Indikationer
Galafold är indicerat för långvarig behandling av vuxna och ungdomar från 12 års ålder som har en bekräftad diagnos på Fabrys sjukdom (α-galaktosidas A-brist) och som har en behandlingsbar mutation (se tabellerna i avsnitt Farmakodynamik).
Kontraindikationer
Överkänslighet mot den aktiva substansen eller mot något hjälpämne som anges i avsnitt Innehåll.
Dosering
Behandling med Galafold ska sättas in och övervakas av specialistläkare med erfarenhet av diagnostik och behandling av Fabrys sjukdom.Galafold är inte avsett för användning tillsammans med enzymersättningsbehandling (se avsnitt Varningar och försiktighet).
Dosering
Det rekommenderade doseringsregimen är 123 mg migalastat (1 kapsel) som tas en gång varannan dag vid samma tid på dagen.
Missad dos
Galafold ska inte tas 2 dagar i sträck. Om patienten glömmer en dos ska patienten ta den glömda dosen av Galafold endast om det inte gått längre tid än 12 timmar efter tidpunkten då dosen skulle ha tagits. Om det har gått längre tid än 12 timmar, ska patienten fortsätta att ta Galafold på den dag och tidpunkt som anges för nästa planerade dos enligt doseringsschemat.
Särskilda populationer
Äldre population
Ingen dosjustering är nödvändig på grund av ålder (se avsnitt Farmakokinetik).
Nedsatt njurfunktion
Galafold rekommenderas inte till patienter med Fabrys sjukdom med en uppskattad GFR under 30 ml/min/1,73 m2 (se avsnitt Farmakokinetik).
Nedsatt leverfunktion
Ingen dosjustering av Galafold är nödvändig hos patienter med nedsatt leverfunktion (se avsnitt Farmakokinetik).
Pediatrisk population
Ungdomar i åldern 12 till 18 år och som väger minst 45 kg
123 mg migalastat (1 kapsel) tas en gång varannan dag vid samma tid på dagen (se avsnitt Farmakokinetik).
Barn under 12 år
Säkerheten och effektiviteten för Galafold hos barn under 12 år har ännu inte fastställts. Inga data finns tillgängliga.
Administreringssätt
För oral användning.
Galafold-exponeringen minskar med cirka 40 procent vid intag i samband med måltid och 60 procent när det tas tillsammans med kaffe (se avsnitt Interaktioner och Farmakokinetik). Mat och koffein ska inte intas på minst 2 timmar före och 2 timmar efter en Galafold-dos för att ge en fasteperiod på minst 4 timmar. (se avsnitt Interaktioner).
Vatten (vanligt, smaksatt, sötad), fruktjuicer utan fruktkött och koffeinfria drycker med kolsyra kan intas under den 4 timmar långa fastan.
Galafold ska tas varannan dag vid samma tid på dagen för att säkerställa högst möjliga nytta för patienten.
Kapslarna ska sväljas hela. Kapslarna får inte delas, krossas eller tuggas.
Varningar och försiktighet
Njurfunktionen, ekokardiografiska parametrar och biokemiska markörer bör följas regelbundet (var 6:e månad) hos patienter som sätts in på eller växlar till migalastat. Om betydande klinisk försämring uppstår bör ytterligare klinisk utvärdering eller avbrott av behandlingen med Galafold övervägas.
Galafold är inte indicerat för användning till patienter med icke-behandlingsbara mutationer (se avsnitt Farmakodynamik).
Ingen minskning av proteinuri sågs hos patienter som behandlades med Galafold.
Galafold rekommenderas inte till patienter med allvarlig njurinsufficiens, definierat som GFR under 30 ml/min/1,73 m2 (se avsnitt Farmakokinetik).
Enligt begränsade data leder samadministrering av en enstaka dos av migalastat och en standardinfusion av enzymersättningsbehandling till en upp till 5 gånger större exponering för agalsidas. Denna studie visade också att agalsidas inte har någon effekt på migalastats farmakokinetiska egenskaper. Galafold är inte avsett för användning tillsammans med enzymersättningsbehandling.
Pediatrisk population
123 mg migalastat kapslar ska inte ges till barn (över 12 år) som väger mindre än 45 kg (se avsnitt Farmakokinetik).
Interaktioner
Baserat på in vitro-data är migalastat inte en inducerare av CYP1A2, 2B6 eller 3A4. Vidare är migalastat inte en hämmare av eller ett substrat för CYP1A2, 2A6, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 eller 3A4/5. Migalastat är inte ett substrat för MDR1 eller BCRP och heller inte en hämmare av de humana effluxtransportörerna BCRP, MDR1 eller BSEP. Vidare är migalastat inte ett substrat för MATE1, MATE2-K, OAT1, OAT3 eller OCT2, och heller inte en hämmare av de humana transportproteinerna OATP1B1, OATP1B3, OAT1, OAT3, OCT1, OCT2, MATE1 eller MATE2-K.
Andra läkemedels effekter på migalastat
Administrering av migalastat tillsammans med koffein resulterade i en minskning av migalastats systemiska exponering (AUC and Cmax), vilket kan ge en minskad effekt av Galafold (se avsnitt Farmakokinetik). Undvik samadministrering av Galafold med koffein genom att undvika koffein åtminstone två timmar före och två timmar efter att Galafold tas (se avsnitt Dosering).
Graviditet
Fertila kvinnor/Preventivmedel för män och kvinnor
Galafold rekommenderas inte till fertila kvinnor som inte använder preventivmedel.
Graviditet
Det finns begränsade data från användningen av Galafold hos gravida kvinnor. Hos kaniner sågs toxiska effekter på fosterutvecklingen endast vid doser toxiska för moderdjuret (se avsnitt Prekliniska uppgifter). Galafold rekommenderas inte under graviditeten.
Amning
Det är inte känt om Galafold utsöndras i bröstmjölk. Studier har visat att migalastat utsöndras i mjölk hos lakterande råttor. En risk för att det ammande spädbarnet exponeras för migalastat kan därför inte uteslutas. Ett beslut måste fattas om huruvida amningen eller behandlingen med Galafold ska avbrytas, varvid fördelen med amningen för barnet beaktas i förhållande till fördelen med behandlingen för modern.
Fertilitet
Effekterna av Galafold på fertiliteten hos människor har inte undersökts. Övergående och fullständigt reversibel infertilitet hos hanråttor förknippades med migalastat-behandling vid samtliga bedömda doser. Fullständig reversibilitet sågs efter 4 veckor utan dosering. Liknande fynd har noterats prekliniskt efter behandling med andra iminosockerarter (se avsnitt Prekliniska uppgifter). Migalastat påverkade inte honråttors fertilitet.
Trafik
Galafold har ingen eller försumbar effekt på förmågan att framföra fordon och använda maskiner.
Biverkningar
Sammanfattning av säkerhetsprofilen
Den vanligaste biverkningen var huvudvärk, vilket upplevdes av cirka 10 procent av patienterna som fick Galafold.
Tabell över biverkningar
Frekvenserna definieras enligt följande: mycket vanliga (≥1/10), vanliga (≥1/100, <1/10), mindre vanliga (≥1/1 000, <1/100), sällsynta (≥1/10 000, <1/1 000), mycket sällsynta (<1/10 000) och ingen känd frekvens (kan inte beräknas från tillgängliga data). Inom varje frekvensområde redovisas biverkningarna efter fallande allvarlighetsgrad inom varje klassificering av organsystem.
|
Klassificering av organsystem |
Frekvens |
Biverkning (önskad term) |
|
Psykiska störningar |
Vanliga |
Depression |
|
Symtom i centrala nervsystemet |
Mycket vanliga |
Huvudvärk |
|
Vanliga |
Parestesi, yrsel, hypestesi |
|
|
Öron- och balansorgan |
Vanliga |
Svindel |
|
Hjärtsymtom |
Vanliga |
Hjärtklappning |
|
Andningsvägar, bröstkorg och mediastinum |
Vanliga |
Dyspné, epistaxis |
|
Magtarmkanalen |
Vanliga |
Diarré, illamående, buksmärtor, förstoppning, torr mun, trängning till tarmtömning, dyspepsi |
|
Symtom i hud och subkutan vävnad |
Vanliga |
Hudutslag, pruritus |
|
Ovanliga |
Angioödem* |
|
|
Symtom i muskulosketala systemet och bindväv |
Vanliga |
Muskelkramper, myalgi, torticollis, smärtor i extremitet |
|
Symtom i njurar och urinväg |
Vanliga |
Proteinuri |
|
Allmänna symtom och/eller symtom vid administreringsstället |
Vanliga |
Trötthet, smärta |
|
Undersökningar |
Vanliga |
Förhöjt kreatinfosfokinas i blodet, viktökning |
|
* Rapporterat från data efter marknadslansering |
||
Ungdomspopulation
Säkerhetsbedömningen hos 21 ungdomar (12 till 18 års ålder som väger minst 45 kg) är baserad på 1 års säkerhetsdata från den öppna studien AT1001-020 hos patienter som fick samma doseringsregim som vuxna (se avsnitt Farmakokinetik). Inga åldersspecifika skillnader i biverkningar observerades mellan ungdomspatienter och vuxna patienter. Baserat på dessa data förväntas biverkningarnas frekvens, typ och allvarlighetsgrad hos ungdomar vara desamma som hos vuxna.
Rapportering av misstänkta biverkningar
Det är viktigt att rapportera misstänkta biverkningar efter att läkemedlet godkänts. Det gör det möjligt att kontinuerligt övervaka läkemedlets nytta-riskförhållande. Hälso- och sjukvårdspersonal uppmanas att rapportera varje misstänkt biverkning till Läkemedelsverket, men alla kan rapportera misstänkta biverkningar till Läkemedelsverket, www.lakemedelsverket.se. Postadress
Läkemedelsverket
Box 26
751 03 Uppsala
Överdosering
Vid överdosering rekommenderas allmän hälso- och sjukvård. Huvudvärk och yrsel var de oftast rapporterade biverkningarna vid Galafold-doser på upp till 1250 mg respektive 2000 mg.
Farmakodynamik
Fabrys sjukdom är en progressiv X-kromosomkopplad lysosomal upplagringssjukdom som drabbar män och kvinnor. Fabrys sjukdom orsakad av mutationer i GLA-genen leder till brist på det lysosomala enzymet α‑galaktosidas A (α‑Gal A) som behövs för metabolismen av glykosfingolipidsubstrat (t.ex. GL-3, lyso-Gb3). Minskad α‑Gal A‑aktivitet förknippas därför med en progressiv ackumulation av substrat i känsliga organ och vävnader, vilket orsakar morbiditeten och mortaliteten kopplad till Fabrys sjukdom.
Verkningsmekanism
Vissa GLA-mutationer kan resultera i produktion av onormalt veckade och instabila mutantformer av α‑Gal A. Migalastat är en eskorterande farmakologisk substans som är utformad för att selektivt och reversibelt binda med hög affinitet till de aktiva ställena på vissa mutanta former av α-Gal A, dessa genotyper refereras till som behandlingsbara mutationer. Migalastat-bindningen stabiliserar dessa mutanta former av α‑Gal A i det endoplasmatiska nätverket och underlättar transporten till lysosomerna. I lysosomerna återställer dissociationen av migalastat α‑Gal A-aktiviteten, vilket leder till nedbrytningen av GL-3 och relaterade substrat.
De GLA-mutationer som är behandlingsbara med Galafold listas i tabell 2 nedan. Listan över GLA‑mutationerna är även tillgängliga för vårdgivare på www.galafoldamenabilitytable.com.
De uppräknade förändringarna av nukleotider representerar potentiella förändringar i DNA-sekvens som leder till aminosyramutationen. Aminosyramutationen (förändring av proteinsekvens) är som mest relevant när det gäller att bestämma tillgänglighet. Om det finns en dubbel mutation på samma kromosom (män och kvinnor) är patienten behandlingsbar om den dubbla mutationen finns i en post i tabell 2 (t.ex. D55V/Q57L). Om det finns en dubbel mutation på olika kromosomer (endast kvinnor) är patienten behandlingsbar om någon av de enskilda mutationerna finns i tabell 2.
