Exviera, Filmdragerad tablett 250 mg

Exviera är indicerat i kombination med andra läkemedel för behandling av kronisk hepatit C (CHC) hos vuxna (se avsnitt Dosering, Varningar och försiktighet och Farmakodynamik).

Se avsnitt Varningar och försiktighet och Farmakodynamik för genotyp-specifik aktivitet mot hepatit C-virus (HCV).

Överkänslighet mot den aktiva substansen eller mot något hjälpämne som anges i avsnitt Innehåll.

Patienter med måttligt till gravt nedsatt leverfunktion (Child-Pugh B eller C) (se avsnitt Farmakokinetik).

Användning av etinylestradiol-innehållande läkemedel t.ex. de som finns i de flesta orala kombinationspreventivmedel eller antikonceptionella vaginalringar (se avsnitt Varningar och försiktighet och Interaktioner).

Samtidig användning av dasabuvir och läkemedel som är starka eller måttliga enzyminducerare förväntas minska plasmakoncentrationen av dasabuvir och minska dess terapeutiska effekt (se avsnitt Interaktioner).

Exempel på kontraindicerade inducerare anges nedan.

Enzyminducerare:

• karbamazepin, fenytoin, fenobarbital

• efavirenz, nevirapin, etravirin

• apalutamid, enzalutamid

• mitotan

• rifampicin

• johannesört (Hypericum perforatum)

Läkemedel som är starka CYP2C8-hämmare kan öka plasmakoncentrationen av dasabuvir och får inte administreras tillsammans med dasabuvir (se avsnitt Interaktioner). Exempel på kontraindicerade CYP2C8-hämmare anges nedan.

CYP2C8-hämmare:

• gemfibrozil

Dasabuvir administreras tillsammans med ombitasvir/paritaprevir/ritonavir. För kontraindikationer för ombitasvir/paritaprevir/ritonavir, se deras produktresumé.

Behandling med dasabuvir ska inledas och ske under överinseende av en läkare med erfarenhet av behandling av kronisk hepatit C.

Dosering

Rekommenderad dos är 250 mg av dasabuvir (en tablett) två gånger dagligen (morgon och kväll).

Dasabuvir får inte användas i monoterapi. Dasabuvir ska användas i kombination med andra läkemedel vid behandling av HCV (se avsnitt Farmakodynamik). Se produktresumén för de läkemedel som används i kombination med Exviera.

Rekommenderade läkemedel som ska administreras samtidigt med dasabuvir och behandlingslängd anges i Tabell 1.

Glömd dos:

Om en dos av dasabuvir glömts, kan föreskriven dos tas inom 6 timmar. Om mer än 6 timmar har passerat sedan dasabuvir vanligen ska intas, ska den glömda dosen INTE tas och patienten ska ta nästa dos enligt vanliga doseringsschemat. Patienterna bör instrueras att inte ta dubbeldos.

Särskilda populationer

Samtidig infektion med HIV-1

Dosrekommendationerna i Tabell 1 ska efterföljas. För dosrekommendationer med antivirala läkemedel mot HIV, se avsnitt Varningar och Försiktighet och avsnitt Interaktioner. Se avsnitt Biverkningar och Farmakodynamik för ytterligare information.

Levertransplanterade patienter

Dasabuvir och ombitasvir/paritaprevir/ritonavir i kombination med ribavirin rekommenderas i 24 veckor hos levertransplanterade patienter. Lägre ribavirindos i början kan vara lämpligt. I post-levertransplantstudien, var ribavirindoseringen individualiserad och de flesta patienterna fick 600 mg till 800 mg per dag (se avsnitt Farmakodynamik). För dosrekommendationer med kalcineurinhämmare se avsnitt Interaktioner.

Äldre

Inga dosjusteringar av dasabuvir krävs hos äldre patienter (se avsnitt Farmakokinetik).

Nedsatt njurfunktion

Inga dosjusteringar av dasabuvir krävs hos patienter med lätt, måttligt eller gravt nedsatt njurfunktion eller kronisk njursvikt (end-stage renal disease) som får dialys (se avsnitt Farmakokinetik). För patienter som behöver ribavirin, se produktresumén för ribavirin för information om användning hos patienter med nedsatt njurfunktion.

