Läs upp

Cookies

Den här webbplatsen använder så kallade cookies. Cookies är små textfiler som lagras i din dator och sparar information om olika val som du gjort på en webbsida – t ex språk, version och statistik – för att du inte ska behöva göra dessa val en gång till. Tekniken är etablerad sedan många år tillbaka och används idag på väldigt många webbplatser på Internet.

Du kan när som helst ändra cookieinställningarna för denna webbplats.

FASS logotyp
Receptbelagd

Peka på symbolerna och beteckningarna till vänster för en förklaring.

Kontakt

Varuby

TESARO Bio Sweden

Filmdragerad tablett 90 mg
Avregistreringsdatum: 2020-01-23 (Tillhandahålls ej) (Blå tabletter märkta med T0101 på ena sidan och 100 på den andra)

Antiemetika, övriga antiemetika.

Aktiv substans:
ATC-kod: A04AD14
För information om det avregistrerade läkemedlet omfattas av Läkemedelsförsäkringen, kontakta Läkemedelsförsäkringen.
Läs mer om avregistrerade läkemedel

Produktresumé

Produktresumé (SPC): Denna text är avsedd för vårdpersonal.

1 LÄKEMEDLETS NAMN

Varuby 90 mg filmdragerade tabletter

2 KVALITATIV OCH KVANTITATIV SAMMANSÄTTNING

1 tablett innehåller 90 mg rolapitant (som hydrokloridmonohydrat).


Hjälpämne(n) med känd effekt


Detta läkemedel innehåller 230 mg laktos (som monohydrat) per dos (två tabletter).


För fullständig förteckning över hjälpämnen, se avsnitt 6.1.

3 LÄKEMEDELSFORM

Filmdragerad tablett (tablett).


Tabletterna är blåa och märkta med T0101 på ena sidan och 100 på den andra.

4 KLINISKA UPPGIFTER

4.1 Terapeutiska indikationer

Förebyggande av fördröjt illamående och kräkningar i samband med starkt eller måttligt emetogen cytostatikabehandling hos vuxna.


Varuby ges som del av en kombinationsbehandling (se avsnitt 4.2).

4.2 Dosering och administreringssätt


Dosering


Vuxna

Varuby administreras som del av en behandling tillsammans med dexametason och en 5‑HT3-receptorantagonist.


180 mg (två tabletter) administreras inom 2 timmar före varje cytostatikabehandling, men högst varannan vecka.


Det finns inga läkemedelsinteraktioner mellan rolapitant och dexametason, så ingen dosjustering är nödvändig för dexametason.


Följande behandlingar rekommenderas för att förebygga illamående och kräkningar i samband med emetogen cancerbehandling:


Starkt emetogen cytostatikabehandling


Dag 1

Dag 2

Dag 3

Dag 4

Varuby

180 mg oralt;

inom 2 timmar före cytostatikabehandling

Inget

Dexametason

20 mg oralt;

30 min före cytostatikabehandling

8 mg oralt två gånger

dagligen

8 mg oralt två gånger

dagligen

8 mg oralt två gånger

dagligen

5‑HT3-receptorantagonist

Vanlig dos av 5‑HT3-receptorantagonist. Se produktresumén för den 5‑HT3-receptorantagonist som administreras samtidigt för information om korrekt dosering.

Inget


Måttligt emetogen cytostatikabehandling


Dag 1

Dag 2

Dag 3

Dag 4

Varuby

180 mg oralt;

inom 2 timmar före cytostatikabehandling

Inget

Dexametason

20 mg oralt;

30 min före cytostatikabehandling

Inget

5-HT3-receptorantagonist

Vanlig dos av 5-HT3-receptor­antagonist. Se produktresumén för den 5-HT3-receptorantagonist som administreras samtidigt för information om korrekt dosering.

Se produktresumén för den 5-HT3-receptorantagonist som administreras samtidigt för information om korrekt dosering.


Särskilda populationer


Äldre (≥ 65 år)

Ingen dosjustering är nödvändig för äldre patienter. Begränsade data är tillgängliga för patienter 75 år och äldre. Varuby ska användas med försiktighet till dessa patienter (se avsnitt 5.2).


Nedsatt njurfunktion

Ingen dosjustering är nödvändig för patienter med lindrigt eller måttligt nedsatt njurfunktion. Det finns begränsade data för patienter med allvarligt nedsatt njurfunktion och inga data för patienter med njursjukdom i terminalfas som genomgår hemodialys. Varuby bör användas med försiktighet till dessa patienter (se avsnitt 5.2).


Nedsatt leverfunktion

Ingen dosjustering är nödvändig för patienter med lindrigt eller måttligt nedsatt leverfunktion. Det finns inga data för patienter med allvarligt nedsatt leverfunktion. Varuby bör användas med försiktighet till dessa patienter (se avsnitt 4.4 och 5.2).


Pediatrisk population

Säkerhet och effekt för rolapitant för barn och ungdomar under 18 år har ännu inte fastställts. Inga data finns tillgängliga.


Administreringssätt


Tabletterna ska sväljas hela med lite vatten, och kan tas i samband med måltid men det är inte nödvändigt.