Tabell 2: Tabell över behandlingsbarhet med Galafold (migalastat)
|
Nukleotidförändring |
Nukleotidförändring |
Proteinsekvensförändring |
|---|---|---|
|
c.7C>G |
c.C7G |
L3V |
|
c.8T>C |
c.T8C |
L3P |
|
c.[11G>T; 620A>C] |
c.G11T/A620C |
R4M/Y207S |
|
c.13A>G |
c.A13G |
N5D |
|
c.15C>G |
c.C15G |
N5K |
|
c.16C>A |
c.C16A |
P6T |
|
c.16C>T |
c.C16T |
P6S |
|
c.17C>A |
c.C17A |
P6Q |
|
c.17C>G |
c.C17G |
P6R |
|
c.17C>T |
c.C17T |
P6L |
|
c.19G>A |
c.G19A |
E7K |
|
c.20A>T |
c.A20T |
E7V |
|
c.21A>T |
c.A21T |
E7D |
|
c.22C>A |
c.C22A |
L8I |
|
c.23T>A |
c.T23A |
L8Q |
|
c.23T>C |
c.T23C |
L8P |
|
c.25C>T |
c.C25T |
H9Y |
|
c.26A>G |
c.A26G |
H9R |
|
c.26A>T |
c.A26T |
H9L |
|
c.27T>A |
c.T27A |
H9Q |
|
c.28C>A |
c.C28A |
L10M |
|
c.28C>G |
c.C28G |
L10V |
|
c.29T>A |
c.T29A |
L10Q |
|
c.29T>C |
c.T29C |
L10P |
|
c.29T>G |
c.T29G |
L10R |
|
c.31G>A |
c.G31A |
G11S |
|
c.31G>C |
c.G31C |
G11R |
|
c.31G>T |
c.G31T |
G11C |
|
c.32G>A |
c.G32A |
G11D |
|
c.32G>T |
c.G32T |
G11V |
|
c.34T>A |
c.T34A |
C12S |
|
c.34T>C |
c.T34C |
C12R |
|
c.34T>G |
c.T34G |
C12G |
|
c.35G>A |
c.G35A |
C12Y |
|
c.37G>A |
c.G37A |
A13T |
|
c.37G>C |
c.G37C |
A13P |
|
c.38C>A |
c.C38A |
A13E |
|
c.38C>G |
c.C38G |
A13G |
|
c.40C>G |
c.C40G |
L14V |
|
c.40C>T |
c.C40T |
L14F |
|
c.41T>A |
c.T41A |
L14H |
|
c.43G>A |
c.G43A |
A15T |
|
c.44C>G |
c.C44G |
A15G |
|
c.49C>A |
c.C49A |
R17S |
|
c.49C>G |
c.C49G |
R17G |
|
c.49C>T |
c.C49T |
R17C |
|
c.50G>A |
c.G50A |
R17H |
|
c.50G>C |
c.G50C |
R17P |
|
c.52T>A |
c.T52A |
F18I |
|
c.53T>G |
c.T53G |
F18C |
|
c.54C>G |
c.C54G |
F18L |
|
c.58G>C |
c.G58C |
A20P |
|
c.59C>A |
c.C59A |
A20D |
|
c.59C>G |
c.C59G |
A20G |
|
c.62T>A |
c.T62A |
L21H |
|
c.64G>A |
c.G64A |
V22I |
|
c.64G>C |
c.G64C |
V22L |
|
c.64G>T |
c.G64T |
V22F |
|
c.65T>C |
c.T65C |
V22A |
|
c.65T>G |
c.T65G |
V22G |
|
c.67T>A |
c.T67A |
S23T |
|
c.67T>C |
c.T67C |
S23P |
|
c.[70T>A; 1255A>G] |
c.T70A/A1255G |
W24R/N419D |
|
c.70T>C eller c.70T>A |
c.T70C eller c.T70A |
W24R |
|
c.70T>G |
c.T70G |
W24G |
|
c.71G>C |
c.G71C |
W24S |
|
c.72G>C eller c.72G>T |
c.G72C eller c.G72T |
W24C |
|
c.73G>C |
c.G73C |
D25H |
|
c.77T>A |
c.T77A |
I26N |
|
c.79C>A |
c.C79A |
P27T |
|
c.79C>G |
c.C79G |
P27A |
|
c.79C>T |
c.C79T |
P27S |
|
c.80C>T |
c.C80T |
P27L |
|
c.82G>C |
c.G82C |
G28R |
|
c.82G>T |
c.G82T |
G28W |
|
c.83G>A |
c.G83A |
G28E |
|
c.85G>C |
c.G85C |
A29P |
|
c.86C>A |
c.C86A |
A29D |
|
c.86C>G |
c.C86G |
A29G |
|
c.86C>T |
c.C86T |
A29V |
|
c.88A>G |
c.A88G |
R30G |
|
c.94C>A |
c.C94A |
L32M |
|
c.94C>G |
c.C94G |
L32V |
|
c.95T>A |
c.T95A |
L32Q |
|
c.95T>C |
c.T95C |
L32P |
|
c.95T>G |
c.T95G |
L32R |
|
c.97G>C |
c.G97C |
D33H |
|
c.97G>T |
c.G97T |
D33Y |
|
c.98A>C |
c.A98C |
D33A |
|
c.98A>G |
c.A98G |
D33G |
|
c.98A>T |
c.A98T |
D33V |
|
c.99C>G |
c.C99G |
D33E |
|
c.100A>C |
c.A100C |
N34H |
|
c.100A>G |
c.A100G |
N34D |
|
c.101A>C |
c.A101C |
N34T |
|
c.101A>G |
c.A101G |
N34S |
|
c.102T>G eller c.102T>A |
c.T102G eller c.T102A |
N34K |
|
c.103G>C eller c.103G>A |
c.G103C eller c.G103A |
G35R |
|
c.104G>A |
c.G104A |
G35E |
|
c.104G>C |
c.G104C |
G35A |
|
c.104G>T |
c.G104T |
G35V |
|
c.106T>A |
c.T106A |
L36M |
|
c.106T>G |
c.T106G |
L36V |
|
c.107T>C |
c.T107C |
L36S |
|
c.107T>G |
c.T107G |
L36W |
|
c.108G>C eller c.108G>T |
c.G108C eller c.G108T |
L36F |
|
c.109G>A |
c.G109A |
A37T |
|
c.109G>T |
c.G109T |
A37S |
|
c.110C>A |
c.C110A |
A37E |
|
c.110C>G |
c.C110G |
A37G |
|
c.110C>T |
c.C110T |
A37V |
|
c.112A>G |
c.A112G |
R38G |
|
c.112A>T |
c.A112T |
R38W |
|
c.113G>T |
c.G113T |
R38M |
|
c.114G>C |
c.G114C |
R38S |
|
c.115A>G |
c.A115G |
T39A |
|
c.115A>T |
c.A115T |
T39S |
|
c.116C>A |
c.C116A |
T39K |
|
c.116C>G |
c.C116G |
T39R |
|
c.116C>T |
c.C116T |
T39M |
|
c.121A>G |
c.A121G |
T41A |
|
c.122C>A |
c.C122A |
T41N |
|
c.122C>G |
c.C122G |
T41S |
|
c.122C>T |
c.C122T |
T41I |
|
c.124A>C eller c.124A>T |
c.A124C eller c.A124T |
M42L |
|
c.124A>G |
c.A124G |
M42V |
|
c.125T>A |
c.T125A |
M42K |
|
c.125T>C |
c.T125C |
M42T |
|
c.125T>G |
c.T125G |
M42R |
|
c.126G>A eller c.126G>C eller c.126G>T |
c.G126A eller c.G126C eller c.G126T |
M42I |
|
c.128G>C |
c.G128C |
G43A |
|
c.133C>A |
c.C133A |
L45M |
|
c.133C>G |
c.C133G |
L45V |
|
c.136C>A |
c.C136A |
H46N |
|
c.136C>G |
c.C136G |
H46D |
|
c.137A>C |
c.A137C |
H46P |
|
c.138C>G |
c.C138G |
H46Q |
|
c.142G>C |
c.G142C |
E48Q |
|
c.143A>C |
c.A143C |
E48A |
|
c.149T>A |
c.T149A |
F50Y |
|
c.151A>G |
c.A151G |
M51V |
|
c.152T>A |
c.T152A |
M51K |
|
c.152T>C |
c.T152C |
M51T |
|
c.152T>G |
c.T152G |
M51R |
|
c.153G>A eller c.153G>T eller c.153G>C |
c.G153A eller c.G153T eller c.G153C |
M51I |
|
c.157A>C |
c.A157C |
N53H |
|
c.[157A>C; 158A>T] |
c.A157C/A158T |
N53L |
|
c.157A>G |
c.A157G |
N53D |
|
c.157A>T |
c.A157T |
N53Y |
|
c.158A>C |
c.A158C |
N53T |
|
c.158A>G |
c.A158G |
N53S |
|
c.158A>T |
c.A158T |
N53I |
|
c.159C>G eller c.159C>A |
c.C159G eller c.C159A |
N53K |
|
c.160C>G |
c.C160G |
L54V |
|
c.160C>T |
c.C160T |
L54F |
|
c.161T>A |
c.T161A |
L54H |
|
c.161T>C |
c.T161C |
L54P |
|
c.161T>G |
c.T161G |
L54R |
|
c.163G>C |
c.G163C |
D55H |
|
c.163G>T |
c.G163T |
D55Y |
|
c.164A>C |
c.A164C |
D55A |
|
c.164A>G |
c.A164G |
D55G |
|
c.164A>T |
c.A164T |
D55V |
|
c.[164A>T; 170A>T] |
c.A164T/A170T |
D55V/Q57L |
|
c.165C>G |
c.C165G |
D55E |
|
c.167G>A |
c.G167A |
C56Y |
|
c.167G>T |
c.G167T |
C56F |
|
c.168C>G |
c.C168G |
C56W |
|
c.170A>G |
c.A170G |
Q57R |
|
c.170A>T |
c.A170T |
Q57L |
|
c.172G>A |
c.G172A |
E58K |
|
c.175G>A |
c.G175A |
E59K |
|
c.175G>C |
c.G175C |
E59Q |
|
c.176A>C |
c.A176C |
E59A |
|
c.176A>G |
c.A176G |
E59G |
|
c.176A>T |
c.A176T |
E59V |
|
c.177G>C |
c.G177C |
E59D |
|
c.178C>A |
c.C178A |
P60T |
|
c.178C>G |
c.C178G |
P60A |
|
c.178C>T |
c.C178T |
P60S |
|
c.179C>A |
c.C179A |
P60Q |
|
c.179C>G |
c.C179G |
P60R |
|
c.179C>T |
c.C179T |
P60L |
|
c.182A>T |
c.A182T |
D61V |
|
c.183T>A |
c.T183A |
D61E |
|
c.184_185insTAG |
c.184_185insTAG |
S62delinsLA |
|
c.184T>C |
c.T184C |
S62P |
|
c.184T>G |
c.T184G |
S62A |
|
c.185C>A |
c.C185A |
S62Y |
|
c.185C>G |
c.C185G |
S62C |
|
c.185C>T |
c.C185T |
S62F |
|
c.190A>C |
c.A190C |
I64L |
|
c.190A>G |
c.A190G |
I64V |
|
c.193A>G |
c.A193G |
S65G |
|
c.193A>T |
c.A193T |
S65C |
|
c.195T>A |
c.T195A |
S65R |
|
c.196G>A |
c.G196A |
E66K |
|
c.197A>G |
c.A197G |
E66G |
|
c.197A>T |
c.A197T |
E66V |
|
c.198G>C |
c.G198C |
E66D |
|
c.199A>C |
c.A199C |
K67Q |
|
c.199A>G |
c.A199G |
K67E |
|
c.200A>C |
c.A200C |
K67T |
|
c.200A>T |
c.A200T |
K67M |
|
c.201G>C |
c.G201C |
K67N |
|
c.202C>A |
c.C202A |
L68I |
|
c.205T>A |
c.T205A |
F69I |
|
c.206T>A |
c.T206A |
F69Y |
|
c.207C>A eller c.207C>G |
c.C207A eller c.C207G |
F69L |
|
c.208A>T |
c.A208T |
M70L |
|
c.209T>A |
c.T209A |
M70K |
|
c.209T>G |
c.T209G |
M70R |
|
c.210G>C |
c.G210C |
M70I |
|
c.211G>C |
c.G211C |
E71Q |
|
c.212A>C |
c.A212C |
E71A |
|
c.212A>G |
c.A212G |
E71G |
|
c.212A>T |
c.A212T |
E71V |
|
c.213G>C |
c.G213C |
E71D |
|
c.214A>G |
c.A214G |
M72V |
|
c.214A>T |
c.A214T |
M72L |
|
c.215T>C |
c.T215C |
M72T |
|
c.216G>A eller c.216G>T eller c.216G>C |
c.G216A eller c.G216T eller c.G216C |
M72I |
|
c.217G>A |
c.G217A |
A73T |
|
c.217G>T |
c.G217T |
A73S |
|
c.218C>T |
c.C218T |
A73V |
|
c.[218C>T; 525C>G] |
c.C218T/C525G |
A73V/D175E |
|
c.220G>A |
c.G220A |
E74K |
|
c.221A>G |
c.A221G |
E74G |
|
c.221A>T |
c.A221T |
E74V |
|
c.222G>C |
c.G222C |
E74D |
|
c.223C>T |
c.C223T |
L75F |
|
c.224T>C |
c.T224C |
L75P |
|
c.226A>G |
c.A226G |
M76V |
|
c.227T>C |
c.T227C |
M76T |
|
c.229G>A |
c.G229A |
V77I |
|
c.229G>C |
c.G229C |
V77L |
|
c.232T>C |
c.T232C |
S78P |
|
c.233C>T |
c.C233T |
S78L |
|
c.235G>A |
c.G235A |
E79K |
|
c.235G>C |
c.G235C |
E79Q |
|
c.236A>C |
c.A236C |
E79A |
|
c.236A>G |
c.A236G |
E79G |
|
c.236A>T |
c.A236T |
E79V |
|
c.237A>T |
c.A237T |
E79D |
|
c.238G>A |
c.G238A |
G80S |
|
c.238G>T |
c.G238T |
G80C |
|
c.239G>A |
c.G239A |
G80D |
|
c.239G>C |
c.G239C |
G80A |
|
c.239G>T |
c.G239T |
G80V |
|
c.242G>T |
c.G242T |
W81L |
|
c.244A>G |
c.A244G |
K82E |
|
c.245A>C |
c.A245C |
K82T |
|
c.245A>G |
c.A245G |
K82R |
|
c.245A>T |
c.A245T |
K82M |
|
c.246G>C |
c.G246C |
K82N |
|
c.247G>A |
c.G247A |
D83N |
|
c.248A>C |
c.A248C |
D83A |
|
c.248A>G |
c.A248G |
D83G |
|
c.248A>T |
c.A248T |
D83V |
|
c.249T>A |
c.T249A |
D83E |
|
c.250G>A |
c.G250A |
A84T |
|
c.250G>C |
c.G250C |
A84P |
|
c.250G>T |
c.G250T |
A84S |
|