Nedsatt leverfunktion

Ingen dosjustering av dasabuvir krävs hos patienter med lätt nedsatt leverfunktion (Child-Pugh A). Dasabuvir ska inte användas hos patienter med måttligt till gravt nedsatt leverfunktion (Child-Pugh B eller C) (se avsnitt Farmakokinetik).

Pediatrisk population

Säkerhet och effekt för dasabuvir för barn under 18 år har inte fastställts. Inga data finns tillgängliga.

Administreringssätt

Filmdragerade tabletter för oral användning. Patienter ska instrueras att svälja tabletterna hela (dvs. patienter ska inte tugga, dela eller lösa upp tabletten). För att maximera absorptionen ska dasabuvir tabletter tas med föda, oberoende av måltidens fett- eller kaloriinnehåll (se avsnitt Farmakokinetik).

Allmänt

Dasabuvir rekommenderas inte att administreras som monoterapi utan måste användas i kombination med andra läkemedel för behandlingen av hepatit C-infektion (se avsnitt Dosering och Farmakodynamik).

Risk för leverdekompensation och leversvikt hos patienter med cirros Leverdekompensation och leversvikt, inklusive levertransplantation eller dödlig utgång, har rapporterats efter att produkten släppts ut på marknaden hos patienter som behandlats med dasabuvir tillsammans med ombitasvir/paritaprevir/ritonavir med eller utan ribavirin. De flesta patienter med dessa allvariga utfall hade anamnes på avancerad eller dekompenserad cirros innan behandlingen påbörjades. Även om det är svårt att fastställa orsakssamband på grund av befintlig, långt framskriden leversjukdom, kan en möjlig risk inte uteslutas.

Dasabuvir ska inte användas hos patienter med måttligt till gravt nedsatt leverfunktion (Child-Pugh B eller C) (se avsnitt Dosering, Kontraindikationer, Biverkningar och Farmakokinetik).

För patienter med cirros:

• Övervakning ska genomföras för kliniska tecken och symtom på leverdekompensation (t.ex. ascites, leverencefalopati, variceal blödning).

• Levertester inklusive konjugerat bilirubin, ska utföras vid behandlingsstart, någon gång under de 4 första behandlingsveckorna och därefter när det är kliniskt befogat.

• Behandlingen ska avslutas hos patienter som utvecklar tecken på leverdekompensation.

ALAT-stegring

Under kliniska studier med dasabuvir och ombitasvir/paritaprevir/ritonavir med eller utan ribavirin uppvisade 1 % (35 av 3039) av patienterna övergående serum ALAT-stegringar som var större än 5 gånger den övre normalvärdegränsen. Stegringarna i ALAT var asymtomatiska och uppträdde generellt under de första 4 veckorna av behandlingen, utan samtidig bilirubinstegring och minskade inom 2 veckor efter dess debut under fortsatt behandling med dasabuvir och ombitasvir/paritaprevir/ritonavir med eller utan ribavirin.

Dessa ALAT-stegringar var signifikant mer frekvent förekommande i den subgrupp av patienter som använde etinylestradiol-innehållande läkemedel såsom orala kombinationspreventivmedel eller antikonceptionella vaginalringar (6 av 25 patienter), (se avsnitt Kontraindikationer). Däremot var graden av ALAT-stegring hos patienter som använder andra typer av östrogener som ofta används i hormonersättningsbehandling (dvs. oral eller topikal estradiol eller konjugerade östrogener) jämförbar med den grad som observerats hos patienter som inte använde östrogen-innehållande läkemedel (ca 1 % i varje grupp).

Patienter som använder etinylestradiol-innehållande läkemedel (dvs. de flesta orala kombinationspreventivmedel eller antikonceptionella vaginalringar) måste byta till en alternativ preventivmetod (t.ex. enbart progesteron-innehållande preventivmedel eller icke-hormonella metoder) innan behandlingen med dasabuvir och ombitasvir/paritaprevir/ritonavir påbörjas (se avsnitt Kontraindikationer och Interaktioner).

