotyreos

Sällsynta 

hypertyreos, tyreoidit

Metabolism och nutrition

Vanliga 

aptitstörningara, hyperurikemi 

Mindre vanliga

tumörlyssyndrom, dehydrering, hypoalbuminemi, hyperkolesterolemi

Sällsynta

diabetes mellitus

Psykiska störningar

Vanliga 

depression, sömnlöshet

Mindre vanliga 

ångest, förvirring, labil affekt, minskad libido

Centrala och perifera nervsystemet

Mycket vanliga 

huvudvärk

Vanliga 

neuropati (inklusive perifer neuropati), yrsel, smakförändring, somnolens

Mindre vanliga 

CNS-blödning*b, synkope, tremor, amnesi, balansrubbning

Sällsynta 

cerebrovaskulär insult, transitorisk ischemisk attack, krampanfall, optikusneurit, paralys av 7:e kranialnerven, demens, ataxi

Ögon

Vanliga 

synrubbningar (inklusive synstörning, dimsyn och nedsatt synskärpa), torrögdhet

Mindre vanliga 

synnedsättning, konjunktivit, fotofobi, ökat tårflöde

Öron och balansorgan

Vanliga 

tinnitus

Mindre vanliga 

hörselnedsättning, vertigo

Hjärtat 

Vanliga 

hjärtsvikt/hjärtdysfunktion*c, perikardiell utgjutning*, arytmi (inklusive takykardi), hjärtklappning

Mindre vanliga 

myokardinfarkt (ibland med dödlig utgång)*, EKG QT-förlängning*, perikardit, ventrikulär arytmi (inklusive ventrikulär takykardi) angina pectoris, kardiomegali, EKG onormal T-våg, förhöjt troponin

Sällsynta 

lunghjärta, myokardit, akut koronarsyndrom, hjärtstillestånd, EKG PR-förlängning, kranskärlssjukdom, pleuroperikardit

Ingen känd frekvens

förmaksflimmer/förmaksfladder

Blodkärl

Mycket vanliga 

blödning*d 

Vanliga 

hypertoni, blodvallning, trombos

Mindre vanliga 

hypotoni, tromboflebit

Sällsynta 

djup ventrombos, emboli, livedo reticularis

Ingen känd frekvens

trombotisk mikroangiopati

Andningsvägar, bröstkorg och mediastinum

Mycket vanliga 

pleurautgjutning*, dyspné

Vanliga 

lungödem*, pulmonell hypertoni*, lunginfiltration, pneumonit, hosta

Mindre vanliga 

pulmonell arteriell hypertension (PAH), bronkialspasm, astma

Sällsynta 

lungemboli, ARDS

Ingen känd frekvens

interstitiell lungsjukdom

Magtarmkanalen

Mycket vanliga 

diarré, kräkningar, illamående, buksmärta

Vanliga 

gastrointestinal blödning*, kolit (inklusive neutropen kolit), gastrit, slemhinneinflammation (inklusive mukosit/stomatit), dyspepsi, utspänd buk, förstoppning, mjukvävnadssjukdom i munnen

Mindre vanliga 

pankreatit (inklusive akut pankreatit), sår i övre magtarmkanalen, esofagit, ascites*, anal fissur, dysfagi, gastroesofageal refluxsjukdom

Sällsynta

proteinförlorande gastroenteropati, ileus, analfistel

Ingen känd frekvens

dödlig gastrointestinal blödning*

Lever och gallvägar 

Mindre vanliga 

hepatit, kolecystit, kolestas

Hud och subkutan vävnad

Mycket vanliga 

hudutslage 

Vanliga 

alopeci, dermatit (inklusive eksem), pruritus, akne, torr hud, urticaria, hyperhidros

Mindre vanliga 

neutrofil dermatos, fotosensibiliseringsreaktion, pigmentrubbning, pannikulit, hudsår, bullösa sjukdomar, nagelsjukdomar, palmo-plantar erytrodysestesisyndrom, hårrubbningar

Sällsynta

leukocytoklastisk vaskulit, hudfibros

Ingen känd frekvens

Stevens-Johnsons syndromf 

Muskuloskeletala systemet och bindväv

Mycket vanliga 

muskeloskelatal smärtag 

Vanliga 

artralgi, myalgi, muskelsvaghet, muskuloskeletal stelhet, muskelkramp

Mindre vanliga 

rabdomyolys, osteonekros, muskelinflammation, tendinit, artrit

Sällsynta

Fördröjd epifysförslutningh, tillväxthämningh

Njurar och urinvägar

Mindre vanliga 

nedsatt njurfunktion (inklusive njursvikt), täta urinträngningar, proteinuri

Ingen känd frekvens

nefrotiskt syndrom

Graviditet, puerperium och perinatalperiod

Sällsynta

abort

Reproduktionsorgan och bröstkörtel

Mindre vanliga 

gynekomasti, menstruationsrubbningar

Allmänna symptom och/eller symptom vid administreringsstället

Mycket vanliga 

perifert ödemi, trötthet, feber, ansiktsödemi

Vanliga 

asteni, smärta, bröstsmärta, generaliserat ödem*k, frossbrytningar

Mindre vanliga 

sjukdomskänsla, andra ytliga ödeml 

Sällsynta

gångstörning

Undersökningar

Vanliga 

viktminskning, viktökning

Mindre vanliga 

ökning av kreatinfosfokinas i blod, ökning av gamma-GT

Skador och förgiftningar och behandlingskomplikationer

Vanliga 

Kontusion

  • Inkluderar minskad aptit, tidig mättnad och ökad aptit.

  • Inkluderar blödning i centrala nervsystemet, cerebralt hematom, cerebral blödning, extraduralt hematom, intrakraniell blödning, hemorragisk stroke, subaraknoidal blödning, subduralt hematom och subdural blödning.

  • Inkluderar ökad utsöndring av natriuretisk peptid av typ B (BNP), ventrikulär dysfunktion,vänstersidig ventrikulär dysfunktion, högersidig ventrikulär dysfunktion, hjärtsvikt, akut hjärtsvikt, kronisk hjärtsvikt, kongestiv hjärtsvikt, kardiomyopati, kongestiv kardiomyopati, diastolisk dysfunktion, nedsatt ejektionsfraktion och ventrikulär svikt, vänstersidig ventrikulär svikt, högersidig ventrikulär svikt och ventrikulär hypokinesi.

  • Exkluderar gastrointestinal blödning och CNS-blödning: Dessa biverkningar är rapporterade under magtarmkanalens organklass respektive centrala och perfiera nervsystemets organklass.

  • Inkluderar läkemedelsutslag, erytem, erythema multiforme, erytros, exfoliativa utslag, generaliserat erytem, genitala utslag, värmeutslag, milia, miliaria, pustulös psoriasis, utslag, erytematösa utslag, follikulära utslag, generaliserade utslag, makulära utslag, makulopapulära utslag, papulära utslag, kliande utslag, pustulära utslag, vesikulära utslag, hudexfoliering, hudirritation, toxiska utslag, vesikulär urtikaria och vaskulitutslag.

  • Efter marknadsföringen har enskilda fall av Stevens-Johnsons syndrom rapporterats. Det kunde inte fastställas om dessa mukokutana biverkningar var direkt relaterade till dasatinib eller samtidigt läkemedel.

  • Muskuloskeletal smärta har rapporterats under eller efter avslutad behandling.

  • Rapporterat som vanliga i pediatriska kliniska studier.

  • Gravitationsödem, lokalt ödem och perifert ödem.

  • Konjunktivalt ödem, ögonödem, ögonsvullnad, ögonlocksödem, ansiktsödem, läppödem, makulärt ödem, munödem, orbitalt ödem, periorbitalt ödem och ansiktssvullnad.

