Symtuza är indicerat för behandling av infektion med humant immunbristvirus (HIV-1) hos vuxna och ungdomar (som är minst 12 år och väger minst 40 kg).

Genotypisk bestämning ska vara vägledande för användningen av Symtuza (se avsnitt Dosering, Varningar och försiktighet och Farmakodynamik).

Överkänslighet mot de aktiva substanserna eller mot något hjälpämne som anges i avsnitt Innehåll.

Patienter med gravt nedsatt leverfunktion (Child-Pugh klass C).

Samtidig administrering av starka CYP3A‑inducerare såsom de läkemedel som anges nedan på grund av risken för utebliven terapeutisk effekt (se avsnitt Interaktioner):

• karbamazepin, fenobarbital, fenytoin

• rifampicin

• lopinavir/ritonavir

• Johannesört (Hypericum perforatum)

Samtidig administrering av läkemedel som de som anges nedan på grund av risken för allvarliga och/eller livshotande biverkningar (se avsnitt Interaktioner):

• alfuzosin

• amiodaron, dronedaron, ivabradin, kinidin, ranolazin

• kolkicin, då det används hos patienter med nedsatt njur- och/eller leverfunktion (se avsnitt Interaktioner).

• rifampicin

• ergotderivat (t.ex. dihydroergotamin, ergometrin, ergotamin, metylergonovin)

• dapoxetin

• domperidon

• naloxegol

• pimozid, kvetiapin, sertindol, lurasidon (se avsnitt Interaktioner)

• elbasvir/grazoprevir

• triazolam, midazolam givet oralt (med försiktighet vid parenteralt administrerat midazolam, se avsnitt Interaktioner)

• sildenafil ‑ då det används för behandling av pulmonell arteriell hypertoni, avanafil

• simvastatin, lovastatin och lomitapid (se avsnitt Interaktioner)

• tikagrelor

Behandling ska initieras av läkare med erfarenhet av behandling av HIV-1-infektion.

Dosering

Den rekommenderade dosen för vuxna och ungdomar, som är 12 år eller äldre och som väger minst 40 kg, är 1 tablett en gång dagligen tillsammans med mat.

Antiretroviral behandling (ART)-naiva patienter

Den rekommenderade dosen är 1 tablett en gång dagligen tillsammans med mat.

ART-erfarna patienter

1 tablett en gång dagligen tillsammans med mat kan användas av patienter med tidigare exponering för antiretrovirala läkemedel men utan darunavirresistensrelaterade mutationer (DRV-RAMs)* och som har plasma HIV-1 RNA < 100 000 kopior/ml och CD4+ cellantal ≥ 100 celler x 10⁶/l (se avsnitt Farmakodynamik).

*    DRV-RAMs: V11I, V32I, L33F, I47V, I50V, I54M, I54L, T74P, L76V, I84V, L89V.

Råd om glömda doser

Om patienten har glömt att ta en dos Symtuza och det har gått mindre än 12 timmar sedan dosen normalt skulle ha tagits, bör patienterna instrueras att ta den ordinerade dosen Symtuza med mat så snart som möjligt. Om detta upptäcks senare än 12 timmar efter att dosen skulle ha tagits, bör patienten inte ta den glömda dosen utan fortsätta med det vanliga doseringsschemat.

Om patienten kräks inom 1 timme efter intag av läkemedlet, ska en ny dos av Symtuza tas så fort som möjligt tillsammans med mat. Om patienten kräks efter mer än 1 timme efter intag av läkemedlet behöver patienten inte ta en ny dos av Symtuza förrän vid nästa schemalagda tidpunkt.

Särskilda populationer

Äldre

Information gällande denna population är begränsad och därför ska Symtuza användas med försiktighet hos patienter över 65 år (se avsnitt Varningar och försiktighet och Farmakokinetik).

Nedsatt leverfunktion

Ingen dosjustering är nödvändig för Symtuza hos patienter med lätt (Child Pugh klass A) till måttligt (Child Pugh klass B) nedsatt leverfunktion. Dock bör Symtuza användas med försiktighet hos dessa patienter, eftersom darunavir och kobicistat, substanserna i Symtuza, metaboliseras i levern.

Symtuza har inte studerats hos patienter med gravt nedsatt leverfunktion (Child-Pugh klass C) och ska därför inte användas hos patienter med gravt nedsatt leverfunktion (se avsnitt Kontraindikationer, Varningar och försiktighet och Farmakokinetik).

Nedsatt njurfunktion

Ingen dosjustering av Symtuza är nödvändig hos patienter med en estimerad glomerulär filtrationshastighet (eGFR) på ≥ 30 ml/min, beräknad med Cockcroft Gault-metoden (eGFR_CG).

Symtuza ska inte initieras hos patienter med eGFR_CG < 30 ml/min, eftersom det inte finns några tillgängliga data vad gäller användning av Symtuza i denna population (se avsnitt Farmakodynamik och Farmakokinetik).

Symtuza ska sättas ut hos patienter med eGFR_CG som sjunker till under 30 ml/min under behandlingen (se avsnitt Farmakodynamik och Farmakokinetik).

Pediatrisk population

Säkerheten och effekten av Symtuza hos barn i åldrarna 3-11 år, eller med en kroppsvikt på < 40 kg, har ännu inte fastställts. Inga data finns tillgängliga.

Symtuza ska inte ges till barn under 3 år av säkerhetsmässiga skäl (se avsnitt Varningar och försiktighet och Prekliniska uppgifter).

Graviditet och postpartum

Behandling med darunavir/kobicistat (två av komponenterna i Symtuza) under graviditet leder till låg exponering för darunavir (se avsnitt Varningar och försiktighet och Farmakokinetik). Därför ska behandling med Symtuza inte påbörjas under graviditet och kvinnor som blir gravida under behandling med Symtuza ska byta till en alternativ behandling (se avsnitt Varningar och försiktighet och Graviditet).

Administreringssätt

Symtuza ska tas oralt en gång dagligen tillsammans med mat (se avsnitt Farmakokinetik). Tabletten ska inte krossas.

ART-erfarna patienter

Symtuza ska inte användas hos behandlingserfarna patienter med en eller flera DRV-RAMs (se avsnitt Farmakodynamik) eller med HIV-1 RNA ≥ 100 000 kopior/ml eller CD4+-cellantal < 100 celler x 10⁶/l.

Graviditet

Behandling med darunavir/kobicistat 800/150 mg under den andra och tredje trimestern har visat sig leda till låg exponering för darunavir, med en minskning av C_min-nivåer på cirka 90 % (se avsnitt Farmakokinetik). Kobicistatnivåerna minskar och ger eventuellt inte tillräcklig boostring. Den kraftiga minskningen av darunavirexponering kan leda till virologisk svikt och en ökad risk för att modern överför HIV‑infektion till barnet. Därför ska behandling med Symtuza inte påbörjas under graviditet och kvinnor som blir gravida under behandling med Symtuza ska byta till en alternativ behandling (se avsnitt Dosering och Graviditet).

Patienter med samtidig infektion av HIV-virus och hepatit B- eller C-virus

Patienter med kronisk hepatit B eller C som får antiretroviral behandling har ökad risk för allvarliga och potentiellt fatala leverbiverkningar.

Säkerheten och effekten av Symtuza hos patienter co-infekterade med HIV-1-virus och hepatit C-virus (HCV) har inte fastställts. Tenofoviralafenamid är aktivt mot hepatit B-virus (HBV).

Vid samtidig behandling med antiviral terapi mot hepatit C, se relevant produktresumé för dessa läkemedel.

Utsättning av behandling med Symtuza hos patienter som är co-infekterade med HIV och HBV kan vara förknippat med svåra, akuta exacerbationer av hepatit. Om Symtuza sätts ut hos patienter som är co-infekterade med HIV och HBV, ska de övervakas noggrant både med klinisk och laboratoriebaserad uppföljning i minst flera månader efter att behandlingen har avbrutits. Initiering av hepatit B-behandling kan vara motiverad vid behov. Det rekommenderas inte att avbryta behandlingen hos patienter med avancerad leversjukdom eller cirros eftersom förvärrad hepatit efter behandlingsstopp kan leda till hepatisk dekompensation.

Symtuza ska inte administreras samtidigt med läkemedel som innehåller tenofovirdisoproxil (t.ex. fumarat, fosfat eller succinat), lamivudin eller adefovirdipivoxil som används vid behandling av HBV-infektion.

Mitokondriell dysfunktion

Nukleosid- och nukleotidanaloger har visats orsaka mitokondriell skada i varierande grad in vitro och in vivo. Mitokondriell dysfunktion har rapporterats hos HIV-negativa spädbarn som exponerats för nukleosidanaloger in utero och/eller postnatalt. De huvudsakliga biverkningarna som rapporterats är hematologiska rubbningar (anemi, neutropeni) och metabola rubbningar (hyperlaktatemi, hyperlipasemi). Dessa biverkningar har ofta varit övergående. Sent uppträdande neurologiska rubbningar har rapporterats (hypertoni, kramper, onormalt beteende). Om sådana neurologiska rubbningar är övergående eller permanenta är för närvarande okänt. Alla barn som exponerats in utero för nukleosid- och nukleotidanaloger, även HIV-negativa barn, ska få en klinisk och laboratoriebaserad uppföljning samt en fullständig undersökning av eventuell mitokondriell dysfunktion om relevanta tecken och symtom finns. Dessa fynd påverkar inte aktuella nationella rekommendationer avseende antiretroviral behandling hos gravida kvinnor för att förhindra överföring av HIV-infektion från mor till barn.

Äldre

Informationen om användning av Symtuza hos patienter som är 65 år eller äldre är begränsad, därför ska försiktighet iakttas med tanke på den högre förekomsten av nedsatt leverfunktion, annan samtidig sjukdom eller behandling (se avsnitt Dosering och Farmakokinetik).

Levertoxicitet

Hepatit (t.ex. akut hepatit, cytolytisk hepatit) har rapporterats med darunavir/ritonavir. Under det kliniska utvecklingsprogrammet för darunavir/ritonavir (n=3 063) rapporterades hepatit hos 0,5 % av patienterna som fick antiretroviral kombinationsbehandling med darunavir/ritonavir. Patienter med redan existerande leverdysfunktion, inklusive kronisk hepatit B eller C, har en ökad risk för leverfunktionsrubbningar, inklusive allvarliga och potentiellt fatala leverbiverkningar. Vid samtidig antiviral behandling mot hepatit B eller C, se relevant produktinformation för dessa läkemedel.

