Läs upp

Cookies

Den här webbplatsen använder så kallade cookies. Cookies är små textfiler som lagras i din dator och sparar information om olika val som du gjort på en webbsida – t ex språk, version och statistik – för att du inte ska behöva göra dessa val en gång till. Tekniken är etablerad sedan många år tillbaka och används idag på väldigt många webbplatser på Internet.

Du kan när som helst ändra cookieinställningarna för denna webbplats.

FASS logotyp
Receptbelagd

Peka på symbolerna och beteckningarna till vänster för en förklaring.

Kontakt

Sök apotek med läkemedlet i lager

Sök lagerstatus

Tacforius

MiljöinformationReceptstatusFörmånsstatus
Teva

Depotkapsel, hård 5 mg
(Gelatinkapslar märkta med ”TR” på det gråaktigt röda kapsellocket och ”5 mg” på den ljust orangefärgade underdelen av kapseln)

Immunosuppressivum vid transplantationer

Aktiv substans:
ATC-kod: L04AD02
Utbytbarhet: Ej utbytbar
Läkemedel från Teva omfattas av Läkemedelsförsäkringen.
  • Vad är en FASS-text?

Texten nedan gäller för:
Tacforius depotkapsel, hård 0,5 mg, 1 mg, 3 mg och 5 mg

FASS-text: Denna text är avsedd för vårdpersonal.

Texten är baserad på produktresumé: 2019-02.

Indikationer

Profylax mot transplantatavstötning hos vuxna njur- och levertransplantationspatienter.


Behandling av transplantatavstötning som är resistent mot behandling med andra immunsuppressiva läkemedel hos vuxna patienter.


Kontraindikationer

Överkänslighet mot takrolimus eller mot något hjälpämne som anges i avsnitt Innehåll.

Överkänslighet mot andra makrolider.


Dosering

Tacforius är en oral beredning av takrolimus som tas en gång dagligen. Behandling med Tacforius kräver noggranna kontroller av adekvat utbildad och utrustad personal. Endast läkare med erfarenhet av immunsuppressiv terapi och vård av organtransplanterade patienter skall förskriva detta läkemedel och initiera ändringar i den immunsuppressiva behandlingen.


Ovarsamt, oavsiktligt eller oövervakat byte mellan takrolimusberedningar med omedelbar respektive fördröjd frisättning är riskabelt. Detta kan leda till avstötning av det transplanterade organet eller ökad biverkningsincidens, inklusive över- eller underimmunsuppression, på grund av kliniskt relevanta skillnader i den systemiska exponeringen för takrolimus. Patienter bör bibehålla behandling med samma takrolimusberedningsform och den därtill hörande doseringsregimen. Byte av beredningsform och ändringar i doseringsregimen bör bara ske under noggrann övervakning av transplantationsspecialist (se avsnitt Varningar och försiktighet och Biverkningar). Efter ett byte från en beredningsform till en annan, måste terapeutisk övervakning ske och dosjustering göras, för att försäkra sig om att systemexponeringen för takrolimus bibehålls.


Dosering

De nedan angivna initialdoserna är avsedda endast som en vägledning. Tacforius ges rutinmässigt tillsammans med andra immunsuppressiva medel under den initiala postoperativa perioden. Dosen för Tacforius kan variera beroende på vald immunsuppressiv regim. Dosen för Tacforius skall primärt baseras på klinisk bedömning av avstötning och tolerans hos varje enskild patient och med hjälp av övervakning av blodkoncentrationer (se nedan under ”Terapiövervakning”). Vid tydliga kliniska tecknen på avstötning bör man överväga en ändring i den immunsuppressiva regimen.


Hos patienter som njur- eller levertransplanterats för första gången var AUC0-24 för depotkapslar med takrolimus dag 1 30 % respektive 50 % lägre, jämfört med för kapslar med omedelbar frisättning vid ekvivalenta doser. Vid dag 4 var systemexponeringen för de båda beredningarna, mätt som dalvärden, jämförbar hos både njur- och levertransplantationspatienter. Noggrann och frekvent monitorering av dalvärdena för takrolimus rekommenderas under de första två veckorna efter transplantation med Tacforius för att säkerställa adekvat läkemedelsexponering under perioden direkt efter transplantation. Eftersom takrolimus är en substans med lågt clearance kan det ta flera dagar innan steady state erhålls efter dosjustering.


För att förhindra avstötning av transplantat måste immunsuppressionen upprätthållas och därför kan ingen begränsning av behandlingstiden vid oral behandling ges.


Profylax mot njurtransplantatavstötning

Behandling med Tacforius bör påbörjas med 0,20‑0,30 mg/kg/dygn, givet som en daglig dos på morgonen. Administreringen bör påbörjas inom 24 timmar efter avslutad kirurgi.


Doserna för Tacforius minskas vanligen under perioden efter transplantation. I vissa fall är det möjligt att sätta ut annan samtidig immunsuppressiv behandling, vilket leder till Tacforius-behandling som monoterapi. Förändringar i patientens tillstånd efter transplantationen kan förändra farmakokinetiken hos takrolimus och kan kräva ytterligare dosjusteringar.


Profylax mot levertransplantatavstötning

Behandling med Tacforius bör påbörjas med 0,10‑0,20 mg/kg/dygn, givet som en daglig dos på morgonen. Administreringen bör påbörjas ca 12‑18 timmar efter avslutad kirurgi.


Doserna för Tacforius minskas vanligen under perioden efter transplantation. I vissa fall är det möjligt att sätta ut annan samtidig immunsuppressiv behandling, vilket leder till monoterapi med Tacforius. Förbättring av patientens tillstånd efter transplantationen kan förändra farmakokinetiken hos takrolimus och kan kräva ytterligare dosjusteringar.


Överföring av patienter behandlade med takrolimuskapslar med omedelbar frisättning till Tacforius

Transplantationspatienter som underhållsbehandlas med takrolimuskapslar med omedelbar frisättning två gånger dagligen och som behöver överföras till Tacforius en gång dagligen ska föras över på en 1:1 (mg:mg) basis för den totala dygnsdosen. Tacforius ska ges på morgonen.


Hos stabila patienter som överförts från takrolimuskapslar med omedelbar frisättning (två gånger dagligen) till takrolimus depotkapslar (en gång dagligen) på en 1:1 basis (mg:mg) för den totala dygnsdosen, var systemexponeringen för takrolimus (AUC0-24) för takrolimus depotkapslar ungefär 10 % lägre än den var för takrolimuskapslar med omedelbar frisättning. Sambandet mellan dalvärdena för takrolimus (C24) och systemexponeringen (AUC0-24) för takrolimus depotkapslar är likvärdigt med det för takrolimuskapslar med omedelbar frisättning. Vid överföring från takrolimuskapslar med omedelbar frisättning till Tacforius depotkapslar ska dalvärdena för takrolimus kontrolleras före överföring och inom två veckor efter överföring. Efter överföring ska dalvärdena för takrolimus övervakas och vid behov bör dosjustering göras för att upprätthålla liknande systemexponering. Dosjusteringar ska göras för att säkerställa att liknande systemexponering upprätthålls.


Överföring från ciklosporin till takrolimus

Försiktighet ska iakttas när patienter överförs från ciklosporinbaserad till takrolimusbaserad terapi (se avsnitt Varningar och försiktighet och Interaktioner). Samtidig behandling med ciklosporin och takrolimus rekommenderas inte. Tacforius insätts först efter bedömning av ciklosporinkoncentrationen i blod och patientens kliniska tillstånd. Vid förhöjda blodkoncentrationer av ciklosporin bör man avvakta med insättande av Tacforius. I kliniskt bruk har takrolimusbaserad behandling insatts 12‑24 timmar efter den sista ciklosporindosen. Ciklosporinkoncentrationerna i blod bör följas efter överföring eftersom clearance för ciklosporin kan påverkas.