  • Övervätskning, vätskeretention, gastrointestinalt ödem, generaliserat ödem, ödem, ödem på grund av hjärtsjukdom, perinefritisk utgjutning, sekundärt ödem och visceral ödem.

  • Genital svullnad, ödem på incisionstället, genitalödem, penilt ödem, penil svullnad, skrotumödem, hudsvullnad, testikelödem och vulvovaginal svullnad.

    * För ytterligare detaljer, se avsnitt "Beskrivning av utvalda biverkningar".


    Beskrivning av utvalda biverkningar


    Myelosuppression

    Behandling med dasatinib är förknippad med anemi, neutropeni och trombocytopeni. Dessa biverkningar uppträder tidigare och oftare hos patienter med KML i framskriden fas eller Ph+ ALL än hos patienter med KML i kronisk fas (se avsnitt ’Varningar och försiktighet’).


    Blödning

    Olika typer av läkemedelsrelaterade blödningsbiverkningar, från petekier och epistaxis till gastrointestinal blödning och CNS-blödning av grad 3 eller 4, rapporterades hos patienter som tog dasatinib (se avsnitt ’Varningar och försiktighet’).


    Vätskeretention

    Diverse biverkningar, som t.ex. pleurautgjutning, ascites, lungödem och perikardiell utgjutning med eller utan ytligt ödem kan kollektivt beskrivas som "vätskeretention". I studien på patienter med nydiagnostiserad KML i kronisk fas, rapporterades dasatinib-relaterade vätskeretentionsbiverkningar inklusive pleurautgjutning (28 %), ytligt ödem (14%), pulmonell hypertoni (5 %), generaliserat ödem (4 %) och perikardiell utgjutning (4 %) efter minst 60 månaders uppföljning. Kongestiv hjärtsvikt/hjärtdysfunktion och lungödem rapporterades hos <2 % av patienterna.


    Den kumulativa frekvensen av dasatinib-relaterad pleurautgjutning (alla grader) över tid var 10 % vid 12 månader, 14 % vid 24 månader, 19 % vid 36 månader, 24 % vid 48 månader och 28 % vid

    60 månader. Sammanlagt 46 dasatinib-behandlade patienter hade återkommande pleurautgjutningar. Sjutton patienter hade 2 separata biverkningar, 6 hade 3 biverkningar, 18 hade 4–8 biverkningar och 5 hade >8 plurautgjutningar.


    Mediantiden till den första dasatinib-relaterade pleurautgjutningen av grad 1 eller 2 var 114 veckor (intervall 4–299 veckor). Mindre än 10% av patienterna med pleurautgjutning hade svår (grad 3 eller 4) dasatinib-relaterad pleurautgjutning. Mediantiden till den första dasatinib-relaterade pleurautgjutningen av grad ≥3 var 175 veckor (intervall 114–274 veckor). Mediandurationen för dasatinib-relaterad pleurautgjutning (alla grader) var 283 dagar (~ 40 veckor).


    Pleurautgjutningarna var oftast reversibla och kontrollerades genom att avbryta dasatinib behandlingen samt använda diuretika eller andra lämpliga understödjande vårdinsatser (se avsnitt ’Dosering’ eller ’Varningar och försiktighet’). Bland dasatinib-behandlade patienter med läkemedelsrelaterad pleurautgjutning (n=73) gjorde 45 (62 %) uppehåll i doseringen och 30 (41 %) gick ner i dosering. Dessutom behandlades 34 (47 %) med diuretika, 23 (32 %) med kortikosteroider och 20 (27 %) med både kortikosteroider och diuretika. Nio patienter (12 %) genomgick terapeutisk thorakocentes.


    Sex procent av de dasatinib-behandlade patienterna avslutade behandlingen på grund av läkemedelsrelaterad pleurautgjutning. Pleurautgjutning försämrade inte patientens förmåga att svara på behandlingen. Bland de dasatinib-behandlade patienterna med pleurautgjutning uppnådde 96 % frekvensen av bekräftat fullständigt cytogenetiskt svar (confirmed Complete Cytogenetic Response = cCCyR), 82 % uppnådde frekvensen av betydande molekylärt svar (Major Molecular Response = MMR) och 50 % uppnådde MR4.5 trots doseringsuppehåll och dosjustering.

    Se avsnitt ’Varningar och försiktighet’ för ytterligare information om patienter med KML i kronisk fas och KML i avancerad fas eller Ph+ ALL.


    Pulmonell arteriell hypertension (PAH)

    PAH (prekapillär pulmonell arteriell hypertension konfirmerad genom högersidig hjärtkateterisering) har rapporterats som en biverkan vid dasatinib-behandling. PAH rapporterades i dessa fall efter initiering av dasatinib-behandling men även efter mer än ett års behandling. Patienter som under dasatinib-behandling rapporterades ha PAH hade oftast annan samtidig läkemedelsbehandling eller andra komorbiditeter i tillägg till den underliggande maligniteten. Förbättringar i hemodynamiska och kliniska parametrar har observerats för dasatinib-behandlade patienter med PAH efter avslutad dasatinib-behandling.


    QT-förlängning

    I fas III-studien på patienter med nydiagnostiserad KML i kronisk fas hade 1 av de dasatinib-behandlade patienterna (<1%) en QTcF >500 msek efter minst 12 månaders uppföljning (se avsnitt ’Varningar och försiktighet’). Inga ytterligare patienter rapporterades ha en QTcF >500 msek efter minst 60 månaders uppföljning.

    I 5 kliniska fas II-studier på patienter med resistens eller intolerans mot tidigare imatinib-behandling togs upprepade EKG, vid definierade tidpunkter före och under behandling, på 865 patienter som behandlades med dasatinib 70 mg två gånger dagligen. Proverna analyserades centralt. QT-intervallet korrigerades för hjärtfrekvensen enligt Fridericia-metoden. Vid samtliga tidpunkter efter dosering på dag 8 var förändringen i QTcF-intervall i medeltal 4–6 msek från utgångsvärdet, med 95 % övre konfidensintervall <7 msek. Av de 2 182 patienter med resistens eller intolerans mot tidigare imatinib-behandling som fick dasatinib i kliniska studier, rapporterades QTc-förlängning som en biverkan hos 15(1 %) patienter. Tjugoen patienter (1 %) hade en QTcF >500 msek (se avsnitt ’Varningar och försiktighet’).


    Hjärtbiverkningar

    Patienter med riskfaktorer eller tidigare hjärtsjukdom bör monitoreras noggrant med avseende på tecken eller symtom som tyder på hjärtdysfunktion och bör utredas och behandlas på lämpligt sätt (se avsnitt ’Varningar och försiktighet’).

    Hepatit B-reaktivering

    Hepatit B-reaktivering har rapporterats i samband med BCR-ABL TKI. Vissa fall ledde till akut leversvikt eller fulminant hepatit med levertransplantation eller dödlig utgång som följd (se avsnitt ’Varningar och försiktighet’).

    I fas III dosoptimeringsstudien på patienter med KML i kronisk fas med resistens eller intolerans mot tidigare imatinib-behandling (median behandlingstid 30 månader) var incidensen av pleurautgjutning och hjärtsvikt/hjärtdysfunktion lägre hos patienter som behandlades med dasatinib 100 mg en gång dagligen än hos de som behandlades med dasatinib 70 mg två gånger dagligen. Även myelosuppression rapporterades mindre ofta i behandlingsgruppen med doseringen 100 mg en gång dagligen (se Laboratorietestavvikelser nedan). Mediandurationen för behandling i 100 mg en gång dagligen-gruppen var 37 månader (intervall 1-91 månader). Kumulativa frekvensen av utvalda biverkningar som rapporterades för den rekommenderade startdosen 100 mg en gång dagligen visas i tabell 4a.