4.3 Kontraindikationer

Överkänslighet mot den aktiva substansen eller mot något hjälpämne som anges i avsnitt 6.1.


I kombination med johannesört (se avsnitt 4.5).

4.4 Varningar och försiktighet


Patienter med allvarligt nedsatt leverfunktion


Det finns inga data för patienter med allvarligt nedsatt leverfunktion (se avsnitt 5.2). Varuby bör användas med försiktighet till dessa patienter. Om användning av Varuby inte kan undvikas bör patienter övervakas med avseende på biverkningar (se avsnitt 4.8).


Patienter med allvarligt nedsatt njurfunktion


Det finns begränsade data för patienter med allvarligt nedsatt njurfunktion (se avsnitt 5.2). Varuby bör användas med försiktighet till dessa patienter. Om användning av Varuby inte kan undvikas bör patienter övervakas med avseende på biverkningar (se avsnitt 4.8).


Interaktioner


Varuby rekommenderas inte till patienter som behöver kontinuerlig administrering av starka (t.ex. rifampicin, karbamazepin, fenobarbital, enzalutamid, fenytoin) eller måttligt starka enzyminducerare (t.ex. efavirenz, rifabutin) (se avsnitt 4.5).


Säkerhet och effekt för samtidig användning av rolapitant och en annan NK1-receptorantagonist (t.ex. aprepitant och en kombination av netupitant och palonosetronhydroklorid) har inte fastställts och rekommenderas därför inte (se avsnitt 4.5).


Laktos


Varuby innehåller laktos. Patienter med något av följande sällsynta ärftliga tillstånd bör inte använda detta läkemedel: galaktosintolerans, total laktasbrist eller glukos-galaktosmalabsorption.

4.5 Interaktioner med andra läkemedel och övriga interaktioner


Effekter av Varuby på farmakokinetiken för andra aktiva substanser


CYP2D6-substrat

Rolapitant är en måttlig CYP2D6-hämmare. Ökad plasmakoncentration av CYP2D6-substrat kan leda till biverkningar. En tredubbel ökning av exponeringen för dextrometorfan, ett CYP2D6-substrat, observerades 7 dagar efter en oral engångsdos av rolapitant och kan vara ännu längre.


Därför ska försiktighet iakttas när rolapitant administreras tillsammans med läkemedel som metaboliseras av CYP2D6, i synnerhet de med liten terapeutisk bredd (t.ex. propafenon, tamoxifen, metoprolol som används vid hjärtsvikt, tioridazin, pimozid).


UGT1A1- och UGT2B7-substrat (t.ex. irinotekan respektive morfin)

Rolapitant inhiberade UGT1A1 och UGT2B7 måttligt in vitro. Möjliga interaktioner i samband med inhibering av dessa UGT-enzymer i tarmen kan därför inte uteslutas.


BCRP-substrat

Rolapitant är en hämmare av BCRP (bröstcancerresistensprotein). Ökad plasmakoncentration av BCRP-substrat (t.ex. metotrexat, irinotekan, topotekan, mitoxantron, rosuvastatin, sulfasalazin, doxorubicin, bendamustin) kan leda till biverkningar. Samtidig administrering av en engångsdos av 180 mg rolapitant och sulfasalazin, ett BCRP-substrat, gav upphov till ungefär en dubbel ökning av Cmax och AUC för sulfasalazin. Om läkemedelskombinationen inte kan undvikas måste patienten övervakas kliniskt och biologiskt avseende biverkningar av det läkemedel som administreras tillsammans med rolapitant. Lägsta effektiva dos av rosuvastatin ska användas.


P-gp-substrat

Rolapitant är en hämmare av P-glykoprotein (P-gp). En 70-procentig ökning av Cmax och en 30-procentig ökning av AUC för digoxin, ett P-gp-substrat, observerades vid administrering med en engångsdos av 180 mg rolapitant. Därför rekommenderas klinisk övervakning avseende biverkningar och, om så är möjligt, biologisk övervakning när rolapitant administreras med digoxin eller andra P-gp-substrat (t.ex. dabigatran eller kolkicin) – i synnerhet för patienter med nedsatt njurfunktion.


OATP1B1- och 1B3-substrat

In vitro-studier tyder på att rolapitant inte förväntas hämma OATP1B1 vid kliniskt relevanta koncentrationer och rolapitant hämmar inte OATP1B3 vid testade koncentrationer upp till 20 µM.


OCT1-substrat

Rolapitant hämmar inte OCT1 in vitro vid testade koncentrationer upp till 20 µM.


CYP3A4-substrat

Rolapitant förväntas inte ha någon hämmande effekt eller verka inducerande på CYP3A4 in vivo. En engångsdos av 180 mg rolapitant hade ingen signifikant effekt på farmakokinetiken för midazolam jämfört med endast midazolam 3 mg oralt på dag 1, dag 8 och dag 11.


Ondansetron

Rolapitant hade ingen signifikant effekt på farmakokinetiken för intravenös ondansetron vid samtidig administrering av en engångsdos av 180 mg rolapitant på samma dag.