Trots att ALAT-stegringen, associerad med dasabuvir och ombitasvir/paritaprevir/ritonavir, har varit asymtomatisk, ska patienter instrueras att vara vaksam på tidiga varningstecken på leverinflammation såsom trötthet, svaghet, aptitlöshet, illamående och kräkningar, samt på sena tecken som gulsot och missfärgad avföring och att läkare ska kontaktas omgående om dessa symtom uppkommer. Rutinkontroll av leverenzym är inte nödvändig hos patienter som inte har cirros (vid levercirros, se ovan). Tidig utsättning kan leda till läkemedelsresistens men konsekvenserna för framtida behandling är inte kända.

Graviditet och samtidig användning med ribavirin

Se även avsnitt Graviditet.

Extrem försiktighet måste iakttas för att undvika graviditet hos kvinnliga patienter och hos kvinnliga partners till manliga patienter när dasabuvir används i kombination med ribavirin, (se avsnitt Graviditet och se produktresumén for ribavirin för ytterligare information).

Användning med takrolimus, sirolimus och everolimus

Administrering av dasabuvir och ombitasvir/paritaprevir/ritonavir tillsammans med systemisk takrolimus, sirolimus eller everolimus ökar koncentrationen av de immunosuppressiva läkemedlen på grund av CYP3A-hämningen orsakad av ritonavir (se avsnitt Interaktioner). Allvarliga och/eller livshotande biverkningar har observerats vid samtidig administrering av dasabuvir och ombitasvir/paritaprevir/ritonavir med systemisk takrolimus och en liknande risk kan förväntas med sirolimus och everolimus.

Undvik användning av takrolimus eller sirolimus tillsammans med dasabuvir och ombitasvir/paritaprevir/ritonavir om inte fördelarna överväger riskerna. Om takrolimus eller sirolimus används tillsammans med dasabuvir och ombitasvir/paritaprevir/ritonavir ska det göras med försiktighet, se avsnitt Interaktioner för rekommenderad dosering och övervakning. Everolimus kan inte användas eftersom lämpliga styrkor för dosjustering inte finns tillgängliga.

Helblodskoncentrationen av takrolimus eller sirolimus ska kontrolleras vid inledning och under hela perioden av samtidig administrering med dasabuvir och ombitasvir/paritaprevir/ritonavir. Dosen och/eller doseringsfrekvensen ska justeras vid behov. Patienterna ska kontrolleras ofta för förändringar i njurfunktion eller biverkningar som kan förknippas med takrolimus eller sirolimus. Se produktresumén för takrolimus eller sirolimus för ytterligare information om dosering och övervakning.

Depression och psykisk sjukdom

Fall av depression och mer sällan självmordstankar samt självmordsförsök har rapporterats med dasabuvir med eller utan ombitasvir/paritaprevir/ritonavir i kombination med ribavirin i de flesta av fallen. Även om vissa patienter hade depression, psykisk sjukdom och/eller drogmissbruk i anamnesen, kan ett orsakssamband med dasabuvir med eller utan ombitasvir/paritaprevir/ritonavir inte uteslutas. Försiktighet ska iakttas hos patienter med depression eller psykisk sjukdom i anamnesen. Patienter och vårdgivare ska instrueras att meddela läkare om eventuella förändringar i beteende eller humör och om eventuella självmordstankar.

Genotyp-specifik aktivitet

För rekommenderade behandlingsregimer vid olika HCV-genotyper, se avsnitt Dosering. För genotyp-specifik virologisk och klinisk aktivitet, se avsnitt Farmakodynamik.

Effekt för dasabuvir har inte fastställts hos patienter med andra HCV-genotyper än genotyp 1. Dasabuvir ska inte användas för behandling av patienter infekterade med andra genotyper än 1.

Samtidig administrering med andra direktverkande virushämmare mot HCV

Säkerhet och effekt för dasabuvir har fastställts i kombination med ombitasvir/paritaprevir/ritonavir med eller utan ribavirin. Samtidig administrering med dasabuvir och andra virushämmare har inte studerats och kan därför inte rekommenderas.