c.251C>A |
c.C251A |
A84E |
|
c.251C>G |
c.C251G |
A84G |
|
c.251C>T |
c.C251T |
A84V |
|
c.253G>A |
c.G253A |
G85S |
|
c.[253G>A; 254G>A] |
c.G253A/G254A |
G85N |
|
c.[253G>A; 254G>T; 255T>G] |
c.G253A/G254T/T255G |
G85M |
|
c.253G>C |
c.G253C |
G85R |
|
c.253G>T |
c.G253T |
G85C |
|
c.254G>A |
c.G254A |
G85D |
|
c.254G>C |
c.G254C |
G85A |
|
c.257A>T |
c.A257T |
Y86F |
|
c.260A>G |
c.A260G |
E87G |
|
c.261G>C eller c.261G>T |
c.G261C eller c.G261T |
E87D |
|
c.262T>A |
c.T262A |
Y88N |
|
c.262T>C |
c.T262C |
Y88H |
|
c.263A>C |
c.A263C |
Y88S |
|
c.263A>G |
c.A263G |
Y88C |
|
c.265C>G |
c.C265G |
L89V |
|
c.265C>T |
c.C265T |
L89F |
|
c.271A>C |
c.A271C |
I91L |
|
c.271A>T |
c.A271T |
I91F |
|
c.272T>C |
c.T272C |
I91T |
|
c.272T>G |
c.T272G |
I91S |
|
c.273T>G |
c.T273G |
I91M |
|
c.286A>G |
c.A286G |
M96V |
|
c.286A>T |
c.A286T |
M96L |
|
c.287T>C |
c.T287C |
M96T |
|
c.288G>A eller c.288G>T eller c.288G>C |
c.G288A eller c.G288T eller c.G288C |
M96I |
|
c.289G>A |
c.G289A |
A97T |
|
c.289G>C |
c.G289C |
A97P |
|
c.289G>T |
c.G289T |
A97S |
|
c.290C>A |
c.C290A |
A97D |
|
c.290C>T |
c.C290T |
A97V |
|
c.293C>A |
c.C293A |
P98H |
|
c.293C>G |
c.C293G |
P98R |
|
c.293C>T |
c.C293T |
P98L |
|
c.295C>G |
c.C295G |
Q99E |
|
c.296A>C |
c.A296C |
Q99P |
|
c.296A>G |
c.A296G |
Q99R |
|
c.296A>T |
c.A296T |
Q99L |
|
c.301G>C |
c.G301C |
D101H |
|
c.302A>C |
c.A302C |
D101A |
|
c.302A>G |
c.A302G |
D101G |
|
c.302A>T |
c.A302T |
D101V |
|
c.303T>A |
c.T303A |
D101E |
|
c.304T>A |
c.T304A |
S102T |
|
c.304T>C |
c.T304C |
S102P |
|
c.304T>G |
c.T304G |
S102A |
|
c.305C>T |
c.C305T |
S102L |
|
c.310G>A |
c.G310A |
G104S |
|
c.311G>A |
c.G311A |
G104D |
|
c.311G>C |
c.G311C |
G104A |
|
c.311G>T |
c.G311T |
G104V |
|
c.313A>G |
c.A313G |
R105G |
|
c.314G>A |
c.G314A |
R105K |
|
c.314G>C |
c.G314C |
R105T |
|
c.314G>T |
c.G314T |
R105I |
|
c.316C>A |
c.C316A |
L106I |
|
c.316C>G |
c.C316G |
L106V |
|
c.316C>T |
c.C316T |
L106F |
|
c.317T>A |
c.T317A |
L106H |
|
c.317T>C |
c.T317C |
L106P |
|
c.319C>A |
c.C319A |
Q107K |
|
c.319C>G |
c.C319G |
Q107E |
|
c.320A>G |
c.A320G |
Q107R |
|
c.321G>C |
c.G321C |
Q107H |
|
c.322G>A |
c.G322A |
A108T |
|
c.323C>A |
c.C323A |
A108E |
|
c.323C>T |
c.C323T |
A108V |
|
c.325G>A |
c.G325A |
D109N |
|
c.325G>C |
c.G325C |
D109H |
|
c.325G>T |
c.G325T |
D109Y |
|
c.326A>C |
c.A326C |
D109A |
|
c.326A>G |
c.A326G |
D109G |
|
c.327C>G |
c.C327G |
D109E |
|
c.328C>A |
c.C328A |
P110T |
|
c.334C>G |
c.C334G |
R112G |
|
c.335G>A |
c.G335A |
R112H |
|
c.335G>T |
c.G335T |
R112L |
|
c.337T>A |
c.T337A |
F113I |
|
c.337T>C eller c.339T>A eller c.339T>G |
c.T337C eller c.T339A eller c.T339G |
F113L |
|
c.337T>G |
c.T337G |
F113V |
|
c.338T>A |
c.T338A |
F113Y |
|
c.341C>T |
c.C341T |
P114L |
|
c.343C>A |
c.C343A |
H115N |
|
c.343C>G |
c.C343G |
H115D |
|
c.346G>C |
c.G346C |
G116R |
|
c.350T>C |
c.T350C |
I117T |
|
c.351T>G |
c.T351G |
I117M |
|
c.352C>T |
c.C352T |
R118C |
|
c.361G>A |
c.G361A |
A121T |
|
c.362C>T |
c.C362T |
A121V |
|
c.367T>A |
c.T367A |
Y123N |
|
c.367T>G |
c.T367G |
Y123D |
|
c.368A>C |
c.A368C |
Y123S |
|
c.368A>G |
c.A368G |
Y123C |
|
c.368A>T |
c.A368T |
Y123F |
|
c.370G>A |
c.G370A |
V124I |
|
c.371T>G |
c.T371G |
V124G |
|
c.373C>A |
c.C373A |
H125N |
|
c.373C>G |
c.C373G |
H125D |
|
c.373C>T |
c.C373T |
H125Y |
|
c.374A>G |
c.A374G |
H125R |
|
c.374A>T |
c.A374T |
H125L |
|
c.376A>G |
c.A376G |
S126G |
|
c.376A>T |
c.A376T |
S126C |
|
c.377G>T |
c.G377T |
S126I |
|
c.379A>G |
c.A379G |
K127E |
|
c.383G>A |
c.G383A |
G128E |
|
c.383G>C |
c.G383C |
G128A |
|
c.385C>G |
c.C385G |
L129V |
|
c.388A>C |
c.A388C |
K130Q |
|
c.389A>T |
c.A389T |
K130M |
|
c.390G>C |
c.G390C |
K130N |
|
c.391C>G |
c.C391G |
L131V |
|
c.397A>C |
c.A397C |
I133L |
|
c.397A>G |
c.A397G |
I133V |
|
c.397A>T |
c.A397T |
I133F |
|
c.398T>C |
c.T398C |
I133T |
|
c.399T>G |
c.T399G |
I133M |
|
c.[399T>G; 434T>C] |
c.T399G/T434C |
I133M/F145S |
|
c.403G>A |
c.G403A |
A135T |
|
c.403G>T |
c.G403T |
A135S |
|
c.404C>A |
c.C404A |
A135E |
|
c.404C>G |
c.C404G |
A135G |
|
c.404C>T |
c.C404T |
A135V |
|
c.406G>A |
c.G406A |
D136N |
|
c.407A>C |
c.A407C |
D136A |
|
c.407A>T |
c.A407T |
D136V |
|
c.408T>A eller c.408T>G |
c.T408A eller c.T408G |
D136E |
|
c.409G>A |
c.G409A |
V137I |
|
c.409G>C |
c.G409C |
V137L |
|
c.410T>A |
c.T410A |
V137D |
|
c.410T>C |
c.T410C |
V137A |
|
c.410T>G |
c.T410G |
V137G |
|
c.413G>C |
c.G413C |
G138A |
|
c.415A>C |
c.A415C |
N139H |
|
c.415A>T |
c.A415T |
N139Y |
|
c.416A>G |
c.A416G |
N139S |
|
c.416A>T |
c.A416T |
N139I |
|
c.417T>A |
c.T417A |
N139K |
|
c.418A>C |
c.A418C |
K140Q |
|
c.418A>G |
c.A418G |
K140E |
|
c.419A>C |
c.A419C |
K140T |
|
c.419A>G |
c.A419G |
K140R |
|
c.419A>T |
c.A419T |
K140I |
|
c.420A>T |
c.A420T |
K140N |
|
c.421A>T |
c.A421T |
T141S |
|
c.427G>A |
c.G427A |
A143T |
|
c.428C>A |
c.C428A |
A143E |
|
c.428C>G |
c.C428G |
A143G |
|
c.428C>T |
c.C428T |
A143V |
|
c.430G>A |
c.G430A |
G144S |
|
c.430G>C |
c.G430C |
G144R |
|
c.430G>T |
c.G430T |
G144C |
|
c.431G>A |
c.G431A |
G144D |
|
c.431G>C |
c.G431C |
G144A |
|
c.431G>T |
c.G431T |
G144V |
|
c.433T>G |
c.T433G |
F145V |
|
c.434T>A |
c.T434A |
F145Y |
|
c.434T>C |
c.T434C |
F145S |
|
c.434T>G |
c.T434G |
F145C |
|
c.435C>G |
c.C435G |
F145L |
|
c.436C>A |
c.C436A |
P146T |
|
c.436C>G |
c.C436G |
P146A |
|
c.436C>T |
c.C436T |
P146S |
|
c.437C>A |
c.C437A |
P146H |
|
c.437C>G |
c.C437G |
P146R |
|
c.437C>T |
c.C437T |
P146L |
|
c.440G>C |
c.G440C |
G147A |
|
c.442A>G |
c.A442G |
S148G |
|
c.442A>T |
c.A442T |
S148C |
|
c.443G>C |
c.G443C |
S148T |
|
c.446T>G |
c.T446G |
F149C |
|
c.449G>A |
c.G449A |
G150E |
|
c.449G>T |
c.G449T |
G150V |
|
c.451T>G |
c.T451G |
Y151D |
|
c.452A>C |
c.A452C |
Y151S |
|
c.452A>G |
c.A452G |
Y151C |
|
c.454T>A |
c.T454A |
Y152N |
|
c.454T>C |
c.T454C |
Y152H |
|
c.454T>G |
c.T454G |
Y152D |
|
c.455A>C |
c.A455C |
Y152S |
|
c.455A>G |
c.A455G |
Y152C |
|
c.455A>T |
c.A455T |
Y152F |
|
c.457G>A |
c.G457A |
D153N |
|
c.457G>C |
c.G457C |
D153H |
|
c.457G>T |
c.G457T |
D153Y |
|
c.458A>C |
c.A458C |
D153A |
|
c.458A>T |
c.A458T |
D153V |
|
c.465T>A eller c.465T>G |
c.T465A eller c.T465G |
D155E |
|
c.466G>A |
c.G466A |
A156T |
|
c.466G>T |
c.G466T |
A156S |
|
c.467C>G |
c.C467G |
A156G |
|
c.467C>T |
c.C467T |
A156V |
|
c.469C>A |
c.C469A |
Q157K |
|
c.469C>G |
c.C469G |
Q157E |
|
c.470A>C |
c.A470C |
Q157P |
|
c.470A>T |
c.A470T |
Q157L |
|
c.471G>C eller c.471G>T |
c.G471C eller c.G471T |
Q157H |
|
c.472A>G |
c.A472G |
T158A |
|
c.472A>T |
c.A472T |
T158S |
|
c.473C>A |
c.C473A |
T158N |
|
c.473C>T |
c.C473T |
T158I |
|
c.475T>A |
c.T475A |
F159I |
|
c.475T>G |
c.T475G |
F159V |
|
c.476T>A |
c.T476A |
F159Y |
|
c.476T>G |
c.T476G |
F159C |
|
c.477T>A |
c.T477A |
F159L |
|
c.478G>A |
c.G478A |
A160T |
|
c.478G>T |
c.G478T |
A160S |
|
c.479C>A |
c.C479A |
A160D |
|
c.479C>G |
c.C479G |
A160G |
|
c.479C>T |
c.C479T |
A160V |
|
c.481G>A |
c.G481A |
D161N |
|
c.481G>C |
c.G481C |
D161H |
|
c.481G>T |
c.G481T |
D161Y |
|
c.482A>T |
c.A482T |
D161V |
|
c.484T>G |
c.T484G |
W162G |
|
c.485G>C |
c.G485C |
W162S |
|
c.490G>A |
c.G490A |
V164I |
|
c.490G>T |
c.G490T |
V164L |
|
c.491T>C |
c.T491C |
V164A |
|
c.493G>A |
c.G493A |
D165N |
|
c.493G>C |
c.G493C |
D165H |
|
c.494A>C |
c.A494C |
D165A |
|
c.494A>G |
c.A494G |
D165G |
|
c.495T>A |
c.T495A |
D165E |
|
c.496_497delinsTC |
c.496_497delinsTC |
L166S |
|
c.496C>A |
c.C496A |
L166M |
|
c.496C>G |
c.C496G |
L166V |
|
c.[496C>G; 497T>G] |
c.C496G/T497G |
L166G |
|
c.497T>A |
c.T497A |
L166Q |
|
c.499C>A |
c.C499A |
L167I |
|
c.499C>G |
c.C499G |
L167V |
|
c.505T>A |
c.T505A |
F169I |
|
c.505T>G |
c.T505G |
F169V |
|
c.506T>A |
c.T506A |
F169Y |
|
c.506T>C |
c.T506C |
F169S |
|
c.506T>G |
c.T506G |
F169C |
|
c.507T>A |
c.T507A |
F169L |
|
c.511G>A |
c.G511A |
G171S |
|
c.512G>C |
c.G512C |
G171A |
|
c.512G>T |
c.G512T |
G171V |
|
c.517T>C |
c.T517C |
Y173H |
|
c.518A>C |
c.A518C |
Y173S |
|
c.518A>G |
c.A518G |
Y173C |
|
c.518A>T |
c.A518T |
Y173F |
|
c.520T>C |
c.T520C |
C174R |
|
c.520T>G |
c.T520G |
C174G |
|
c.523G>C |
c.G523C |
D175H |
|
c.523G>T |
c.G523T |
D175Y |
|
c.524A>G |
c.A524G |
D175G |
|
c.524A>T |
c.A524T |
D175V |
|
c.525C>G eller c.525C>A |
c.C525G eller c.C525A |
D175E |
|
c.526A>T |
c.A526T |
S176C |
|
c.528T>A |
c.T528A |
S176R |
|
c.529T>A |
c.T529A |
L177M |
|
c.529T>G |
c.T529G |
L177V |
|
c.530T>C |