Lämpliga laboratorietester ska utföras innan terapi med Symtuza påbörjas och patienter ska övervakas under behandlingen. Ökad ASAT/ALAT‑övervakning bör övervägas hos patienter med en underliggande kronisk hepatit, cirros eller hos patienter med förhöjda transaminaser innan behandling, speciellt under de första månaderna av behandling med Symtuza.

Om det finns tecken på ny eller förvärrad leverdysfunktion (inklusive kliniskt signifikant höjning av leverenzymer och/eller symtom som trötthet, anorexi, illamående, gulsot, mörk urin, ömhet i levern, hepatomegali) hos patienter som använder Symtuza, ska uppehåll eller utsättning av behandling omedelbart övervägas (se avsnitt Prekliniska uppgifter).

Njurtoxicitet

Fall av njurfunktionsnedsättning, inklusive akut njursvikt och proximal njurtubulopati har rapporterats efter marknadsintroduktion för produkter som innehåller tenofoviralafenamid. En potentiell risk för njurtoxicitet till följd av kronisk exponering för låga nivåer av tenofovir, som uppkommer vid dosering med tenofoviralafenamid, kan inte uteslutas (se avsnitt Prekliniska uppgifter). Njurfunktionen bör bedömas hos alla patienter innan eller i samband med att behandling med Symtuza påbörjas, samt övervakas under behandlingen hos alla patienter enligt kliniskt behov. Utsättande av Symtuza ska övervägas för alla patienter vars njurfunktion sjunker i kliniskt signifikant omfattning eller som utvecklar tecken på rubbningar i proximala njurtubuli.

Nedsatt njurfunktion

Kobicistat har visats minska beräknat kreatininclearance genom hämning av den tubulära sekretionen av kreatinin. Denna effekt på serumkreatinin, som leder till en minskning av beräknat kreatininclearance, ska tas under övervägande när Symtuza administreras till patienter där beräknat kreatininclearance används för att vägleda den kliniska behandlingen, där även dosjustering av andra samtidigt administrerade läkemedel ingår. Se produktresumén för kobicistat för mer information.

Patienter med andra samtidiga sjukdomar

Nedsatt leverfunktion

Säkerheten och effekten av Symtuza eller dess komponenter har inte fastställts hos patienter med allvarliga, underliggande leverrubbningar. Symtuza är därför kontraindicerad hos patienter med gravt nedsatt leverfunktion. På grund av ökad plasmakoncentration av obundet darunavir, ska Symtuza användas med försiktighet hos patienter med lindrigt eller måttligt nedsatt leverfunktion (se avsnitt Dosering, Kontraindikationer och Farmakokinetik).

Patienter med hemofili

Det har förekommit rapporter om ökad blödningsbenägenhet, inklusive spontana hudhematom och hemartros, hos patienter med hemofili typ A och B som behandlas med HIV‑proteashämmare. Vissa patienter fick extra tillägg av faktor VIII. I mer än hälften av de rapporterade fallen kunde behandlingen med HIV-proteashämmare fortsätta, eller återinupptas, om behandlingen hade upphört. Ett orsakssamband har föreslagits, även om verkningsmekanismen inte är klarlagd. Patienter med hemofili ska därför uppmärksammas på risken för ökad blödningsbenägenhet.

Kraftiga hudreaktioner

Under det kliniska utvecklingsprogrammet för darunavir/ritonavir (n=3 063) rapporterades kraftiga hudreaktioner som kan åtföljas av feber och/eller förhöjda transaminaser hos 0,4 % av patienterna. DRESS (Drug Rash with Eosinophilia and Systemic Symptoms) och Stevens Johnsons syndrom har rapporterats i sällsynta fall (< 0,1 %) och efter marknadsintroduktion har toxisk epidermal nekrolys och akut generaliserad exantematös pustulos rapporterats. Behandling med Symtuza ska omedelbart avbrytas om tecken eller symtom på kraftiga hudreaktioner uppstår. Dessa kan inkludera, men är inte begränsade till, kraftiga utslag eller utslag tillsammans med feber, allmän sjukdomskänsla, trötthet, muskel- eller ledvärk, blåsor, sår i munhålan, konjunktivit, hepatit och/eller eosinofili.

Allergi mot sulfonamid

Darunavir innehåller en sulfonamiddel. Symtuza ska användas med försiktighet till patienter med känd allergi mot sulfonamid.

Vikt och metabola parametrar

Viktökning och ökade nivåer av lipider och glukos i blodet kan förekomma under antiretroviral behandling. Sådana förändringar kan delvis ha samband med sjukdomskontroll och livsstil. För lipider finns det i vissa fall belägg för en behandlingseffekt, medan det för viktökning inte finns några starka belägg för ett samband med någon särskild behandling. Beträffande övervakning av lipider och glukos i blodet hänvisas till etablerade riktlinjer för HIV-behandling. Lipidrubbningar ska behandlas på ett kliniskt lämpligt sätt.

Osteonekros

Även om etiologin anses vara multifaktoriell (inkluderat användning av kortikosteroider, alkoholkonsumtion, grav immunsuppression, högt BMI), har fall av osteonekros rapporterats, i synnerhet hos patienter med framskriden HIV‑sjukdom och/eller långvarig exponering för antiretroviral kombinationsbehandling (CART). Patienterna bör rådas att söka läkare om de drabbas av ledvärk, ledstelhet eller svårigheter att röra sig.

Immunrekonstitutionssyndrom (IRIS)

IRIS har rapporterats hos HIV-infekterade patienter som behandlas med CART. Hos HIV-infekterade patienter med svår immunbrist vid tiden för insättandet av CART, kan en inflammatorisk reaktion på asymtomatiska eller kvarvarande opportunistiska patogener uppkomma och orsaka allvarliga kliniska tillstånd eller förvärrade symtom. Vanligtvis har sådana reaktioner observerats inom de första veckorna eller månaderna efter insättande av CART. Relevanta exempel är retinit orsakad av cytomegalovirus, generaliserade och/eller fokala mykobakteriella infektioner och pneumoni orsakad av Pneumocystis jirovecii (tidigare känd som Pneumocystis carinii). Alla inflammatoriska symtom ska utvärderas och behandling sättas in vid behov. Dessutom har reaktivering av herpes simplex och herpes zoster observerats i kliniska studier med darunavir som samtidigt administrerats med en låg dos ritonavir.

Autoimmuna tillstånd (som Graves sjukdom och autoimmun hepatit) har också rapporterats vid IRIS; dock har tiden till tillslag varierat och dessa händelser kan inträffa många månader efter behandlingsstart (se avsnitt Biverkningar).

Opportunistiska infektioner

Patienter som får Symtuza eller annan antiretroviral behandling kan komma att utveckla opportunistiska infektioner och andra komplikationer av HIV-infektion och ska därför stå under noggrann klinisk övervakning av läkare med erfarenhet av behandling av patienter med HIV-relaterade sjukdomar.

Läkemedelsinteraktioner

Samtidig administrering av andra läkemedel

Symtuza är avsedd att användas som en komplett regim för behandling av HIV‑1‑infektion och ska inte administreras med andra antiretrovirala produkter (se avsnitt Interaktioner). Symtuza ska inte administreras samtidigt med läkemedel som kräver farmakokinetisk förstärkning med ritonavir eller kobicistat. Symtuza ska inte kombineras med läkemedel som innehåller tenofovirdisoproxil (som fumarat, fosfat eller succinat), lamivudin eller adefovirdipivoxil, som används vid behandling av HBV-infektion.

Pediatrisk population

Symtuza ska inte ges till barn under 3 år (se avsnitt Dosering och Prekliniska uppgifter).

Hjälpämnen

Detta läkemedel innehåller mindre än 1 mmol (23 mg) natrium per tablett, d.v.s. är näst intill ”natriumfritt”.

Inga interaktionsstudier har utförts med Symtuza. De interaktioner som har identifierats i studier med de olika substanser i Symtuza, dvs. med darunavir (i kombination med lågdos ritonavir), kobicistat, emtricitabin eller tenofoviralafenamid, är de som avgör vilka interaktioner som kan uppkomma med Symtuza.

Darunavir och kobicistat

Darunavir är en hämmare av CYP3A, en svag hämmare av CYP2D6 och en hämmare av P‑gp. Kobicistat är en mekanismbaserad hämmare av CYP3A och en svag CYP2D6‑hämmare. Kobicistat hämmar transportörerna p‑glykoprotein (P-gp), BCRP, MATE1, OATP1B1 och OATP1B3. Kobicistat förväntas inte hämma CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9 eller CYP2C19. Kobicistat förväntas inte inducera CYP1A2, CYP3A4, CYP2C9, CYP2C19, UGT1A1 eller P‑gp (MDR1).

Samtidig administrering av Symtuza och läkemedel som huvudsakligen metaboliseras via CYP3A eller transporteras av P‑gp, BCRP, MATE1, OATP1B1 eller OATP1B3 kan leda till ökad systemexponering för sådana läkemedel, vilket kan öka eller förlänga deras terapeutiska effekt och biverkningar (se avsnitt Kontraindikationer eller tabellen nedan).

Symtuza får inte kombineras med läkemedel som är mycket beroende av CYP3A för clearance, och för vilka en ökad systemexponering förknippas med allvarliga och/eller livshotande händelser (snävt terapeutiskt index).

Samtidig administrering av Symtuza och läkemedel som har aktiva metaboliter bildade av CYP3A kan orsaka sänkta plasmakoncentrationer av dessa aktiva metaboliter, vilket kan leda till att de förlorar sin terapeutiska effekt. Dessa interaktioner beskrivs i interaktionstabellen nedan.

Darunavir och kobicistat metaboliseras av CYP3A. Läkemedel som inducerar CYP3A-aktivitet förväntas öka clearance av darunavir och kobicistat, vilket leder till minskade plasmakoncentrationer av darunavir och kobicistat (t.ex. efavirenz, karbamazepin, fenytoin, fenobarbital, rifampicin, rifapentin, rifabutin, Johannesört) (se avsnitt Kontraindikationer och interaktionstabellen nedan).

Samtidig administrering av Symtuza med andra läkemedel som hämmar CYP3A kan minska clearance av darunavir och kobicistat, och leda till ökade plasmakoncentrationer av darunavir och kobicistat (t.ex. azolantimykotika som klotrimazol). Dessa interaktioner beskrivs i interaktionstabellen nedan.

Kobicistat är, till skillnad mot ritonavir, inte en hämmare av CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19 eller UGT1A1. Vid byte från ritonavir som är en farmakokinetisk förstärkare, till denna regim med kobicistat krävs försiktighet under de två första veckornas behandling med Symtuza, framför allt om doser av något annat samtidigt administrerat läkemedel har titrerats eller justerats i samband med användningen av ritonavir.

Emtricitabin

In vitro och kliniskt farmakokinetiska interaktionsstudier har visat att risken för CYP‑medierade interaktioner mellan emtricitabin och andra läkemedel är låg.