Behandling av avstötning

Ökade doser av takrolimus, tillägg av kortikosteroidbehandling och insättning av korta behandlingsperioder med mono-/polyklonala antikroppar har alla använts för att hantera avstötningsepisoder. Vid tecken på toxicitet, såsom allvarliga biverkningar (se avsnitt Biverkningar), kan Tacforius-dosen behöva minskas.


Behandling av transplantatavstötning efter njur- eller levertransplantation

Vid överföring från andra immunsuppressiva till Tacforius en gång dagligen bör behandlingen påbörjas med den initialdos som rekommenderas vid njur- respektive levertransplantation för profylax mot transplantatavstötning.


Behandling av transplantatavstötning efter hjärttransplantation

Hos vuxna patienter som överförs till Tacforius bör en initialdos på 0,15 mg/kg/dygn ges en gång dagligen på morgonen.


Behandling av transplantatavstötning efter andra organtransplantationer

Det finns ingen klinisk erfarenhet för takrolimus depotkapslar hos lung-, pankreas- eller tarmtransplanterade patienter, men takrolimuskapslar med omedelbar frisättning har använts hos lungtransplanterade patienter med en oral initialdos på 0,10‑0,15 mg/kg/dygn, hos pankreastransplanterade patienter med en oral initialdos på 0,2 mg/kg/dygn och vid tarmtransplantation med en oral initialdos på 0,3 mg/kg/dygn.


Terapiövervakning

Dosen ska primärt baseras på klinisk bedömning av avstötning och tolerans för varje enskild patient med hjälp av monitorering av dalvärden för takrolimus i helblod.


Som hjälp för optimering av dosen finns flera immunologiska metoder för bestämning av takrolimuskoncentrationer i helblod tillgängliga. Vid jämförelse av koncentrationer i publicerad litteratur med individuella värden erhållna vid kliniskt bruk bör man vara försiktig och känna till de använda analysmetoderna. I nuvarande klinisk praxis övervakas koncentrationerna i helblod med immunologiska bestämningsmetoder. Sambandet mellan dalvärdena för takrolimus (C24) och systemexponeringen (AUC0-24) är likvärdigt för takrolimus depotkapslar och takrolimuskapslar med omedelbar frisättning.


Kontroll av dalvärden för takrolimuskoncentrationerna i blodet rekommenderas under den tidiga post-operativa perioden. Dalvärdena för takrolimus bör bestämmas ca 24 timmar efter den senaste Tacforius-dosen, alldeles före nästa dos. Frekvent monitorering av dalvärdena för takrolimus rekommenderas under de första två veckorna efter transplantation, följt av periodvis uppföljning vid underhållsbehandling. Dalvärdena för takrolimus i blod ska också monitoreras noggrant efter överföring från takrolimus med omedelbar frisättning till Tacforius, dosjustering, ändringar i immunsuppressiv regim, eller vid samtidig administrering av substanser som kan ändra takrolimuskoncentrationerna i helblod (se avsnitt Interaktioner). Kontrollfrekvensen för koncentrationsbestämning i blodet bestäms av det kliniska behovet. I och med att takrolimus är en substans med lågt clearance kan det ta flera dagar innan önskat steady state erhålls efter dosjustering.


Data från kliniska studier tyder på att en majoritet av patienterna kan behandlas tillfredsställande om dalvärden för takrolimus hålls vid under 20 ng/ml. Det är nödvändigt att ta hänsyn till patientens kliniska tillstånd när nivåerna i helblod bedöms. Vid kliniskt bruk har dalvärdena i helblod varit inom intervallen 5‑20 ng/ml hos levertransplantationspatienter och 10‑20 ng/ml hos njur- och hjärttransplantationspatienter under perioden direkt efter transplantation. Därefter, vid underhållsbehandling har koncentrationerna i blodet vanligen varit inom intervallet 5‑15 ng/ml hos lever-, njur- och hjärttransplantationspatienter.


Särskilda patientgrupper

Nedsatt leverfunktion

Dosreduktion kan krävas hos patienter med gravt nedsatt leverfunktion för att bibehålla rekommenderade dalvärden för takrolimus i blod.


Nedsatt njurfunktion

Eftersom farmakokinetiken hos takrolimus inte påverkas av njurfunktionen (se avsnitt Farmakokinetik), är dosjustering inte nödvändig, men eftersom takrolimus är potentiellt nefrotoxiskt bör njurfunktionen övervakas noggrant (inklusive fortlöpande bestämning av serumkreatininkoncentrationerna, beräkning av kreatininclearance och övervakning av urinflöde).


Etnicitet

Jämfört med kaukasier, kan svarta patienter behöva högre doser av takrolimus för att erhålla likvärdiga dalvärden.


Kön

Det finns inga bevis för att manliga och kvinnliga patienter skulle kräva olika doser för att erhålla likvärdiga dalvärden.


Äldre

Tillgänglig erfarenhet tyder inte på att dosjustering krävs hos äldre.


Pediatrisk population

Säkerhet och effekt för Tacforius för barn under 18 år har ännu inte fastställts.

Begränsade data finns tillgängliga men ingen doseringsrekommendation kan fastställas.


Administreringssätt

Tacforius är en oral takrolimusberedning, som tas en gång dagligen. Den orala dygnsdosen av Tacforius bör tas en gång dagligen på morgonen. Tacforius hårda depotkapslar ska intas direkt efter att de tagits ut från blisterförpackningen. Patienten bör rådas att inte svälja torkmedlet. Kapslarna ska sväljas hela tillsammans med vätska (helst vatten). Tacforius ska normalt ges på tom mage eller minst 1 timme före eller 2‑3 timmar efter en måltid för att erhålla maximal absorption (se avsnitt Farmakokinetik). En glömd morgondos ska tas så snart som möjligt samma dag. Dubbel dos ska inte tas nästa morgon.


Hos patienter som inte kan inta läkemedel oralt direkt efter transplantation kan takrolimusbehandling påbörjas intravenöst (se produktresumé för takrolimus 5 mg/ml koncentrat till infusionsvätska, lösning) med en dos på ungefär 1/5 av den rekommenderade orala dosen för motsvarande indikation.


Varningar och försiktighet

Felmedicinering, inklusive ovarsamt, oavsiktligt eller oövervakat byte mellan takrolimusberedningar med omedelbar respektive fördröjd frisättning, har setts. Detta har lett till allvarliga biverkningar, inklusive avstötning av det transplanterade organet och andra biverkningar som kan vara en följd av antingen under- eller överexponering för takrolimus. Patienter bör bibehålla behandling med samma takrolimusberedningsform och den därtill hörande doseringsregimen. Byte av beredningsform och ändringar i doseringsregimen bör bara ske under noggrann övervakning av transplantationsspecialist (se avsnitt Dosering och Biverkningar).


Tacforius rekommenderas inte för behandling av barn under 18 år, på grund av att säkerhets- och effektdata är begränsade.


För behandling av transplantatavstötning hos vuxna, som är resistent mot behandling med andra immunsuppressiva läkemedel finns det ännu inte några kliniska data för depotberedningen av takrolimus.


För profylax mot transplantatavstötning hos vuxna hjärttransplantationspatienter finns det ännu inte några kliniska data för depotberedningen av takrolimus.


Regelbundna kontroller ska göras av följande variabler under den tidiga postoperativa perioden: blodtryck, EKG, neurologisk status och synstatus, fasteblodsockernivåer, elektrolyter (speciellt kalium), lever- och njurfunktionstester, hematologiska parametrar, koagulationsvärden samt plasmaproteinbestämningar. Vid kliniskt relevanta avvikelser ska justering av den immunsuppressiva terapin övervägas.