    Tabell 4a: Utvalda biverkningar som rapporterades i fas III dosoptimeringsstudien (imatinib intoleranta eller resistenta patienter med KML i kronisk fas)a


Minst 2 års uppföljning

Minst 5 års uppföljning

Minst 7 års uppföljning


Alla grader

Grad 3/4

Alla grader

Grad 3/4

Alla grader

Grad 3/4

Rekommenderad terminologi

Procent (%) patienter

Diarré

27

2

28

2

28

2

Vätskeretension

34

4

42

6

48

7

Ytligt ödem

18

0

21

0

22

0

Pleurautgjutning

18

2

24

4

28

5

Generaliserat ödem

3

0

4

0

4

0

Perikardiell utgjutning

2

1

2

1

3

1

Pulmonell hypertension

0

0

0

0

2

1

Blödning

11

1

11

1

12

1

Gastrointestinal blödning

0

1

2

1

2

1

a Resultat från fas III dosoptimeringsstudien rapporterat för populationen med rekommenderad startdos på 100 mg en gång dagligen (n=165)


I fas III dosoptimeringsstudien på patienter med KML i avancerad fas och Ph+ ALL, var median behandlingstiden 14 månader för KML i accelerad fas, 3 månader för myeloisk blastisk KML, 4 månader för lymfoid blastisk KML och 3 månader för Ph+ ALL. Utvalda biverkningar som rapporterades med den rekommenderade startdosen 140 mg en gång dagligen visas i tabell 4b. En behandlingsregim på 70 mg två gånger dagligen studerades också. Behandlingsregimen 140 mg en gång dagligen hade en effektprofil jämförbar med behandlingsregimen 70 mg två gånger dagligen, men en mer gynnsam säkerhetsprofil. 


Tabell 4b: Utvalda biverkningar som rapporterades i fas III dosoptimeringsstudien: KML i avancerad fas och Ph+ ALLa 


140 mg en gång dagligen

n=304


Alla grader

Grad 3/4

Rekommenderad terminologi

Procent (%) patienter

Diarré

28


3

Vätskeretention

33


7

Ytligt ödem

15


<1

Pleurautgjutning

20


6

Generaliserat ödem

2


0

Hjärtsvikt/Hjärtdysfunktionb 

1


0

Perikardiell utgjutning

2


1

Lungödem

1


1

Blödning

23


8

Gastrointestinal blödning

8


6

Resultat från fas III dosoptimeringsstudienrapporterat för populationen med rekommenderad startdos på 140 mg en gång om dagen (n=304) vid 2 års final studieuppföljning.

Inkluderar ventrikulär dysfunktion, hjärtsvikt, kongestiv hjärtsvikt, kardiomyopati, kongestiv kardiomyopati, diastolisk dysfunktion, nedsatt ejektionsfraktion och ventrikulär svikt.


Det finns även resultat från två studier med totalt 161 pediatriska patienter med Ph+ ALL där dasatinib gavs i kombination med kemoterapi. I den pivotala studien fick 106 patienter dasatinib i kombination med kemoterapi i en kontinuerlig doseringsregim. I en stödjande studie omfattande 55 pediatriska patienter, fick 35 patienter dasatinib i kombination med kemoterapi i en ickekontinuerlig doseringsregim (två veckors behandling följt av 1–2 veckor utan behandling), och 20 patienter fick dasatinib i kombination med kemoterapi i en kontinuerlig doseringsregim. Av de 126 pediatriska Ph+ ALL-patienter som behandlades med dasatinib i en kontinuerlig doseringsregim, var mediantiden för behandling 23,6 månader (intervall 1,4–33 månader).


Av de 126 pediatriska Ph+ ALL-patienterna med kontinuerlig doseringsregim upplevde 2 (1,6%) patienter biverkningar som ledde till behandlingsavbrott. Biverkningar rapporterade med frekvensen ≥10% i dessa två pediatriska studier för patienter med kontinuerlig doseringsregim framgår av tabell 5. Observera att pleurautgjutning rapporterades för 7 patienter (5,6%) i denna grupp och den biverkningen är därför inte med i tabellen.


Tabell 5: Biverkningar rapporterade för ≥10% av de pediatriska patienterna med Ph+ ALL som behandlades med dasatinib med kontinuerlig doseringsregim i kombination med kemoterapi (N=126)a


Procent (%) of patienter

Biverkning

Alla grader

Grade ¾

Febril neutropeni

27,0

26,2

Illamående

20,6

5,6

Kräkningar

20,6

4,8

Buksmärta

14,3

3,2

Diarré

12,7

4,8

Feber

12,7

5,6

Huvudvärk

11,1

4,8

Minskad aptit

10,3

4,8

Trötthet

10,3

0

a Av totalt 106 patienter i den pivotala studien, fick 24 patienter pulver till oral suspension åtminstone en gång och 8 patienter fick enbart pulver till oral suspension.


Laboratorietest-avvikelser


Hematologi

I fas III-studien på patienter med nydiagnostiserad KML i kronisk fas, rapporterades följande laboratorieavvikelser av grad 3 eller 4 hos patienter som behandlats med dasatinib efter minst 12 månaders uppföljning: neutropeni (21 %), trombocytopeni (19 %) och anemi (10 %). Efter minst 60 månaders uppföljning var de kumulativa frekvenserna av neutropeni, trombocytopeni och anemi 29 %, 22 % respektive 13 %.


Generellt återhämtade sig dasatinib-behandlade patienter med nydiagnostiserad KML i kronisk fas från myelosuppression av grad 3 eller 4 efter kortare dosavbrott och/eller dosminskning; 1,6% av patienterna avbröt behandlingen permanent efter minst 12 månaders uppföljning. Efter minst 60 månaders uppföljning var den kumulativa frekvensen av permanent behandlingsavbrott, på grund av myelosuppression av grad 3 eller 4, 2,3%.


Hos patienter med KML med resistens eller intolerans mot tidigare imatinib-behandling var förekomsten av cytopeni (trombocytopeni, neutropeni och anemi) konsekvent. Förekomsten av cytopeni var emellertid även tydligt beroende av sjukdomsfasen. Frekvensen av hematologiska avvikelser av grad 3 eller 4 presenteras i tabell 6.


Tabell 6: Hematologiska laboratorieavvikelser av CTC-grad 3/4 i kliniska studier på patienter med resistens eller intolerans mot tidigare imatinib-behandlinga


Kronisk fas

(n=165)b

Accelererad fas

(n=157)c

Myeloid blastkris

(n=74)c

Lymfoid blastfas och Ph+ ALL

(n=168)c


Procent (%) patienter

Hematologiska parametrar





Neutropeni

36

58

77

76

Trombocytopeni

23

63

78

74

Anemi

13

47

74

44

a Resultat från fas III dosoptimeringsstudien efter 2 års uppföljning.

b Resultat från CA180-034-studien med rekommenderad startdos 100 mg en gång dagligen.

c Resultat från CA180-035-studien med rekommenderad startdos 140 mg en gång dagligen.

CTC-grader: neutropeni (Grad 3 ≥0,5 – <1,0 × 109/l, Grad 4 <0,5 × 109/l); trombocytopeni (Grad 3 ≥25 – <50 × 109/l,

Grad 4 <25 × 109/l); anemi (hemoglobin Grad 3 ≥65 – <80 g/l, Grad 4 <65 g/l).