Återbehandling

Effekten för dasabuvir hos patienter som tidigare använt dasabuvir eller andra läkemedel där det kan finnas korsresistens har inte demonstrerats.

Användning med statiner

Rosuvastatin

Dasabuvir med ombitasvir/paritaprevir/ritonavir förväntas öka exponeringen av rosuvastatin mer än 3 gånger. Om behandlingen med rosuvastatin krävs under behandlingsperioden, bör maximal daglig dos av rosuvastatin vara 5 mg (se avsnitt Interaktioner, Tabell 2).

Pitavastatin och fluvastatin

Interaktionen med pitavastatin och fluvastatin har inte undersökts. Teoretiskt förväntas dasabuvir med ombitasvir/paritaprevir/ritonavir öka exponeringen av pitavastatin och fluvastatin. Ett tillfälligt avbrott av pitavastatin/fluvastatin rekommenderas under behandling med ombitasvir/paritaprevir/ritonavir. Om behandling med statin krävs under behandlingsperioden, är ett byte till en minskad dos av pravastatin/rosuvastatin möjlig (se avsnitt Interaktioner, Tabell 2).

Behandling av patienter med samtidig HIV-infektion

Dasabuvir rekommenderas i kombination med paritaprevir/ombitasvir/ritonavir och ritonavir är kan främja PI-resistens hos patienter med samtidig HIV-infektion utan pågående antiretroviral behandling. Patienter med samtidig HIV-infektion utan suppressiv antiretroviral behandling ska inte behandlas med dasabuvir. Läkemedelsinteraktioner ska noggrant tas i beaktande vid samtidig HIV-infektion (för mer information se avsnitt Interaktioner, Tabell 2)

Atazanavir kan användas i kombination med dasabuvir och ombitasvir/paritaprevir/ritonavir om det administreras vid samma tidpunkt. Det bör observeras att atazanavir bör tas utan ritonavir, eftersom ritonavir 100 mg en gång dagligen ingår i den fasta doskombinationen ombitasvir/paritaprevir/ritonavir. Kombinationen innebär en ökad risk för hyperbilirubinemi (inklusive okulär ikterus), särskilt när ribavirin är en del av hepatit C-regimen.

Darunavir, doserat 800 mg en gång dagligen, kan användas om det administreras vid samma tidpunkt i kombination med dasabuvir och ombitasvir/paritaprevir/ritonavir hos patienter utan omfattande PI-resistens (sänkt darunavirexponering). Det bör observeras att darunavir bör tas utan ritonavir, eftersom ritonavir 100 mg en gång dagligen ingår den fasta doskombinationen ombitasvir/paritaprevir/ritonavir.

För användning av HIV-proteashämmare utöver atazanavir och darunavir se produktresumén för ombitasvir/partiaprevir/ritonavir

Exponeringen av raltegravir ökas väsentligt (2-faldigt). Kombinationen var inte kopplat till några särskilda säkerhetsproblem i ett begränsat antal patienter som behandlades i 12-24 veckor.

Exponeringen av rilpivirin ökas väsentligt (3-faldigt) när rilpivirin ges i kombination med dasabuvir med ombitasvir/paritaprevir/ritonavir, med en åtföljande risk för QT-förlängning. Om en HIV-proteashämmare sätts in (atazanavir, darunavir), kan exponeringen av rilpivirin öka ytterligare och rekommenderas därför inte. Rilpivirin bör användas med försiktighet, med upprepade EKG-övervakning.

NNRTI utöver rilpivirin (efavirenz, etravirin och nevirapin) är kontraindicerade (se avsnitt Kontraindikationer).

Reaktivering av hepatit B-virus

Fall av reaktivering av hepatit B-virus (HBV), vissa med dödlig utgång, har rapporterats under och efter behandling med direktverkande antivirala läkemedel. Alla patienter ska screenas för HBV innan behandling inleds. Patienter som har både HBV- och HCV-infektion löper risk för HBV-reaktivering och ska därför övervakas och behandlas i enlighet med befintlig klinisk praxis.