Emtricitabin hämmade inte glukuronideringsreaktionen för ett icke-specifikt UGT‑substrat in vitro. Samtidig administrering av emtricitabin med läkemedel som elimineras via aktiv tubulär sekretion kan öka koncentrationerna av emtricitabin och/eller det samadministrerade läkemedlet. Läkemedel som försvagar njurfunktionen kan öka koncentrationerna av emtricitabin.

Tenofoviralafenamid

Tenofoviralafenamid transporteras av P‑glykoprotein (P‑gp) och bröstcancerresistent protein (BCRP). Läkemedel som har en stark påverkan på P‑gp-aktiviteten och BCRP kan resultera i att absorptionen av tenofoviralafenamid förändras. Läkemedel som inducerar P‑gp-aktivitet (t.ex. rifampicin, rifabutin, karbamazepin, fenobarbital) förväntas minska absorptionen av tenofoviralafenamid, vilket leder till minskad plasmakoncentration av tenofoviralafenamid, vilket i sin tur kan resultera i utebliven terapeutisk effekt av tenofoviralafenamid och resistensutveckling. Samtidig administrering av tenofoviralafenamid med andra läkemedel som hämmar P‑gp (t.ex, kobicistat, ritonavir, ciklosporin) förväntas öka absorptionen och plasmakoncentrationen av tenofoviralafenamid. Det är inte känt om samtidig administrering av tenofoviralafenamid och xantinoxidashämmare (t.ex. febuxostat) kan öka den system exponeringen för tenofovir.

Tenofoviralafenamid hämmar inte CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19 eller CYP2D6 in vitro. Det hämmar inte CYP3A4 in vivo. Tenofoviralafenamid är ett substrat till OATP1B1 och OATP1B3 in vitro. Fördelningen av tenofoviralafenamid i kroppen kan påverkas av aktiviteten hos OATP1B1 och OATP1B3.

Interaktionstabell

Förväntade interaktioner mellan Symtuza och läkemedel som potentiellt kombineras, listas i tabell 1 nedan, och baseras på de studier som gjorts på substanserna i Symtuza, antingen som enskilda substanser eller i kombination, eller där potentiella interaktioner skulle kunna uppkomma.

Interaktionsstudier av substanserna från Symtuza har endast utförts på vuxna.

Interaktionsprofilen för darunavir beror på om ritonavir eller kobicistat används som farmakokinetisk förstärkare. Det kan således finnas olika rekommendationer för användning av darunavir i kombination med andra läkemedel. Se förskrivningsinformationen för darunavir för mer information.

Nedanstående lista över exempel på interaktioner är inte heltäckande och därför ska man konsultera produktinformationen för varje läkemedel som administreras samtidigt med Symtuza för information relaterad till metabolismväg, interaktionsväg, potentiella risker och särskilda åtgärder som ska vidtas med avseende på samtidig administrering.

Det finns inga eller begränsad mängd data (mindre än 300 graviditeter) från användning av Symtuza hos gravida kvinnor. En måttlig mängd data från gravida kvinnor (mellan 300 och 1 000 graviditeter) tyder inte på någon missbildningsorsakande eller foster/neonatal toxicitet av darunavir, kobicistat eller tenofoviralafenamid. En stor mängd data från gravida kvinnor (mer än 1 000 graviditeter) tyder inte på risk för missbildningsorsakande toxicitet och inte heller på foster/neonatal toxicitet av emtricitabin.

Djurstudier tyder inte på skadliga direkta eller indirekta reproduktionstoxikologiska effekter av darunavir eller emtricitabin (se avsnitt Prekliniska uppgifter). Djurstudier tyder inte på direkta skadliga reproduktionstoxikologiska effekter av kobicistat eller tenofoviralafenamid (se avsnitt Prekliniska uppgifter).

Behandling med darunavir/kobicistat (två av komponenterna i Symtuza) under graviditet leder till låg exponering för darunavir (se avsnitt Farmakokinetik), vilket kan vara förenat med en ökad risk för behandlingssvikt och en ökad risk för HIV‑överföring till barnet. Därför ska behandling med Symtuza inte påbörjas under graviditet och kvinnor som blir gravida under behandling med Symtuza ska byta till en alternativ behandling (se avsnitt Dosering och Varningar och försiktighet).

Emtricitabin utsöndras i bröstmjölk hos människa. Det är okänt om darunavir, kobicistat eller tenofoviralafenamid utsöndras i bröstmjölk hos människa. Djurstudier har visat att darunavir, kobicistat och tenofovir utsöndras i mjölk. Studier på råttor har visat att darunavir utsöndras i mjölk och orsakade toxicitet hos avkomman vid höga nivåer (1 000 mg/kg/dag).

På grund av risken för biverkningar hos ammade spädbarn, ska kvinnor instrueras att inte amma om de får Symtuza.

För att undvika överföring av HIV till spädbarnet rekommenderas att kvinnor som lever med HIV inte ammar.

Inga data från människa finns tillgängliga vad gäller effekten av darunavir, kobicistat, emtricitabin eller tenofoviralafenamid på fertiliteten. Hos djur fanns det ingen effekt på parning eller fertilitet (se avsnitt Prekliniska uppgifter). Baserat på djurstudier förväntas inte Symtuza ha någon effekt på fortplantning eller fertilitet.

Symtuza har liten effekt på förmågan att framföra fordon och använda maskiner. Patienter bör informeras om att yrsel kan förekomma vid behandling med Symtuza (se avsnitt Biverkningar).

Sammanfattning av säkerhetsprofilen

Den sammanlagda säkerhetsprofilen för Symtuza är baserad på data från en randomiserad, dubbelblind, jämförande fas 2-studie, GS‑US‑299‑0102 (N=103 med darunavir/kobicistat/emtricitabin/tenofoviralafenamid [D/C/F/TAF]), data från två fas 3‑studier TMC114FD2HTX3001 (AMBER, N=362 med D/C/F/TAF) och TMC114IFD3013 (EMERALD, N=763 med D/C/F/TAF), samt på alla tillgängliga kliniska studier och data efter marknadsintroduktion av dess komponenter. Eftersom Symtuza innehåller darunavir, kobicistat, emtricitabin och tenofoviralafenamid, kan biverkningar som förknippas med de enskilda substanserna förväntas.

De vanligaste rapporterade (> 5 %) biverkningarna hos behandlingsnaiva patienter i fas 2-studien (GS-US-299-0102) och fas 3-studien (AMBER, TMC114FD2HTX3001, analys i vecka 96) var diarré (22,6 %), huvudvärk (13,1 %), utslag (12,7 %), illamående (9,7 %), trötthet (8,0 %) och buksmärta (5,8 %).

De vanligaste rapporterade (> 5 %) biverkningarna hos supprimerade behandlingserfarna patienter (EMERALD-studien TMC114IFD3013, analys i vecka 96) var diarré (10,5 %), huvudvärk (10,4 %), artralgi (7,7 %), buksmärta (7,5 %), trötthet (5,9 %) och utslag (5,1 %).

Tabell med lista över biverkningar

Biverkningarna listas enligt organsystem och frekvenskategori i tabell 2. Frekvenskategorierna definieras enligt följande: mycket vanliga (≥ 1/10), vanliga (≥ 1/100 till < 1/10), mindre vanliga (≥ 1/1 000 till < 1/100), sällsynta (≥ 1/10 000 till < 1/1 000) och ingen känd frekvens (kan inte beräknas från tillgängliga data)

Beskrivning av utvalda biverkningar

Utslag

Utslag är en vanlig biverkningsreaktion hos patienter som behandlas med darunavir. Utslagen var oftast lindriga till måttliga och uppträdde ofta inom de första fyra veckornas behandling och försvann under fortsatt behandling (se avsnitt Varningar och försiktighet). I fas 2/3-studier hos behandlingsnaiva patienter drabbades 12,7 % (59/465) av patienterna som fått Symtuza av utslag (av vilka de flesta var av grad 1) och 1,5 % (7/465) av patienterna avbröt behandlingen till följd av utslag, varav en till följd av utslag och överkänslighet. I fas 3-studierna hos supprimerade behandlingserfarna patienter (EMERALD-studien TMC114IFD3013) drabbades 5,1 % (39/763) av patienterna som fått Symtuza av utslag (av vilka de flesta var av grad 1), ingen avbröt behandlingen till följd av utslag.

Metabola parametrar

Viktökning och ökade nivåer av lipider och glukos i blodet kan förekomma under antiretroviral behandling (se avsnitt Varningar och försiktighet).

Hos de behandlingsnaiva patienterna i fas 3-studien med Symtuza observerades ökningar från baseline vad gäller parametrarna för fastelipiderna totalt kolesterol, direkt lågdensitetslipoprotein (LDL)- och högdensitetslipoprotein (HDL)-kolesterol samt triglycerider, i vecka 48 och 96 (se tabell 3). Medianökningarna från baseline var större i D/C/F/TAF-gruppen än i darunavir (DRV)/kobicistat (COBI)+emtricitabin (F)/tenofovirdisoproxilfumarat (TDF)-gruppen i vecka 48

Muskuloskeletala avvikelser

Ökat kreatinfosfokinas (CPK), myalgi, myosit och i sällsynta fall, rabdomyolys har rapporteras vid användning av HIV-proteashämmare, speciellt i kombination med NRTI.

Osteonekros

Fall av osteonekros har rapporterats, i synnerhet hos patienter med allmänt accepterade riskfaktorer, framskriden HIV‑sjukdom eller långvarig exponering för CART. Frekvensen av detta är okänd (se avsnitt Varningar och försiktighet).

Immunreaktiveringssyndrom

Hos HIV-infekterade patienter med svår immunbrist vid tiden för insättandet av CART, kan en inflammatorisk reaktion på asymtomatiska eller kvarvarande opportunistiska infektioner uppkomma. Autoimmuna tillstånd (som Graves sjukdom och autoimmun hepatit) har också rapporterats; dock har tiden till tillslag varierat och dessa händelser kan inträffa många månader efter behandlingsstart (se avsnitt Varningar och försiktighet).

Blödning hos hemofilipatienter

Det har förekommit rapporter om ökad spontanblödning hos patienter med hemofili som får antiretrovirala proteashämmare (se avsnitt Varningar och försiktighet).

Minskning av beräknad kreatininclearance

Kobicistat höjer serumkreatininet eftersom det hämmar den tubulära sekretionen av kreatinin utan att påverka njurens glomerulära funktion, vilket kontrollerades med exempelvis Cystatin C (Cyst C) som filtrationsmarkör.