När läkemedelssubstanser med interaktionspotential (se avsnitt Interaktioner), särskilt kraftiga CYP3A4-hämmare (såsom telaprevir, boceprevir, ritonavir, ketokonazol, vorikonazol, itrakonazol, telitromycin och klaritromycin) eller CYP3A4-inducerare (såsom rifampicin och rifabutin), kombineras med takrolimus, bör takrolimushalten i blodet övervakas för att vid behov justera takrolimusdosen så att en likvärdig takrolimusexponering bibehålls.


Växtbaserade produkter som innehåller johannesört (Hypericum perforatum) eller andra växtbaserade produkter ska undvikas under behandling med takrolimus på grund av risken för interaktioner som kan leda till antingen minskade blodkoncentrationer av takrolimus och minskad klinisk effekt av takrolimus eller en ökning av blodkoncentrationer för takrolimus och risk för takrolimustoxicitet (se avsnitt Interaktioner).


Samtidig behandling med ciklosporin och takrolimus bör undvikas och försiktighet bör iakttas när takrolimus ges till patienter som tidigare behandlats med ciklosporin (se avsnitt Dosering och Interaktioner).


Högt intag av kalium eller kaliumsparande diuretika bör undvikas (se avsnitt Interaktioner).


Vid vissa kombinationer av takrolimus med substanser som är kända för att vara nefrotoxiska eller neurotoxiska, kan dessa effekter förstärkas (se avsnitt Interaktioner).


Immunsuppressiva medel kan påverka svaret på vaccination, och vaccinationer under takrolimusbehandling kan vara mindre effektiva. Användning av levande försvagade vacciner bör undvikas.


Gastrointestinal sjukdom

Gastrointestinal perforation har rapporterats hos patienter som behandlats med takrolimus. Gastrointestinal perforation är en medicinsk nödsituation som kan leda till allvarligt eller livshotande tillstånd. Vid symptom på misstänkt gastrointestinal perforation bör övervägning av lämplig behandling omedelbart vidtagas.


Eftersom takrolimusnivåerna i blodet kan förändras signifikant vid diarré, rekommenderas extra uppföljning av takrolimuskoncentrationerna under episoder av diarré.


Hjärtsjukdom

Kammarhypertrofi och/eller septumhypertrofi, vilket rapporterats som kardiomyopati, har rapporterats i sällsynta fall hos patienter som behandlats med takrolimusberedningar med omedelbar frisättning och kan även uppträda med depotkapslar. I flertalet fall har tillståndet varit reversibelt och har förekommit då dalvärdena för takrolimus i blodet varit långt över rekommenderade maximala värden. Andra faktorer som observerats öka risken för dessa kliniska tillstånd inkluderar existerande hjärtsjukdom, bruk av kortikosteroider, hypertoni, nedsatt njur- eller leverfunktion, infektioner, vätskeretention och ödem. Således bör högriskpatienter, som får avsevärd immunsuppression kontrolleras t.ex. med ekokardiografi eller EKG före och efter transplantation (t.ex. initialt vid 3 månader och sedan 9‑12 månader efter transplantation). Om förändringar uppstår bör reduktion av Tacforius-dosen eller byte av behandling till annat immunsuppressivt medel övervägas. Takrolimus kan förlänga QT-intervallet och kan orsaka Torsades de pointes. Försiktighet bör iakttas hos patienter med riskfaktorer för QT-förlängning, hos patienter med historik av eller misstänkt medfödd QT-förlängning, kronisk hjärtinsufficiens, bradyarytmier och elektrolytrubbningar. Försiktighet ska också iakttas hos patienter som diagnostiserats med eller misstänks ha medfödd långt QT-syndrom eller förvärvad QT-förlängning eller hos patienter som samtidigt behandlas med andra läkemedel kända för att orsaka förlängning av QT-intervallet, orsaka elektrolytrubbningar eller kända för att öka takrolimusexponeringen (se avsnitt Interaktioner).


Lymfoproliferativa sjukdomar och maligniteter

Epstein–Barr-virus (EBV)-associerade lymfoproliferativa sjukdomar har rapporterats hos patienter i samband med behandling med takrolimus (se avsnitt Biverkningar). Samtidig behandling med immunsuppressiva läkemedel såsom antilymfocytantikroppar (t.ex. basiliximab, daclizumab) ökar risken för EBV-associerade lymfoproliferativa sjukdomar. EBV-Viral Capsid Antigen (VCA)-negativa patienter har rapporterats ha ökad risk för utveckling av lymfoproliferativa sjukdomar. EBV-VCA-serologin bör därför kontrolleras hos denna patientgrupp innan behandling med Tacforius påbörjas. Under behandlingen rekommenderas noggrann kontroll med EBV-PCR. Positivt EBV-PCR kan kvarstå under månader och är i sig inte indikativt för lymfoproliferativ sjukdom eller lymfom.


Liksom för andra potenta immunsuppressiva substanser är risken för sekundär cancer okänd (se avsnitt Biverkningar).


Liksom vid behandling med andra immunsuppressiva läkemedel bör exponeringen för solljus och UV-ljus begränsas genom användning av täckande klädsel och solskyddsmedel med hög skyddsfaktor, på grund av den möjliga risken för maligna hudförändringar.


Infektioner inklusive opportunistiska infektioner

Patienter som behandlas med immunsuppressiva läkemedel, inklusive takrolimus, löper ökad risk för infektioner inklusive opportunistiska infektioner (orsakade av bakterier, svampar, virus och protozoer) t.ex. nefropati orsakad av BK-virus och progressiv multifokal leukoencefalopati (PML) i samband med JC-virusinfektion. Patienter har också ökad risk för infektioner med virushepatit (t.ex. reaktivering av hepatit B och C och ny infektion samt hepatit E, som kan bli kronisk). Dessa infektioner förekommer ofta i samband med stark immunsuppression och kan leda till allvarliga eller fatala tillstånd som läkaren bör överväga i differentialdiagnostiken hos immunsupprimerade patienter med progressiv försämring av lever- eller njurfunktionen eller neurologiska symtom. Förebyggande och hantering bör ske i enlighet med lämplig klinisk vägledning.


Patienter som behandlas med takrolimus har rapporterats utveckla posteriort reversibelt encefalopatisyndrom (PRES). Om patienter som tar takrolimus får symtom som tyder på PRES, t.ex. huvudvärk, ändrad mental status, epileptiska anfall och synstörningar, bör en röntgenundersökning (t.ex. MRI) göras. Om PRES diagnostiseras, rekommenderas adekvat blodtrycks- och epilepsikontroll samt omedelbar utsättning av systemisk takrolimusbehandling. De flesta patienterna tillfrisknar fullständigt efter att lämpliga åtgärder har vidtagits.


Ren erytrocytaplasi

Fall av ren erytrocytaplasi (PRCA) har rapporterats hos patienter som behandlats med takrolimus. Hos alla patienterna rapporterades riskfaktorer för PRCA såsom parvovirus B19-infektion, underliggande sjukdom eller samtidiga läkemedel som associerats med PRCA.


Särskilda patientgrupper

Erfarenheterna från behandling av icke-kaukasiska patienter och patienter med förhöjd immunologisk risk (t.ex. omtransplantation, påvisade panelreaktiva antikroppar, PRA) är begränsade.


Dosreduktion kan krävas hos patienter med gravt nedsatt leverfunktion (se avsnitt Dosering).


Hjälpämnen

Tacforius kapslar innehåller laktos. Patienter med något av följande sällsynta ärftliga tillstånd bör inte använda detta läkemedel: galaktosintolerans, total laktasbrist eller glukos-galaktosmalabsorption.


Tacforius 5 mg kapslar innehåller nykockin, vilket kan ge allergiska reaktioner.