Användning till diabetespatienter

Diabetiker kan uppleva förbättrad blodsockerkontroll, som kan leda till symtomatisk hypoglykemi, efter att behandling av hepatit C-virus med direktverkande antivirala medel har inletts. Blodsockernivåerna hos diabetespatienter som påbörjar behandling med direktverkande antivirala medel ska övervakas noga, särskilt under de 3 första månaderna. Patienternas diabetesläkemedel ska justeras vid behov. Läkaren som ansvarar för patientens diabetesbehandling ska informeras när behandling med direktverkande antivirala medel påbörjas.

Laktos

Exviera innehåller laktos. Patienter med något av följande sällsynta ärftliga tillstånd bör inte använda detta läkemedel: galaktosintolerans, total laktasbrist eller glukosgalaktosmalabsorption.

Dasabuvir måste alltid administreras tillsammans ombitasvir/paritaprevir/ritonavir. Vid samtidig administrering utövar de ömsesidig effekt på varandra (se avsnitt Farmakokinetik). Interaktionsprofilerna för substanserna måste därför betraktas tillsammans.

Farmakodynamiska interaktioner

Samtidig administrering med enzyminducerare kan öka risken för biverkningar och ALAT-stegringar (se Tabell 2).

Samtidig administrering med etinylestradiol kan öka risken för ALAT-stegringar (se avsnitt Kontraindikationer och Varningar och försiktighet). Kontraindicerade enzyminducerare anges i avsnitt Kontraindikationer.

Farmakokinetiska interaktioner

Dasabuvirs förmåga att påverka farmakokinetiken av andra läkemedel

Läkemedelsinteraktionsstudier in vivo utvärderade nettoeffekten av kombinationsbehandling, inklusive ritonavir. Följande avsnitt beskriver de specifika transportörer och metaboliserande enzymer som påverkas av dasabuvir i kombination med ombitasvir/paritaprevir/ritonavir. Se Tabell 2 för vägledning om potentiella interaktioner med andra läkemedel och doseringsrekommendationer för dasabuvir med ombitasvir/paritaprevir/ritonavir.

Läkemedel metaboliserade av CYP3A4

Se produktresumén för ombitasvir/paritaprevir/ritonavir för mer information (se även Tabell 2).

Läkemedel transporterade av OATP-familjen

Se produktresumén för ombitasvir/paritaprevir/ritonavir för information om OATPB1-, OATP1B3- och OATP2B1-substrat (se även Tabell 2).

Läkemedel transporterade av BCRP

Dasabuvir är en hämmare av BCRP in vivo. Samtidig administrering av dasabuvir och ombitasvir/paritaprevir/ritonavir tillsammans med läkemedel som är BCRP-substrat kan öka plasmakoncentrationerna av dessa transportsubstanser och potentiellt kräva dosjustering/klinisk övervakning. Sådana läkemedel inkluderar sulfasalazin, imatinib och vissa statiner (se Tabell 2). Se även Tabell 2 för specifika råd om rosuvastatin som har utvärderats i läkemedelsinteraktionsstudier.

Läkemedel transporterade av P-gp i tarmen

Medan dasabuvir är hämmare av P-gp in vitro, observerades inga signifikanta förändringar vid exponering av P-gp-substratet digoxin när det administrerades med dasabuvir och ombitasvir/paritaprevir/ritonavir. Det kan inte uteslutas att dasabuvir ökar den systemisk exponering av dabigatranetexilat pga. hämning av P-gp i tarmen.

Läkemedel metaboliserade genom glukuronidering

Dasabuvir är hämmare av UGT1A1 in vivo. Samtidig administrering av dasabuvir med läkemedel som primärt metaboliseras av UGT1A1 resulterar i förhöjda plasmakoncentrationer av dessa läkemedel. Rutinmässig klinisk övervakning rekommenderas för läkemedel med smalt terapeutiskt index (t.ex. levotyroxin). Se även Tabell 2 för specifika råd om raltegravir och buprenorfin som har utvärderats i läkemedelsinteraktionsstudier. Dasabuvir har även setts hämma UGT1A4, 1A6 och intestinal UGT2B7 in vitro vid in vivo relevanta koncentrationer.