c.T530C |
L177S |
|
c.530T>G |
c.T530G |
L177W |
|
c.531G>C |
c.G531C |
L177F |
|
c.532G>A |
c.G532A |
E178K |
|
c.532G>C |
c.G532C |
E178Q |
|
c.533A>C |
c.A533C |
E178A |
|
c.533A>G |
c.A533G |
E178G |
|
c.538T>A |
c.T538A |
L180M |
|
c.538T>G |
c.T538G |
L180V |
|
c.539T>C |
c.T539C |
L180S |
|
c.539T>G |
c.T539G |
L180W |
|
c.540G>C eller c.540G>T |
c.G540C eller c.G540T |
L180F |
|
c.541G>A |
c.G541A |
A181T |
|
c.541G>C |
c.G541C |
A181P |
|
c.542C>T |
c.C542T |
A181V |
|
c.544G>T |
c.G544T |
D182Y |
|
c.545A>C |
c.A545C |
D182A |
|
c.545A>G |
c.A545G |
D182G |
|
c.545A>T |
c.A545T |
D182V |
|
c.546T>A |
c.T546A |
D182E |
|
c.548G>A |
c.G548A |
G183D |
|
c.548G>C |
c.G548C |
G183A |
|
c.550T>A |
c.T550A |
Y184N |
|
c.550T>C |
c.T550C |
Y184H |
|
c.551A>C |
c.A551C |
Y184S |
|
c.551A>G |
c.A551G |
Y184C |
|
c.551A>T |
c.A551T |
Y184F |
|
c.553A>C |
c.A553C |
K185Q |
|
c.553A>G |
c.A553G |
K185E |
|
c.554A>C |
c.A554C |
K185T |
|
c.554A>T |
c.A554T |
K185M |
|
c.555G>C |
c.G555C |
K185N |
|
c.556C>A |
c.C556A |
H186N |
|
c.556C>G |
c.C556G |
H186D |
|
c.556C>T |
c.C556T |
H186Y |
|
c.557A>T |
c.A557T |
H186L |
|
c.558C>G |
c.C558G |
H186Q |
|
c.559_564dup |
c.559_564dup |
p.M187_S188dup |
|
c.559A>T |
c.A559T |
M187L |
|
c.559A>G |
c.A559G |
M187V |
|
c.560T>C |
c.T560C |
M187T |
|
c.561G>T eller c.561G>A eller c.561G>C |
c.G561T eller c.G561A eller c.G561C |
M187I |
|
c.562T>A |
c.T562A |
S188T |
|
c.562T>C |
c.T562C |
S188P |
|
c.562T>G |
c.T562G |
S188A |
|
c.563C>A |
c.C563A |
S188Y |
|
c.563C>G |
c.C563G |
S188C |
|
c.563C>T |
c.C563T |
S188F |
|
c.565T>G |
c.T565G |
L189V |
|
c.566T>C |
c.T566C |
L189S |
|
c.567G>C eller c.567G>T |
c.G567C eller c.G567T |
L189F |
|
c.568G>A |
c.G568A |
A190T |
|
c.568G>T |
c.G568T |
A190S |
|
c.569C>A |
c.C569A |
A190D |
|
c.569C>G |
c.C569G |
A190G |
|
c.569C>T |
c.C569T |
A190V |
|
c.571C>A |
c.C571A |
L191M |
|
c.571C>G |
c.C571G |
L191V |
|
c.572T>A |
c.T572A |
L191Q |
|
c.574A>C |
c.A574C |
N192H |
|
c.574A>G |
c.A574G |
N192D |
|
c.575A>C |
c.A575C |
N192T |
|
c.575A>G |
c.A575G |
N192S |
|
c.576T>A |
c.T576A |
N192K |
|
c.577A>G |
c.A577G |
R193G |
|
c.577A>T |
c.A577T |
R193W |
|
c.578G>C |
c.G578C |
R193T |
|
c.578G>T |
c.G578T |
R193M |
|
c.[578G>T; 936G>C] |
c.G578T/G936C |
R193M/Q312H |
|
c.580A>C |
c.A580C |
T194P |
|
c.580A>G |
c.A580G |
T194A |
|
c.580A>T eller c.581C>G |
c.A580T eller c.C581G |
T194S |
|
c.581C>A |
c.C581A |
T194N |
|
c.581C>T |
c.C581T |
T194I |
|
c.583G>A |
c.G583A |
G195S |
|
c.583G>C |
c.G583C |
G195R |
|
c.583G>T |
c.G583T |
G195C |
|
c.584G>T |
c.G584T |
G195V |
|
c.586A>G |
c.A586G |
R196G |
|
c.587G>A |
c.G587A |
R196K |
|
c.587G>C |
c.G587C |
R196T |
|
c.587G>T |
c.G587T |
R196I |
|
c.589A>G |
c.A589G |
S197G |
|
c.589A>T |
c.A589T |
S197C |
|
c.590G>A |
c.G590A |
S197N |
|
c.590G>C |
c.G590C |
S197T |
|
c.590G>T |
c.G590T |
S197I |
|
c.593T>C |
c.T593C |
I198T |
|
c.593T>G |
c.T593G |
I198S |
|
c.594T>G |
c.T594G |
I198M |
|
c.595G>A |
c.G595A |
V199M |
|
c.595G>C |
c.G595C |
V199L |
|
c.596T>A |
c.T596A |
V199E |
|
c.596T>C |
c.T596C |
V199A |
|
c.596T>G |
c.T596G |
V199G |
|
c.598T>A |
c.T598A |
Y200N |
|
c.599A>C |
c.A599C |
Y200S |
|
c.599A>G |
c.A599G |
Y200C |
|
c.601T>A |
c.T601A |
S201T |
|
c.601T>G |
c.T601G |
S201A |
|
c.602C>A |
c.C602A |
S201Y |
|
c.602C>G |
c.C602G |
S201C |
|
c.602C>T |
c.C602T |
S201F |
|
c.[602C>T; 937G>T] |
c.C602T/G937T |
S201F/D313Y |
|
c.607G>C |
c.G607C |
E203Q |
|
c.608A>C |
c.A608C |
E203A |
|
c.608A>G |
c.A608G |
E203G |
|
c.608A>T |
c.A608T |
E203V |
|
c.609G>C eller c.609G>T |
c.G609C eller c.G609T |
E203D |
|
c.610T>G |
c.T610G |
W204G |
|
c.611G>C |
c.G611C |
W204S |
|
c.611G>T |
c.G611T |
W204L |
|
c.613C>A |
c.C613A |
P205T |
|
c.613C>T |
c.C613T |
P205S |
|
c.614C>T |
c.C614T |
P205L |
|
c.616C>A |
c.C616A |
L206I |
|
c.616C>G |
c.C616G |
L206V |
|
c.616C>T |
c.C616T |
L206F |
|
c.617T>A |
c.T617A |
L206H |
|
c.617T>G |
c.T617G |
L206R |
|
c.619T>C |
c.T619C |
Y207H |
|
c.620A>C |
c.A620C |
Y207S |
|
c.620A>T |
c.A620T |
Y207F |
|
c.623T>A |
c.T623A |
M208K |
|
c.623T>G |
c.T623G |
M208R |
|
c.625T>A |
c.T625A |
W209R |
|
c.625T>G |
c.T625G |
W209G |
|
c.627G>C |
c.G627C |
W209C |
|
c.628C>A |
c.C628A |
P210T |
|
c.628C>T |
c.C628T |
P210S |
|
c.629C>A |
c.C629A |
P210H |
|
c.629C>T |
c.C629T |
P210L |
|
c.631T>C |
c.T631C |
F211L |
|
c.631T>G |
c.T631G |
F211V |
|
c.632T>A |
c.T632A |
F211Y |
|
c.632T>C |
c.T632C |
F211S |
|
c.632T>G |
c.T632G |
F211C |
|
c.635A>C |
c.A635C |
Q212P |
|
c.636A>T |
c.A636T |
Q212H |
|
c.637A>C |
c.A637C |
K213Q |
|
c.637A>G |
c.A637G |
K213E |
|
c.638A>G |
c.A638G |
K213R |
|
c.638A>T |
c.A638T |
K213M |
|
c.640C>A |
c.C640A |
P214T |
|
c.640C>G |
c.C640G |
P214A |
|
c.640C>T |
c.C640T |
P214S |
|
c.641C>A |
c.C641A |
P214H |
|
c.641C>G |
c.C641G |
P214R |
|
c.641C>T |
c.C641T |
P214L |
|
c.643A>C |
c.A643C |
N215H |
|
c.643A>G |
c.A643G |
N215D |
|
c.643A>T |
c.A643T |
N215Y |
|
c.644A>C |
c.A644C |
N215T |
|
c.644A>G |
c.A644G |
N215S |
|
c.[644A>G; 937G>T] |
c.A644G/G937T |
N215S/D313Y |
|
c.644A>T |
c.A644T |
N215I |
|
c.645T>A |
c.T645A |
N215K |
|
c.646T>A |
c.T646A |
Y216N |
|
c.646T>C |
c.T646C |
Y216H |
|
c.646T>G |
c.T646G |
Y216D |
|
c.647A>C |
c.A647C |
Y216S |
|
c.647A>G |
c.A647G |
Y216C |
|
c.647A>T |
c.A647T |
Y216F |
|
c.649A>C |
c.A649C |
T217P |
|
c.649A>G |
c.A649G |
T217A |
|
c.649A>T |
c.A649T |
T217S |
|
c.650C>A |
c.C650A |
T217K |
|
c.650C>G |
c.C650G |
T217R |
|
c.650C>T |
c.C650T |
T217I |
|
c.652G>A |
c.G652A |
E218K |
|
c.652G>C |
c.G652C |
E218Q |
|
c.653A>C |
c.A653C |
E218A |
|
c.653A>G |
c.A653G |
E218G |
|
c.653A>T |
c.A653T |
E218V |
|
c.654A>T |
c.A654T |
E218D |
|
c.655A>C |
c.A655C |
I219L |
|
c.655A>T |
c.A655T |
I219F |
|
c.656T>A |
c.T656A |
I219N |
|
c.656T>C |
c.T656C |
I219T |
|
c.656T>G |
c.T656G |
I219S |
|
c.657C>G |
c.C657G |
I219M |
|
c.659G>A |
c.G659A |
R220Q |
|
c.659G>C |
c.G659C |
R220P |
|
c.659G>T |
c.G659T |
R220L |
|
c.661C>A |
c.C661A |
Q221K |
|
c.661C>G |
c.C661G |
Q221E |
|
c.662A>C |
c.A662C |
Q221P |
|
c.662A>G |
c.A662G |
Q221R |
|
c.662A>T |
c.A662T |
Q221L |
|
c.663G>C |
c.G663C |
Q221H |
|
c.664T>A |
c.T664A |
Y222N |
|
c.664T>C |
c.T664C |
Y222H |
|
c.664T>G |
c.T664G |
Y222D |
|
c.665A>C |
c.A665C |
Y222S |
|
c.665A>G |
c.A665G |
Y222C |
|
c.670A>C |
c.A670C |
N224H |
|
c.671A>C |
c.A671C |
N224T |
|
c.671A>G |
c.A671G |
N224S |
|
c.673C>G |
c.C673G |
H225D |
|
c.679C>G |
c.C679G |
R227G |
|
c.682A>C |
c.A682C |
N228H |
|
c.682A>G |
c.A682G |
N228D |
|
c.683A>C |
c.A683C |
N228T |
|
c.683A>G |
c.A683G |
N228S |
|
c.683A>T |
c.A683T |
N228I |
|
c.685T>A |
c.T685A |
F229I |
|
c.686T>A |
c.T686A |
F229Y |
|
c.686T>C |
c.T686C |
F229S |
|
c.687T>A eller c.687T>G |
c.T687A eller c.T687G |
F229L |
|
c.688G>C |
c.G688C |
A230P |
|
c.689C>A |
c.C689A |
A230D |
|
c.689C>G |
c.C689G |
A230G |
|
c.689C>T |
c.C689T |
A230V |
|
c.694A>C |
c.A694C |
I232L |
|
c.694A>G |
c.A694G |
I232V |
|
c.695T>C |
c.T695C |
I232T |
|
c.696T>G |
c.T696G |
I232M |
|
c.698A>C |
c.A698C |
D233A |
|
c.698A>G |
c.A698G |
D233G |
|
c.698A>T |
c.A698T |
D233V |
|
c.699T>A |
c.T699A |
D233E |
|
c.703T>A |
c.T703A |
S235T |
|
c.703T>G |
c.T703G |
S235A |
|
c.710A>T |
c.A710T |
K237I |
|
c.712A>G |
c.A712G |
S238G |
|
c.712A>T |
c.A712T |
S238C |
|
c.713G>A |
c.G713A |
S238N |
|
c.713G>C |
c.G713C |
S238T |
|
c.713G>T |
c.G713T |
S238I |
|
c.715A>T |
c.A715T |
I239L |
|
c.716T>C |
c.T716C |
I239T |
|
c.717A>G |
c.A717G |
I239M |
|
c.718A>G |
c.A718G |
K240E |
|
c.719A>G |
c.A719G |
K240R |
|
c.719A>T |
c.A719T |
K240M |
|
c.720G>C eller c.720G>T |
c.G720C eller c.G720T |
K240N |
|
c.721A>T |
c.A721T |
S241C |
|
c.722G>C |
c.G722C |
S241T |
|
c.722G>T |
c.G722T |
S241I |
|
c.724A>C |
c.A724C |
I242L |
|
c.724A>G |
c.A724G |
I242V |
|
c.724A>T |
c.A724T |
I242F |
|
c.725T>A |
c.T725A |
I242N |
|
c.725T>C |
c.T725C |
I242T |
|
c.725T>G |
c.T725G |
I242S |
|
c.726C>G |
c.C726G |
I242M |
|
c.727T>A |
c.T727A |
L243M |
|
c.727T>G |
c.T727G |
L243V |
|
c.728T>C |
c.T728C |
L243S |
|
c.728T>G |
c.T728G |
L243W |
|
c.729G>C eller c.729G>T |
c.G729C eller c.G729T |
L243F |
|
c.730G>A |
c.G730A |
D244N |
|
c.730G>C |
c.G730C |
D244H |
|
c.730G>T |
c.G730T |
D244Y |
|
c.731A>C |
c.A731C |
D244A |
|
c.731A>G |
c.A731G |
D244G |
|
c.731A>T |
c.A731T |
D244V |
|
c.732C>G |
c.C732G |
D244E |
|
c.733T>G |
c.T733G |
W245G |
|
c.735G>C |