Hos patienter behandlade med 100 mg en gång dagligen var den kumulativa frekvensen av cytopenier av grad 3 eller 4 liknande vid 2 och 5 år; neutropeni (35 % vs. 36 %), trombocytopeni (23 % vs. 24 %) och anemi (13 % vs. 13 %).

Hos patienter med myelosuppression av grad 3 eller 4 skedde i allmänhet en återhämtning efter korta dosavbrott och/eller dosminskningar. Hos 5 % av patienterna seponerades behandlingen helt. De flesta patienterna fortsatte behandlingen utan ytterligare tecken på myelosuppression.

Biokemi

I studien med nydiagnostiserade patienter med KML i kronisk fas rapporterades hypofosfatemi av grad 3 eller 4 hos 4 % av de dasatinib-behandlade patienterna. Förhöjningar av transaminaser, kreatinin och bilirubin av grad 3 eller 4 rapporterades hos ≤1 % av patienterna efter minst 12 månaders uppföljning. Efter minst 60 månaders uppföljning var den kumulativa frekvensen av hypofosfatemi av grad 3 eller 4, 7 %, frekvensen av förhöjda kreatinin och bilirubin-nivåer till grad 3 eller 4 var 1 %, och frekvensen av förhöjda transaminas-nivåer till grad 3 eller 4 låg kvar på 1%. Inga avbrott i dastinib-behandlingen skedde på grund av dessa biokemiska laboratorieparametrar.


2 års uppföljning

Förhöjda transaminas- eller bilirubinvärden av grad 3 eller 4 rapporterades hos 1% av patienterna med KML i kronisk fas (resistenta eller intoleranta mot imatinib), men förhöjda värden rapporterades med en ökad frekvens på 1 till 7 % hos patienter med KML i avancerad fas och Ph+ ALL. Tillstånden hanterades vanligtvis med minskad dos eller behandlingsuppehåll. I fas III dosoptimeringsstudien rapporterades transaminas- eller bilirubinförhöjningar av grad 3 eller 4 hos ≤1 av patienterna med KML i kronisk fas, med liknande låg incidens i de fyra behandlingsgrupperna. I fas III dosoptimeringsstudien rapporterades transaminas- eller bilirubinförhöjningar av grad 3 eller 4 hos 1-5% av patienterna med KML i avancerad fas och Ph+ ALL i alla behandlingsgrupper.


Cirka 5 % av de dasatinib-behandlade patienter som hade normala utgångsnivåer upplevde övergående hypokalcemi av grad 3 eller 4 vid något tillfälle under studiens gång. I regel fanns inget samband mellan minskat kalcium och kliniska symtom. Patienter som utvecklade hypokalcemi av grad 3 eller 4 återhämtade sig ofta med perorala kalciumtillskott. Grad 3 eller 4 hypokalcemi, hypokalemi och hypofosfatemi rapporterades hos patienter med KML i alla faser men det rapporterades med en ökad frekvens hos patienter med KML i myeloid eller lymfoid blastkris och Ph+ ALL. Grad 3 eller 4-förhöjningar i kreatinin rapporterades hos <1% av patienterna med KML i kronisk fas och rapporterades med en ökad frekvens hos 1 till 4% av patienterna med KML i avancerad fas.


Pediatrisk population

Säkerhetsprofilen för dasatinib administrerat som monoterapi till pediatriska patienter med Ph+ KML i kronisk fas var jämförbar med säkerhetsprofilen hos vuxna. Säkerhetsprofilen för dasatinib administrerat i kombination med kemoterapi till pediatriska patienter med Ph+ ALL var jämförbar med säkerhetsprofilen för dasatinib hos vuxna och de förväntade effekterna av kemoterapi, med undantag av en lägre frekvens av pleurautgjutning hos pediatriska patienter jämfört med vuxna.


I de pediatriska KML-studierna var frekvenserna av laboratorieavvikelser jämförbar med den kända profilen för laboratorieparametrar hos vuxna.


I de pediatriska ALL-studierna, där patienterna även erhöll bakgrundsbehandling med kemoterapi, var frekvenserna av laboratorieavvikelser jämförbara med den kända profilen för laboratorieparametrar hos vuxna.


Särskilda populationer

Trots att säkerhetsprofilen av dasatinib hos äldre liknade den hos den yngre populationen, är patienter som är 65 år eller äldre mer benägna att utveckla de vanligast rapporterade biverkningarna såsom trötthet, pleurautgjutning, dyspné, hosta, nedre gastrointestinal blödning, aptitstörning och de är mer benägna att utveckla de mindre frekvent rapporterade biverkningarna såsom bukspänning, yrsel, perikardiell utgjutning, hjärtsvikt, viktminskning och bör därför monitoreras noggrant (se avsnitt ’Varningar och försiktighet’).



Rapportering av misstänkta biverkningar

Det är viktigt att rapportera misstänkta biverkningar efter att läkemedlet godkänts. Det gör det möjligt att kontinuerligt övervaka läkemedlets nytta-riskförhållande. Hälso- och sjukvårdspersonal uppmanas att rapportera varje misstänkt biverkning till Läkemedelsverket, www.lakemedelsverket.se. Postadress

Läkemedelsverket
Box 26
751 03 Uppsala

Överdosering

Erfarenhet av överdosering med dasatinib i kliniska studier är begränsad till enstaka fallbeskrivningar. Den högsta överdosen på 280 mg per dag i en vecka rapporterades för två patienter och båda utvecklade en signifikant minskning av antalet trombocyter. Då dasatinib är förknippat med grad 3 eller 4 myelosuppression (se avsnitt ’Varningar och försiktighet’), skall patienter som intar mer än den rekommenderade dosen övervakas noggrant för eventuell myelosuppression och ges lämplig understödjande behandling.

Farmakodynamik

Farmakodynamik

Dasatinib hämmar aktiviteten av BCR-ABL-kinaset och gruppen av SRC-kinaser samt ett antal andra onkogena kinaser, inklusive c-KIT, efrin (EPH) receptorkinaser och PDGFβ-receptor. Dasatinib är en potent, subnanomolar hämmare av BCR-ABL-kinaset med potens i koncentrationen 0,6–0,8 nM. Den binder till både inaktiva och aktiva konformationer av BCR-ABL-enzymet.


Verkningsmekanism

In vitro är dasatinib aktiv i leukemiska cellinjer som representerar varianter av imatinibkänslig och imatinib-resistent sjukdom. Dessa icke-kliniska studier visar att dasatinib kan övervinna imatinibresistens som orsakats av överuttryck av BCR-ABL, mutationer i BCR-ABL:s kinasdomän, aktivering av alternativa signalbanor som involverar SRC-kinaserna (LYN, HCK) och överuttryck av en multidrogresistansgen. Dasatinib hämmar dessutom SRC-kinaser vid subnanomolära koncentrationer.


Klinisk effekt och säkerhet

I fas I-studien observerades hematologiska och cytogenetiska svar i Ph+ ALL, hos de första patienterna som fick behandling och uppföljning i upp till 27 månader. Svaren var varaktiga vid Ph+ ALL.

Dasatinibs effekt grundar sig på de hematologiska och cytogenetiska svarsfrekvenserna.


Svarsdurationen och den beräknade överlevnadsfrekvensen ger ytterligare bevis för dasatinibs kliniska effekt.


Totalt 2 712 patienter utvärderades i kliniska studier; 23 % av dessa var ≥65 år och 5 % var ≥75 år.