Läkemedel metaboliserade av CYP2C19

Samtidig administrering av dasabuvir och ombitasvir/paritaprevir/ritonavir kan minska exponeringen av läkemedel som metaboliseras av CYP2C19 (t.ex. lansoprazol, esomeprazol, s-mefenytoin) och kan kräva dosjustering/klinisk övervakning. CYP2C19-substrat som utvärderats i läkemedelsinteraktionsstudier inkluderar omeprazol och escitalopram (se Tabell 2).

Läkemedel metaboliserade av CYP2C9

Dasabuvir administrerat med ombitasvir/paritaprevir/ritonavir, påverkande inte exponeringen av CYP2C9-substratet warfarin. Andra CYP2C9 substrat (NSAID [t.ex. ibuprofen], antidiabetika [t.ex. glimepirid, glipizid]) förväntas inte kräva dosjustering.

Läkemedel metaboliserade av CYP2D6 eller CYP1A2

Dasabuvir administrerat med ombitasvir/paritaprevir/ritonavir påverkade inte exponeringen av CYP2D6-/CYP1A2-substratet duloxetin. Exponeringen för cyklobensaprin, ett CYP1A2-substrat, minskade. Klinisk övervakning och dosjustering kan krävas för andra CYP1A2-substrat (t.ex. ciprofloxacin, cyklobensaprin, teofyllin och koffein). CYP2D6-substrat (t.ex. desipramin, metoprolol och dextrometorfan) förväntas inte kräva dosjustering.

Läkemedel som utsöndras renalt via transportproteiner

Dasabuvir hämmar inte organiska anjontransportörer (OAT1) in vivo vilket har visats då interaktion med tenofovir (OAT1-substrat) uteblivit. Studier in vitro visar att dasabuvir inte är hämmare av organiska katjontransportörer (OCT2), organiska anjontransportörer (OAT3), eller multiläkemedels- och toxinutdrivande proteiner (MATE1 och MATE2K) vid kliniskt relevanta koncentrationer.

Dasabuvir förväntas därför inte påverka läkemedel som primärt utsöndras renalt via dessa transportörer (se avsnitt Farmakokinetik).

Andra läkemedels förmåga att påverka farmakokinetiken av dasabuvir

Läkemedel som hämmar CYP2C8

Samtidig administrering av dasabuvir och läkemedel som hämmar CYP2C8 (t.ex. teriflunomid, deferasirox) kan öka plasmakoncentrationerna av dasabuvir. Starka CYP2C8-hämmare är kontraindicerade med dasabuvir (se avsnitt Kontraindikationer och Tabell 2).

Enzyminducerare

Samtidig administrering av dasabuvir och läkemedel som är måttliga eller starka enzyminducerare förväntas minska plasmakoncentrationerna för dasabuvir och reducera deras terapeutiska effekt. Kontraindicerade enzyminducerare anges i avsnitt Kontraindikationer och Tabell 2.

Dasabuvir är substrat till P-gp och BCRP och dess största metabolit M1 är ett substrat till OCT1 in vitro. Hämning av P-gp och BCRP förväntas inte visa kliniskt relevanta ökningar i exponeringen av dasabuvir (Tabell 2).

Dasabuvirs metabolit M1, kvantifierades i alla läkemedelsinteraktionsstudier. Ändring i exponering av metaboliten var generellt i linje med vad som observerats med dasabuvir förutom i studier med CYP2C8-hämmare, gemfibrozil, där metabolitexponeringen minskade med upp till 95 % och CYP3A-inducerare, karbamazepin, där metabolitexponeringen minskade med enbart upp till 39 %.

Patienter som behandlas med vitamin K-antagonister

Eftersom leverfunktionen kan förändras under behandling med dasabuvir administrerat med ombitasvir/paritaprevir/ritonavir, rekommenderas en tät övervakning av international normalised ratio (INR).

Läkemedelsinteraktionsstudier

Rekommendationer för samtidig administrering av dasabuvir och ombitasvir/partiaprevir/ritonavir för ett antal läkemedel anges i Tabell 2.