Interaktioner

Systemiskt tillgängligt takrolimus metaboliseras via CYP3A4 i levern. Det finns också bevis för gastrointestinal metabolism via CYP3A4 i tarmväggen. Samtidig användning av substanser som är kända för att hämma eller inducera CYP3A4 kan påverka metabolismen av takrolimus och därmed öka eller minska blodkoncentrationerna av takrolimus.

Blodnivåerna av takrolimus, såväl som QT-förlängning (med EKG), njurfunktionen och andra biverkningar, bör alltid övervakas noggrant när substanser som har en potential att påverka CYP3A4-metabolismen, eller på annat sätt påverka blodnivåerna av takrolimus, används samtidigt, och takrolimusdoseringen bör avbrytas eller justeras på lämpligt sätt för att upprätthålla likvärdig takrolimusexponering (se avsnitt Dosering och Varningar och försiktighet).


CYP3A4-hämmare som har potential att öka takrolimusnivåerna i blodet

Följande substanser har kliniskt visats öka blodkoncentrationerna av takrolimus:

Kliniskt relevanta interaktioner har observerats med antimykotika såsom ketokonazol, flukonazol, itrakonazol och vorikonazol, makrolidantibiotikumet erytromycin, hiv-proteashämmare (t.ex. ritonavir, nelfinavir, sakvinavir) och HCV-proteashämmare (t.ex. telaprevir, boceprevir). Samtidig användning av dessa substanser kan kräva dosreduktion för takrolimus hos nästan alla patienter. Farmakokinetiska studier har visat att ökningen i blodnivåerna huvudsakligen är ett resultat av ökad biotillgänglighet av takrolimus på grund av hämning av den gastrointestinala metabolismen. Effekten på hepatiskt clearance är mindre uttalad.

Mindre uttalade interaktioner har observerats med klotrimazol, klaritromycin, josamycin, nifedipin, nikardipin, diltiazem, verapamil, amiodaron, danazol, etinylöstradiol, omeprazol, nefazodon och (kinesiska) naturläkemedel som innehåller extrakt av Schisandra sphenanthera.

In vitro har följande substanser visat sig vara potentiella hämmare av metabolismen av takrolimus: bromokriptin, kortison, dapson, ergotamin, gestoden, lidokain, mefenytoin, mikonazol, midazolam, nilvadipin, noretindron, kinidin, tamoxifen och (triacetyl)oleandomycin. Grapefruktjuice har rapporterats öka nivåerna av takrolimus i blodet och ska därför undvikas.

Lansoprazol och ciklosporin kan potentiellt hämma CYP3A4-medierad metabolism av takrolimus och därigenom öka koncentrationerna av takrolimus i helblod.


Andra interkationer som kan leda till ökade takrolimusnivåer i blodet

Takrolimus har en omfattande bindning till plasmaproteiner. Möjliga interaktioner med andra aktiva substanser, som är kända för att ha en hög affinitet till plasmaproteiner, bör övervägas (t.ex. NSAID-preparat, orala antikoagulantia eller orala antidiabetika).


Andra möjliga interaktioner som kan öka systemexponeringen för takrolimus är prokinetiska medel (såsom metoklopramid och cisaprid), cimetidin och magnesium-aluminiumhydroxid.


CYP3A4-inducerare som kan leda till minskade takrolimusnivåer i blodet

Följande substanser har kliniskt visats minska blodkoncentrationerna av takrolimus:

Kliniskt relevanta interaktioner har observerats för rifampicin, fenytoin och johannesört (Hypericum perforatum) som kan kräva ökade takrolimusdoser hos nästan alla patienter. Kliniskt signifikanta interaktioner har även observerats för fenobarbital. Underhållsdoser av kortikosteroider har visats minska blodnivåerna av takrolimus.


Högdoserat prednisolon eller metylprednisolon som administreras för behandling av akut avstötning har en potential att öka eller minska blodnivåerna av takrolimus.

Karbamazepin, metamizol och isoniazid har en potential att minska takrolimuskoncentrationerna.


Takrolimus effekt på andra läkemedels metabolism

Takrolimus är en känd CYP3A4-hämmare och därför kan samtidig användning av takrolimus och andra läkemedel som man vet metaboliseras via CYP3A4 påverka metabolismen av dessa läkemedel. Halveringstiden för ciklosporin är förlängd när takrolimus ges samtidigt. Dessutom kan synergistiska/additiva nefrotoxiska effekter uppträda. Av dessa skäl bör inte ciklosporin och takrolimus ges samtidigt och försiktighet ska iakttas när takrolimus ges till patienter som tidigare fått ciklosporin (se avsnitt Dosering och Varningar och försiktighet).

Takrolimus har visats öka blodkoncentrationerna av fenytoin.

Eftersom takrolimus kan minska clearance för steroidbaserade antikonceptionella medel, vilket leder till ökad hormonexponering, ska särskild försiktighet iakttas vid beslut om preventivmetoder.

Begränsad information finns kring interaktioner mellan takrolimus och statiner. Kliniska data tyder på att farmakokinetiken hos statinerna i huvudsak är oförändrad vid samtidig administrering av takrolimus.

Djurdata har visat att takrolimus potentiellt skulle kunna minska clearance och öka halveringstiden för pentobarbital och fenazon.


Andra interaktioner som leder till kliniskt skadliga effekter

Samtidig användning av takrolimus och läkemedel som är kända för att varanefrotoxiska eller neurotoxiska kan förstärka dessa effekter (t.ex. aminoglykosider, gyrashämmare, vankomycin, trimetoprim/sulfametoxazol, NSAID-läkemedel, ganciklovir eller aciklovir).

Förstärkt nefrotoxicitet har observerats efter administrering av amfotericin B och ibuprofen i tillsammans med takrolimus.

Eftersom takrolimusbehandling kan vara förenad med hyperkalemi, eller kan förvärra befintlig hyperkalemi, bör högt intag av kalium, eller kaliumsparande diuretika (t.ex. amilorid, triamteren eller spironolakton) undvikas (se avsnitt Varningar och försiktighet).


Immunsuppressiva medel kan påverka svaret på vaccination och vaccinationer under takrolimusbehandling kan vara mindre effektiva. Användning av levande försvagade vacciner bör undvikas (se avsnitt Varningar och försiktighet).


Graviditet  (Läs mer om graviditet)

Kategori  C.

Data från människor visar att takrolimus passerar placenta. Begränsade data från mottagare av transplanterade organ visar inte på någon ökad risk för skadliga effekter på förloppet och utfallet av graviditeten under takrolimusbehandling jämfört med andra immunsuppressiva läkemedel. Fall med missfall har dock rapporterats. Hittills finns inga andra relevanta epidemiologiska data tillgängliga.

Takrolimusbehandling kan övervägas för gravida kvinnor när det inte finns något säkrare alternativ och när de förväntade födelarna överväger den potentiella risken för fostret. I fall av exponering in utero rekommenderas övervakning av det nyfödda barnet avseende potentiella biverkningar av takrolimus (särskilt effekter på njurarna). Det finns en risk för prematur förlossning (< 37 veckor) (incidensen var 66 av 123 födslar, d.v.s. 53,7 %; data visar dock att majoriteten av de nyfödda hade normal födelsevikt för sin gestationsålder) liksom för hyperkalemi hos det nyfödda barnet (incidensen var 8 av 111 nyfödda, d.v.s. 7,2 %), vilket emellertid normaliseras spontant.

Hos råtta och kanin gav takrolimus embryofetal toxicitet vid doser som var toxiska för moderdjuren (se avsnitt Prekliniska uppgifter).

Amning  (Läs mer om amning)

Grupp  III.

Data från människor visar att takrolimus utsöndras i bröstmjölk. Eftersom skadliga effekter på det nyfödda barnet inte kan uteslutas bör kvinnor inte amma medan de får Tacforius.