Hos de behandlingsnaiva patienterna i fas 3-studien av Symtuza förblev ökningarna av serumkreatinin och minskningar av eGFR_CG, som sågs vid den första behandlingsuppföljningen efter behandlingsstarten (vecka 2), stabila under 96 veckor. I vecka 48 var förändringarna från baseline mindre med D/C/F/TAF än med D/C+F/TDF. Medianförändringen av eGFR_CG var ‑5,5 ml/min med D/C/F/TAF och ‑12,0 ml/min med D+C+F/TDF (p < 0,001). Med hjälp av Cyst C som filtrationsmarkör beräknades medianförändringarna av den estimerade glomerulära filtrationshastigheten med formeln CKD‑EPI (eGFR_{CKD‑EPI CystC}) till 4,0 ml/min/1,73 m² respektive 1,6 ml/min/1,73 m² (p<0,001). I vecka 96 var medianförändringen av eGFR_CG -5,2 ml/min med D/C/F/TAF. Med hjälp av Cyst C som filtrationsmarkör beräknades medianförändringen av den estimerade glomerulära filtrationshastigheten med formeln CKD-EPI (eGFR_{CKD-EPI Cyst C}) (N=22) till +4,4 ml/min/1,73 m² med D/C/F/TAF.

Pediatrisk population

Säkerheten och effekten för Symtuza hos barn har inte undersökts. Däremot utvärderades säkerheten för komponenterna i Symtuza i den kliniska studien TMC114‑C230 (N = 12) för darunavir med ritonavir och i GS‑US‑292‑0106 (N = 50) för en fast doskombination innehållande elvitegravir, kobicistat, emtricitabin och tenofoviralafenamid. Data från dessa studier visade att den totala säkerhetsprofilen för komponenterna i Symtuza hos pediatriska patienter, i åldrarna 12 till < 18 år och som väger minst 40 kg, liknade den som observerades i den vuxna populationen (se avsnitt Farmakodynamik).

Andra speciella populationer

Patienter som är co-infekterade med hepatit B-virus och/eller hepatit C-virus

Det finns begränsad information om användningen av komponenter i Symtuza hos patienter som är co-infekterade med hepatit B-virus och/eller hepatit C-virus.

Bland 1 968 behandlingserfarna patienter, som fått darunavir samtidigt med ritonavir 600/100 mg två gånger dagligen, var 236 patienter co-infekterade med hepatit B eller C. Det var mer sannolikt att de co-infekterade patienterna hade förhöjt levertransaminas vid baseline och under behandling än de utan kronisk viral hepatit. Säkerheten för emtricitabin och tenofoviralafenamid i kombination med elvitegravir och kobicistat som en tablett med fast doskombination, utvärderades hos ungefär 70 patienter som var co-infekterade med HIV/HBV och samtidigt fick HIV-behandling i en öppen klinisk studie (GS‑US‑292‑1249). Baserat på denna begränsade erfarenhet förefaller säkerhetsprofilen för emtricitabin/tenofoviralafenamid hos patienter som är co-infekterade med HIV/HBV likna den som ses hos patienter med monoinfektion av HIV-1 (se avsnitt Varningar och försiktighet)

Rapportering av misstänkta biverkningar

Det är viktigt att rapportera misstänkta biverkningar efter att läkemedlet godkänts. Det gör det möjligt att kontinuerligt övervaka läkemedlets nytta-riskförhållande. Hälso- och sjukvårdspersonal uppmanas att rapportera varje misstänkt biverkning till Läkemedelsverket, men alla kan rapportera misstänkta biverkningar till Läkemedelsverket, www.lakemedelsverket.se. Postadress

Läkemedelsverket
Box 26
751 03 Uppsala

Erfarenheten av akut överdosering av Symtuza hos människa är begränsad.

Vid överdosering måste patienten övervakas för förgiftningssymtom (se avsnitt Biverkningar).

Det finns ingen specifik antidot mot överdosering av Symtuza. Behandling av överdosering av Symtuza består av allmänna stödjande åtgärder, inklusive övervakning av vitala tecken såväl som observation av patientens kliniska status.

Eftersom darunavir och kobicistat i hög grad är proteinbundna är det mindre sannolikt att någon betydande mängd avlägsnas via hemodialys eller peritonealdialys. Emtricitabin kan avlägsnas via hemodialys, som avlägsnar ungefär 30 % av emtricitabindosen under en 3 timmar lång dialys när den börjar inom 1,5 timmar efter doseringen av emtricitabin. Tenofovir avlägsnas effektivt via hemodialys med en extraktionskoefficient på ungefär 54 %. Det är inte känt om emtricitabin eller tenofovir kan avlägsnas via peritonealdialys.

Verkningsmekanism

Darunavir är en hämmare av dimeriseringen av och den katalytiska aktiviteten hos HIV-1-proteas (K_D är 4,5 x 10^‑12 M). Den hämmar selektivt klyvningen av HIV-kodade Gag-Pol-polyproteiner i virusinfekterade celler och förhindrar därmed bildandet av fullt utvecklade infektiösa viruspartiklar.

Kobicistat är en mekanismbaserad hämmare av cytokrom P450, som tillhör underfamiljen CYP3A. Hämning av CYP3A-medierad metabolism via kobicistat ökar system exponeringen av CYP3A-substrat, t.ex. darunavir, där biotillgängligheten är begränsad och halveringstiden förkortad på grund av CYP3A-beroende metabolism.

Emtricitabin är en nukleosid-omvänt-transkriptashämmare (NRTI) och en nukleosidanalog till 2’‑deoxycytidin. Emtricitabin fosforyleras av cellulära enzymer för att bilda emtricitabintrifosfat. Emtricitabintrifosfat hämmar HIV-replikation genom att inkorporeras i virusets DNA med hjälp av omvänt transkriptas (RT) från HIV-viruset, vilket resulterar i terminering av DNA-kedjorna.

Tenofoviralafenamid är en nukleotid-omvänt-transkriptashämmare (NtRTI) och en fosfonoamidat-prodrug till tenofovir (2’-deoxyadenosinmonofosfatanalog). Tenofoviralafenamid kan tas upp av celler. På grund av ökad plasmastabilitet och intracellulär aktivering genom hydrolys av katepsin A är tenofoviralafenamid effektivare än tenofovirdisoproxil när det gäller att koncentrera tenofovir till mononukleära celler i perifert blod (PBMC) (inklusive lymfocyter och andra HIV-målceller) och makrofager. Intracellulärt tenofovir fosforyleras sedan till den farmakologiskt aktiva metaboliten tenofovirdifosfat. Tenofovirdifosfat hämmar HIV-replikation genom att inkorporeras i virus-DNA via HIV-RT, vilket resulterar i terminering av DNA-kedjorna.

Antiviral aktivitet in vitro

I cellodlingsstudier där två läkemedel kombineras visade darunavir, emtricitabin och tenofoviralafenamid additiva till synergistiska antivirala effekter.

Darunavir uppvisar aktivitet mot laboratoriestammar och kliniska isolat av HIV-1 och laboratoriestammar av HIV-2 i akut infekterade T-cellslinjer, humana PMBC och humana monocyter/makrofager med medianvärden för EC₅₀ mellan 1,2 och 8,5 nM (0,7 till 5,0 ng/ml). Darunavir uppvisade antiviral aktivitet in vitro mot en bred panel i HIV‑1-gruppen M (A, B, C, D, E, F, G) och i primära isolat från gruppen O, med EC₅₀-värden mellan < 0,1 och 4,3 nM. Dessa EC₅₀-värden ligger långt under koncentrationsintervallet för 50 % cellulär toxicitet på 87 µM till > 100 µM.

Kobicistat har ingen mätbar virushämmande aktivitet mot HIV-1 och motverkar inte den virushämmande effekten av darunavir, emtricitabin eller tenofovir.

Emtricitabins antivirala aktivitet mot laboratorieisolat och kliniska isolat av HIV-1 utvärderades i lymfoblastoida cellinjer, cellinjen MAGI-CCR5 samt PBMC. EC₅₀-värdena för emtricitabin låg i intervallet 0,0013 till 0,64 μM. Emtricitabin uppvisade antiviral aktivitet i cellodling mot HIV-1-subtyperna A, B, C, D, E, F och G (EC₅₀-värden i intervallet 0,007 till 0,075 μM) och uppvisade stamspecifik aktivitet mot HIV-2 (EC₅₀-värden i intervallet 0,007 till 1,5 μM).

Tenofoviralafenamids antivirala aktivitet mot laboratorieisolat och kliniska isolat av HIV-1 av subtyp B utvärderades i lymfoblastoida cellinjer, PBMC, primära monocyter/makrofager samt CD4+ T-lymfocyter. EC₅₀-värdena för tenofoviralafenamid låg i intervallet 2,0 till 14,7 μM. Tenofoviralafenamid uppvisade antiviral aktivitet i cellodling mot alla HIV-1-grupper (M, N och O) inklusive subtyperna A, B, C, D, E, F och G (EC₅₀-värden låg i intervallet 0,10 till 12,0 nM) och uppvisade stamspecifik aktivitet mot HIV-2 (EC₅₀-värden låg i intervallet 0,91 till 2,63 nM).

Resistens

In vitro-selektion av darunavir‑resistenta virus från vildtyp-HIV-1 tog lång tid (> 3 år). Selekterade virus kunde inte tillväxa i närvaro av darunavir-koncentrationer över 400 nM. Virus selekterade vid dessa förhållanden och som uppvisade nedsatt känslighet för darunavir (intervall: 23-50-faldig) innehöll 2 till 4 aminosyrasubstitutioner i proteasgenen. Den minskade känsligheten för darunavir hos de uppkomna virusen i urvalsexperimentet kunde inte förklaras med uppkomsten av dessa proteasmutationer.

Mutationer in vivo associerade med darunavirresistens (V11I, V32I, L33F, I47V, I50V, I54L eller M, T74P, L76V, I84V och L89V) i HIV-1-proteas hämtades från kliniska studiedata från ART-behandlade patienter där alla var proteashämmarerfarna.

Nedsatt känslighet för emtricitabin är associerat med M184V/I-mutationer i HIV-1-RT.

HIV-1-isolat med nedsatt känslighet för tenofoviralafenamid uttrycker en K65R-mutation i HIV-1-RT och dessutom har en K70E-mutation i HIV‑1-RT övergående observerats. HIV-1-isolat med K65R-mutationen har en låggradigt reducerad känslighet för abakavir, emtricitabin, tenofovir och lamivudin.