Ph+ ALL

En öppen, enarmad, multicenterstudie genomfördes hos patienter med Ph+ ALL, som var resistenta eller intoleranta mot tidigare imatinib-behandling. 46 patienter med Ph+ ALL fick dasatinib 70 mg två gånger dagligen (44 resistenta och 2 intoleranta mot imatinib). Mediantiden från diagnos till behandlingsstart var 18 månader. Mediandurationen för behandling med dasatinib var 3 månader då hittills 7 % av patienterna behandlats i >24 månader. Frekvensen av betydande molekylärt svar (alla behandlade patienter med CCyR) var 52 % vid 24 månader. Ytterligare effektresultat redovisas i tabell 7. Noterbart är att betydande hematologiska svar (Major Haematologic Response = MaHR) uppnåddes snabbt (De flesta svaren kom inom 55 dagar efter första dasatinib-administrering hos patienter med Ph+ ALL).


Tabell 7: Effekt i enarmade fas II-studier med Dasatiniba


Ph+ ALL

(n=45)

Hematologiskt svarb (%)

MaHR (95% KI)

41% (27–57)

CHR (95% KI)

35% (21–50)

NEL (95% KI)

7% (1–18)

Varaktighet av MaHR (%; Kaplan-Meier-beräkningar)

1 år

32% (8–56)

2 år

24% (2–47)

Cytogenetiskt svarc (%)

MCyR (95% KI)

57% (41–71)

CCyR (95% KI)

54% (39–69)

Överlevnad (%; Kaplan-Meier-beräkningar)

Progressionsfri

1 år

2 år

21% (9–34)

12% (2–23)

Total

1 år

2 år

35% (20–51)

31% (16–47)

Data i denna tabell är från studier med en startdos på 70 mg två gånger dagligen. Se avsnitt ’Dosering’ för rekommenderad startdos.


a  Värden i fet stil är resultat av primära effektmått. 

b  Hematologiska svarskriterier (alla svar bekräftade efter 4 veckor): Betydande hematologiskt svar: (Major Haematologic Response = MaHR) = Fullständigt hematologiskt svar (Complete Haematologic Response = CHR) + inga tecken på leukemi (No Evidence of Leukaemia = NEL).

CHR (Ph+ ALL): Vita blodkroppar ≤ institutionellt ULN, ANC ≥1 000/mm3, trombocyter ≥ 100 000/mm3, inga blaster eller promyelocyter i perifert blod, benmärgsblaster ≤ 5%, <5% myelocyter plus metamyelocyter i perifert blod, <20% basofiler i perifert blod och inget extramedullärt engagemang.

NEL: samma kriteria som för CHR men ANC ≥500/mm3 och <1 000/mm3 och/eller trombocyter ≥ 20 000/mm3 och ≤100 000/mm3.

C Cytogenetiska svarskriterier: fullständigt (0% Ph+-metafaser) eller partiellt (>0%-35%). Betydande cytogenetiskt svar (Major Cytogenetic Response = MCyR) (0%-35%) innefattar både fullständiga och partiella svar.

KI = Konfidensintervall; ULN (Upper Limit of Normal range) = övre normala gränsvärdet


Utfallet hos benmärgstransplanterade patienter som behandlats med dasatinib är inte fullständigt utvärderat.


Fas III kliniska studier hos patienter med Ph+ ALL som var resistenta eller intoleranta mot imatinib


Öppna, randomiserade studier genomfördes för att undersöka effekten av dasatinib givet en gång dagligen jämfört med dasatinib givet två gånger dagligen. Resultaten nedan baseras på minst 2 års och 7 års uppföljning efter behandlingsstart med dasatinib.

I studien med Ph+ALL, var det primära effektmåttet MaHR. Totalt randomiserades 611 patienter till antingen dasatinib 140 mg en gång dagligen eller 70 mg två gånger dagligen. Behandlingens medianduration var cirka 6 månader (intervall 0,03–31 månader).


Doseringen en gång dagligen gav en effekt som var jämförbar med (ej lägre än) doseringen två gånger dagligen vad gäller det primära effektmåttet (skillnad i MaHR 0,8 %; 95 % konfidensintervall [-7,1 % -8,7 %]); men behandlingsregimen 140 mg en gång dagligen uppvisade bättre säkerhet och tolarerabilitet. Svarsfrekvenserna redovisas i tabell 8.


Tabell 8: Effekten av dasatinib i fas III dosoptimeringsstudien: Ph+ ALL (2-årsresultat)a 


Ph+ALL

(n= 40)

MaHRb

(95% KI)

38%

(23–54)

CHRb

(95% KI)

33%

(19–49)

NELb

(95% KI)

5%

(1–17)

MCyRc

(95% KI)

70%

(54–83)

CCyR

(95% KI)

50%

(34–66)

Resultat vid rekommenderad

a Resultat vid rekommenderad startdos 140 mg en gång dagligen (se avsnitt ’Dosering’).

b Hematologiska svarkriterier (alla svar bekräftade efter 4 veckor): Betydande hematologiskt svar (Major Haematologic Response = MaHR) = fullständigt hematologiskt svar (Complete Haematologic Response = CHR) + inga tecken på leukemi (No Evidence of Leukemia = NEL).

CHR: WBC ≤det institutionella övre normala gränsvärdet, ANC ≥1 000/mm3, trombocyter ≥ 100 000/mm3, inga blaster eller promyelocyter i perifert blod, blaster i benmärg ≤5%, <5% myelocyter plus metamyelocyter i perifert blod, <20 % basofiler i perifert blod och inget extrameddulärt engagemang.

NEL: samma kriterier som för CHR men ANC ≥500/mm3 och <1 000/mm3, eller trombocyter ≥20 000/mm3 och ≤100 000/mm3.

c MCyR innefattar både fullständigt (0 % Ph+ metafaser) och partiellt (>0 %-35 %) svar.

KI = konfidensintervall; ULN (Upper Limit of Normal range) = övre normala gränsvärdet.


Hos patienter med Ph+ ALL, som behandlades med 140 mg en gång dagligen, var mediandurationen för MaHR 5 månader, median-PFS var 4 månader och median total överlevnad var 7 månader.

Pediatriska patienter med ALL

Effekten av dasatinibi kombination med kemoterapi utvärderades i en pivotal studie med pediatriska patienter äldre än 1 år med nydiagnostiserad Ph+ ALL.


I denna multicenter, historiskt kontrollerade, fas II-studie med dasatinib, i tillägg till standardbehandling med kemoterapi, fick 106 pediatriska patienter med nydiagnostiserad Ph+ ALL, av vilka 104 patienter hade konfirmerad Ph+ ALL, en daglig dos av dasatinib på 60 mg/m2 i en kontinuerlig doseringsregim, kombinerat med kemoterapi, i upp till 24 månader. Åttiotvå patienter fick enbart dasatinib i tablettform, 24 patienter fick dasatinib pulver till oral suspension åtminstone en gång, och 8 patienter fick enbart dasatinib pulver till oral suspension. Kemoterapibehandlingen var densamma som användes i studien AIEOP-BFM ALL 2000 (kombinationer av standardprodukter). Det primära effektmåttet var 3 års eventfri överlevnad (Event Free Survival=EFS) med resultatet 65,5% (55,5, 73,7).


Negativitetshastigheten av minimal residual disease (MRD), bedömd genom Ig/TCR‑omlagring, var vid slutet av konsolideringen 71,7% för behandlade patienter. När denna hastighet baserades på de 85 patienterna med utvärderbara Ig/TCR-bedömningar, uppskattades den till 89,4%. Negativitetshastigheterna av MRD var vid slutet av induktion och konsolidering, mätt med flödescytometri, 66,0% respektive 84,0%.

Farmakokinetik

Dasatinibs farmakokinetik utvärderades hos 229 vuxna friska försökspersoner och hos 84 patienter.