c.G735C |
W245C |
|
c.736A>G |
c.A736G |
T246A |
|
c.737C>A |
c.C737A |
T246K |
|
c.737C>G |
c.C737G |
T246R |
|
c.737C>T |
c.C737T |
T246I |
|
c.739T>A |
c.T739A |
S247T |
|
c.739T>G |
c.T739G |
S247A |
|
c.740C>A |
c.C740A |
S247Y |
|
c.740C>G |
c.C740G |
S247C |
|
c.740C>T |
c.C740T |
S247F |
|
c.742T>G |
c.T742G |
F248V |
|
c.743T>A |
c.T743A |
F248Y |
|
c.743T>G |
c.T743G |
F248C |
|
c.744T>A |
c.T744A |
F248L |
|
c.745A>C |
c.A745C |
N249H |
|
c.745A>G |
c.A745G |
N249D |
|
c.745A>T |
c.A745T |
N249Y |
|
c.746A>C |
c.A746C |
N249T |
|
c.746A>G |
c.A746G |
N249S |
|
c.746A>T |
c.A746T |
N249I |
|
c.747C>G eller c.747C>A |
c.C747G eller c.C747A |
N249K |
|
c.748C>A |
c.C748A |
Q250K |
|
c.748C>G |
c.C748G |
Q250E |
|
c.749A>C |
c.A749C |
Q250P |
|
c.749A>G |
c.A749G |
Q250R |
|
c.749A>T |
c.A749T |
Q250L |
|
c.750G>C |
c.G750C |
Q250H |
|
c.751G>A |
c.G751A |
E251K |
|
c.751G>C |
c.G751C |
E251Q |
|
c.752A>G |
c.A752G |
E251G |
|
c.752A>T |
c.A752T |
E251V |
|
c.754A>G |
c.A754G |
R252G |
|
c.757A>G |
c.A757G |
I253V |
|
c.757A>T |
c.A757T |
I253F |
|
c.758T>A |
c.T758A |
I253N |
|
c.758T>C |
c.T758C |
I253T |
|
c.758T>G |
c.T758G |
I253S |
|
c.760-762delGTT eller c.761‑763del |
c.760_762delGTT eller c.761_763del |
p.V254del |
|
c.760G>T |
c.G760T |
V254F |
|
c.761T>A |
c.T761A |
V254D |
|
c.761T>C |
c.T761C |
V254A |
|
c.761T>G |
c.T761G |
V254G |
|
c.763G>A |
c.G763A |
D255N |
|
c.763G>C |
c.G763C |
D255H |
|
c.763G>T |
c.G763T |
D255Y |
|
c.764A>C |
c.A764C |
D255A |
|
c.764A>T |
c.A764T |
D255V |
|
c.765T>A |
c.T765A |
D255E |
|
c.766G>C |
c.G766C |
V256L |
|
c.767T>A |
c.T767A |
V256D |
|
c.767T>G |
c.T767G |
V256G |
|
c.769G>A |
c.G769A |
A257T |
|
c.769G>C |
c.G769C |
A257P |
|
c.769G>T |
c.G769T |
A257S |
|
c.770C>G |
c.C770G |
A257G |
|
c.770C>T |
c.C770T |
A257V |
|
c.772G>C eller c.772G>A |
c.G772C eller c.G772A |
G258R |
|
c.773G>A |
c.G773A |
G258E |
|
c.773G>T |
c.G773T |
G258V |
|
c.775C>A |
c.C775A |
P259T |
|
c.775C>G |
c.C775G |
P259A |
|
c.775C>T |
c.C775T |
P259S |
|
c.776C>A |
c.C776A |
P259Q |
|
c.776C>G |
c.C776G |
P259R |
|
c.776C>T |
c.C776T |
P259L |
|
c.778G>T |
c.G778T |
G260W |
|
c.779G>A |
c.G779A |
G260E |
|
c.779G>C |
c.G779C |
G260A |
|
c.781G>A |
c.G781A |
G261S |
|
c.781G>C |
c.G781C |
G261R |
|
c.781G>T |
c.G781T |
G261C |
|
c.782G>C |
c.G782C |
G261A |
|
c.787A>C |
c.A787C |
N263H |
|
c.788A>C |
c.A788C |
N263T |
|
c.788A>G |
c.A788G |
N263S |
|
c.790G>A |
c.G790A |
D264N |
|
c.790G>C |
c.G790C |
D264H |
|
c.790G>T |
c.G790T |
D264Y |
|
c.793C>G |
c.C793G |
P265A |
|
c.794C>A |
c.C794A |
P265Q |
|
c.794C>T |
c.C794T |
P265L |
|
c.799A>G |
c.A799G |
M267V |
|
c.799A>T |
c.A799T |
M267L |
|
c.800T>C |
c.T800C |
M267T |
|
c.802T>A |
c.T802A |
L268I |
|
c.804A>T |
c.A804T |
L268F |
|
c.805G>A |
c.G805A |
V269M |
|
c.805G>C |
c.G805C |
V269L |
|
c.806T>C |
c.T806C |
V269A |
|
c.808A>C |
c.A808C |
I270L |
|
c.808A>G |
c.A808G |
I270V |
|
c.809T>C |
c.T809C |
I270T |
|
c.809T>G |
c.T809G |
I270S |
|
c.810T>G |
c.T810G |
I270M |
|
c.811G>A |
c.G811A |
G271S |
|
c.[811G>A; 937G>T] |
c.G811A/G937T |
G271S/D313Y |
|
c.812G>A |
c.G812A |
G271D |
|
c.812G>C |
c.G812C |
G271A |
|
c.814A>G |
c.A814G |
N272D |
|
c.818T>A |
c.T818A |
F273Y |
|
c.823C>A |
c.C823A |
L275I |
|
c.823C>G |
c.C823G |
L275V |
|
c.827G>A |
c.G827A |
S276N |
|
c.827G>C |
c.G827C |
S276T |
|
c.829T>G |
c.T829G |
W277G |
|
c.830G>T |
c.G830T |
W277L |
|
c.831G>T eller c.831G>C |
c.G831T eller c.G831C |
W277C |
|
c.832A>T |
c.A832T |
N278Y |
|
c.833A>T |
c.A833T |
N278I |
|
c.835C>G |
c.C835G |
Q279E |
|
c.838C>A |
c.C838A |
Q280K |
|
c.839A>G |
c.A839G |
Q280R |
|
c.839A>T |
c.A839T |
Q280L |
|
c.840A>T eller c.840A>C |
c.A840T eller c.A840C |
Q280H |
|
c.841G>C |
c.G841C |
V281L |
|
c.842T>A |
c.T842A |
V281E |
|
c.842T>C |
c.T842C |
V281A |
|
c.842T>G |
c.T842G |
V281G |
|
c.844A>G |
c.A844G |
T282A |
|
c.844A>T |
c.A844T |
T282S |
|
c.845C>T |
c.C845T |
T282I |
|
c.847C>G |
c.C847G |
Q283E |
|
c.848A>T |
c.A848T |
Q283L |
|
c.849G>C |
c.G849C |
Q283H |
|
c.850A>G |
c.A850G |
M284V |
|
c.850A>T |
c.A850T |
M284L |
|
c.851T>C |
c.T851C |
M284T |
|
c.852G>C |
c.G852C |
M284I |
|
c.853G>A |
c.G853A |
A285T |
|
c.854C>G |
c.C854G |
A285G |
|
c.854C>T |
c.C854T |
A285V |
|
c.856C>G |
c.C856G |
L286V |
|
c.856C>T |
c.C856T |
L286F |
|
c.857T>A |
c.T857A |
L286H |
|
c.860G>T |
c.G860T |
W287L |
|
c.862G>C |
c.G862C |
A288P |
|
c.862G>T |
c.G862T |
A288S |
|
c.863C>G |
c.C863G |
A288G |
|
c.863C>T |
c.C863T |
A288V |
|
c.865A>C |
c.A865C |
I289L |
|
c.865A>G |
c.A865G |
I289V |
|
c.866T>C |
c.T866C |
I289T |
|
c.866T>G |
c.T866G |
I289S |
|
c.868A>C eller c.868A>T |
c.A868C eller c.A868T |
M290L |
|
c.868A>G |
c.A868G |
M290V |
|
c.869T>C |
c.T869C |
M290T |
|
c.870G>A eller c.870G>C eller c.870G>T |
c.G870A eller c.G870C eller c.G870T |
M290I |
|
c.871G>A |
c.G871A |
A291T |
|
c.871G>T |
c.G871T |
A291S |
|
c.872C>G |
c.C872G |
A291G |
|
c.874G>T |
c.G874T |
A292S |
|
c.875C>G |
c.C875G |
A292G |
|
c.877C>A |
c.C877A |
P293T |
|
c.880T>A |
c.T880A |
L294I |
|
c.880T>G |
c.T880G |
L294V |
|
c.881T>C |
c.T881C |
L294S |
|
c.882A>T |
c.A882T |
L294F |
|
c.883T>A |
c.T883A |
F295I |
|
c.883T>G |
c.T883G |
F295V |
|
c.884T>A |
c.T884A |
F295Y |
|
c.884T>C |
c.T884C |
F295S |
|
c.884T>G |
c.T884G |
F295C |
|
c.886A>G |
c.A886G |
M296V |
|
c.886A>T eller c.886A>C |
c.A886T eller c.A886C |
M296L |
|
c.887T>C |
c.T887C |
M296T |
|
c.888G>A eller c.888G>T eller c.888G>C |
c.G888A eller c.G888T eller c.G888C |
M296I |
|
c.889T>A |
c.T889A |
S297T |
|
c.892A>G |
c.A892G |
N298D |
|
c.893A>C |
c.A893C |
N298T |
|
c.893A>G |
c.A893G |
N298S |
|
c.893A>T |
c.A893T |
N298I |
|
c.895G>A |
c.G895A |
D299N |
|
c.895G>C |
c.G895C |
D299H |
|
c.897C>G eller c.897C>A |
c.C897G eller c.C897A |
D299E |
|
c.898C>A |
c.C898A |
L300I |
|
c.898C>G |
c.C898G |
L300V |
|
c.898C>T |
c.C898T |
L300F |
|
c.899T>C |
c.T899C |
L300P |
|
c.901C>G |
c.C901G |
R301G |
|
c.902G>A |
c.G902A |
R301Q |
|
c.902G>C |
c.G902C |
R301P |
|
c.902G>T |
c.G902T |
R301L |
|
c.904C>A |
c.C904A |
H302N |
|
c.904C>G |
c.C904G |
H302D |
|
c.904C>T |
c.C904T |
H302Y |
|
c.905A>T |
c.A905T |
H302L |
|
c.907A>G |
c.A907G |
I303V |
|
c.907A>T |
c.A907T |
I303F |
|
c.908T>A |
c.T908A |
I303N |
|
c.908T>C |
c.T908C |
I303T |
|
c.908T>G |
c.T908G |
I303S |
|
c.911G>A |
c.G911A |
S304N |
|
c.911G>C |
c.G911C |
S304T |
|
c.911G>T |
c.G911T |
S304I |
|
c.916C>G |
c.C916G |
Q306E |
|
c.917A>C |
c.A917C |
Q306P |
|
c.917A>T |
c.A917T |
Q306L |
|
c.919G>A |
c.G919A |
A307T |
|
c.919G>C |
c.G919C |
A307P |
|
c.919G>T |
c.G919T |
A307S |
|
c.920C>A |
c.C920A |
A307D |
|
c.920C>G |
c.C920G |
A307G |
|
c.920C>T |
c.C920T |
A307V |
|
c.922A>C |
c.A922C |
K308Q |
|
c.922A>G |
c.A922G |
K308E |
|
c.923A>G |
c.A923G |
K308R |
|
c.923A>T |
c.A923T |
K308I |
|
c.924A>T eller c.924A>C |
c.A924T eller c.A924C |
K308N |
|
c.925G>A |
c.G925A |
A309T |
|
c.925G>C |
c.G925C |
A309P |
|
c.926C>A |
c.C926A |
A309D |
|
c.926C>T |
c.C926T |
A309V |
|
c.928C>A |
c.C928A |
L310I |
|
c.928C>G |
c.C928G |
L310V |
|
c.928C>T |
c.C928T |
L310F |
|
c.931C>A |
c.C931A |
L311I |
|
c.931C>G |
c.C931G |
L311V |
|
c.934C>A |
c.C934A |
Q312K |
|
c.934C>G |
c.C934G |
Q312E |
|
c.935A>G |
c.A935G |
Q312R |
|
c.935A>T |
c.A935T |
Q312L |
|
c.936G>T eller c.936G>C |
c.G936T eller c.G936C |
Q312H |
|
c.937G>T |
c.G937T |
D313Y |
|
c.[937G>T; 1232G>A] |
c.G937T/G1232A |
D313Y/G411D |
|
c.938A>G |
c.A938G |
D313G |
|
c.938A>T |
c.A938T |
D313V |
|
c.939T>A |
c.T939A |
D313E |
|
c.940A>G |
c.A940G |
K314E |
|
c.941A>C |
c.A941C |
K314T |
|
c.941A>T |
c.A941T |
K314M |
|
c.942G>C |
c.G942C |
K314N |
|
c.943G>A |
c.G943A |
D315N |
|
c.943G>C |
c.G943C |
D315H |
|
c.943G>T |
c.G943T |
D315Y |
|
c.944A>C |
c.A944C |
D315A |
|
c.944A>G |
c.A944G |
D315G |
|
c.944A>T |
c.A944T |
D315V |
|
c.946G>A |
c.G946A |
V316I |
|
c.946G>C |
c.G946C |
V316L |
|
c.947T>C |
c.T947C |
V316A |
|
c.947T>G |
c.T947G |
V316G |
|
c.949A>C |
c.A949C |
I317L |
|
c.949A>G |
c.A949G |
I317V |
|
c.950T>C |
c.T950C |
I317T |
|
c.951T>G |
c.T951G |
I317M |
|
c.952G>A |
c.G952A |
A318T |
|
c.952G>C |
c.G952C |
A318P |
|
c.953C>A |
c.C953A |
A318D |
|
c.953C>T |
c.C953T |
A318V |
|
c.955A>T |
c.A955T |
I319F |
|
c.956T>C |
c.T956C |
I319T |
|
c.957C>G |
c.C957G |
I319M |
|
c.958A>C |
c.A958C |
N320H |
|
c.959A>C |
c.A959C |
N320T |
|
c.959A>G |
c.A959G |