Resistensutveckling hos behandlingsnaiva och virologiskt supprimerade patienter med HIV-1-infektion

Under 96 veckors behandling i fas 3-studierna TMC114FD2HTX3001 (AMBER) hos behandlingsnaiva patienter och TMC114IFD3013 (EMERALD) hos virologiskt supprimerade behandlingserfarna patienter utfördes resistenstester på prover från patienter som drabbats av protokolldefinierad virologisk svikt (PDVF) och som hade HIV-1 RNA ≥ 400 kopior/ml vid svikt eller vid senare tidpunkter. Resistenstveckling i Symtuza-grupperna anges i tabell 4. Inga resistensmutationer förknippade med DRV, primära PI eller TDF/TAF observerades.

Korsresistens hos HIV-1-infekterade behandlingsnaiva och virologiskt supprimerade patienter

Det emtricitabin-resistenta viruset med M184M/I/V-mutation var korsresistent mot lamivudin men behöll känslighet för abakavir, stavudin, tenofovir och zidovudin.

Kliniska data

HIV-1-behandlingsnaiva patienter

I den dubbelblinda fas 3-studien TMC114FD2HTX3001 (AMBER) randomiserades behandlingsnaiva patienter till att få antingen Symtuza (N=362) eller en kombination av en fast doskombination av darunavir och kobicistat och en fast doskombination av emtricitabin och tenofovirdisoproxilfumarat (F/TDF) (N=363) en gång dagligen. Virologiskt svar definierades som < 50 kopior/ml med hjälp av snapshot-metoden (se tabell 5).

De totalt 725 patienterna hade en medianålder på 34 år (18 - 71 år), 88,3 % var män, 83,2 % vita, 11,1 % svarta och 1,5 % asiater. Medelvärdet för plasma-HIV‑1-RNA vid baseline och medianvärdet för antalet CD4+ celler vid baseline var 4,48 log₁₀ kopior/ml (SD = 0,61) och 453 x 10⁶ celler/l (38‑1 456 x 10⁶ celler/l).

Förändrade värden för benmineraldensitet

I fas 3-studien TMC114FD2HTX3001 på behandlingsnaiva patienter förknippades Symtuza med inga eller små minskningar av benmineraldensiteten (BMD) jämfört med DRV/COBI+F/TDF enligt mätningar med DXA-analys av höft (minsta kvadratens genomsnittliga procentuella förändring): 0,17 % jämfört med ‑2,69 %, p < 0,001) och ländryggen (minsta kvadratens genomsnittliga procentuella förändring: ‑0,68 % jämfört med ‑2,38 %, p = 0,004) efter 48 veckors behandling. Efter 96 veckors behandling med Symtuza var den procentuella förändringen (95 % CI) från baseline för BMD i höft och ryggrad -0,26 (-0,96; 0,45) % respektive -0,93 (-1,82; -0,05) %.

Förändrade värden för njurfunktion

I studier på behandlingsnaiva patienter var Symtuza associerat med mindre påverkan på den estimerade glomerulära filtrationshastigheten enligt Cockcroft-Gault metoden jämfört med kontrollgrupp (DRV/COBI+F/TDF).

HIV-1-behandlingserfarna patienter

Fas 3-studien TMC114IFD3013 (EMERALD) utvärderade effekten av Symtuza på virologiskt supprimerade (HIV-1-RNA lägre än 50 kopior/ml) HIV-1-infekterade patienter. Patienterna var virologiskt supprimerade i minst 2 månader och virusnivån gick inte över 50 HIV-1-RNA-kopior/ml mer än en gång under året innan de inkluderades i studien. Patienterna fick vara med i studien vid tidigare behandlingssvikt med icke-darunavir-ARV-regim. Patienterna hade ingen historik med virologisk svikt på en darunavir-baserad regim och, om historiska genotyper var tillgängliga, avsaknad av darunavir-RAMs. Patienterna var stabila på en ARV-regim (i minst 6 månader) bestående av en boostrad proteashämmare [antingen darunavir en gång dagligen eller atazanavir (båda boostrade med ritonavir eller kobicistat) eller lopinavir med ritonavir] kombinerat med emtricitabin och TDF. De bytte antingen till Symtuza (N=763) eller fortsatte med sin behandlingsregim (N=378) (randomiserades 2:1).

Patienterna hade en medianålder på 46 år (19‑78 år), 82 % var män, 75,5 % vita, 20,9 % svarta och 2,3 % asiater. Medianvärdet för antalet CD4+ celler vid baseline var 628 x 10⁶ celler/mm³ (111-1 921 x 10⁶ celler/mm³). Virologiska resultat i vecka 48 och 96 i EMERALD-studien anges i tabell 6.

Pediatrisk population

Användning av Symtuza hos ART-naiva, unga patienter från 12 år till < 18 år och som väger minst 40 kg får stöd i två studier av HIV-1-infekterade pediatriska patienter (TMC114‑C230 och GS‑US‑292‑0106). För mer information, se förskrivningsinformationen för darunavir och emtricitabin/ tenofoviralafenamid.

En öppen fas 2-studie (TMC114‑C230) genomfördes för att utvärdera farmakokinetik, säkerhet och tolerabilitet samt effekten av darunavir i kombination med låg dos av ritonavir hos 12 ART-naiva HIV-1-infekterade pediatriska patienter i åldrarna 12 till under 18 år och med en kroppsvikt på minst 40 kg. Dessa patienter fick darunavir/ritonavir 800/100 mg en gång dagligen i kombination med andra antiretrovirala läkemedel. Virologiskt svar definierades som en minskning av virusnivå i plasma med HIV‑1-RNA på minst 1,0 log₁₀ jämfört med baseline (se tabell 7).

I studien GS‑US‑292‑0106 utvärderades effekt, säkerhet och farmakokinetik för emtricitabin och tenofoviralafenamid i en öppen studie där 50 HIV-1 infekterade, behandlingsnaiva ungdomar fick emtricitabin och tenofoviralafenamid (10 mg) tillsammans med elvitegravir och kobicistat i en tablett som fast doskombination. Patienterna hade en medianålder på 15 år (intervall: 12‑17 år) och 56 % var kvinnor, 12 % var asiater och 88 % var svarta. Vid baseline var medianvärdet för plasma-HIV‑1‑RNA 4,7 log₁₀ kopior/ml, medianvärdet för antalet CD4+ celler var 456 celler/mm³ (intervall: 95‑1 110) och medianvärdet för % CD4+ var 23 % (intervall: 7‑45 %). Totalt hade 22 % baseline plasma-HIV‑1‑RNA > 100 000 kopior/ml. Vid 48 veckor hade 92 % (46/50) HIV‑1-RNA < 50 kopior/ml, vilket var ungefär samma svarsfrekvens som hos behandlingsnaiva HIV-1-infekterade vuxna. Den genomsnittliga ökningen från baseline för antalet CD4+ celler i vecka 48 var 224 celler/mm³. Ingen nyutvecklad resistens mot E/C/F/TAF (elvitegravir/kobicistat/emtricitabin/tenofoviralafenamid) kunde detekteras under vecka 48.

European Medicines Agency har gett uppskov på kravet att lämna in resultat från studier med Symtuza, i en eller flera undergrupper av den pediatriska populationen, vid behandling av HIV‑1‑infektion (se avsnitt Dosering för information om pediatrisk användning).

Biotillgängligheten för alla substanser i Symtuza var jämförbar med samtidig administrering av darunavir 800 mg, kobicistat 150 mg och emtricitabin/tenofoviralafenamid 200/10 mg som separata formuleringar; bioekvivalensen fastställdes efter administrering av engångsdos i samband med mat hos friska individer (N = 96).

Absorption

Den absoluta biotillgängligheten efter en engångsdos om 600 mg darunavir ensamt, var cirka 37 % och ökade till cirka 82 % i närvaro av 100 mg ritonavir givet två gånger dagligen. Den absoluta biotillgängligheten för 200 mg kapsel emtricitabin var 93 %.

Alla substanserna absorberades snabbt efter oral administrering av Symtuza hos friska individer. Maximala plasmakoncentrationer av darunavir, kobicistat, emtricitabin och tenofoviralafenamid uppnåddes vid 4,00, 4,00, 2,00, respektive 1,50 timmar efter dosering. Biotillgängligheten för komponenterna i Symtuza påverkades inte vid oral administrering av en delad tablett jämfört med administrering av en tablett som svaldes hel.

Exponeringen för darunavir och kobicistat, administrerat som Symtuza, var 30‑45 % respektive 1629 % lägre vid fastande tillstånd jämfört med icke-fastande tillstånd. För emtricitabin var C_max 1,26 gånger högre vid fastande tillstånd, medan arean under kurvan (AUC) var jämförbara vid fastande respektive icke-fastande tillstånd. För tenofoviralafenamid var C_max 1,82 gånger högre givet vid fastande tillstånd, medan AUC var 20 % lägre vid fastande tillstånd än vid icke-fastande tillstånd. Symtuza-tabletter ska tas med mat. Typen av mat påverkar inte exponeringen för Symtuza.

Distribution

Darunavir

Ungefär 95 % av darunavir är bundet till plasmaproteiner. Darunavir binds primärt till surt α₁‑glykoprotein i plasma.

Efter intravenös administrering var distributionsvolymen för darunavir ensamt 88,1 ± 59,0 l (medelvärde ± SD) och ökade till 131 ± 49,9 l (medelvärde ± SD) i närvaro av 100 mg ritonavir givet två gånger dagligen.

Kobicistat

Kobicistat är till 97‑98 % bundet till humana plasmaproteiner och den genomsnittliga koncentrationen plasma‑blod var cirka 2.

Emtricitabin

In vitro-bindning av emtricitabin till humana plasmaproteiner var < 4 % och oberoende av koncentration, i intervallet 0,02‑200 mikrog/ml. Vid den högsta plasmakoncentrationen var genomsnittlig plasma:blod kvoten cirka 1,0 och genomsnittlig sädesvätska:plasma kvot cirka 4,0.

Tenofoviralafenamid

In vitro-bindning av tenofovir till humana plasmaproteiner är < 0,7 % och är oberoende av koncentration i intervallet 0,01–25 mikrog/ml. Ex vivo-bindning av tenofoviralafenamid till humana plasmaproteiner i prover som samlades in under kliniska studier var cirka 80 %.

Metabolism

Darunavir

In vitro-försök med humana levermikrosomer (HLM) tyder på att darunavir primärt genomgår oxidativ metabolism. Darunavir metaboliseras i stor utsträckning via det hepatiska CYP-systemet och nästan uteslutande av isoenzym CYP3A4. En klinisk studie med [¹⁴C]‑darunavir i friska frivilliga visade att en majoritet av radioaktiviteten i plasma efter en engångsdos på 400/100 mg med ritonavir kunde hänföras till den aktiva modersubstansen. Minst 3 oxidativa metaboliter av darunavir har identifierats hos människa. Alla visade aktivitet som var minst 10 gånger lägre än aktiviteten av darunavir mot HIV av vildtyp.