Absorption

Dasatinib absorberas snabbt hos patienter efter peroral administrering, med maximal koncentration efter 0,5–3 timmar. Efter peroral administrering är ökningen i medelexponering (AUCτ) ungefärligt proportionell mot dosökningen för doser mellan 25 mg och 120 mg två gånger dagligen. Den genomsnittliga terminala halveringstiden för dasatinib är cirka 5–6 timmar hos patienter.


Data från friska försökspersoner som fick en enkeldos på 100 mg dasatinib 30 minuter efter en fettrik måltid visade på en 14 %-ig ökning i dasatinibs genomsnittliga AUC. En måltid med lågt fettinnehåll 30 minuter före intag av dasatinib resulterade i en ökning på 21 % av dasatinibs genomsnittliga AUC. De observerade effekterna av matintag avspeglar inte kliniskt relevanta förändringar i exponering.


Distribution

Hos patienter har dasatinib en stor, skenbar distributionsvolym (2 505 l), vilket tyder på att läkemedlet har en omfattande distribution i det extravaskulära rummet. Vid kliniskt relevanta koncentrationer av dasatinib var bindningen till plasmaproteiner cirka 96%, baserat på resultat från försök in vitro.

Metabolism

Dasatinib metaboliseras i stor utsträckning hos människa; ett flertal enzymer är involverade i bildningen av metaboliterna. Hos friska försökspersoner som fick 100 mg av [14C]-märkt dasatinib, svarade oförändrad dasatinib för 29 % av den cirkulerande radioaktiviteten i plasma.

Plasmakoncentrationen och uppmätt in vitro-aktivitet indikerar att det är osannolikt att dasatinibs metaboliter skulle spela någon betydande roll i produktens iakttagna farmakologiska profil. CYP3A4 är ett av de viktigaste enzymen för metaboliseringen av dasatinib.


Eliminering

Den terminala halveringstiden för dasatinib är i medeltal 3–5 timmar. Oral clearance är i medeltal 263,8 l/timma (C.V.% 81,3%).

Utsöndringen sker huvudsakligen i faeces i form av metaboliter. Efter en peroral enkeldos av [14C]-märkt dasatinib utsöndrades cirka 89% av dosen inom 10 dagar – 4% av radioaktiviteten återfanns i urinen och 85% i faeces. Oförändrad dasatinib svarade för 0,1% av dosen i urinen och för 19% av dosen i faeces; övrig del av dosen var i form av metaboliter.


Nedsatt lever- och njurfunktion

Effekten av nedsatt leverfunktion på dasatinibs farmakokinetik efter en enkeldos utvärderades för åtta patienter med måttligt nedsatt leverfunktion som erhållit en dos på 50 mg och för fem patienter med svårt nedsatt leverfunktion som erhållit en dos på 20 mg jämfört med friska personer som erhållit en dasatinibdos på 70 mg. Medelvärdet av Cmax och AUC för dasatinib, justerat för 70 mg-dosen, minskade med 47% respektive 8% för patienter med måttligt nedsatt leverfunktion jämfört med personer med normal leverfunktion. För patienter med svårt nedsatt leverfunktion minskade medelvärdet av Cmax och AUC för dasatinib, justerat för 70 mg-dosen, med 43 % respektive 28 % jämfört med patienter med normal leverfunktion (se avsnitt ’Dosering’ och ’Varningar och försiktighet’).

Dasatinib och dess metaboliter utsöndras minimalt via njurarna.


Pediatrisk population

Farmakokinetiken för dasatinib har utvärderats hos 104 pediatriska patienter med leukemi eller solida tumörer (72 som fick tablettformuleringen och 32 som fick pulver till oral suspension).


Farmakokinetiken för tablettformuleringen av dasatinib utvärderades för 72 pediatriska patienter med relapserande eller refraktär leukemi eller solida tumörer vid orala doser från 60 till 120 mg/m2 en gång dagligen och 50–110 mg/m2 två gånger dagligen. Data sammanslogs från två studier och visade att dasatinib absorberades snabbt. Genomsnittligt Tmax observerades mellan 0,5 och 6 timmar och genomsnittlig halveringstid varierade från 2 till 5 timmar över alla dosnivåer och åldersgrupper. Farmakokinetiken för dasatinib uppvisade dosproportionalitet med en dosrelaterad ökning av exponeringen hos pediatriska patienter. Det fanns ingen signifikant skillnad mellan farmakokinetiken för dasatinib mellan barn och ungdomar. Det geometriska medelvärdet för dosnormaliserad Cmax, AUC(0-T) och AUC (INF) verkade vara liknande för barn och ungdomar vid olika dosnivåer. En simulering i en populationsfarmakokinetisk modell förutsade att den rekommenderade doseringen per kg kroppsvikt för tabletter, som anges i avsnitt ’Dosering’, förväntas ge en liknande exponering som en tablettdos på 60 mg/m2. Dessa data bör övervägas om patienter ska byta från tabletter till pulver till oral suspension eller vice versa.

Prekliniska uppgifter

Dasatinibs icke-kliniska säkerhetsprofil utvärderades i en rad in vitro- och in vivo-studier med mus, råtta, apa och kanin.


De huvudsakliga toxiska effekterna uppträdde i det gastrointestinala systemet, det hematopoetiska systemet och lymfsystemet. Gastrointestinal toxicitet var dosbegränsande hos råtta och apa, då tarmarna utgjorde ett konsekvent målorgan. Hos råtta åtföljdes minimala till små minskningar i erytrocytparametrarna av benmärgsförändringar; och liknande förändringar inträffade med lägre incidens hos apa. Lymfoid toxicitet hos råtta bestod av uttömning av lymfa från lymfkörtlarna, mjälten och tymus samt minskad vikt hos lymforganen. Förändringarna i det gastrointestinala systemet, det hematopoetiska systemet och lymfsystemet var reversibla efter behandlingsstopp.


Njurförändringar hos apor som behandlades i upp till 9 månader begränsades till en ökning av njurmineralisering. Kutan blödning iakttogs vid en akut, oral enkeldosstudie hos apa men sågs varken hos apa eller råtta i studier med upprepade doser. Hos råtta hämmade dasatinib trombocytaggregationen in vitro och förlängde blödningstiden i ytterhuden in vivo, men framkallade inte någon spontan blödning.


Dasatinibs aktivitet in vitro i hERG- och Purkinjetrådsanalyser tyder på en potential att förlänga den kardiella ventrikulära repolariseringen (QT-intervallet). I en enkeldosstudie in vivo hos fjärravlästa apor som var vid medvetande fanns emellertid inga förändringar i QT-intervallet eller EKG-vågorna.


Dasatinib var inte mutagen i bakteriecellsanalyser in vitro (Ames test) och var inte genotoxisk i en mikrokärntest in vivo på råtta. Dasatinib var klastogen in vitro på ovarieceller från kinesisk hamster (CHO-celler) under delning.


Dasatinib påverkade inte den manliga eller kvinnliga fertiliteten i en konventionell studie på råtta av fertilitet och tidig embryonal utveckling, men inducerade embryonal dödlighet vid doser ungefärligen motsvarande de kliniskt använda på människa. I studier av embryofetal utveckling framkallade dasatinib på samma sätt embryonal dödlighet med relaterade minskningar i kullarnas storlek hos råtta så väl som skelettförändringar hos både rått- och kaninfoster. Dessa effekter uppträdde i doser som inte framkallade toxicitet hos moderdjuret, vilket indikerar att dasatinib är ett selektivt reproduktionstoxiskt ämne från implantationen till och med organogenesen.