Fertilitet

En negativ effekt av takrolimus på manlig fertilitet i form av minskat antal spermier och minskad motilitet sågs hos råtta (se avsnitt Prekliniska uppgifter).

Trafik

Takrolimus kan ge upphov till visuella och neurologiska störningar. Denna effekt kan förstärkas om takrolimus används tillsammans med alkohol.


Inga studier har utförts på effekten av takrolimus på förmågan att framföra fordon och använda maskiner.


Biverkningar

Sammanfattning av säkerhetsprofilen

Biverkningsprofilen vid användning av immunsuppressiva medel är ofta svår att fastställa beroende på den bakomliggande sjukdomen och samtidigt bruk av andra läkemedel.


De vanligaste rapporterade biverkningarna (förekommer hos >10 % av patienterna) är tremor, nedsatt njurfunktion, hyperglykemiska tillstånd, diabetes mellitus, hyperkalemi, infektioner, hypertoni och sömnsvårigheter.


Lista över biverkningar i tabellform

Biverkningsfrekvenserna definieras enligt följande: mycket vanliga (≥1/10); vanliga (≥1/100, <1/10); mindre vanliga (≥1/1 000, <1/100); sällsynta (≥1/10 000, <1/1 000); mycket sällsynta (<1/10 000), ingen känd frekvens (kan inte beräknas från tillgängliga data). Biverkningarna presenteras inom varje frekvensområde efter fallande allvarlighetsgrad.

Infektioner och infestationer

Såsom välkänt vid behandling med andra potenta immunsuppressiva läkemedel föreligger ökad risk för infektioner (virala, bakteriella, svampinfektioner, infektioner orsakade av protozoer) hos patienter som behandlas med takrolimus. Redan existerande infektioner kan förvärras. Både generaliserade och lokala infektioner kan förekomma.

Nefropati orsakad av BK-virus och progressiv multifokal leukoencefalopati (PML) i samband med JC-virusinfektion, har rapporterats hos patienter som behandlats med immunsuppressiva läkemedel, inklusive depotkapslar med takrolimus.

Neoplasier; benigna, maligna och ospecificerade

Hos patienter som behandlas med immunsuppressiva läkemedel föreligger ökad risk för utveckling av tumörer. Både benigna och maligna tumörer inklusive EBV-associerade lymfoproliferativa sjukdomar och hudtumörer har rapporterats i samband med takrolimusbehandling.

Blodet och lymfsystemet

Vanliga:

anemi, trombocytopeni, leukopeni, onormala analysvärden av röda blodkroppar, leukocytos

Mindre vanliga:

koagulationsrubbningar, pancytopeni, neutropeni, onormala värden i koagulations- och blödningsanalyser

Sällsynta:

trombotisk trombocytopen purpura, hypoprotrombinemi

Ingen känd frekvens:

ren erytrocytaplasi, agranulocytos, hemolytisk anemi

Immunsystemet

Allergiska och anafylaktoida reaktioner har observerats hos patienter som behandlats med takrolimus (se avsnitt Varningar och försiktighet).

Endokrina systemet

Sällsynta:

hirsutism

Metabolism och nutrition

Mycket vanliga:

diabetes mellitus, hyperglykemiska tillstånd, hyperkalemi

Vanliga:

metabolisk acidos, andra elektrolytrubbningar, hyponatremi, vätskeretention, hyperurikemi, hypomagnesemi, hypokalemi, hypokalcemi, minskad aptit, hyperkolesterolemi, hyperlipidemi, hypertriglyceridemi, hypofosfatemi

Mindre vanliga:

dehydrering, hypoglykemi, hypoproteinemi, hyperfosfatemi

Psykiska störningar

Mycket vanliga:

sömnsvårigheter

Vanliga:

förvirring och desorientering, depression, ångestsymtom, hallucinationer, psykiska sjukdomar, nedstämdhet, humörpåverkan och humörstörningar, mardrömmar

Mindre vanliga:

psykotiska sjukdomar

Centrala och perifera nervsystemet

Mycket vanliga:

huvudvärk, tremor

Vanliga:

nervsjukdomar, kramper, medvetandestörningar, perifera neuropatier, yrsel, parestesier och dysestesier, nedsatt skrivförmåga

Mindre vanliga:

encefalopati, CNS-blödningar och cerebrovaskulära incidenter, koma, tal- och språkavvikelser, förlamning och pares, amnesi

Sällsynta:

hypertoni

Mycket sällsynta:

myasteni

Ögon

Vanliga:

ögonsjukdomar, dimsyn, fotofobi

Mindre vanliga:

katarakt

Sällsynta:

blindhet

Öron och balansorgan

Vanliga:

tinnitus

Mindre vanliga:

hypoakusi

Sällsynta:

neurosensorisk dövhet

Mycket sällsynta

nedsatt hörsel

Hjärtat

Vanliga:

ischemiska kransartärsjukdomar, takykardi

Mindre vanliga:

hjärtsvikt, ventrikulära arytmier och hjärtstillestånd, supraventrikulära arytmier, kardiomyopatier, kammarhypertrofi, hjärtklappning

Sällsynta:

perikardiell effusion

Mycket sällsynta

Torsades de pointes

Blodkärl

Mycket vanliga:

hypertoni

Vanliga:

tromboemboliska och ischemiska tillstånd, vaskulär hypotoni, blödning, perifera blodkärlsjukdomar

Mindre vanliga:

djupa ventromboser i ben eller armar, chock, infarkt

Andningsvägar, bröstkorg och mediastinum

Vanliga:

sjukdomar i lungparenkym, dyspné, pleuraexudat, hosta, faryngit, nästäppa och inflammationer

Mindre vanliga:

andningssvikt, sjukdomar i andningsvägarna, astma

Sällsynta:

akut andnödssyndrom (ARDS)

Magtarmkanalen

Mycket vanliga:

diarré, illamående

Vanliga:

gastrointestinala tecken och symtom, kräkningar, mag- och buksmärtor, inflammatoriska sjukdomar i magtarmkanalen, gastrointestinala blödningar, gastrointestinala sår och perforation, ascites, stomatit och sårbildning, förstoppning, tecken och symtom på dyspepsi, flatulens, uppsvälldhet och svullnad, lös avföring

Mindre vanliga:

akut och kronisk pankreatit, paralytisk ileus, gastroesofageal refluxsjukdom, försämrad tömning av magsäcken

Sällsynta

pseudocystor i pankreas, subileus

Lever och gallvägar

Vanliga:

gallgångssjukdom, hepatocellulär skada och hepatit, kolestas och gulsot

Sällsynta:

venös ocklusiv leversjukdom, leverartärtrombos

Mycket sällsynta:

leversvikt

Hud och subkutan vävnad

Vanliga:

utslag, klåda, alopeci, akne, ökad svettning

Mindre vanliga:

dermatit, fotosensitivitet

Sällsynta:

toxisk epidermal nekrolys (Lyells syndrom)

Mycket sällsynta:

Stevens–Johnsons syndrom

Muskuloskeletala systemet och bindväv

Vanliga:

artralgi, ryggsmärta, muskelspasmer, smärta i armar eller ben

Mindre vanliga:

ledsjukdomar

Sällsynta:

minskad rörelseförmåga

Njurar och urinvägar

Mycket vanliga:

nedsatt njurfunktion

Vanliga:

njursvikt, akut njursvikt, toxisk nefropati, nekros i njurkanalerna, rubbningar i urinvägarna, oliguri, symtom i urinblåsa eller urinrör