Kobicistat

Kobicistat metaboliseras via (huvudsakligen) CYP3A- och (till mindre del) CYP2D6–medierad oxidering och genomgår inte glukuronidering. Efter oral administrering av [¹⁴C]‑kobicistat var 99 % av cirkulerande radioaktivitet i plasma oförändrad kobicistat. Låga nivåer av metaboliter observerades i urin och faeces och bidrar inte till den CYP3A-hämmande aktiviteten hos kobicistat.

Emtricitabin

In vitro-studier tyder på att emtricitabin inte är en hämmare av humana CYP-enzymer. Efter administrering av [¹⁴C]‑emtricitabin återfanns hela dosen i urin (cirka 86 %) och faeces (cirka 14 %). Tretton procent av dosen återfanns i urinen i form av tre möjliga metaboliter. Metabolismen av emtricitabin inkluderar oxidering av tiolgruppen så att 3’‑sulfoxiddiastereomerer bildas (ungefär 9 % av dosen) och konjugering med glukuronsyra så att 2’‑O‑glukuronid bildas (ungefär 4 % av dosen). Inga andra metaboliter var identifierbara.

Tenofoviralafenamid

Metabolism är den huvudsakliga elimineringsvägen för tenofoviralafenamid hos människa och motsvarar > 80 % av en oral dos. In vitro-studier har visat att tenofoviralafenamid metaboliseras till tenofovir (huvudsaklig metabolit) av katepsin A i PMBC (inklusive lymfocyter och andra målceller för HIV) och makrofager samt av karboxylesteras-1 i hepatocyter. In vivo hydrolyseras tenofoviralafenamid i cellerna och bildar tenofovir (huvudsaklig metabolit), som fosforyleras till den aktiva metaboliten tenofovirdifosfat.

In vitro metaboliseras inte tenofoviralafenamid av CYP1A2, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19 eller CYP2D6. Tenofoviralafenamid metaboliseras endast minimalt av CYP3A4. Samtidig administrering av en måttlig CYP3A-inducerare, efavirenz, visade ingen signifikant påverkan på exponeringen för tenofoviralafenamid. Efter administrering av tenofoviralafenamid visade [¹⁴C]‑radioaktiviteten i plasma en tidsberoende profil, där den mest förekommande substansen under de första timmarna var tenofoviralafenamid, medan det under den resterande tiden var urinsyra.

Eliminering

Darunavir

Efter en oral dos på 400/100 mg [¹⁴C]‑darunavir med ritonavir kunde cirka 79,5 % och 13,9 % av den administrerade dosen [¹⁴C]-darunavir, återfinnas i faeces respektive i urin. Oförändrat darunavir motsvarade cirka 41,2 % och 7,7 % av den administrerade dosen i faeces respektive i urin.

Intravenös clearance för darunavir ensamt (150 mg) i närvaro av en låg dos (100 mg) ritonavir var 32,8 l/timme respektive 5,9 l/timme. Medianvärdet för den terminala halveringstiden i plasma, för darunavir efter administrering av Symtuza, är 5,5 timmar.

Kobicistat

Efter oral administrering av [¹⁴C]‑kobicistat återfanns 86 % och 8,2 % av dosen i faeces respektive i urin. Medianvärdet för den terminala halveringstiden i plasma för kobicistat efter administrering av Symtuza, är 3,6 timmar.

Emtricitabin

Emtricitabin utsöndras primärt via njurarna och hela dosen återfinns i urin (ungefär 86 %) och faeces (ungefär 14 %). Tretton procent av emtricitabindosen återfanns i urinen i form av tre metaboliter. Systemisk clearance av emtricitabin låg i genomsnitt på 307 ml/min. Efter oral administrering av Symtuza, var medianvärdet för terminal elimineringshalveringstid för emtricitabin, 17,2 timmar.

Tenofoviralafenamid

Tenofoviralafenamid elimineras huvudsakligen genom metabolism till tenofovir. Medianvärdet för den terminala elimineringshalveringstiden för tenofoviralafenamid var 0,3 timmar när det administrerades som Symtuza. Tenofovir utsöndras från kroppen via njurarna, genom både glomerulär filtration och aktiv tubulär sekretion. Medianvärdet för halveringstiden i plasma för tenofovir är ungefär 32 timmar. Renal utsöndring av oförändrat tenofoviralafenamid är av mindre betydelse då mindre än 1 % av dosen elimineras i urinen. Den farmakologiskt aktiva metaboliten tenofovirdifosfat har en halveringstid på 150–180 timmar i PBMC.

Särskilda populationer

Pediatrisk population

Farmakokinetiken för Symtuza har inte undersökts hos pediatriska patienter. Däremot finns det farmakokinetiska data för de olika substanserna i Symtuza vilka tyder på att doserna 800 mg darunavir, 150 mg kobicistat, 200 mg emtricitabin och 10 mg tenofoviralafenamid resulterar i likartade exponeringar hos vuxna och ungdomar som är minst 12 år och väger minst 40 kg.

Äldre

Begränsad farmakokinetisk information hos äldre (≥ 65 år) finns tillgänglig för Symtuza samt dess individuella komponenter.

Populationsfarmakokinetisk analys av HIV‑infekterade patienter visade att farmakokinetiken för darunavir inte avsevärt skiljer sig i åldersintervallet (18 till 75 år) som utvärderats i HIV‑infekterade patienter (N = 12, ålder ≥ 65 år) (se avsnitt Varningar och försiktighet).

Det har inte identifierats några kliniskt relevanta farmakokinetiska skillnader som kan hänföras till åldern för kobicistat, emtricitabin eller tenofoviralafenamid i åldersintervallet ≤ 65 år.

Kön

En populationsfarmakokinetisk analys visade en något högre darunavirexponering (16,8 %) hos HIV‑1‑infekterade kvinnor än hos män. Denna skillnad är inte kliniskt relevant.

Det har inte identifierats några kliniskt relevanta farmakokinetiska skillnader som kan hänföras till kön för kobicistat, emtricitabin eller tenofoviralafenamid.

Nedsatt njurfunktion

Symtuza har inte studerats hos patienter med nedsatt njurfunktion. Det finns farmakokinetiska data för de (enskilda) substanserna i Symtuza.

Darunavir

Resultaten från en massbalansstudie med [¹⁴C]-darunavir med ritonavir visade att cirka 7,7 % av den administrerade dosen darunavir utsöndras oförändrad i urinen.

Även om darunavir inte har studerats på patienter med nedsatt njurfunktion, visade en populationsfarmakokinetisk analys att darunavirs farmakokinetik inte påverkades i någon betydande grad hos HIV‑infekterade patienter med måttligt nedsatt njurfunktion (eGFR_CG mellan 30-60 ml/min, N = 20) (se avsnitt Dosering och Varningar och försiktighet).

Kobicistat

En studie av farmakokinetiken för kobicistat utfördes på icke‑HIV‑1‑infekterade patienter med gravt nedsatt njurfunktion (eGFR_CG under 30 ml/min). Inga betydande skillnader av kobicistats farmakokinetik observerades mellan patienter med gravt nedsatt njurfunktion och friska försökspersoner, vilket överensstämmer med lågt renalt clearance för kobicistat.

Emtricitabin

Den genomsnittliga systemiska exponeringen för emtricitabin var högre hos patienter med gravt nedsatt njurfunktion (eGFR_CG < 30 ml/min) (33,7 mikrog•tim/ml) än hos försökspersoner med normal njurfunktion (11,8 mikrog•tim/ml).

Tenofoviralafenamid

Inga kliniskt relevanta skillnader i tenofoviralafenamids eller tenofovirs farmakokinetik observerades mellan friska försökspersoner och patienter med gravt nedsatt njurfunktion (eGFR_CG > 15 men < 30 ml/min) i studier av tenofoviralafenamid. Det finns inga farmakokinetiska data på tenofoviralafenamid i patienter med eGFR_CG < 15 ml/min.

Nedsatt leverfunktion

Symtuza har inte studerats hos patienter med nedsatt leverfunktion. Det finns farmakokinetiska data för de (enskilda) substanserna i Symtuza.

Darunavir

Darunavir metaboliseras och elimineras primärt av levern. I en flerdosstudie med darunavir/ritonavir (600/100 mg) två gånger dagligen, visades att de totala plasmakoncentrationerna av darunavir hos patienter med lätt (Child‑Pugh klass A, n = 8) och måttligt (Child‑Pugh klass B, n = 8) nedsatt leverfunktion var jämförbara med de som uppmättes hos friska försökspersoner. Koncentrationerna av obundet darunavir var dock ungefär 55 % (Child‑Pugh klass A) respektive 100 % (Child‑Pugh klass B) högre. Den kliniska relevansen av denna ökning är okänd. Det har ännu inte undersökts om gravt nedsatt leverfunktion påverkar darunavirs farmakokinetik (se avsnitt Dosering, Kontraindikationer och Varningar och försiktighet).

Kobicistat

Kobicistat metaboliseras och elimineras primärt av levern. En studie av farmakokinetiken för kobicistat utfördes på icke-HIV‑1‑infekterade patienter med måttligt nedsatt leverfunktion (Child‑Pugh klass B). Inga kliniskt relevanta skillnader av kobicistats farmakokinetik observerades mellan patienter med måttligt nedsatt leverfunktion och friska försökspersoner. Det har ännu inte undersökts om gravt nedsatt leverfunktion (Child-Pugh klass C) påverkar kobicistats farmakokinetik.

Emtricitabin

Emtricitabins farmakokinetik har inte studerats hos patienter med nedsatt leverfunktion, men eftersom emtricitabin inte metaboliseras av leverenzymer i någon större utsträckning, bör nedsatt leverfunktion endast ha en begränsad inverkan.

Tenofoviralafenamid

Kliniskt relevanta förändringar av tenofovirs farmakokinetik hos patienter med nedsatt leverfunktion observerades inte hos patienter med lindrigt till måttligt nedsatt leverfunktion. Det har ännu inte undersökts om gravt nedsatt leverfunktion (Child-Pugh klass C) påverkar tenofoviralafenamids farmakokinetik.

Co-infektion med hepatit B-virus och/eller hepatit C‑virus

Farmakokinetiska data från kliniska studier var otillräckliga för att fastställa effekten av infektion med hepatit B- och/eller hepatit C‑virus på farmakokinetiken för darunavir, kobicistat, emtricitabin eller tenofoviralafenamid (se avsnitt Varningar och försiktighet och Biverkningar).