Dexametason

Rolapitant hade ingen signifikant effekt på farmakokinetiken för dexametason när dexametason administrerades oralt på dag 1–3 efter att en engångsdos av 180 mg rolapitant administrerades samtidigt på dag 1.


Andra CYP-substrat

Ingen kliniskt signifikant interaktion är att förvänta mellan följande läkemedel vid administrering tillsammans med en engångsdos av 180 mg rolapitant på dag 1 och utan rolapitant på dag 8: repaglinid 0,25 mg (ett CYP2C8-substrat), efavirenz 600 mg (ett CYP2B6-substrat), tolbutamid 500 mg (ett CYP2C9-substrat) eller omeprazol 40 mg (ett CYP2C19-substrat).


Rolapitant hade ingen effekt på farmakokinetiken för koffein (ett CYP1A2-substrat) när en dos på 200 mg koffein administrerades peroralt tillsammans med en enkeldos på 180 mg rolapitant under dag 1, och utan rolapitant under dag 8 och dag 15.


Effekter av andra läkemedel på farmakokinetiken för Varuby


Enzyminducerare

Samtidig administrering av rifampicin, en stark enzyminducerare, minskade den systemiska exponeringen för rolapitant och dess aktiva metabolit signifikant. När 600 mg rifampicin administrerades en gång dagligen i 7 dagar före och 7 dagar efter administrering av en engångsdos av 180 mg rolapitant, minskade genomsnittligt AUC med 87 % och dess aktiva metabolit med 89 % jämfört med administrering av enbart rolapitant. Varuby rekommenderas inte för patienter som behöver kronisk administrering av starka inducerare (t.ex. rifampicin, karbamazepin, enzalutamid, fenytoin) (se avsnitt 4.4).


Effekten av måttliga inducerare (t.ex. efavirenz, rifabutin) har inte fastställts, och därför rekommenderas inte användning av rolapitant till patienter som redan får en måttlig inducerare (se avsnitt 4.4).


Johannesört är kontraindicerat för rolapitant på grund av sin starkt inducerande verkan (se avsnitt 4.3).


CYP3A4-hämmare

Ingen kliniskt signifikant effekt observerades på farmakokinetiken för rolapitant då ketokonazol, en stark CYP3A4-hämmare, administrerades tillsammans med rolapitant. Samtidig administrering av 400 mg ketokonazol en gång dagligen i 21 dagar efter en engångsdos av 90 mg rolapitant hade ingen signifikant påverkan på Cmax för rolapitant, men AUC ökade med 21 %. Detta förväntas inte ha någon klinisk relevans.


Övriga interaktioner


Säkerhet och effekt för samtidig användning av rolapitant och en annan NK1-receptorantagonist (t.ex. aprepitant och en kombination av netupitant och palonosetronhydroklorid) har inte fastställts och rekommenderas därför inte (se avsnitt 4.4).

4.6 Fertilitet, graviditet och amning


Graviditet


Det finns inga data från användningen av rolapitant i gravida kvinnor. Djurstudier har inte visat några missbildningsframkallande skador eller effekter på embryo/foster. I en utvecklingsstudie av foster och nyfödda observerades försämrat minne hos ungar av honkön i ett labyrinttest och minskad kroppsvikt hos ungarna vid en dos motsvarande halva den rekommenderade dosen för människa (se avsnitt 5.3). Varuby skall inte användas under graviditet såvida det inte är absolut nödvändigt.


Amning


Det finns inga data om förekomst av rolapitant i bröstmjölk. Rolapitant som gavs oralt till diande honråttor återfanns i mjölken. Amning rekommenderas inte under behandling med Varuby.


Fertilitet


Rolapitant påverkade inte fertiliteten eller den allmänna fortplantningsförmågan hos hanråttor. Ett minskat antal gulkroppar och implantationsställen observerades i studien av fertilitet och tidig fosterutveckling hos honråttor (se avsnitt 5.3).

4.7 Effekter på förmågan att framföra fordon och använda maskiner

Varuby har liten effekt på förmågan att framföra fordon och använda maskiner. Yrsel och trötthet kan förekomma efter användning av rolapitant (se avsnitt 4.8).

4.8 Biverkningar


Sammanfattad säkerhetsprofil


Fler än 4 375 patienter har behandlats med Varuby eller något jämförande läkemedel i kliniska fas 1-, 2- och 3-studier. Totalt 2 798 patienter fick rolapitant oralt i någon dos, inklusive 1 567 patienter i CINV-studier (cytostatikautlöst illamående och kräkningar).


De vanligaste biverkningarna var trötthet (1,9 %) och huvudvärk (1,5 %). Säkerhetsprofilen i förlängningsstudierna med flera cykler (upp till 6) med cytostatikabehandling som utfördes som tillägg till studier av starkt till måttligt emetogen cytostatikabehandling, motsvarar den profil som observerades i cykel 1.


Tabell med biverkningar


Nedanstående biverkningar observerades i en poolad analys av studier av starkt emetogen cytostatikabehandling (HEC) och måttligt emetogen cytostatikabehandling (MEC).