Hos mus framkallade dasatinib dosrelaterad immunosuppression som effektivt kunde hanteras med dosminskning och/eller en ändring i doseringsschemat. Dasatinib hade fototoxisk potential i en in vitro fototoxicitetstest på musfibroblaster med upptag av neutralrött. Dasatinib ansågs vara icke-fototoxisk in vivo efter en peroral enkeldos till hårlösa honmöss med upp till 3 gånger så höga exponeringar som hos människa efter administrering av rekommenderad terapeutisk dos (baserat på AUC).


I en tvåårig carcinogenicitetsstudie på råtta administrerades orala doser av dasatinib på 0,3; 1 eller 3 mg/kg/dag. Den högsta dosen gav en plasmaexponeringsnivå (AUC) som i stort sett var överenstämmande med den humana exponeringen vid det rekommenderade startdosintervallet 100–140 mg/dagligen. Man erhöll en statistiskt signifikant ökning av den kombinerade incidensen av skivepitelcancer och papillom i livmodern och livmoderhalsen för honråttor som fått höga doser, och prostataadenom för hanråttor som fått låga doser. Det är inte känt vilken relevans resultaten från carcinogenicitetsstudien på råttor har för människa.

Innehåll

Kvalitativ och kvantitativ sammansättning

Dasatinib Stada 20 mg filmdragerade tabletter

Varje filmdragerad tablett innehåller 20 mg dasatinib.


Hjälpämne med känd effekt

Varje filmdragerad tablett innehåller 28 mg laktosmonohydrat.

Varje filmdragerad tablett innehåller 1 mg natrium.


Dasatinib Stada 50 mg filmdragerade tabletter

Varje filmdragerad tablett innehåller 50 mg dasatinib.


Hjälpämne med känd effekt

Varje filmdragerad tablett innehåller 69 mg laktosmonohydrat.

Varje filmdragerad tablett innehåller 2 mg natrium.


Dasatinib Stada 70 mg filmdragerade tabletter

Varje filmdragerad tablett innehåller 70 mg dasatinib.


Hjälpämne med känd effekt

Varje filmdragerad tablett innehåller 97 mg laktosmonohydrat.

Varje filmdragerad tablett innehåller 3 mg natrium.


Dasatinib Stada 80 mg filmdragerade tabletter

Varje filmdragerad tablett innehåller 80 mg dasatinib.


Hjälpämne med känd effekt

Varje filmdragerad tablett innehåller 110 mg laktosmonohydrat.

Varje filmdragerad tablett innehåller 4 mg natrium.


Dasatinib Stada 100 mg filmdragerade tabletter

Varje filmdragerad tablett innehåller 100 mg dasatinib.


Hjälpämne med känd effekt

Varje filmdragerad tablett innehåller 138 mg laktosmonohydrat.

Varje filmdragerad tablett innehåller 5 mg natrium.


Dasatinib Stada 140 mg filmdragerade tabletter

Varje filmdragerad tablett innehåller 140 mg dasatinib.


Hjälpämne med känd effekt

Varje filmdragerad tablett innehåller 193 mg laktosmonohydrat.

Varje filmdragerad tablett innehåller 6 mg natrium.


Fullständig förteckning över hjälpämnen

Tablettkärna:

Mikrokristallin cellulosa (E460)

Laktosmonohydrat

Kroskarmellosnatrium

Hydroxipropylcellulosa (E463)

Magnesiumstearat (E471)


Filmdragering:

Poly (vinylalkohol) (E1203)

Titandioxid (E171)

Talk (E553b)

Glycerylmonostearat (E471)

Natriumlaurilsulfat

Blandbarhet

Ej relevant.

Miljöpåverkan (Läs mer om miljöpåverkan)

Miljöinformationen för dasatinib (vattenfri) är framtagen av företaget Bristol-Myers Squibb för SPRYCEL, Sprycel

Miljörisk: Användning av dasatinib har bedömts medföra försumbar risk för miljöpåverkan.
Nedbrytning: Dasatinib bryts ned långsamt i miljön.
Bioackumulering: Dasatinib har låg potential att bioackumuleras.


Läs mer

Detaljerad miljöinformation


Environmental Risk Classification




Predicted Environmental Concentration (PEC)


The PEC is calculated according to the following formula:


PEC (µg/L) = 1.5 x 10-6 x A x (100-R)


It is based on the following data:


A = 5.2344 kg (sales data for 2015 obtained from IMS health)

R = 0 (conservative estimate)


PEC = 1.5 x 10-6 x A x (100-R)

PEC = 1.5 x 10-6 x 5.2344 x (100-0)


PEC = 0.0008 μg/L


Excretion (metabolism):


After human ingestion, dasatinib is extensively metabolized1. Elimination is primarily via the feces. Following a single oral dose of [14C]-labeled dasatinib, approximately 4% and 85% of the administered radioactivity was recovered in the urine and feces, respectively, within 10 days. Unchanged dasatinib accounted for 0.1% and 19% of the administered dose in urine and feces, respectively, with the remainder of the dose being metabolites. No removal (R=0) is used as a worst case scenario for the PEC calculation above.


Predicted No Effect Concentration (PNEC)


Ecotoxicological studies


Activated Sludge (OECD 209) 2


EC50 > 1000 mg/L (highest dose tested)

NOEC = 1000 mg/L (highest dose tested)


Algae (Pseudokirchneriella subcapitata) (OECD 201)3


EC50 72 h (growth rate) > 0.18 mg/L (highest dose tested)

NOEC 72 h (growth rate) = 0.073 mg/L



Crustacean (Daphnia magna)


Chronic Toxicity (OECD 211)4


NOEC 21 days (mean number of offspring per female) = 0.068 mg/L

NOEC 21 days (survival/growth) = 0.17 mg/L


Fish (Fathead Minnow; Pimephales promelas)


Chronic Toxicity (OECD 210)5



NOEC (Larval Survival) = 0.018 mg/L

LOEC (Larval Survival) = 0.034 mg/L

No effects were observed on other endpoints.


Environmental Risk Classification (PEC/PNEC Ratio)


The PNEC for aquatic organisms is based on the lowest NOEC of 0.018 mg/L (18 µg/L), noted in the fish chronic toxicity study. An assessment factor of 10 is applied to the ecotoxicity base set of three chronic studies.


PNECaquatic = 18 / 10 = 1.8 µg/L


The PEC/PNEC calculation below for the aquatic compartment is less than 0.1 which justifies the phrase “Use of dasatinib has been considered to result in insignificant environmental risk”


PEC/ PNECaquatic = 0.0008 / 1.8

= 4.44 x 10-4


The PNEC for microorganisms is based on the NOEC of 1,000 mg/L in the Activated Sludge Respiration Inhibition test, OECD 209. An assessment factor of 10 is applied.


PNECmicroorganism = 1000 / 10 = 100 mg/L = 100000 µg/L


Note the PECmicroorganism for assessing exposure to waste treatment microorganisms is considered ten-fold higher than for surface wasters due to the assumption of a ten-fold dilution when released from waste water treatment facilities.


PECmicroorganism / PNECmicroorganism = 0.008/ 100000

= 0.8 x 10-7


The PEC/PNEC calculation below for the microorganism is less than 0.1 and therefore the use of dasatinib has been considered to result in insignificant environmental risk to microorganisms.


Degradation


Biotic Degradation


Inherent Degradability (OECD 302A)6:


Dasatinib undergoes primary biodegradation with a half-life of 5.4 hours but is not readily biodegradable. It exhibited less than 1% mineralization to 14CO2 at day 21. HPLC/RAM analysis showed the conversion of dasatinib to a series of metabolites that persisted through day 21 of the study, the final sampling interval.