Mindre vanliga:

hemolytiskt uremiskt syndrom, anuri

Mycket sällsynta:

nefropati, hemorragisk cystit

Reproduktionsorgan och bröstkörtel

Mindre vanliga:

dysmenorré och livmoderblödningar

Allmänna symtom och/eller symtom vid administreringsstället

Vanliga:

febersjukdomar, smärta och obehag, tillstånd med asteni, ödem, störd uppfattning om kroppstemperaturen

Mindre vanliga:

influensaliknande sjukdom, nervositet, onormal känsla, multiorgansvikt, tryck över bröstet, temperaturintolerans

Sällsynta:

fall, sår, tryck över bröstet, törst

Mycket sällsynta

ökad fettvävnad

Undersökningar

Mycket vanliga:

onormala värden i leverfunktionstester

Vanliga:

ökade alkaliska fosfataser i blodet, viktökning

Mindre vanliga:

ökat blodamylas, onormalt EKG, onormal hjärtfrekvens och onormal puls, viktnedgång, ökat laktatdehydrogenas i blodet

Mycket sällsynta:

onormalt ekokardiogram, QT förlängd elektrokardiogram

Skador och förgiftningar och behandlingskomplikationer

Vanliga:

nedsatt funktion hos primärt transplantat

Felmedicinering, inklusive ovarsamt, oavsiktligt eller oövervakat byte mellan takrolimusberedningar med omedelbar respektive fördröjd frisättning, har setts. Ett antal avstötningsfall, som kan härledas till sådan felmedicinering, har rapporterats (frekvensen kan inte beräknas från tillgängliga data).




Rapportering av misstänkta biverkningar

Det är viktigt att rapportera misstänkta biverkningar efter att läkemedlet godkänts. Det gör det möjligt att kontinuerligt övervaka läkemedlets nytta-riskförhållande. Hälso- och sjukvårdspersonal uppmanas att rapportera varje misstänkt biverkning till Läkemedelsverket, www.lakemedelsverket.se. Postadress

Läkemedelsverket
Box 26
751 03 Uppsala

Överdosering

Erfarenheterna av överdosering är begränsade. Ett antal fall av oavsiktlig överdosering med takrolimus har rapporterats och de symtom som setts har innefattat tremor, huvudvärk, illamående och kräkning, infektioner, urtikaria, kraftlöshet, förhöjt blod-urea och serumkreatinin, och ökade ALAT-nivåer.

Det finns ingen särskild antidot mot takrolimus. I händelse av överdosering ska gängse understödjande åtgärder vidtas och symtomatisk behandling sättas in.

Baserat på dess höga molekylvikt, dåliga vattenlöslighet och omfattande bindning till erytrocyter och plasmaprotein, förväntas det att takrolimus inte kan dialyseras. Hos enstaka patienter med mycket höga nivåer i plasma har hemofiltration eller hemodiafiltration varit effektivt för att sänka toxiska koncentrationer. I fall av oral intoxikation kan magsköljning och/eller användningen av adsorbenter (t.ex. aktivt kol) vara till hjälp om de används kort efter intaget.


Farmakodynamik

Verkningsmekanism

På molekylnivå förefaller effekterna av takrolimus förmedlas genom bindning till ett cytosoliskt protein (FKBP12) vilket ansvarar för den intracellulära ansamlingen av substansen. FKBP12-takrolimuskomplexet binds specifikt och kompetitivt till och hämmar kalcineurin, vilket leder till en kalciumberoende hämning av kanalerna för överföring av T‑cellssignalen, och förhindrar därigenom transkription av en åtskild uppsättning av cytokingener.


Takrolimus är ett mycket potent immunsuppressivt medel och har beprövad aktivitet i både in vitro- och in vivo-experiment.


Takrolimus hämmar i synnerhet bildandet av cytotoxiska T‑lymfocyter, vilka främst är ansvariga för transplantatavstötning. Takrolimus undertrycker T‑cellsaktivering och proliferation av B‑celler som är beroende av T‑hjälparceller, liksom bildandet av lymfokiner (t.ex. interleukin‑2, -3 och γ‑interferon) och uttrycket av interleukin‑2-receptorn.


Resultat från kliniska prövningar med takrolimus som depotkapslar en gång dagligen

Levertransplantation

Effekt och säkerhet för takrolimus depotkapslar och takrolimuskapslar med omedelbar frisättning, båda i kombination med kortikosteroider, jämfördes hos 471 levertransplantationspatienter som transplanterades för första gången. Incidensen av biopsiverifierad akut avstötning under de första 24 veckorna efter transplantation var 32,6 % i gruppen som fick takrolimus depotkapslar (N = 237) och 29,3 % i gruppen som fick takrolimuskapslar med omedelbar frisättning, (N = 234). Skillnaden mellan behandlingarna (takrolimus depotkapslar – takrolimuskapslar med omedelbar frisättning) var 3,3 % (95 % konfidensintervall [‑5,7 %, 12,3 %]). Överlevnaden hos patienterna vid 12 månader var 89,2 % för takrolimus depotkapslar och 90,8 % för takrolimuskapslar med omedelbar frisättning. I gruppen som fick takrolimus depotkapslar dog 25 patienter (14 kvinnor, 11 män) och i gruppen som fick takrolimuskapslar med omedelbar frisättning dog 24 patienter (5 kvinnor, 19 män). Transplantatöverlevnaden vid 12 månader var 85,3 % för takrolimus depotkapslar och 85,6 % för takrolimuskapslar med omedelbar frisättning.


Njurtransplantation

Effekt och säkerhet för takrolimus depotkapslar och takrolimuskapslar med omedelbar frisättning, båda i kombination med mykofenolatmofetil (MMF) och kortikosteroider, jämfördes hos 667 njurtransplantationspatienter som transplanterades för första gången. Incidensen av biopsiverifierad akut avstötning under de första 24 veckorna efter transplantation var 18,6 % i gruppen som fick takrolimus depotkapslar (N = 331) och 14,9 % i gruppen som fick takrolimuskapslar med omedelbar frisättning (N = 336). Skillnaden mellan behandlingarna (takrolimus depotkapslar – takrolimuskapslar med omedelbar frisättning) var 3,8 % (95 % konfidensintervall [‑2,1 %, 9,6 %]). Överlevnaden hos patienterna vid 12 månader var 96,9 % för takrolimus depotkapslar och 97,5 % för takrolimuskapslar med omedelbar frisättning. I gruppen som fick takrolimus depotkapslar dog 10 patienter (3 kvinnor, 7 män) och i gruppen som fick med takrolimuskapslar med omedelbar frisättning dog 8 patienter (3 kvinnor, 5 män). Transplantatöverlevnaden vid 12 månader var 91,5 % för takrolimus depotkapslar och 92,8 % för takrolimuskapslar med omedelbar frisättning.


Effekt och säkerhet för takrolimuskapslar med omedelbar frisättning, ciklosporin och takrolimus depotkapslar, alla i kombination med antikroppsinduktion med basiliximab, MMF och kortikosteroider, jämfördes hos 638 njurtransplantationspatienter som transplanterades för första gången. Incidensen av behandlingssvikt vid 12 månader (definierad som dödsfall, förlust av transplantat, biopsiverifierad akut avstötning, eller uppföljning saknas [lost to follow-up]) var 14,0 % i gruppen som fick takrolimus depotkapslar (N = 214), 15,1 % i gruppen som fick takrolimuskapslar med omedelbar frisättning (N = 212) och 17,0 % i gruppen som fick ciklosporin (N = 212). Behandlingsskillnaderna var ‑3,0 % (takrolimus depotkapslar-ciklosporin) (95,2 % konfidensintervall [‑9,9 %, 4,0 %]) för takrolimus depotkapslar mot ciklosporin och ‑1,9 % (takrolimuskapslar med omedelbar frisättning -ciklosporin) (95.2 % konfidensintervall [‑8,9 %, 5,2 %]) för takrolimuskapslar med omedelbar frisättning mot ciklosporin. Överlevnaden hos patienterna vid 12 månader var 98,6 % för takrolimus depotkapslar, 95,7 % för takrolimuskapslar med omedelbar frisättning och 97,6 % för ciklosporin. I gruppen som fick takrolimus depotkapslar dog 3 patienter (alla män), i gruppen som fick takrolimuskapslar med omedelbar frisättning dog 10 patienter (3 kvinnor, 7 män) och i gruppen som fick ciklosporin dog 6 patienter (3 kvinnor, 3 män). Transplantatöverlevnaden vid 12 månader var 96,7 % för takrolimus depotkapslar och 92,9 % för takrolimuskapslar med omedelbar frisättning och 95,7 % för ciklosporin.