Biverkningarna delas in utifrån frekvens enligt följande: mycket vanliga (≥ 1/10), vanliga (≥ 1/100, < 1/10), mindre vanliga (≥ 1/1 000, < 1/100), sällsynta (≥ 1/10 000, < 1/1 000), mycket sällsynta (< 1/10 000), ingen känd frekvens (kan inte beräknas från tillgängliga data).


Biverkningar per organsystem

Klassificering av organsystem

Vanliga

Mindre vanliga

Sällsynta

Infektioner och infestationer


Oral svampinfektion

Kandidainfektion

Oral kandidainfektion

Blodet och lymfsystemet


Neutropeni

Förhöjt INR-värde (International Normalized Ratio)

Leukopeni

Minskat neutrofilantal

Trombocytopeni

Immunsystemet



Överkänslighet

Metabolism och nutrition


Nedsatt aptit

Uttorkning

Hypomagnesemi

Psykiska störningar


Sömnlöshet

Oro

Tandgnissling

Centrala och perifera nervsystemet

Huvudvärk

Yrsel

Koncentrationssvårigheter

Förändrat smaksinne

Dåsighet

Balansstörningar

Rörelserubbningar

Svimning

Öron och balansorgan



Hörselnedsättning

Tinnitus

Ögon



Dimsyn

Hjärtat



Ökad hjärtfrekvens

Magtarmkanalen

Förstoppning

Diarré

Dyspepsi

Illamående

Utspänd buk

Buksmärta

Muninflammation

Bukobehag

Förändrade avföringsvanor

Muntorrhet

Gastroesofageal refluxsjukdom

Kväljningar

Blodkärl



Hypertoni

Andningsvägar, bröstkorg och mediastinum


Hicka

Dyspné

Hud och subkutan vävnad



Alopeci

Angioödem

Akneliknande dermatit

Torr hud

Muskuloskeletala systemet och bindväv


Myalgi

Artralgi

Ryggont

Muskelsvaghet

Rabdomyolys

Allmänna symtom och/eller symtom vid administreringsstället

Trötthet

Asteni

Gångsvårigheter


Rapportering av misstänkta biverkningar

Det är viktigt att rapportera misstänkta biverkningar efter att läkemedlet godkänts. Det gör det möjligt att kontinuerligt övervaka läkemedlets nytta-riskförhållande. Hälso- och sjukvårdspersonal uppmanas att rapportera varje misstänkt biverkning till Läkemedelsverket, www.lakemedelsverket.se. Postadress

Läkemedelsverket
Box 26
751 03 Uppsala

4.9 Överdosering

Rolapitant har använts i doser på upp till 720 mg i kliniska studier utan några säkerhetsproblem. I händelse av överdosering ska läkemedlet sättas ut och allmän stödjande behandling och övervakning ges. Eftersom rolapitant motverkar kräkningar ger kräkningsframkallande läkemedel eventuellt inte önskad effekt. Inga dialysstudier har utförts.

5 FARMAKOLOGISKA EGENSKAPER

5.1 Farmakodynamiska egenskaper

Farmakoterapeutisk grupp: Antiemetika, övriga antiemetika, ATC-kod: A04AD14


Verkningsmekanism


Rolapitant är en selektiv antagonist för humana substans P-/neurokinin 1 (NK1)-receptorer.


Klinisk effekt och säkerhet


Cisplatinbaserad starkt emetogen cytostatikabehandling (HEC)


Studie 1 och Studie 2 (HEC)


I två randomiserade, dubbelblindade, kontrollerade kliniska multicenterstudier med parallellgrupper (Studie 1 och Studie 2) jämförde man rolapitantbehandlingen (180 mg rolapitant, 10 μg/kg intravenös granisetron och 20 mg oral dexametason) med kontrollbehandlingen (placebo, 10 μg/kg intravenös granisetron och 20 mg oral dexametason) på dag 1 hos patienter som genomgick cytostatikabehandling med cisplatin ≥ 60 mg/m2. På dag 2 och 4 fick patienterna 8 mg oral dexametason två gånger dagligen. Studieläkemedlen administrerades före cytostatikabehandling på dag 1 med följande intervall: rolapitant (1–2 timmar före); granisetron och dexametason (30 minuter före).


Totalt randomiserades 1 087 patienter till antingen rolapitantbehandling (N = 544) eller kontrollbehandling (N = 543) i Studie 1 och Studie 2; 1 070 patienter inkluderades i effektutvärderingen; 37 % var kvinnor och 63 % var män. Av de 1 070 patienterna var 26 % över 65 år och 3 % var över 75 år.


Det primära effektmåttet i båda studierna var fullständigt svar (definierat som inga kräkningar och ingen vidbehovsmedicinering) i den fördröjda fasen (> 24 till 120 timmar) av cytostatikautlöst illamående och kräkning. Följande ytterligare fördefinierade effektmått utvärderades också: fullständigt svar i den akuta fasen (0 till 24 timmar) och hela fasen (0 till 120 timmar); inga kräkningar under någondera CINV-fasen, inget signifikant illamående under någondera CINV-fasen, och tid till första kräkning eller användning av vidbehovsmedicinering.