Graviditet och postpartum

Behandling med darunavir/kobicistat 800/150 mg en gång dagligen under graviditet leder till låg exponering för darunavir (se tabell 8). Hos kvinnor som fick darunavir/kobicistat under graviditetens andra trimester var genomsnittliga intraindividuella värden för total darunavir C_max, AUC_24h och C_min 49 %, 56 % respektive 92 % lägre jämfört med postpartum. Under graviditetens tredje trimester var värdena för total darunavir C_max, AUC_24h och C_min 37 %, 50 % respektive 89 % lägre jämfört med postpartum. Den obundna fraktionen minskade också kraftigt, inklusive cirka 90 % minskning av C_min-nivåerna. Huvudorsaken till dessa låga exponeringar är en tydlig minskning av kobicistatexponeringen som en konsekvens av graviditetsassocierad enzyminduktion (se nedan).

Exponeringen för kobicistat var lägre under graviditet, vilket kan leda till suboptimal boostring med darunavir. Under graviditetens andra trimester var kobicistat C_max, AUC_24h och C_min 50 %, 63 % respektive 83 % lägre jämfört med postpartum. Under graviditetens tredje trimester var kobicistat C_max, AUC_24h och C_min 27 %, 49 % respektive 83 % lägre jämfört med postpartum.

Det föreligger inga farmakokinetiska data för emtricitabin och tenofoviralafenamid under graviditet.

Darunavir

Icke-kliniska data på darunavir visade inte några särskilda risker för människa baserat på gängse studier avseende säkerhetsfarmakologi, toxicitet vid upprepad dosering, gentoxicitet och karcinogen potential. Darunavir har ingen effekt på fertilitet eller tidig embryonal utveckling och DRV påvisar ingen teratogen potential vid exponeringsnivåer under den rekommenderade kliniska dosen hos människa.

Hos juvenila råttor som fick darunavir upp till dag 23–26 (motsvarande yngre än 2 års ålder hos människa) observerades en ökad dödlighet med konvulsioner hos vissa djur. Dessa fynd förklarades med att leverenzymerna och blod-hjärnbarriären inte var fullt utvecklade. På grund av osäkerheten kring graden av utveckling av den mänskliga blod-hjärnbarriären och leverenzymerna, ska Symtuza inte användas till pediatriska patienter under 3 år.

Kobicistat

Icke-kliniska data visade inte några särskilda risker för människa baserat på gängse studier avseende toxicitet vid upprepad dosering, gentoxicitet samt reproduktionseffekter och effekter på utveckling. Inga teratogena effekter observerades hos råtta och kanin i utvecklingstoxikologiska studier. Hos råtta sågs förändringar av ossifieringen i ryggraden och sternebrae hos foster vid en dos som gav upphov till betydande maternell toxicitet.

Ex vivo-studier på kanin och in vivo-studier på hund tyder på att kobicistat ger en låg risk för QT‑förlängning och kan förlänga PR‑intervallet något och minska den vänsterventrikulära funktionen vid genomsnittliga koncentrationer som är minst 10 gånger högre än exponeringen hos människa vid den rekommenderade dosen 150 mg dagligen.

En långvarig karcinogenicitetsstudie av kobicistat på råtta visade tumörframkallande potential specifik för denna art, som inte anses ha någon relevans för människa. En långvarig karcinogenicitetsstudie på mus visade inte på någon karcinogen potential.

Emtricitabin

Icke-kliniska data på emtricitabin visade inte på några särskilda risker för människa baserat på gängse studier avseende säkerhetsfarmakologi, toxicitet vid upprepad dosering, gentoxicitet, karcinogen potential samt reproduktionseffekter och effekter på utveckling.

Emtricitabin har visats ha låg karcinogen potential hos mus och råtta.

Tenofoviralafenamid

Icke-kliniska studier av tenofoviralafenamid hos råtta och hund visade att benvävnad och njure är primära målorgan för toxiciteten. Bentoxiciteten observerades som minskad benmineraldensitet hos råtta och hund vid exponeringar för tenofovir som var minst fyra gånger större än de som förväntades efter administrering av Symtuza. En minimal infiltration av histiocyter förekom i ögon hos hundar vid exponeringar för tenofoviralafenamid och tenofovir som var ungefär 15 respektive 40 gånger större än de som förväntades efter administrering av Symtuza.

Tenofoviralafenamid var inte mutagent eller klastogent i gängse gentoxicitetsanalyser.

Eftersom exponeringen för tenofovir hos råtta och mus är lägre efter administrering av tenofoviralafenamid jämfört med tenofovirdisoproxil, utfördes karcinogenicitetsstudierna och den peri-postnatala studien på råtta endast med tenofovirdisoproxil. Gängse studier avseende karcinogen potential samt reproduktionseffekter och effekter på utveckling visade inte på några särskilda risker för människa. Reproduktionstoxicitetsstudier på råtta och kanin visade inte på några effekter på parning, fertilitet, dräktighet eller fetala parametrar. Tenofovirdisoproxil reducerade emellertid viabilitetsindexet och avkommans vikt vid maternellt toxiska doser i en peri-postnatal toxicitetsstudie.

Kvalitativ och kvantitativ sammansättning

Varje filmdragerad tablett innehåller 800 mg darunavir (som etanolat), 150 mg kobicistat, 200 mg emtricitabin och 10 mg tenofoviralafenamid (som fumarat).

Förteckning över hjälpämnen

Tablettkärna

Kroskarmellosnatrium

Magnesiumstearat

Mikrokristallin cellulosa

Kiseldioxid, kolloidal, vattenfri

Tablettens dragering:

Makrogol 4 000

Poly(vinylalkohol) – delvis hydrolyserad

Talk

Titandioxid (E171)

Järnoxid, gul (E172)

Ej relevant.

Darunavir

Miljörisk: Användning av darunavir har bedömts medföra försumbar risk för miljöpåverkan.
Nedbrytning: Darunavir bryts ned långsamt i miljön.
Bioackumulering: Darunavir har låg potential att bioackumuleras.

Emtricitabin

Miljörisk: Användning av emtricitabin har bedömts medföra försumbar risk för miljöpåverkan.
Nedbrytning: Emtricitabin bryts ned långsamt i miljön.
Bioackumulering: Emtricitabin har låg potential att bioackumuleras.

Läs mer

Detaljerad miljöinformation

Detailed background information

Environmental Risk Classification

Predicted Environmental Concentration (PEC)

PEC is calculated according to the following formula:

PEC (μg/L) = (A*10⁹*(100-R))/(365*P*V*D*100) = 1.37*10^-6*A*(100-R)

PEC = 0.068337792 µg/L

Where:

A = total actual API sales in Sweden for the most recent year 498.816 kg (total sold amount API in the most recent sales data for Sweden (2022) was distributed by IQVIA in 2023)

R = 0

P = number of inhabitants in Sweden = 10 *10⁶

V (L/day) = volume of wastewater per capita and day = 200 (ECHA default) (Reference VIII)

D = factor for dilution of wastewater by surface water flow = 10 (ECHA default) (Reference VIII)

Predicted No Effect Concentration (PNEC)

Ecotoxicological studies

Algae (Pseudokirchneriella subcapitata) (guideline e.g. OECD 201) [Reference I]:

EγC₅₀ 72 h (yield) > 110 mg/L

NOECγ (yield) ≥ 110 mg/L

E_rC₅₀ 72 h (growth) > 110 mg/L

NOEC_r (growth) ≥ 110 mg/L

Crustacean (Daphnia magna) (water-flea) (guideline e.g. OECD 211) [Reference II]:

Acute toxicity

Not available

Chronic toxicity

NOEC 21 days ≥ 110 mg/L (Reproduction)

Fish:

Acute toxicity

No data available

Chronic toxicity

Fish early life stage test with fathead minnow (Pimephales promelas) (guideline e.g. OECD 210) [Reference III]:

NOEC 28 days = 6.10 mg/L (growth, weight)

Other ecotoxicity data:

Activated sludge respiration inhibition test (guideline e.g OECD 209) [Reference IV]

EC₅₀ 3h > 1000 mg/L

NOEC 3h ≥ 1000 mg/L

PNEC (µg/l) = lowest NOEC/10, where 10 is the assessment factor used. NOEC for fathead minnow Pimephales promelas of 6.10 mg/L has been used for this calculation since it is the most sensitive of the three tested species.

PNEC = 6.10mg/L/10 = 610 µg/L

Environmental risk classification (PEC/PNEC ratio)

PEC/PNEC = 0.068337792/610 = 0.000112029 i.e. PEC/PNEC ≤ 0,1

The calculated PEC/PNEC ratio is < 0.1.

Use of emtricitabine has been considered to result in insignificant environmental risk.

Degradation

Biotic degradation

Ready degradability:

Emtricitabine was investigated for its ready biodegradation in a 28-day Closed Bottle test according to OECD 301D [Reference V]:

Result: Not readily biodegradable.

Inherent degradability: -

Simulation studies:

Aerobic degradation in aquatic sediment systems

Emtricitabine was investigated for its aerobic degradation in a 100-day aquatic sediment test, according to OECD 308 [Reference VI].

Distribution

Emtricitabine was degraded at a moderate rate under the aerobic water sediment conditions of this study. Emtricitabine decreased from an average of 102.9 and 106.7% of applied radioactivity on day 0 to 66.0 and 14.5% of applied radioactivity at study termination (day 100) for the aerobic Taunton River and Weweantic River sediments, respectively. Percent of applied radioactivity (11.7 and 54.3%, respectively) was converted to 14CO2 in the Taunton River aerobic and Weweantic River aerobic water/sediments (sandy loam and sand), respectively.

Fumigation/extraction biomass results for the aerobic sediments were typical and confirmed a viable microbial population was present over the course of the study.

The whole system DT₅₀ was calculated using single first-order (SFO) kinetics. The primary FTC degradation product was CO₂.

Dissipation half life times total system:

Taunton River: DT₅₀ = 150.65 days

Weweantic River: DT₅₀ = 35.91 days

Transformation

Overall mass balance for the transformation of emtricitabine in the aerobic sediment/water systems: the average mass balance ranged from 95.4 to 108.3% of the applied radioactivity for the samples tested over the course of the 100-day study.

Mass Balance (% Applied radioactivity) - [14C]FTC Overall Average & Average Range:

Evolution of 14CO2 reached 11.7% of the applied radioactivity for the Taunton River aerobic test samples and 54.3% of the applied radioactivity for the Weweantic River aerobic test samples by day 100. Negligible quantities of [14C] were detected in the volatile organic compound traps.

Conclusion for degradation:

Emtricitabine is slowly degraded in the total system of the Weweantic River (DT50 = 35.91 days),but is potentially persistent in the total system of the Taunton River (DT50 = 150.65 days). Due to two different degradation phrases the conclusion is that Emtricitabine is slowly degraded in the environment.