Klinisk effekt och säkerhet för takrolimuskapslar med omedelbar frisättning givet två gånger dagligen vid primära organtransplantationer

I prospektiva studier har orala takrolimuskapslar med omedelbar frisättning studerats som primärt immunsuppressivt medel hos ca 175 patienter efter lungtransplantation, 475 patienter efter pankreastransplantation och 630 patienter efter tarmtransplantation. Den totala säkerhetsprofilen för orala takrolimuskapslar med omedelbar frisättning i dessa publicerade studier förefaller vara likvärdig med den som rapporterats i större studier där takrolimuskapslar med omedelbar frisättning använts som primär behandling vid lever-, njur- och hjärttransplantation. Effektresultaten i de största studierna vid varje indikation är sammanfattade nedan.


Lungtransplantation

En interimanalys av en nyligen genomförd multicenterstudie med orala takrolimuskapslar med omedelbar frisättning redovisades 110 patienter som genomgick en 1:1-randomisering till antingen takrolimus eller ciklosporin. Takrolimus påbörjades som kontinuerlig intravenös infusion med en dos på 0,01 till 0,03 mg/kg/dygn och oralt takrolimus gavs i en dos på 0,05 till 0,3 mg/kg/dygn. Under det första året efter transplantationen rapporterades en lägre frekvens av akuta avstötningsepisoder för takrolimus jämfört med ciklosporin (11,5 % jämfört med 22,6 %) och en lägre frekvens av kronisk avstötning, broncholitis obliterans-syndrom (2,86 % jämfört med 8,57 %). Överlevnaden efter 1 år var 80,8 % i takrolimus- och 83 % i ciklosporingruppen.


En annan randomiserad studie omfattade 66 patienter på takrolimus och 67 patienter på ciklosporin.

Takrolimus påbörjades som kontinuerlig intravenös infusion med en dos på 0,025 mg/kg/dygn och oralt takrolimus gavs i en dos på 0,15 mg/kg/dygn med efterföljande dosjustering till rekommenderade dalvärden på 10 till 20 ng/ml. Patientöverlevnaden vid 1 år var 83 % i takrolimus- och 71 % i ciklosporingruppen, 2‑årsöverlevnaden var 76 % respektive 66 %. Den akuta avstötningsfrekvensen per 100 patientdagar var numeriskt lägre i takrolimus- (0,85 episoder) än i ciklosporingruppen (1,09 episoder). Obliterativ bronkiolit utvecklades hos 21,7 % av patienterna i takrolimusgruppen jämfört med 38,0 % av patienterna i ciklosporingruppen (p = 0,025). Signifikant fler ciklosporinbehandlade patienter (n = 13) krävde överföring till takrolimus än takrolimusbehandlade patienter som krävde överföring till ciklosporin (n = 2) (p = 0,02) (Keenan et al., Ann Thoracic Surg 1995;60:580).


I en ytterligare studie med två center randomiserades 26 patienter till takrolimus och 24 patienter till en ciklosporingrupp. Takrolimus påbörjades som intravenös infusion med en dos på 0,05 mg/kg/dygn och oralt takrolimus gavs i en dos på 0,1 till 0,3 mg/kg/dygn med efterföljande dosjustering till eftersträvade dalvärden på 12 till 15 ng/ml. Patientöverlevnaden vid 1 år var 73,1 % i takrolimus- jämfört med 79,2 % i ciklosporingruppen. Frånvaron av akuta avstötningsreaktioner var högre i takrolimusgruppen vid 6 månader (57,7 % jämfört med 45,8 %) och vid 1 år efter lungtransplantationen (50 % jämfört med 33,3 %).


De tre studierna visar på likvärdiga överlevnadstal. Incidenserna för akut avstötning var numeriskt lägre med takrolimus i alla de tre rapporterade studierna och i en av studierna rapporterades en signifikant lägre incidens av bronchiolitis obliterans-syndrom med takrolimus.


Pankreastransplantation

I en multicenterstudie med orala takrolimuskapslar med omedelbar frisättning på 205 patienter som genomgick samtidig pankreas- och njurtransplantation randomiserades till takrolimus (n = 103) eller till ciklosporin (n = 102). Den initiala takrolimusdosen var 0,2 mg/kg/dygn med efterföljande dosjustering till eftersträvade dalvärden på 8 till 15 ng/ml dag 5 och 5 till 10 ng/ml efter månad 6. Överlevnaden hos pankreastransplantaten vid 1 år var signifikant överlägsen med takrolimus: 91,3 % jämfört med 74,5 % med ciklosporin (p<0,0005), medan överlevnaden för njurtransplantaten var likartad i de båda grupperna. Totalt 34 patienter bytte behandling från ciklosporin till takrolimus, medan endast 6 takrolimuspatienter behövde alternativ behandling.


Tarmtransplantation

Publicerad klinisk erfarenhet från ett center vid användning av orala takrolimuskapslar med omedelbar frisättning som primär behandling efter tarmtransplantation visar en statistisk överlevnadsfrekvens på 155 patienter (65 endast tarm, 75 lever och tarm, samt 25 multiorgan) som fick takrolimus och prednisolon på 75 % vid 1 år, 54 % vid 5 år och 42 % vid 10 år. Under de första åren var initialdosen för takrolimus 0,3 mg/kg/dygn. Resultaten förbättrades kontinuerligt med ökad erfarenhet under 11 år. Ett antal nyheter, såsom tekniker för tidig upptäckt av Epstein–Barr-virus (EBV) och CMV-infektioner, benmärgssupport, tillägg av användning av interleukin‑2-antagonisten daklizumab, lägre initiala doser av takrolimus med eftersträvade dalvärden på 10 till 15 ng/ml, och senast strålning av allogent transplantat anses ha bidragit till förbättrade resultat över tiden på denna indikation.


Farmakokinetik

Absorption

Hos människa har takrolimus visats kunna absorberas genom hela magtarmkanalen.

Tillgängligt takrolimus absorberas i allmänhet snabbt. Tacforius är en depotberedning av takrolimus som ger en utökad oral absorptionsprofil med en medeltid till maximal blodkoncentration (Cmax) på ca 2 timmar (tmax).


Absorptionen varierar och den genomsnittliga orala biotillgängligheten för takrolimus (undersökt för beredningen med kapslar med omedelbar frisättning) är 20-25 % (individuell spridning hos vuxna 6-43 %). Den orala biotillgängligheten för takrolimus depotkapslar är lägre när det ges efter en måltid. Både hastighet och absorptionsgrad för takrolimus depotkapslar minskar när det ges tillsammans med föda.

Absorption av takrolimus är ej beroende av gallflödet och därför kan behandling med Tacforius depotkapslar påbörjas oralt.


Det finns en stark korrelation mellan AUC och dalvärden i helblod vid steady-state för takrolimus depotkapslar.

Övervakning av dalvärdena i helblod ger därför en god skattning av systemexponeringen.


Distribution

Hos människa kan dispositionen av takrolimus efter intravenös infusion beskrivas som bifasisk.