Resultaten utvärderades för studierna var för sig samt för de båda studierna tillsammans. Enskilda resultat från Studie 1 och Studie 2 samt en sammanfattning av de viktigaste resultaten från den gemensamma analysen presenteras i tabell 1 nedan.


Tabell 1: Andel patienter på cisplatinbaserad cytostatikabehandling som svarade på behandlingen, efter behandlingsgrupp och fas (enskilda resultat för Studie 1 och Studie 2 – HEC)



Studie 1 – HEC

Studie 2 – HEC

Studie 1 och 2 tillsammans


Effektmåtta

Rolapitant

(N = 264)

Andel (%)


Kontroll

(N = 262)

Andel (%)


P‑värdeb

Rolapitant

(N = 271)

Andel (%)


Kontroll

(N = 273)

Andel (%)


P‑värdeb

Rolapitant

(N = 535)

Andel (%)


Kontroll

(N = 535)

Andel (%)


P‑värdec

Fullständigt svar


Fördröjd fas

72,7

58,4

< 0,001

70,1

61,9

0,043

71,4

60,2

< 0,001


Akut fas

83,7

73,7

0,005

83,4

79,5

Ej sign.

83,6

76,6

0,004


Hela fasen

70,1

56,5

0,001

67,5

60,4

Ej sign.

68,8

58,5

< 0,001


Inga kräkningar


Akut fas

86,4

76,0

0,002

85,6

81,7

Ej sign.

86,0

78,9

0,002


Fördröjd fas

78,0

61,8

< 0,001

73,1

65,2

0,046*

75,5

63,6

< 0,001


Hela fasen

75,4

59,2

< 0,001

70,8

64,1

Ej sign.

73,1

61,7

< 0,001


Inget signifikant illamående


Akut fas

86,4

79,4

0,035

90,0

85,7

Ej sign.

88,2

82,6

0,009


Fördröjd fas

73,5

64,9

0,034

74,5

68,9

Ej sign.

74,0

66,9

0,011


Hela fasen

71,6

63,0

0,037

72,7

67,8

Ej sign.

72,1

65,4

0,017


a Det primära effektmåttet var fullständigt svar i den fördröjda fasen. Fördröjd fas: > 24 till 120 timmar efter behandling med cisplatin. Akut fas: 0 till 24 timmar efter behandling med cisplatin. Hela fasen: 0 till 120 timmar efter behandling med cisplatin.

b Ojusterade P-värden kommer från Cochran-Mantel-Haenszel-test, stratifierat efter kön.

c Ojusterade P-värden kommer från Cochran-Mantel-Haenszel-test, stratifierat efter studie och kön.

Ej sign. = Ej signifikant (p> 0,05)

* Ej signifikant efter tillämpning av fördefinierad multiplicitetsjustering.



Uppskattad tid till första kräkning i den gemensamma analysen visas i Kaplan-Meier-kurvan i figur 1.


Figur 1: Kaplan-Meier-kurva för andel patienter utan kräkningar eller användning av vidbehovsmedicinering (Studie 1 och Studie 2 tillsammans – HEC)


Bild 1


Måttligt emetogen cytostatikabehandling och kombinationer med antracyklin- och cyklofosfamidbaserad cytostatikabehandling


Studie 3 (MEC)


I Studie 3 – en randomiserad, dubbelblindad, kontrollerad klinisk multicenterstudie med parallellgrupper av måttligt emetogen cytostatikabehandling – jämförde man rolapitantbehandlingen (180 mg rolapitant, 2 mg oral granisetron och 20 mg oral dexametason) med kontrollbehandlingen (placebo, 2 mg oral granisetron och 20 mg oral dexametason) på dag 1 hos patienter som genomgick en måttligt emetogen cytostatikabehandling och där 53 % av patienterna fick en kombination av antracyklin och cyklofosfamid (AC). På dag 2 och 3 fick patienterna 2 mg oral granisetron en gång dagligen. Studieläkemedlen administrerades före cytostatikabehandling på dag 1 med följande intervall: rolapitant (1–2 timmar före); granisetron och dexametason (30 minuter före). När studien utformades ansågs AC-baserade cytostatikabehandlingar vara måttligt emetogena. Enligt senare riktlinjer betraktas dock dessa behandlingar som starkt emetogena. Procentandelen patienter som fick karboplatin i cykel 1 var 30 %.


Totalt 1 369 patienter randomiserades till antingen behandling med rolapitant (N = 684) eller kontrollbehandling (N = 685). Totalt ingick 1 332 patienter i effektutvärderingen, av vilka 80 % var kvinnor och 20 % var män. Av de 1 332 patienterna var 28 % över 65 år och 6 % var över 75 år. Av dessa 1 332 patienter fick 629 icke AC-baserad cytostatikabehandling.