N320S |
|
c.959A>T |
c.A959T |
N320I |
|
c.961C>A |
c.C961A |
Q321K |
|
c.962A>G |
c.A962G |
Q321R |
|
c.962A>T |
c.A962T |
Q321L |
|
c.963G>C eller c.963G>T |
c.G963C eller c.G963T |
Q321H |
|
c.964G>A |
c.G964A |
D322N |
|
c.964G>C |
c.G964C |
D322H |
|
c.965A>C |
c.A965C |
D322A |
|
c.965A>T |
c.A965T |
D322V |
|
c.966C>A eller c.966C>G |
c.C966A eller c.C966G |
D322E |
|
c.967C>A |
c.C967A |
P323T |
|
c.968C>G |
c.C968G |
P323R |
|
c.970T>G |
c.T970G |
L324V |
|
c.971T>G |
c.T971G |
L324W |
|
c.973G>A |
c.G973A |
G325S |
|
c.973G>C |
c.G973C |
G325R |
|
c.973G>T |
c.G973T |
G325C |
|
c.974G>C |
c.G974C |
G325A |
|
c.974G>T |
c.G974T |
G325V |
|
c.976A>C |
c.A976C |
K326Q |
|
c.976A>G |
c.A976G |
K326E |
|
c.977A>C |
c.A977C |
K326T |
|
c.977A>G |
c.A977G |
K326R |
|
c.977A>T |
c.A977T |
K326M |
|
c.978G>C eller c.978G>T |
c.G978C eller c.G978T |
K326N |
|
c.979C>G |
c.C979G |
Q327E |
|
c.980A>C |
c.A980C |
Q327P |
|
c.980A>T |
c.A980T |
Q327L |
|
c.981A>T eller c.981A>C |
c.A981T eller c.A981C |
Q327H |
|
c.983G>C |
c.G983C |
G328A |
|
c.985T>A |
c.T985A |
Y329N |
|
c.985T>C |
c.T985C |
Y329H |
|
c.985T>G |
c.T985G |
Y329D |
|
c.986A>G |
c.A986G |
Y329C |
|
c.986A>T |
c.A986T |
Y329F |
|
c.988C>A |
c.C988A |
Q330K |
|
c.988C>G |
c.C988G |
Q330E |
|
c.989A>C |
c.A989C |
Q330P |
|
c.989A>G |
c.A989G |
Q330R |
|
c.990G>C |
c.G990C |
Q330H |
|
c.991C>G |
c.C991G |
L331V |
|
c.992T>A |
c.T992A |
L331H |
|
c.992T>C |
c.T992C |
L331P |
|
c.992T>G |
c.T992G |
L331R |
|
c.994A>G |
c.A994G |
R332G |
|
c.995G>C |
c.G995C |
R332T |
|
c.995G>T |
c.G995T |
R332I |
|
c.996A>T |
c.A996T |
R332S |
|
c.997C>G |
c.C997G |
Q333E |
|
c.998A>C |
c.A998C |
Q333P |
|
c.998A>T |
c.A998T |
Q333L |
|
c.1000G>C |
c.G1000C |
G334R |
|
c.1001G>A |
c.G1001A |
G334E |
|
c.1001G>T |
c.G1001T |
G334V |
|
c.1003G>T |
c.G1003T |
D335Y |
|
c.1004A>C |
c.A1004C |
D335A |
|
c.1004A>G |
c.A1004G |
D335G |
|
c.1004A>T |
c.A1004T |
D335V |
|
c.1005C>G |
c.C1005G |
D335E |
|
c.1006A>G |
c.A1006G |
N336D |
|
c.1006A>T |
c.A1006T |
N336Y |
|
c.1007A>C |
c.A1007C |
N336T |
|
c.1007A>G |
c.A1007G |
N336S |
|
c.1007A>T |
c.A1007T |
N336I |
|
c.1009T>G |
c.T1009G |
F337V |
|
c.1010T>A |
c.T1010A |
F337Y |
|
c.1010T>C |
c.T1010C |
F337S |
|
c.1010T>G |
c.T1010G |
F337C |
|
c.1011T>A |
c.T1011A |
F337L |
|
c.1012G>A |
c.G1012A |
E338K |
|
c.1013A>C |
c.A1013C |
E338A |
|
c.1013A>G |
c.A1013G |
E338G |
|
c.1013A>T |
c.A1013T |
E338V |
|
c.1014A>T |
c.A1014T |
E338D |
|
c.1015G>A |
c.G1015A |
V339M |
|
c.1016T>A |
c.T1016A |
V339E |
|
c.1016T>C |
c.T1016C |
V339A |
|
c.1021G>C |
c.G1021C |
E341Q |
|
c.1022A>C |
c.A1022C |
E341A |
|
c.1027C>A |
c.C1027A |
P343T |
|
c.1027C>G |
c.C1027G |
P343A |
|
c.1027C>T |
c.C1027T |
P343S |
|
c.1028C>T |
c.C1028T |
P343L |
|
c.1030C>G |
c.C1030G |
L344V |
|
c.1030C>T |
c.C1030T |
L344F |
|
c.1031T>G |
c.T1031G |
L344R |
|
c.1033T>C |
c.T1033C |
S345P |
|
c.1036G>T |
c.G1036T |
G346C |
|
c.1037G>A |
c.G1037A |
G346D |
|
c.1037G>C |
c.G1037C |
G346A |
|
c.1037G>T |
c.G1037T |
G346V |
|
c.1039T>A |
c.T1039A |
L347I |
|
c.1043C>A |
c.C1043A |
A348D |
|
c.1046G>C |
c.G1046C |
W349S |
|
c.1046G>T |
c.G1046T |
W349L |
|
c.1047G>C |
c.G1047C |
W349C |
|
c.1048G>A |
c.G1048A |
A350T |
|
c.1048G>T |
c.G1048T |
A350S |
|
c.1049C>G |
c.C1049G |
A350G |
|
c.1049C>T |
c.C1049T |
A350V |
|
c.1052T>A |
c.T1052A |
V351E |
|
c.1052T>C |
c.T1052C |
V351A |
|
c.1054G>A |
c.G1054A |
A352T |
|
c.1054G>T |
c.G1054T |
A352S |
|
c.1055C>G |
c.C1055G |
A352G |
|
c.1055C>T |
c.C1055T |
A352V |
|
c.1057A>T |
c.A1057T |
M353L |
|
c.1058T>A |
c.T1058A |
M353K |
|
c.1058T>C |
c.T1058C |
M353T |
|
c.1061T>A |
c.T1061A |
I354K |
|
c.1061T>G |
c.T1061G |
I354R |
|
c.1063A>C |
c.A1063C |
N355H |
|
c.1063A>G |
c.A1063G |
N355D |
|
c.1063A>T |
c.A1063T |
N355Y |
|
c.1064A>G |
c.A1064G |
N355S |
|
c.1066C>G |
c.C1066G |
R356G |
|
c.1066C>T |
c.C1066T |
R356W |
|
c.1067G>A |
c.G1067A |
R356Q |
|
c.1067G>C |
c.G1067C |
R356P |
|
c.1067G>T |
c.G1067T |
R356L |
|
c.1069C>G |
c.C1069G |
Q357E |
|
c.1072G>C |
c.G1072C |
E358Q |
|
c.1073A>C |
c.A1073C |
E358A |
|
c.1073A>G |
c.A1073G |
E358G |
|
c.1074G>T eller c.1074G>C |
c.G1074T eller c.G1074C |
E358D |
|
c.1075A>C |
c.A1075C |
I359L |
|
c.1075A>G |
c.A1075G |
I359V |
|
c.1075A>T |
c.A1075T |
I359F |
|
c.1076T>A |
c.T1076A |
I359N |
|
c.1076T>C |
c.T1076C |
I359T |
|
c.1076T>G |
c.T1076G |
I359S |
|
c.1078G>A |
c.G1078A |
G360S |
|
c.1078G>C |
c.G1078C |
G360R |
|
c.1078G>T |
c.G1078T |
G360C |
|
c.1079G>A |
c.G1079A |
G360D |
|
c.1079G>C |
c.G1079C |
G360A |
|
c.1082G>A |
c.G1082A |
G361E |
|
c.1082G>C |
c.G1082C |
G361A |
|
c.1084C>A |
c.C1084A |
P362T |
|
c.1084C>G |
c.C1084G |
P362A |
|
c.1084C>T |
c.C1084T |
P362S |
|
c.1085C>A |
c.C1085A |
P362H |
|
c.1085C>G |
c.C1085G |
P362R |
|
c.1085C>T |
c.C1085T |
P362L |
|
c.1087C>A |
c.C1087A |
R363S |
|
c.1087C>G |
c.C1087G |
R363G |
|
c.1087C>T |
c.C1087T |
R363C |
|
c.1088G>A |
c.G1088A |
R363H |
|
c.1088G>T |
c.G1088T |
R363L |
|
c.1090T>C |
c.T1090C |
S364P |
|
c.1091C>G |
c.C1091G |
S364C |
|
c.1093T>A |
c.T1093A |
Y365N |
|
c.1093T>G |
c.T1093G |
Y365D |
|
c.1094A>C |
c.A1094C |
Y365S |
|
c.1094A>T |
c.A1094T |
Y365F |
|
c.1096A>C |
c.A1096C |
T366P |
|
c.1096A>T |
c.A1096T |
T366S |
|
c.1097C>A |
c.C1097A |
T366N |
|
c.1097C>T |
c.C1097T |
T366I |
|
c.1099A>C |
c.A1099C |
I367L |
|
c.1099A>T |
c.A1099T |
I367F |
|
c.1101C>G |
c.C1101G |
I367M |
|
c.1102G>A |
c.G1102A |
A368T |
|
c.1102G>C |
c.G1102C |
A368P |
|
c.1103C>G |
c.C1103G |
A368G |
|
c.1105G>A |
c.G1105A |
V369I |
|
c.1105G>C |
c.G1105C |
V369L |
|
c.1105G>T |
c.G1105T |
V369F |
|
c.1106T>C |
c.T1106C |
V369A |
|
c.1106T>G |
c.T1106G |
V369G |
|
c.1108G>A |
c.G1108A |
A370T |
|
c.1108G>C |
c.G1108C |
A370P |
|
c.1109C>A |
c.C1109A |
A370D |
|
c.1109C>G |
c.C1109G |
A370G |
|
c.1109C>T |
c.C1109T |
A370V |
|
c.1111T>A |
c.T1111A |
S371T |
|
c.1112C>G |
c.C1112G |
S371C |
|
c.1117G>A |
c.G1117A |
G373S |
|
c.1117G>T |
c.G1117T |
G373C |
|
c.1118G>C |
c.G1118C |
G373A |
|
c.1120A>G |
c.A1120G |
K374E |
|
c.1121A>C |
c.A1121C |
K374T |
|
c.1121A>G |
c.A1121G |
K374R |
|
c.1121A>T |
c.A1121T |
K374I |
|
c.1123G>C |
c.G1123C |
G375R |
|
c.1124G>A |
c.G1124A |
G375E |
|
c.1124G>C |
c.G1124C |
G375A |
|
c.1126G>A |
c.G1126A |
V376M |
|
c.1126G>C |
c.G1126C |
V376L |
|
c.1127T>A |
c.T1127A |
V376E |
|
c.1127T>G |
c.T1127G |
V376G |
|
c.1129G>A |
c.G1129A |
A377T |
|
c.1129G>C |
c.G1129C |
A377P |
|
c.1129G>T |
c.G1129T |
A377S |
|
c.1130C>G |
c.C1130G |
A377G |
|
c.1135A>G |
c.A1135G |
N379D |
|
c.1136A>C |
c.A1136C |
N379T |
|
c.1136A>T |
c.A1136T |
N379I |
|
c.1137T>A |
c.T1137A |
N379K |
|
c.1138C>A |
c.C1138A |
P380T |
|
c.1138C>G |
c.C1138G |
P380A |
|
c.1139C>A |
c.C1139A |
P380H |
|
c.1139C>G |
c.C1139G |
P380R |
|
c.1139C>T |
c.C1139T |
P380L |
|
c.1142C>A |
c.C1142A |
A381D |
|
c.1147T>A |
c.T1147A |
F383I |
|
c.1148T>A |
c.T1148A |
F383Y |
|
c.1148T>G |
c.T1148G |
F383C |
|
c.1150A>T |
c.A1150T |
I384F |
|
c.1151T>C |
c.T1151C |
I384T |
|
c.1152C>G |
c.C1152G |
I384M |
|
c.1153A>G |
c.A1153G |
T385A |
|
c.1154C>T |
c.C1154T |
T385I |
|
c.1156C>A |
c.C1156A |
Q386K |
|
c.1157A>T |
c.A1157T |
Q386L |
|
c.1158G>C |
c.G1158C |
Q386H |
|
c.1159C>A |
c.C1159A |
L387I |
|
c.1159C>T |
c.C1159T |
L387F |
|
c.1160T>A |
c.T1160A |
L387H |
|
c.1160T>G |
c.T1160G |
L387R |
|
c.1162C>A |
c.C1162A |
L388I |
|
c.1162C>G |
c.C1162G |
L388V |
|
c.1162C>T |
c.C1162T |
L388F |
|
c.1163T>A |
c.T1163A |
L388H |
|
c.1163T>G |
c.T1163G |
L388R |
|
c.1168G>A |
c.G1168A |
V390M |
|
c.1171A>C |
c.A1171C |
K391Q |
|
c.1171A>G |
c.A1171G |
K391E |
|
c.1172A>C |
c.A1172C |
K391T |
|
c.1172A>G |
c.A1172G |
K391R |
|
c.1172A>T |
c.A1172T |
K391I |
|
c.1173A>T |
c.A1173T |
K391N |
|
c.1174A>G |
c.A1174G |
R392G |
|
c.1174A>T |
c.A1174T |
R392W |
|
c.1175G>A |
c.G1175A |
R392K |
|
c.1175G>C |
c.G1175C |
R392T |
|
c.1175G>T |
c.G1175T |
R392M |
|
c.1177A>C |
c.A1177C |
K393Q |
|
c.1177A>G |
c.A1177G |
K393E |
|
c.1178A>C |
c.A1178C |
K393T |
|
c.1179G>C |
c.G1179C |
K393N |
|
c.1180C>A |
c.C1180A |
L394I |
|
c.1181T>A |
c.T1181A |
L394Q |
|
c.1181T>C |
c.T1181C |
L394P |
|
c.1181T>G |
c.T1181G |
L394R |
|
c.1183G>C |
c.G1183C |
G395R |
|
c.1184G>A |
c.G1184A |
G395E |
|
c.1184G>C |
c.G1184C |
G395A |
|
c.1186T>A |
c.T1186A |
F396I |
|
c.1186T>G |
c.T1186G |
F396V |
|
c.1187T>G |
c.T1187G |
F396C |
|
c.1188C>G |
c.C1188G |
F396L |