Simulation Studies (OECD 308)7:


The fate of dasatinib was studied in two natural aquatic sediment systems. The sediment from Taunton River (Sediment 1) was a fine textured loam with a slightly acidic pH and high organic carbon content (2.9% w/w dry weight), while that from the Weweantic River (Sediment 2) was a coarse textured, slightly acidic sand with a lower organic carbon content( 0.88% w/w dry weight). In both aerobic sediment systems dasatinib declined in the water phase over time (not detected at day 101) and increased in the sediment phase (38.7-54.8% of initial radioactivity after 101 days). Several peaks that were presumed to be degradation products of dasatinib were noted but none reached 10% of the administered dose and were not analyzed any further.

A small amount of material did degrade completely as noted by the 1.7 and 0.9% CO2 evolution in the two systems. The total system half-life of dasatinib (based on dissipation rates) for sediments 1 and 2 was 79.7 and 131 days, respectively. The half-life in water was 3.5 and 4 days in sediments 1 and 2, respectively.  Total recoveries of radioactivity (mass balances) for sediments 1 and 2 were 98.9% and 98.5 % of the amounts initially applied, respectively. In both aquatic sediments, evolution of volatile radioactivity was minimal (<0.1% applied radioactivity after 101 days). Non-extractable radioactivity in the sediment (sediment-bound residue) accounted for 56.3% and 27.1% in sediments 1 and 2, respectively. Extractions were performed using a shaker table at 200 rpm for 10 minutes with acetonitrile:water: trifluoroacetic acid (80:20:0.1% by volume) and acetonitrile:water: trifluoroacetic acid (2 times; 80:20:0.5 % by volume). Additional extractions were performed on the Day 101 post extraction solid samples using methanol, ethyl acetate and hexane. These harsh extraction solvents were used in attempt to remove any additional bound-sediment residue. These extraction procedures were deemed to be suitable.


Abiotic Degradation


Photolysis (FDA 3.10)8:


The experimental half-life of dasatinib at 2.15 mg/L was measured to be 3.14, 2.18 and 1.33 hours at pH 5, 7 and 9 respectively. The environmentally relevant photolytic half-life of dasatinib using the direct photoreaction rate constant, kpe, was determined to be 3.17, 2.21 and 1.35 hours at pH 5, 7 and 9, respectively. Based on these results, dasatinib is expected to photolyze rapidly in those areas of natural water bodies receiving sunlight.


Based on the OECD 302A study, dasatinib is not readily biodegradable. However based on the DT50s determined in the OECD 308 study and the 2012 FASS guidance for pharmaceutical companies, the phrase “dasatinib is slowly degraded in the environment” is justified.


Bioaccumulation


Partitioning Coefficient (OECD 107)9:


Dasatinib has log Kow values of 1.85 at pH 5, 3.56 at pH 7.8 and 3.56 at pH 9.



Bioaccumulation Factor (OECD 305) 10:


The kinetic bioaccumulation factor (BCF; total residue) tested at 2 concentrations was <5.


Justification of chosen bioaccumulation phrase:


Since the BCF is <500, the phrase “dasatinib” has low potential for bioaccumulation” is justified.



PBT/vPvB Assessment

Dasatinib does not meet the criteria to be considered a PBT or vPvB substance.


References


  1. Bristol-Myers Squibb. United States Prescribing Information for Sprycel. Available at: https://packageinserts.bms.com/pi/pi_sprycel.pdf. Revised September 2016.


  2. Springborn Laboratories Inc., Study No. 12534.6279, Src Kinase (BMS-354825-03) – Determination of Activated Sludge Respiration Inhibition (OECD 209), 2005.


  3. Springborn Laboratories Inc., Study No. 12534.6277, Src Kinase (BMS-354825-03) - Acute Toxicity to the Freshwater Green Alga, Pseudokirchneriella subcapitata (OECD 201), 2005.


  4. Springborn Laboratories Inc., Study No. 12534.6278, Src Kinase (BMS-354825-03) - Full Life-Cycle Toxicity Test with Water Fleas, Daphnia magna, Under Static-Renewal Conditions (OECD 211), 2005.


  5. Springborn Smithers Laboratories, Study No. 12534.6360, Dasatinib – Early Life-Stage Toxicity Test with Fathead Minnow, Pimephales promelas, Following OECD Guideline 210, 2010.


  6. Springborn Laboratories Inc., Study No. 12534.6280, [14C]Src Kinase (BMS-354825-08) – Determination of the Inherent Biodegradability and Adsorption of a Test Substance by the SCAS Test (OECD 302A), 2005.


  7. Springborn Smithers Laboratories, Study No. 12534.6362, [14C]Dasatinib (BMS 354825-08) - Aerobic Transformation in Aquatic

    Sediment Systems Following OECD Guideline 308, 2010.


  8. Springborn Laboratories Inc., Study No. 12534.6283, [14C]Src Kinase (BMS-354825-08) – Determination of Photodegradation in Water (FDA 31.0), 2005.


  9. Springborn Laboratories Inc., Study No. 12534.6282, Src Kinase (BMS-354825-03) - Determination of the n-Octanol/Water Partition Coefficient (OECD 107) 2005.


  10. Springborn Smithers Laboratories, Study No. 12534.6365, Dasatinib - Flow-Through Bioconcentration and Metabolism Study with Bluegill Sunfish (Lepomis macrochirus) Following OECD Guideline 305, 2010.

Hållbarhet, förvaring och hantering

Hållbarhet

3 år.


Särskilda förvaringsanvisningar

Inga särskilda förvaringsanvisningar.


Särskilda anvisningar för destruktion

De filmdragerade tabletterna består av en tablettkärna omgiven av en filmdragering för att förhindra att vårdpersonal exponeras för den aktiva substansen. Om de filmdragerade tabletterna oavsiktligt skulle krossas eller gå sönder ska sjukvårdspersonal använda engångshandskar för kemoterapiändamål för att minimera risken för hudexponering vid lämplig kassering.


Ej använt läkemedel och avfall ska kasseras enligt gällande anvisningar.

Förpackningsinformation

Filmdragerad tablett 20 mg Vit till benvitt, bikonvex, rund filmdragerad tablett med "20" präglat på den ena sidan och slät på den andra sidan, med en diameter på 6,1 mm.
60 tablett(er) blister, 18825:75, F
Filmdragerad tablett 50 mg Vit till benvitt, bikonvex, oval filmdragerad tablett med "50" präglat på den ena sidan och slät på den andra sidan, med dimensioner 10,9 mm x 5,8 mm.
60 tablett(er) blister, 28719:75, F
Filmdragerad tablett 70 mg Vit till benvitt, bikonvex, rund filmdragerad tablett med "70" präglat på den ena sidan och slät på den andra sidan, med en diameter på 8,9 mm.
60 tablett(er) blister, 39837:75, F
Filmdragerad tablett 80 mg Vit till benvitt, bikonvex, triangulär filmdragerad tablett med "80" präglat på den ena sidan och slät på den andra sidan, med dimensioner 10,3 mm x 10,0 mm.
Filmdragerad tablett 100 mg Vit till benvitt, bikonvex, oval filmdragerad tablett med "100" präglat på den ena sidan och slät på den andra sidan, med dimensioner 14,8 mm x 7,2 mm.
30 tablett(er) blister, 40653:75, F
Filmdragerad tablett 140 mg Vit till benvitt, bikonvex, rund filmdragerad tablett med "140" präglat på den ena sidan och slät på den andra sidan, med en diameter på 11,8 mm.
30 tablett(er) blister, 33615:75, F

Hitta direkt i texten
Av