Det primära effektmåttet var fullständigt svar (definierat som inga kräkningar och ingen vidbehovsmedicinering) i den fördröjda fasen (> 24 till 120 timmar) av cytostatikautlöst illamående och kräkning. Följande ytterligare fördefinierade effektmått utvärderades också: fullständigt svar i den akuta fasen (0 till 24 timmar) och hela fasen (0 till 120 timmar); inga kräkningar under någondera CINV-fasen, inget signifikant illamående under någondera CINV-fasen, och tid till första kräkning eller användning av vidbehovsmedicinering.


En sammanfattning av resultaten från MEC-studien (Studie 3) presenteras i tabell 2 nedan. En sammanfattning av resultaten från delgrupperna icke-AC och AC finns i tabell 3.


Tabell 2: Andel patienter på måttligt emetogen cytostatikabehandling som svarade på behandlingen, efter behandlingsgrupp och fas


Studie 3 – MEC

Effektmåtta

Rolapitant

(N = 666)

Andel (%)

Kontroll

(N = 666)

Andel (%)


P‑värdeb

Fullständigt svar

Fördröjd fas

71,3

61,6

< 0,001

Akut fas

83,5

80,3

Ej sign.

Hela fasen

68,6

57,8

< 0,001*

Inga kräkningar

Akut fas

87,8

84,5

Ej sign.

Fördröjd fas

80,5

69,8

< 0,001*

Hela fasen

78,7

65,3

< 0,001*

Inget signifikant illamående (max. VAS < 25 på en skala från 0 till 100)

Akut fas

82,1

84,7

Ej sign.

Fördröjd fas

72,7

69,4

Ej sign.

Hela fasen

70,6

66,5

Ej sign.

a Det primära effektmåttet var fullständigt svar i den fördröjda fasen. Akut fas: 0 till 24 timmar efter AC- eller icke AC-behandling. Fördröjd fas: > 24 till 120 timmar efter AC- eller icke AC-behandling. Hela fasen: 0 till 120 timmar efter AC- eller icke AC-behandling.

b Ojusterade P-värden kommer från Cochran-Mantel-Haenszel-test, stratifierat efter kön.

Ej sign. = Ej signifikant (p> 0,05)

* Ej sign. efter fördefinierad multiplicitetsjustering.

Tabell 3: Andel patienter på AC- eller icke AC-baserad cytostatikabehandling som uppnår fullständigt svar

Fullständigt svar

Rolapitant

Kontroll

P‑värdea

Icke AC

N = 322

N = 307


Fördröjd fas

76,1

63,8

< 0,001

Akut fas

90,7

84,4

0,016

Hela fasen

74,8

61,2

< 0,001

AC

N = 344

N = 359


Fördröjd fas

66,9

59,6

0,047

Akut fas

76,7

76,9

Ej sign.

Hela fasen

62,8

54,9

0,033

a Ojusterade P‑värden kommer från Cochran-Mantel-Haenszel-test.

Ej sign. = Ej signifikant (p> 0,05)


Uppskattad tid till första kräkning eller användning av vidbehovsmedicinering hos patienter som genomgick MEC-behandling visas i Kaplan-Meier-kurvan i figur 2.


Figur 2: Kaplan-Meier-kurva för andel patienter utan kräkningar eller användning av vidbehovsmedicinering (Studie 3 – MEC)

 

Bild 2


Effekten av illamående och kräkningar på patienternas dagliga liv utvärderades med hjälp av FLIE (Functional Living Index–Emesis). Andelen patienter utan inverkan på det dagliga livet var högre i Varuby-gruppen än i kontrollgruppen (MEC: 73,2 % jämfört med 67,4 %; p = 0,027).


Förlängningsstudie med flera cykler: I varje studie hade patienterna möjlighet att fortsätta i en förlängningsstudie med flera cykler för upp till 5 ytterligare cykler av cytostatikabehandling och då få samma behandling som de tilldelats i cykel 1. På dag 6 och 8 efter inledning av cytostatikabehandling tillfrågades patienterna om de hade upplevt kräkningar, kväljningar eller illamående som påverkade det dagliga livet. Den kräkningshämmande effekten av rolapitant upprätthölls under upprepade cykler för de patienter som fortsatte i varje cykel.


Pediatrisk population


Europeiska läkemedelsmyndigheten har senarelagt kravet att skicka in studieresultat för rolapitant för alla grupper av den pediatriska populationen för förebyggande av akut och fördröjt illamående och kräkning som är förknippade med den första och efterföljande behandlingsomgångar med starkt emetogen cisplatinbaserad cancerbehandling och måttligt emetogen cancerbehandling (information om pediatrisk användning finns i avsnitt 4.2).

5.2 Farmakokinetiska egenskaper

Rolapitant uppvisar linjär farmakokinetik med exponering som ökar proportionellt till dosen. Rolapitant elimineras långsamt och medelvärdet för dess terminala halveringstid är cirka 7 dagar. Rolapitant elimineras huvudsakligen genom levern/gallan, med viss mindre eliminering via njurarna. Rolapitant metaboliseras av CYP3A4, vilket leder till att den betydande, aktiva metaboliten M19 bildas. In vitro-studier tyder på att rolapitant inte hämmar CYP2E1.