I den systemiska cirkulationen binds takrolimus starkt till erytrocyter vilket leder till ett distributionsförhållande på ungefär 20:1 för helblod-/plasmakoncentrationer. I plasma är takrolimus starkt bundet (>98,8 %) till plasmaproteiner, främst till serumalbumin och α-1-syraglykoprotein.

Takrolimus distribueras omfattande i kroppen. Distributionsvolymen vid steady state baserad på plasmakoncentrationer är cirka 1 300 liter (friska försökspersoner). Motsvarande data baserade på helblod var i genomsnitt 47,6 liter.


Metabolism

Takrolimus metaboliseras i hög omfattning i levern, huvudsakligen av cytokrom P450 3A4. Takrolimus metaboliseras också betydligt i tarmväggen. Ett flertal metaboliter har identifierats. Endast en av dessa har in vitro visats ha immunsuppressiv aktivitet liknande den hos takrolimus. De övriga metaboliterna har endast svag eller ingen immunsuppressiv aktivitet. I systemcirkulationen återfinns endast en av de inaktiva metaboliterna i låg koncentration. Därför bidrar inte metaboliterna till den farmakologiska effekten hos takrolimus.


Eliminering

Takrolimus har lågt clearance. Hos friska frivilliga var genomsnittligt totalclearance 2,25 l/timme, beräknad från koncentrationer i helblod. Hos vuxna lever-, njur- och hjärttransplantationspatienter har totalclearance på 4,1 l/timme, 6,7 l/timme respektive 3,9 l/timme observerats. Faktorer såsom låga hematokrit- och proteinnivåer, som resulterar i en ökning av den obundna fraktionen av takrolimus, eller kortikosteroidinducerad ökad metabolism, anses vara orsakerna till de högre clearance som observerats efter transplantation.


Halveringstiden för takrolimus är lång och varierande. Hos friska frivilliga är medelhalveringstiden i helblod ca 43 timmar.


Efter intravenös och oral administrering av 14C-märkt takrolimus eliminerades radioaktiviteten huvudsakligen i faeces. Ungefär 2 % av radioaktiviteten återfanns i urinen. Mindre än 1 % oförändrat takrolimus återfanns i urin och faeces, vilket tyder på att takrolimus metaboliseras nästan fullständigt före eliminering och att utsöndring via gallan är den huvudsakliga eliminationsvägen.


Prekliniska uppgifter

Njurarna och pankreas var de primära organen som påverkades i toxicitetsstudier på råtta och babian. Hos råtta gav takrolimus toxiska effekter i nervsystemet och i ögonen. Reversibla kardiotoxiska effekter sågs hos kanin efter intravenös administrering av takrolimus.

När takrolimus administreras intravenöst som en snabb infusion/bolus injektion med en dos på 0,1 till 1,0 mg/kg, har QTc-förlängning observeras i några djurarter. Högsta koncentrationerna i blod var över 150 ng/ml vilket är mer än 6 gånger mer än medelvärdet av koncentrationerna som observerats med takrolimus depotkapslar i kliniska transplantationer.

Embryofetal toxicitet sågs hos råtta och kanin och var begränsade till doser som gav signifikant toxicitet hos moderdjuren. Hos råtta sågs nedsatt reproduktion inklusive antalet födslar vid toxiska doser och hos avkomman sågs minskad födelsevikt, viabilitet och tillväxt.

En negativ effekt av takrolimus på manlig fertilitet i form av minskat antal spermier och minskad motilitet sågs hos råtta.


Innehåll

Kvalitativ och kvantitativ sammansättning

Tacforius 0,5 mg hårda depotkapslar

En hård depotkapsel innehåller 0,5 mg takrolimus (som monohydrat).


Hjälpämne med känd effekt

En kapsel innehåller 53,725 mg laktos


Tacforius 1 mg hårda depotkapslar

En hård depotkapsel innehåller 1 mg takrolimus (som monohydrat).


Hjälpämne med känd effekt

En kapsel innehåller 107,45 mg laktos


Tacforius 3 mg hårda depotkapslar

En hård depotkapsel innehåller 3 mg takrolimus (som monohydrat).


Hjälpämne med känd effekt

En kapsel innehåller 322,35 mg laktos


Tacforius 5 mg hårda depotkapslar

En hård depotkapsel innehåller 5 mg takrolimus (som monohydrat).


Hjälpämnen med känd effekt

En kapsel innehåller 537,25 mg laktos

En kapsel innehåller 0,0154 mg nykockin


Förteckning över hjälpämnen

Kapselinnehåll

Etylcellulosa

Hypromellos 2910

Laktosmonohydrat

Magnesiumstearat


Tacforius 0,5 mg hårda depotkapslar

Kapselhölje

Röd järnoxid (E 172)

Gul järnoxid (E 172)

Titandioxid (E 171)

Gelatin


Tacforius 1 mg hårda depotkapslar

Kapselhölje

Röd järnoxid (E 172)

Gul järnoxid (E 172)

Titandioxid (E 171)

Gelatin


Tacforius 3 mg hårda depotkapslar

Kapselhölje

Röd järnoxid (E 172)

Gul järnoxid (E 172)

Titandioxid (E 171)

Gelatin


Tacforius 5 mg hårda depotkapslar

Kapselhölje

Röd järnoxid (E 172)

Gul järnoxid (E 172)

Titandioxid (E 171)

Svart järnoxid (E 172)

Nykockin (E 124)

Gelatin


Tryckbläck

Shellack

Propylgenglykol

Svart järnoxid (E 172)

Kaliumhydroxid


Blandbarhet

Takrolimus är inte kompatibelt med PVC (polyvinylklorid). Slangar, sprutor och annan utrustning som används för att bereda en suspension av innehållet i Tacforius kapslar får inte innehålla PVC.


Miljöpåverkan (Läs mer om miljöpåverkan)

Takrolimus (vattenfri)

Miljörisk: Risk för miljöpåverkan av takrolimus kan inte uteslutas då ekotoxikologiska data saknas.
Nedbrytning: Det kan inte uteslutas att takrolimus är persistent, då data saknas.
Bioackumulering: Det kan inte uteslutas att takrolimus kan bioackumuleras, då data saknas.


Hållbarhet, förvaring och hantering

Hållbarhet

Tacforius 0,5 mg och 1 mg hårda depotkapslar

2 år


Tacforius 3 mg och 5 mg hårda depotkapslar

30 månader


Efter öppnande av aluminiumpåsen: 1 år



Särskilda förvaringsanvisningar

Förvaras i originalförpackningen. Ljuskänsligt. Fuktkänsligt. Inga särskilda temperaturanvisningar.



Särskilda anvisningar för destruktion

Ej använt läkemedel och avfall ska kasseras enligt gällande anvisningar.


Förpackningsinformation

Depotkapsel, hård 0,5 mg (Gelatinkapslar märkta med ”TR” på det ljusgula kapsellocket och ”0,5 mg” på den ljust orangefärgade underdelen av kapseln)
50 kapsel/kapslar blister, 508:65, F
Depotkapsel, hård 1 mg (Gelatinkapslar märkta med ”TR” på det vita kapsellocket och ”1 mg” på den ljust orangefärgade underdelen av kapseln)
50 kapsel/kapslar blister, 786:09, F
Depotkapsel, hård 3 mg (Gelatinkapslar märkta med ”TR” på det ljust orangefärgade kapsellocket och ”3 mg” på den ljust orangefärgade underdelen av kapseln)
50 kapsel/kapslar blister, 2293:94, F
Depotkapsel, hård 5 mg (Gelatinkapslar märkta med ”TR” på det gråaktigt röda kapsellocket och ”5 mg” på den ljust orangefärgade underdelen av kapseln)
50 kapsel/kapslar blister, 3600:44, F

Hitta direkt i texten
Av