|
c.1189T>A |
c.T1189A |
Y397N |
|
c.1189T>C |
c.T1189C |
Y397H |
|
c.1190A>C |
c.A1190C |
Y397S |
|
c.1190A>G |
c.A1190G |
Y397C |
|
c.1190A>T |
c.A1190T |
Y397F |
|
c.1192G>A |
c.G1192A |
E398K |
|
c.1192G>C |
c.G1192C |
E398Q |
|
c.1193A>G |
c.A1193G |
E398G |
|
c.1195T>A |
c.T1195A |
W399R |
|
c.1195T>G |
c.T1195G |
W399G |
|
c.1198A>C |
c.A1198C |
T400P |
|
c.1198A>G |
c.A1198G |
T400A |
|
c.1198A>T |
c.A1198T |
T400S |
|
c.1199C>A |
c.C1199A |
T400N |
|
c.1199C>T |
c.C1199T |
T400I |
|
c.1201T>A |
c.T1201A |
S401T |
|
c.1201T>G |
c.T1201G |
S401A |
|
c.1202_1203insGACTTC |
c.1202_1203insGACTTC |
p.T400_S401dup |
|
c.1202C>T |
c.C1202T |
S401L |
|
c.1204A>G |
c.A1204G |
R402G |
|
c.1204A>T |
c.A1204T |
R402W |
|
c.1205G>C |
c.G1205C |
R402T |
|
c.1205G>T |
c.G1205T |
R402M |
|
c.1206G>C |
c.G1206C |
R402S |
|
c.1207T>G |
c.T1207G |
L403V |
|
c.1208T>C |
c.T1208C |
L403S |
|
c.1209A>T |
c.A1209T |
L403F |
|
c.1210A>G |
c.A1210G |
R404G |
|
c.1211G>A |
c.G1211A |
R404K |
|
c.1211G>C |
c.G1211C |
R404T |
|
c.1211G>T |
c.G1211T |
R404I |
|
c.1212A>T |
c.A1212T |
R404S |
|
c.1213A>G |
c.A1213G |
S405G |
|
c.1216C>G |
c.C1216G |
H406D |
|
c.1217A>T |
c.A1217T |
H406L |
|
c.1218C>G |
c.C1218G |
H406Q |
|
c.1219A>T |
c.A1219T |
I407L |
|
c.1220T>C |
c.T1220C |
I407T |
|
c.1221A>G |
c.A1221G |
I407M |
|
c.1222A>C |
c.A1222C |
N408H |
|
c.1222A>G |
c.A1222G |
N408D |
|
c.1222A>T |
c.A1222T |
N408Y |
|
c.1223A>C |
c.A1223C |
N408T |
|
c.1225C>A |
c.C1225A |
P409T |
|
c.1225C>G |
c.C1225G |
P409A |
|
c.1225C>T |
c.C1225T |
P409S |
|
c.1226C>T |
c.C1226T |
P409L |
|
c.1228A>G |
c.A1228G |
T410A |
|
c.1228A>T |
c.A1228T |
T410S |
|
c.1229C>T |
c.C1229T |
T410I |
|
c.1231G>A |
c.G1231A |
G411S |
|
c.1231G>T |
c.G1231T |
G411C |
|
c.1232G>A |
c.G1232A |
G411D |
|
c.1232G>C |
c.G1232C |
G411A |
|
c.1232G>T |
c.G1232T |
G411V |
|
c.1234A>C |
c.A1234C |
T412P |
|
c.1234A>G |
c.A1234G |
T412A |
|
c.1234A>T |
c.A1234T |
T412S |
|
c.1235C>A |
c.C1235A |
T412N |
|
c.1235C>T |
c.C1235T |
T412I |
|
c.1237G>A |
c.G1237A |
V413I |
|
c.1237G>T |
c.G1237T |
V413F |
|
c.1238T>G |
c.T1238G |
V413G |
|
c.1240T>G |
c.T1240G |
L414V |
|
c.1242G>C |
c.G1242C |
L414F |
|
c.1243C>A |
c.C1243A |
L415I |
|
c.1244T>A |
c.T1244A |
L415H |
|
c.1246C>G |
c.C1246G |
Q416E |
|
c.1247A>T |
c.A1247T |
Q416L |
|
c.1248G>C |
c.G1248C |
Q416H |
|
c.1249C>A |
c.C1249A |
L417I |
|
c.1252G>A |
c.G1252A |
E418K |
|
c.1252G>C |
c.G1252C |
E418Q |
|
c.1253A>C |
c.A1253C |
E418A |
|
c.1253A>G |
c.A1253G |
E418G |
|
c.1254A>T |
c.A1254T |
E418D |
|
c.1255A>G |
c.A1255G |
N419D |
|
c.1255A>T |
c.A1255T |
N419Y |
|
c.1256A>C |
c.A1256C |
N419T |
|
c.1256A>G |
c.A1256G |
N419S |
|
c.1256A>T |
c.A1256T |
N419I |
|
c.1258A>C |
c.A1258C |
T420P |
|
c.1258A>T |
c.A1258T |
T420S |
|
c.1259C>A |
c.C1259A |
T420K |
|
c.1259C>G |
c.C1259G |
T420R |
|
c.1261A>G |
c.A1261G |
M421V |
|
c.1261A>T |
c.A1261T |
M421L |
|
c.1262T>A |
c.T1262A |
M421K |
|
c.1262T>C |
c.T1262C |
M421T |
|
c.1262T>G |
c.T1262G |
M421R |
|
c.1263G>C |
c.G1263C |
M421I |
|
c.1265A>C |
c.A1265C |
Q422P |
|
c.1267A>T |
c.A1267T |
M423L |
|
c.1268T>A |
c.T1268A |
M423K |
|
c.1268T>C |
c.T1268C |
M423T |
|
c.1269G>C |
c.G1269C |
M423I |
|
c.1271C>T |
c.C1271T |
S424L |
|
c.1275A>C |
c.A1275C |
L425F |
|
c.1279G>A |
c.G1279A |
D427N |
|
c.1286T>G |
c.T1286G |
L429R |
Farmakodynamisk effekt
Behandling med Galafold i farmakodynamiska fas 2-studier ledde i allmänhet till ökad endogen α‑Gal A-aktivitet i leukocyter, liksom i hud och njure hos de flesta patienterna. Hos patienter med behandlingsbara mutationer tenderade GL-3-halterna att minska i urin och i njurens interstitiella kapillärer.
Klinisk effekt och säkerhet
Den kliniska effekten och säkerheten av Galafold har utvärderats i två centrala, kliniska fas 3-studier och två öppna, kliniska förlängningsstudier. Alla patienter fick den rekommenderade dosen på 123 mg Galafold varannan dag.
Den första kliniska fas 3-studien (ATTRACT) var en randomiserad öppen aktiv komparator-studie som utvärderade effekten och säkerheten av Galafold jämfört med enzymersättningsbehandling (ERT) (agalsidas beta, agalsidas alfa) hos 52 manliga och kvinnliga patienter med Fabrys sjukdom som behandlades med ERT före inträdet i den kliniska studien och som har behandlingsbara mutationer (ERT-erfaren klinisk studie). Den kliniska studien var strukturerad i två perioder. Under den första perioden (18 månaders) randomiserades ERT-erfarna patienter till att byta från ERT till Galafold eller fortsätta med ERT. Den andra perioden var en valfri 12 månaders öppen förlängning under vilken alla patienter fick Galafold.
Den andra kliniska fas 3-studien (FACETS) var en 6 månaders randomiserad dubbelblind placebokontrollerad studie (t.o.m. månad 6) med en 18 månaders öppen period för att utvärdera effekten och säkerheten av Galafold hos 50 manliga och kvinnliga patienter med Fabrys sjukdom som var behandlingsnaiva för ERT, eller hade tidigare stått på ERT och hade avbrutit under minst 6 månader och som har behandlingsbara mutationer (ERT-naiv studie).
Den första öppna, kliniska förlängningsstudien (AT1001-041) omfattade patienter från fas 2- och fas 3‑studier och den har slutförts. Den genomsnittliga omfattningen av exponering för den marknadsförda migalastat-dosen på 123 mg varannan dag hos patienter som slutfört AT1001-041-studien var 3,57 (± 1,23) år (n = 85). Maximal exponering var 5,6 år.
Den andra öppna, kliniska förlängningsstudien (AT1001-042) omfattade patienter som antingen kom från den öppna förlängningsstudien AT1001-041 eller direkt från fas 3‑studien ATTRACT. Den genomsnittliga exponeringen för den marknadsförda dosen av Galafold på 123 mg varannan dag hos patienter som i denna studie var 32,3 (± 12,3) månader (n = 82). Maximal exponering var 51,9 månader.
Njurfunktion
I den ERT-erfarna kliniska studien förblev njurfunktionen stabil under upp till 18 månaders behandling med Galafold. Den genomsnittliga årliga förändringen i eGFRCKD-EPI var -0,40 ml/min/1,73 m2 (95-procentigt KI: -2,272, 1,478; n=34) i Galafold-gruppen jämfört med -1,03 ml/min/1,73 m2 (95-procentigt KI: -3,636, 1,575; n=18) i ERT-gruppen. Den genomsnittliga årliga förändringen i eGFRCKD-EPI hos patienter behandlade med Galafold i 30 månader var -1,72 ml/min/1,73 m2 (95‑procentigt KI: -2,653, -0,782; n=31) .
I den ERT-naiva kliniska studien och öppna förlängningen förblev njurfunktionen stabil upp till 5 års behandling med Galafold. Efter i genomsnitt 3,4 års behandling var den genomsnittliga årliga förändringen i eGFRCKD-EPI -0,74 ml/min/1,73 m2 (95-procentigt KI: -1,89, 0,40, n = 41). Inga kliniskt signifikanta skillnader observerades under den initiala 6 månader långa placebokontrollerade perioden.
Data för den årliga förändringen i eGFRCKD-EPI slogs samman för ERT-naiva försökspersoner och ERT‑erfarna försökspersoner med behandlingsbara mutationer; resultaten visade varaktigheten hos njurstabilisering upp till 8,6 år i årlig förändring. Efter en genomsnittlig varaktighet på 5,2 år hade ERT‑naiva patienter en genomsnittlig årlig förändring från baslinjen på -1,71 ml/min/1,73 m2 (95-procentig KI: ‑2,83, ‑0,60; n = 47). Efter en genomsnittlig varaktighet på 4,3 år hade ERT-erfarna patienter en genomsnittlig årlig förändring från baslinjen på -1,78 ml/min/1,73 m2 (95-procentig KI: -3,76, 0,20; n = 49).
Index av vänsterkammarmassa (left ventricular mass index, LVMi)
I den ERT-erfarna kliniska studien sågs en statistiskt signifikant minskning av LVMi (p<0,05) efter 18 månaders behandling med Galafold. Värdena vid baslinjen var 95,3 g/m2 för Galafold-gruppen och 92,9 g/m2 för ERT‑gruppen, och den genomsnittliga förändringen av LVMi från baslinjen månad 18 var -6,6 (95 % KI: -11,0, -2,1 n=31) för Galafold och -2,0 (95 % KI: -11,0, 7,0 n=13) för ERT. Förändringen från baseline till månad 18 i LVMi (g/m2) hos patienter med vänsterkammarhypertrofi (kvinnor med baseline LVMi > 95 g/m2 och män med baseline LVMi > 115 g/m2) var -8,4 (95‑procentigt KI: -15,7, 2,6; n=13) för Galafold och 4,5 (95-procentigt KI: ‑10,7, 18,4; n=5) för ERT. Efter 30 månaders behandling med Galafold var den genomsnittliga förändringen av LVMi från baslinje -3,8 (95% CI: -8,9, 1,3, n = 28) och den genomsnittliga förändringen från baslinjen i LVMI hos patienter med vänsterkammarhypertrofi vid baseline -10,0 (95-procentigt KI: -16,6, -3,3; n=10).