Absorption


Efter administrering av en engångsdos av 180 mg rolapitant på fastande mage till friska försökspersoner, var rolapitant mätbart i plasma mellan 30 minuter och den maximala plasmakoncentrationen (Cmax) för rolapitant som uppnåddes efter ungefär 4 timmar och genomsnittlig Cmax var 968 ng/ml (% CV: 28 %). Efter flera orala doser på 9 till 45 mg rolapitant en gång dagligen var ackumuleringen av rolapitant ungefär 5 gånger så stor.


De systemiska exponeringarna (Cmax och AUC) för rolapitant ökade proportionellt till dosen då dosen av rolapitant ökades från 4,5 mg till 180 mg. Med en dosökning som var 4 gånger större än den rekommenderade kliniska dosen på 180 mg, ökade Cmax och AUC för rolapitant 3,1 respektive 3,7 gånger.


Den absoluta biotillgängligheten för rolapitant är cirka 100 %, vilket tyder på en minimal effekt av första passagen.


Samtidigt intag av en måltid med högt fettinnehåll hade ingen signifikant inverkan på farmakokinetiken för rolapitant efter att 180 mg rolapitant hade administrerats.


Distribution


Rolapitant var i hög grad proteinbundet till human plasma (99,8 %). Den skenbara distributionsvolymen (Vd/F) var 460 liter för friska försökspersoner, vilket tyder på att rolapitant har en stor vävnadsdistribution. I en populationsfarmakokinetisk analys av rolapitant var Vd/F 387 liter för cancerpatienter.


Metabolism


Rolapitant metaboliseras av CYP3A4, vilket leder till att den betydande, aktiva metaboliten M19 bildas (C4-pyrrolidin-hydroxylerad rolapitant). I en massbalansstudie var metaboliten M19 den främsta metaboliten i omlopp. Bildningen av M19 var signifikant fördröjd med ett medianvärde för tmax på 120 timmar (intervall: 24–168 timmar) och den genomsnittliga halveringstiden för M19 var 158 timmar. Exponeringsförhållandet av M19 för rolapitant var cirka 50 % i plasma.


Eliminering


Efter orala engångsdoser (4,5 till 180 mg) av rolapitant var medelvärdet för rolapitants halveringstid (t½) mellan 169 och 183 timmar (ungefär 7 dagar) och var oberoende av dos. I en populations­farmakokinetisk analys var skenbar total clearance (CL/F) för rolapitant 0,96 liter/timme hos cancerpatienter.


Rolapitant elimineras främst genom levern/gallan. Efter administrering av en oral engångsdos på 180 mg [14C]-rolapitant, återfanns i genomsnitt 14,2 % (intervall 9 % till 20 %) och 73 % (intervall 52 % till 89 %) av dosen i urin respektive avföring under 6 veckor. I de poolade prover som samlades in under 2 veckor återfanns 8,3 % av dosen i urin främst som metaboliter, och 37,8 % av dosen återfanns i avföring främst som oförändrad rolapitant. Varken oförändrad rolapitant eller M19 påträffades i de poolade urinproverna. Övriga enzymer som metaboliserar läkemedel (och transportörer av läkemedel), förutom CYP3A4, och som har en roll i elimineringen av rolapitant via levern/gallan är ännu oklara.


Farmakokinetik hos särskilda populationer


Ålder, kön och etnicitet

Populationsspecifika farmakokinetiska analyser tyder på att ålder, kön och etnicitet inte har någon signifikant inverkan på farmakokinetiken för Varuby. Det finns begränsat med data för patienter som är 75 år och äldre.


Nedsatt leverfunktion

Efter administrering av en engångsdos på 180 mg rolapitant till patienter med lindrigt nedsatt leverfunktion (Child‑Pugh-klass A), var farmakokinetiken för rolapitant jämförbar med den hos friska försökspersoner. Hos patienter med måttligt nedsatt leverfunktion (Child‑Pugh-klass B), var genomsnittligt Cmax 25 % lägre medan genomsnittligt AUC för rolapitant var likartat med värdet för friska försökspersoner. Medianvärdet för tmax för M19 var fördröjt till 204 timmar hos patienter med lindrigt till måttligt nedsatt leverfunktion, jämfört med 168 timmar hos friska försökspersoner. Farmakokinetiken för Varuby har inte studerats hos patienter med allvarligt nedsatt leverfunktion (Child‑Pugh-klass C).


Nedsatt njurfunktion

I populationsspecifika farmakokinetiska analyser uppvisade kreatininclearance (CLcr) vid baslinjen ingen signifikant effekt på farmakokinetiken för rolapitant hos cancerpatienter med lindrigt (CLcr: 60 till 90 ml/min) eller måttligt (CLcr: 30 till 60 ml/min) nedsatt njurfunktion jämfört med cancerpatienter med normal njurfunktion. Det finns inte tillräckligt med information för att utröna effekten vid allvarligt nedsatt njurfunktion. Farmakokinetiken för Varuby har inte studerats hos patienter med njursjukdom i terminalfas som behöver hemodialys.