Abiotic degradation

Hydrolysis: -

Photolysis: -

Bioaccumulation

Partition coefficient octanol/water:

The partition coefficient octanol/water of emtricitabine was determined according to OECD 107 [Reference VII]

Log P_ow = -0.693, -0.670, -0.693 at pH 4, 7 and 10 respectively.

Log P_ow = -0.670 at pH 7, so this Log P_ow is < 4 at pH 7 which result in following conclusion: Emtricitabine has low potential for bioaccumulation.

Bioconcentration factor (BCF):

No data available

Conclusion for bioaccumulation: Emtricitabine has low potential for bioaccumulation.

Excretion (metabolism)

-

PBT/vPvB assessment

	PBT-criteria	Results for Emtricitabine
Persistence	Half-life in freshwater: DT50 > 40 days Half-life in sediment: DT50 > 120 days	DT50,system = 35.91- 150.65 days
Bioaccumulation	BCF > 2000	Emtricitabine has low potential for bioaccumulation.
Toxicity	Chronic NOEC < 10 µg/L	NOECalgae ≥ 110 mg/L NOECdaphnia ≥ 110 mg/L NOECfish = 6.10 mg/L

Conclusion for PBT-assessment:

According to the established EU-criteria, emtricitabine should not be regarded as a PBT substance.

References

1. Acute Toxicity of Emtricitabine to the Freshwater Green Alga Pseudokirchneriella subcapitata Following OECD Guideline 201; Study Report Number TX-162-2002.

2. Emtricitabine – Full Life-Cycle Toxicity Test with Water Fleas, Daphnia magna, Under Static Renewal Conditions, Following OECD Guideline Number 211; Study Report Number TX-162-2006.

3. Early Life-Stage Toxicity Test of Emtricitabine with Fathead Minnow (Pimephales promelas), following OECD Guideline 210; Study Report Number TX-162-2005.

4. Activated Sludge Respiration Inhibition Test to Emtricitabine Following OECD Guideline 209; Study Report Number AD-162-2003.

5. Emtricitabine: Ready biodegradability Evaluation (OECD 301D); Study 1784.

6. Emtricitabine – Aerobic and anaerobic Transformation in Aquatic Sediments Systems Following OECD Guideline 308; Study Report Number AD-162-2004.

7. Determining the Partitioning Coefficient (n-Octanol/Water) of Emtricitabine by the Flask-shaking Method Following OECD Guideline 107; Study Report Number AD-162-2002.

8. ECHA, European Chemicals Agency. 2008 Guidance on information requirements and chemical safety assessment. http://guidance.echa.europa.eu/docs/guidance_document/information_requirements_en.htm

kobicistat

Miljörisk: Användning av kobicistat har bedömts medföra försumbar risk för miljöpåverkan.
Nedbrytning: kobicistat är potentiellt persistent.
Bioackumulering: kobicistat har låg potential att bioackumuleras.

tenofoviralafenamid

Miljörisk: Användning av tenofoviralafenamid har bedömts medföra försumbar risk för miljöpåverkan.
Nedbrytning: tenofoviralafenamid bryts ned långsamt i miljön.
Bioackumulering: tenofoviralafenamid har låg potential att bioackumuleras.

Läs mer

Detaljerad miljöinformation

Predicted Environmental Concentration (PEC)

PEC is calculated according to the following formula:

PEC (μg/L) = (A*10⁹*(100-R))/(365*P*V*D*100) = 1.37*10^-6*A*(100-R)

PEC = 0.00308117658µg/L

Where:

A = total actual API sales in Sweden for the most recent year 22.49034 kg (total sold amount API in the most recent sales data for Sweden (2022) was distributed by IQVIA in 2023)

R = 0

P = number of inhabitants in Sweden = 10 *10⁶

V (L/day) = volume of wastewater per capita and day = 200 (ECHA default) (Reference VIII)

D = factor for dilution of wastewater by surface water flow = 10 (ECHA default) (Reference VIII)

Predicted No Effect Concentration (PNEC)

Ecotoxicological studies

Algae (Pseudokirchneriella subcapitata) (guideline e.g. OECD 201):

Algal growth inhibition test with the green alga [Reference I]:

EγC₅₀ 72 h (yield) > 100 mg/L

NOECγ (yield) = 32 mg/L

E_rC₅₀ 72 h (growth) > 100 mg/L

NOEC_r (growth) = 32 mg/L

Crustacean (Daphnia magna) (water-flea) (guideline e.g. OECD 211):

Acute toxicity

No data available

Chronic toxicity

Reproduction test with water-flea (Daphnia magna) [Reference II]:

NOEC 21 days ≥ 100 mg/L (Reproduction)

Fish:

Acute toxicity

No data available

Chronic toxicity

Fish early life stage test with fathead minnow (Pimephales promelas) (guideline e.g. OECD 210) [Reference III]:

NOEC 28 days ≥ 10 mg/L (hatch, post-hatch, growth)

Other ecotoxicity data:

Activated sludge respiration inhibition test (guideline e.g. OECD 209) [Reference IV]

EC₅₀ 3h > 1000 mg/L

NOEC 3h ≥ 1000 mg/L

PNEC (µg/l) = lowest NOEC/10, where 10 is the assessment factor used. NOEC for fathead minnow Pimephales promelas of 10 mg/L has been used for this calculation since it is the most sensitive of the three tested species.

PNEC = 10 mg/L/10 = 1000 µg/L

Environmental risk classification (PEC/PNEC ratio)

PEC/PNEC = 0.00308117658 /1000 = 3.08118 × 10^-6 i.e. PEC/PNEC ≤ 0,1

Conclusion for environmental risk:

The calculated PEC/PNEC ratio is < 0.1.

Use of tenofovir alafenamide has been considered to result in insignificant environmental risk.

Degradation

Biotic degradation

Ready biodegradation

Tenofovir alafenamide was investigated for its ready biodegradation in a 28-day CO₂ Evolution test according to OECD 301B [Reference V]:

Result: Not readily biodegradable.

Simulation studies: 

Aerobic degradation in aquatic sediment systems:

Tenofovir alafenamide was investigated for its aerobic degradation in a 100-day aquatic sediment test, according to OECD 308 [Reference VI].

The sediment layer was transferred to a centrifuge bottle and extracted four times with 100 mL 50/45/5 (v/v/v) acetonitrile/Milli-Q water/NH₃ on a shaker (200 rpm) for 10 minutes. After centrifugation (5 minutes at 706 g and 20°C) the supernatant was collected. The extracts were combined and weighted, and radioactivity was determined by LSC of a weighed µ100 L aliquot.

Water/sediment systems: 

• SL = Swiss Lake

• SW = Schoonrewoerdsewiel

After 100 days of incubation, Tenofovir alafenamide degraded to 29% (SL) and 18% (SW) of applied radioactivity, of which all was recovered in the sediment extract. No organic volatiles were detected and mineralization to CO2 was low (<10%) in both systems. Three significant degradation products were formed.

The DT50 and DT90 values are shown below in both water/sediment systems.

For sediment, no meaningful calculations could be performed as still significant amounts of parent compound were detected in the water layer of the SW system after 63 days of incubation and in the SL system no significant degradation of parent was observed at the end of the incubation period (100 days).

Conclusion for degradation:

Tenofovir alafenamide is slowly degraded in the environment.

Abiotic degradation

Hydrolysis: -

Photolysis: -

Bioaccumulation

Partition coefficient octanol/water:

The partition coefficient octanol/water of tenofovir alafenamide was determined according to OECD 107 [Reference VII]

Log P_ow = -3.8 and -4.3 at pH 2 and 7, respectively.

Bioconcentration factor (BCF):

-

Conclusion for bioaccumulation: Tenofovir alafenamide has low potential for bioaccumulation.

Excretion (metabolism)

-

PBT/vPvB assessment

	PBT-criteria	Results for BDQ
Persistence	Half-life in freshwater: DT50 > 40 days Half-life in sediment: DT50 > 120 days	DT50,system = 10.4 - 32.7 days
Bioaccumulation	BCF > 2000 or log Pow < 4	Log Pow at pH 7 = -4.3
Toxicity	Chronic NOEC < 10 µg/L	NOECalgae = 32 mg/L NOECdaphnia ≥ 100 mg/L NOECfish ≥ 10 mg/L

Conclusion for PBT-assessment: According to the established EU-criteria, tenofovir alafenamide should not be regarded as a PBT substance.

References

1. Bouwman L.M. Fresh Water Algal Growth Inhibition Test with Tenofovir; Gilead Sciences Study Report Number TX-120-2015. August 6, 2013.

2. Bouwman L.M. Daphnia magna, Reproduction test with Tenofovir (Semi-Static); Gilead Sciences Study Report Number TX-120-2018. September 16, 2013.

3. Bouwman L.M. Fish Life-Stage Toxicity Test with Tenofovir (Semi-Static); Gilead Sciences Study Report Number TX-120-2017. September 19, 2013.

4. Desmares-Koopmans M.J.E. Activated Sludge Respiration Inhibition Test (Carbon and Ammonium Oxidation) with Tenofovir; Gilead Sciences Study Report Number TX-120-2016. May 17, 2013

5. Desmares-Koopmans M.J.E. Determination of Ready Biodegradability: Carbon Dioxide (CO₂) Evolution Test (Modified Sturm Test) of Tenofovir; Gilead Sciences Study Report Number TX-120-2019. September 19, 2013.

6. Van den Bosch M.M.H. Aerobic degradation of Tenofovir in two water/sediment systems; Gilead Sciences Study Report Number AD-120-2029. March 4, 2014.

7. Oudhoff K.A. Determination of Physico-Chemical Properties of Tenofovir; Gilead Study Report Number AD-120-2030.Sepember 23, 2013.

8. ECHA, European Chemicals Agency. 2008 Guidance on information requirements and chemical safety assessment. http://guidance.echa.europa.eu/docs/guidance_document/information_requirements_en.htm 

Hållbarhet

3 år

Efter första öppnandet: 6 veckor

Särskilda förvaringsanvisningar

Förvaras i originalförpackningen med torkmedel inuti burken för att skydda tabletterna från fukt. Tillslut burken väl. Tabletter kan förvaras utanför originalförpackningen i upp till 7 dagar och skal därefter kasseras om ej använt. Tabletter förvarade utanför originalförpackningen ska ej läggas tillbaka i förpackningen.

Särskilda anvisningar för destruktion

Ej använt läkemedel och avfall ska kasseras enligt gällande anvisningar.

Filmdragerad tablett (tablett).

Gul till gulaktigt brun kapselformad tablett, 22 mm x 11 mm, präglad med ”8121” på ena sidan och ”JG” på den andra sidan.