I den ERT-naiva kliniska studien resulterade Galafold i en statistiskt signifikant minskning av LVMi (p< 0,05); den genomsnittliga förändringen från baseline i LVMi vid månad 18 till 24 var -7,7 (95-procentigt KI: -15,4, -0,01; n=27). Efter uppföljning i den öppna förlängningsstudien var den genomsnittliga förändringen från baseline i LVMi vid månad 36 -8,3 (95-procentigt KI: -17,1, 0,4, n = 25) och vid månad 48 -9,1 (95‑procentigt KI: -20,3, 2,0, n = 18). Den genomsnittliga förändringen från baseline i LVMi vid månad 18 till 24 hos patienter med vänsterkammarhypertrofi (kvinnor med baseline LVMi > 95 g/m2 och män med baseline LVMi > 115 g/m2) var -18,6 (95‑procentigt KI: -38,2, 1,0; n=8). Efter uppföljning i den öppna förlängningsstudien var den genomsnittliga förändringen från baseline i LVMi vid månad 36 hos patienter med vänsterkammarhypertrofi lika med ‑30,0 (95-procentigt KI: -57,9, -2,2, n = 4) och vid månad 48 -33,1 (95-procentigt KI: -60,9, -5,4, n = 4). Inga kliniskt signifikanta skillnader i LVMi observerades under den initiala 6 månader långa placebokontrollerade perioden.
I de ERT-erfarna och ERT-naiva kliniska studierna, efter uppföljning i OLE-klinisk studie AT1001-042, var den genomsnittliga förändringen i LVMi från baslinjen AT1001-042 1,2 g/m2 (95-procentigt KI: -5,3, 7,7; n = 15) respektive -5,6 g/m2 (95-procentigt KI: -28,5, 17,2; n = 4) för patienter som behandlats med Galafold i genomsnitt 2,4 respektive 2,9 år (upp till 4,0 respektive 4,3 år).
Sjukdomssubstrat
I den ERT-erfarna kliniska studien ökade halterna av lyso-Gb3 i plasma något men förblev låga hos patienter med behandlingsbara mutationer som behandlades med Galafold under studiens 30 månader. Plasma lyso-Gb3-nivåer förblev också låga hos patienter som stod kvar på ERT i upp till 18 månader.
I den ERT-naiva kliniska studien uppvisade Galafold statistiskt signifikanta minskningar av plasmakoncentrationerna av lyso-Gb3 och interstitiella kapillära GL-3-inklusioner i njuren hos patienter med behandlingsbara mutationer. Patienter som randomiserats till Galafold i stadium 1 uppvisade statistiskt signifikant större minskning (±SEM) i genomsnittlig interstitiell kapillär GL-3-deposition (-0,25±0,10; -39 procent) vid månad 6 jämfört med placebo (+0,07 ± 0,13; +14 procent) (p=0,008). Patienter som randomiserats till placebo i stadium 1 och växlade till Galafold vid månad 6 (stadium 2) uppvisade också statistiskt signifikanta minskningar av interstitiella kapillära GL‑3‑inklusioner vid månad 12 (-0,33±0,15; -58 procent) (p=0,014). Kvalitativa minskningar av GL-3-halterna sågs i många olika njurcellstyper: podocyter, mesangialceller respektive glomerulära endotelceller, under 12 månaders behandling med Galafold.
Kombinerade kliniska resultat
I den ERT-erfarna kliniska studien visade en analys av ett kombinerat kliniskt resultat bestående av renala, kardiella och cerebrovaskulära händelser, eller dödsfall, på en frekvens av händelser i Galafold-behandlingsgruppen på 29 procent jämfört med 44 procent i ERT-gruppen under 18 månader. Frekvensen av händelser hos patienter behandlade med Galafold under 30 månader (32 procent) liknande den för den 18 månader långa perioden.
Patient-rapporterade resultat – resultatskala för gastrointestinala symtom
I den ERT-naiva kliniska studien visade analyser av resultatskalan för gastrointestinala symtom (Gastrointestinal Symptoms Rating Scale) att behandling med Galafold förknippades med statistiskt signifikanta (p<0,05) förbättringar jämfört med placebo från baseline till månad 6 när det gällde diarré, och inom reflux för patienter med symtom vid baseline. Under den öppna förlängningen sågs statistiskt signifikanta (p<0,05) förbättringar från baseline på områdena diarré och matsmältningsbesvär, med en tendens mot förbättring inom förstoppning.
Pediatrisk population
I studien AT1001-020, en öppen, okontrollerad, multicenter 3b-studie utvärderades säkerheten, PK, farmakodynamiken (PD), och effekten för migalastatbehandling hos 21 ungdomspatienter (12-18 år som väger minst 45 kg) med Fabrys sjukdom och som har mottagliga mutationer av den gen som kodar för alfa-galaktosidas A (GLA). Patienterna var antingen naiva för enzymersättningsbehandling (ERT) eller hade avslutat behandling med ERT minst 14 dagar före screening. Det genomsnittliga antalet år sedan diagnosen Fabrys sjukdom fastställts var 9,6 (± 4,25) år.
Vid 1 år var effektresultaten hos ungdomspatienter med samma doseringsregim som vuxna patienter förenliga med resultaten avseende njurfunktion, hjärtfunktion och farmakodynamik liksom svaren avseende patientrapporterade resultat. Den totala genomsnittliga (standardavvikelse, SD) förändringen från baseline i eGFR var ‑1,6 (15,4) ml/min/1,73 m2 (n = 19). Den totala genomsnittliga (SD) förändringen från baseline för LVMi var -3,9 (13,5) g/m2 (n = 18). LVMi minskade hos 10 patienter och ökade hos 8 patienter, men alla patienter förblev inom normala gränser vid 12 månader. Plasma lyso‑Gb3 vid baseline var 12 ng/ml och den totala genomsnittliga (SD) förändringen från baseline i plasma lyso-Gb3 var ‑0,06 (32,9) (n = 19). Hos ERT-naiva patienter observerades en minskning i plasma lyso-Gb3 från baseline (median ‑2,23 ng/ml, n = 9) och nivåerna förblev generellt stabila hos ERT-erfarna patienter (median 0,54 ng/ml, n = 10). Det fanns inga märkbara förändringar i patientrapporterade resultat.
Europeiska läkemedelsmyndigheten har senarelagt kravet att skicka in studieresultaten för Galafold för en eller flera grupper av den pediatriska populationen för behandling av Fabrys sjukdom (information om pediatrisk användning finns i avsnitt Dosering).
Farmakokinetik
Absorption
Den absoluta biotillgängligheten (AUC) för en enstaka oral dos om 150 mg migalastat‑hydroklorid eller en enstaka 2 timmars 150 mg intravenös infusion var cirka 75 procent. Efter en enstaka oral dos om 150 mg migalastat-hydrokloridlösning var tiden till maximal plasmakoncentration cirka 3 timmar. Migalastat-exponering i plasma (AUC0-∞) och Cmax visade på dos-proportionerliga ökningar vid orala migalastat-hydroklorid-doser från 50 mg till 1 250 mg hos vuxna.
Migalastat administrerat med en fettrik måltid, eller 1 timme före en fettrik eller lätt måltid, eller 1 timme efter en lätt måltid, ledde till signifikanta minskningar på mellan 37 procent och 42 procent av den genomsnittliga totala migalastat-exponeringen (AUC0-∞) och minskningar på mellan 15 procent och 40 procent av den genomsnittliga maximala migalastat-exponeringen (Cmax) jämfört med fastande tillstånd (se avsnitt Dosering).
Konsumtion av kaffe innehållande cirka 190 mg koffein vid doseringstillfället resulterade i en signifikant minskning av migalastats systemiska exponering (genomsnittlig minskning av AUC0-∞ med 55 procent och genomsnittlig minskning av Cmax med 60 procent) jämfört med vatten. Absorptionshastigheten (tmax) för migalastat påverkades inte av kaffe jämfört med vatten. Ingen effekt observerades när migalastat togs med naturliga (sackaros) och konstgjorda (aspartam eller acesulfam K) sötningsmedel (se avsnitt Dosering och Interaktioner).
Distribution
Hos friska frivilliga varierade distributionsvolymen (Vz/F) av migalastat efter stigande enstaka orala doser (25 till 675 mg migalastat hydroklorid) mellan 77 och 133 L, vilket visar att det fördelas väl i vävnaderna och går utöver den totala vattenhalten i kroppen (42 liter). Det fanns ingen spårbar plasmaproteinbindning efter administrering av [14C]-migalastat-hydroklorid i koncentrationsintervallet 1 till 100 μM.
Metabolism
Baserat på in vivo-data är migalastat ett substrat för UGT, som är en mindre elimineringsväg. Migalastat är inte ett substrat för P‑glykoprotein (P-gP) in vitro och det anses osannolikt att migalastat skulle genomgå läkemedelsinteraktioner med cytokrom P450s. En farmakokinetisk studie av friska manliga frivilliga med 150 mg [14C]-migalastat hydroklorid avslöjade att 99 procent av den radiomärkta dosen som återfanns i plasma bestod av oförändrat migalastat (77 procent) och 3 konjugerade dehydrogenerade O-glukuronid-metaboliter, M1 till M3 (13 procent). Cirka 9 procent av den totala radioaktiviteten var ej bestämd.
Eliminering
En farmakokinetisk studie av friska manliga frivilliga med 150 mg [14C]‑migalastat‑hydroklorid visade att cirka 77 procent av den radiomärkta dosen återfanns i urinen av vilken 55 procent eliminerades som oförändrat migalastat och 5 procent som kombinerade metaboliter M1, M2 och M3. Cirka 3 procent av den totala provradioaktiviteten var ej bestämda komponenter. Cirka 20 procent av den totala radiomärkta dosen eliminerades i avföringen, med oförändrat migalastat som enda mätbara komponent.
Efter stigande enstaka oral doser (25 till 675 mg migalastat-hydroklorid) sågs inga trender för clearance, CL/F. Vid 150 mg-dosen var CL/F omkring 11–14 L/timme. Efter att samma doser administrerats varierade den genomsnittliga elimineringshastigheten (t1/2) mellan cirka 3 och 5 timmar.
Särskilda populationer
Patienter med nedsatt njurfunktion
Galafold har inte studerats hos patienter med Fabrys sjukdom som har en GFR under 30 ml/min/1,73 m2. I en endosstudie med Galafold hos icke-Fabry-patienter med varierande grader av njurinsufficiens, ökades exponeringen 4,3 gånger hos patienter med gravt nedsatt njurfunktion (GFR < 30 ml/min/1,73 m2).
Patienter med nedsatt leverfunktion
Inga studier har utförts på patienter med nedsatt leverfunktion. Metabolism och utsöndringsvägar gör det inte troligt att en sänkt leverfunktion påverkar migalastats farmakokinetiska egenskaper.
Äldre (> 65 år)
I de kliniska studierna av Galafold ingick ett litet antal patienter från 65 års ålder. Ålderseffekten utvärderades i en populationsfarmakokinetisk analys av migalastat‑clearance i plasma i den ERT-naiva studiepopulationen. Skillnaden i clearance mellan Fabry-patienter ≥ 65 år och de < 65 år var 20 procent, vilket inte ansågs kliniskt signifikant.
Pediatrisk population
Farmakokinetiken för migalastat karakteriserades hos 20 ungdomspatienter (12 till 18 år och som vägde minst 45 kg) med Fabrys sjukdom som fick samma doseringsregim som vuxna (123 mg migalastat kapsel varannan dag) i en öppen fas 3b-studien (AT1001‑020).
Bedömning av bioekvivalens för exponering simulerades hos ungdomspatienter (12 till 18 år) som vägde minst 45 kg och fick migalastat 123 mg en gång varannan dag jämfört med vuxna som fick samma doseringsregim. Modell-härledd area under kurvan (AUCtau) hos ungdomspatienter (12 till 18 år) var likartade exponeringen hos vuxna.
Kön
Migalastats farmakokinetiska egenskaper skiljde sig inte på något signifikant sätt mellan kvinnor och män, vare sig hos friska frivilliga eller hos patienter med Fabrys sjukdom.
Prekliniska uppgifter
Enligt icke-kliniska studier finns ingen specifik fara för människor på grundval av endosstudier och studier med upprepad dosering, med undantag för övergående och fullständigt reversibel infertilitet hos hanråttor i samband med migalastat-behandling. Infertiliteten i samband med migalastat-behandling rapporterades vid kliniskt relevanta exponeringar. Fullständig reversibilitet sågs efter 4 veckor utan dosering. Liknande fynd har noterats prekliniskt efter behandling med andra iminosockerarter . I den embryofetala toxicitetsstudien på kaniner och endast vid doser förknippade med maternell toxicitet observerades fynd såsom embryofetal död, minskad genomsnittlig fetal vikt, reducerad benbildning och något förhöjda incidenser av mindre skelettavvikelser.
I en 104 veckor lång karcinogenicitetsstudie på råttor fanns en förhöjd incidens av pankreasöcellscarcinom hos hanar vid en dosnivå som var 19 gånger högre än exponeringen (AUC) vid den kliniskt effektiva dosen. Detta är en vanlig spontan tumör hos hanråttor som får fri tillgång till foder. I frånvaro av liknande fynd i honor, inga fynd i genotoxicitetsbatteriet eller i karcinogenicitetsstudien med Tg.rasH2 möss, och inga preneoplastiska pankreasfynd i gnagare eller apor, anses denna observation i hanråttor inte vara relaterad till behandlingen och dess relevans för människor är okänd.
Innehåll
Kvalitativ och kvantitativ sammansättning
Varje kapsel innehåller migalastat-hydroklorid motsvarande 123 mg migalastat.
Förteckning över hjälpämnen
Kapselinnehåll
Pregelatiniserad stärkelse (majs)
Magnesiumstearat
Kapselns skal
Gelatin
Titandioxid (E171)
Indigokarmin (E132)
Tryckfärg
Shellack
Svart järndioxid
Kaliumhydroxid
Blandbarhet
Ej relevant.
Hållbarhet, förvaring och hantering
Hållbarhet
3 år
Särskilda förvaringsanvisningar
Inga särskilda temperaturanvisningar. Förvaras i originalförpackningen. Fuktkänsligt.
Särskilda anvisningar för destruktion
Ej använt läkemedel och avfall ska kasseras enligt gällande anvisningar.
Egenskaper hos läkemedelsformen
Hård kapsel.
Storlek 2 hård kapsel (6,4 x 18,0 mm) med en ogenomskinlig blå överdel och vit underdel med ”A1001” tryckt i svart färg och innehållande vitt till ljusbrunt pulver.