Förhållande mellan koncentration och effekt


NK1-receptorbindning

En positronemissionstomografistudie (PET-undersökning) av rolapitant på människa visade att rolapitant passerar blod-hjärnbarriären och binder till NK1-receptorer i hjärnan. En dosberoende ökning av genomsnittlig NK1-receptorbindning observerades i dosintervallet 4,5 mg till 180 mg rolapitant. Vid plasmakoncentrationer av rolapitant på > 15 ng/ml och 348 ng/ml var NK1-receptorbindningen i hjärnbarken cirka > 50 % respektive 90 %. Vid 180 mg-dosen av rolapitant var den genomsnittliga NK1-receptorbindningen i hjärnbarken över 90 % under minst 120 timmar.

5.3 Prekliniska säkerhetsuppgifter

Gängse studier avseende säkerhetsfarmakologi, gentoxicitet, teratogenicitet och karcinogenicitet visade inte några särskilda risker för människa.


Mekanismen för den avsevärda skillnad i halveringstid som observerats för råtta och apa (6–8 timmar) respektive människa (7 dagar) är oklar.


Rolapitant har testats i upp till 26 veckor långa toxicitetsstudier med upprepad oral dos, och lever, sköldkörtel, njurar, bitestiklar och livmoder identifierades som målorgan. I en tre månader lång studie på råtta observerades kloniska kramper hos ett enda djur vid 125 mg/kg/dag (ungefär 6 gånger mer än den rekommenderade dosen för människa baserat på kroppsyta). I den en månad långa studien på apa observerades krampanfall vid 60 mg/kg/dag (ungefär 5,8 gånger mer än den rekommenderade dosen för människa baserat på kroppsyta). Relevansen för krampanfall för människa är okänd.


I en studie av fertilitet och tidig fosterutveckling hos honråttor orsakade rolapitanthydroklorid vid en oral dos motsvarande 9 mg/kg per dag som fri bas (ungefär 0,5 gånger den rekommenderade dosen för människa baserat på kroppsyta) en tillfälligt minskad kroppsviktökning hos dräktiga djur och ökad incidens av misslyckad implantation (både före och efter implantationstillfället). Vid en dos motsvarande 4,5 mg/kg per dag som fri bas (ungefär 0,2 gånger den rekommenderade dosen för människa baserat på kroppsyta) observerades ett minskat antal gulkroppar och implantationsställen.


I en råttstudie av fosterutveckling och postnatal utveckling var maternell toxicitet uppenbar baserat på mortalitet/döende tillstånd, reducerad kroppsvikt och minskat födointag, förlust av hela kullen, utdragen förlossning, förkortad dräktighet och ett ökat antal misslyckade implantationsställen vid en dos motsvarande 22,5 mg/kg per dag som fri bas (ungefär 1,2 gånger den rekommenderade dosen för människa baserat på kroppsyta). Effekterna på avkomman vid denna dos var bland annat minskad postnatal överlevnad, minskad kroppsvikt och långsam ökning av kroppsvikten, vilka kan vara relaterade till den maternella toxicitet som observerats. Vid en maternell dos motsvarande 9 mg/kg per dag av rolapitant som fri bas (ungefär 0,5 gånger den rekommenderade dosen för människa baserat på kroppsyta) observerades försämrat minne hos ungar av honkön i ett labyrinttest och minskad kroppsvikt hos ungarna.

6 FARMACEUTISKA UPPGIFTER

6.1 Förteckning över hjälpämnen


Tablettinnehåll


Laktosmonohydrat

Pregelatiniserad stärkelse

Mikrokristallin cellulosa (E 460)

Povidon (K‑30)

Kroskarmellosnatrium

Kolloidal kiseldioxid

Magnesiumstearat


Tablettdragering


Polyvinylalkohol

Titandioxid (E 171)

Makrogol

Talk

Indigokarmin (E 132)

Polysorbat 80

6.2 Inkompatibiliteter

Ej relevant.

6.3 Hållbarhet

4 år.

6.4 Särskilda förvaringsanvisningar

Inga särskilda förvaringsanvisningar.

6.5 Förpackningstyp och innehåll

Blisterförpackning med två tabletter i varje med folie av polyvinylklorid/polyklortrifluoretylen/aluminium.

Förpackningsstorlek: 2 tabletter.

6.6 Särskilda anvisningar för destruktion

Ej använt läkemedel och avfall ska kasseras enligt gällande anvisningar.

7 INNEHAVARE AV GODKÄNNANDE FÖR FÖRSÄLJNING

TESARO Bio Netherlands B.V.

Joop Geesinkweg 901

1114 AB Amsterdam-Duivendrecht

Nederländerna

8 NUMMER PÅ GODKÄNNANDE FÖR FÖRSÄLJNING

EU/1/17/1180/001

9 DATUM FÖR FÖRSTA GODKÄNNANDE/FÖRNYAT GODKÄNNANDE

Första godkännandet: 20 april 2017

10 DATUM FÖR ÖVERSYN AV PRODUKTRESUMÉN


2019-03-11

Ytterligare information om detta läkemedel finns på Europeiska läkemedelsmyndighetens webbplats http://www.ema.europa.eu/.

Hitta direkt i texten
Av