Om en patient redan använder ett läkemedel eller börjar använda ett läkemedel under behandling med dasabuvir och ombitasvir/paritaprevir/ritonavir där möjlig läkemedelsinteraktion förväntas, ska dosjustering av det samtidigt använda läkemedlet eller lämplig klinisk övervakning övervägas (Tabell 2).

Om dosjustering av samtidig medicinering görs på grund av behandling med dasabuvir och ombitasvir/paritaprevir/ritonavir, ska doserna återjusteras efter att behandlingen med dasabuvir och ombitasvir/paritaprevir/ritonavir är avslutad.

Tabell 2 visar minsta-kvadratmedelvärden (90 % konfidensintervall) för effekt på koncentrationen av dasabuvir och ombitasvir/paritaprevir/ritonavir och läkemedel som ges samtidigt.

Riktningen av pilarna indikerar riktningen i förändring av exponering (C_max och AUC) hos paritaprevir, ombitasvir, dasabuvir och det samtidigt administrerade läkemedlet (↑ = ökning mer än 20 %,↓ = minskning mer än 20 %,↔ = ingen förändring eller förändring mindre än 20 %).

Detta är inte en fullständig lista. Dasabuvir administreras med ombitasvir/paritaprevir/ritonavir. För interaktioner med ombitasvir/ritonavir se deras produktresumé.

Pediatrisk population

Läkemedelsinteraktionsstudier har endast utförts på vuxna.

Fertila kvinnor/preventivmedel för män och kvinnor

Extrem försiktighet måste iakttas för att undvika graviditet hos kvinnliga patienter och hos kvinnliga partners till manliga patienter när dasabuvir används med ribavirin. Signifikanta teratogena och/eller embryocidala effekter har visats hos alla djurarter som exponerats för ribavirin och därför är ribavirin kontraindicerat hos gravida kvinnor och hos manliga partners till gravida kvinnor. Se produktresumén för ribavirin för ytterligare information.

Kvinnliga patienter: Kvinnor i fertil ålder ska inte ta ribavirin utan att använda en effektiv preventivmetod under behandling med ribavirin och under 4 månader efter behandling.

Manliga patienter och deras kvinnliga partners: Manliga patienter eller deras kvinnliga partners i fertil ålder måste använda en effektiv preventivmetod under behandling med ribavirin och under 7 månader efter behandling.

Etinylestradiol är kontraindicerat i kombination med dasabuvir (se avsnitt Kontraindikationer). Se ytterligare information om specifika hormonella preventivmedel i avsnitt Kontraindikationer och Varningar och försiktighet.

Graviditet

Det finns mycket begränsad data från användning av dasabuvir i gravida kvinnor. Djurstudier visar inga direkta eller indirekta skadliga reproduktionstoxikologiska effekter (se avsnitt Prekliniska uppgifter). Som en försiktighetsåtgärd bör man undvika användning av dasabuvir under graviditet.

Om ribavirin ges samtidigt med dasabuvir och ombitasvir/paritaprevir/ritonavir, gäller kontraindikationer vid användning av ribavirin under graviditet (se även produktresumén för ribavirin).

Det är okänt om dasabuvir och metaboliter utsöndras i bröstmjölk. Tillgänglig farmakokinetisk djurdata har visat att dasabuvir och dess metaboliter utsöndras i mjölk (se avsnitt Prekliniska uppgifter). Eftersom det finns en risk att läkemedlet orsakar biverkningar hos det ammande barnet, måste ett beslut fattas om att avbryta amningen eller avbryta behandlingen med dasabuvir efter att hänsyn tagits gällande fördelen med behandling för modern. För patienter som samtidigt ges ribavirin, se produktresumén för ribavirin.

Data för dasabuvirs effekt på fertilitet hos människa saknas. Inga effekter på fertiliteten observerades i djurstudier.

Dasabuvir har ingen eller försumbar effekt på förmågan att framföra fordon och använda maskiner. Patienter bör informeras om att trötthet har rapporterats vid behandling med dasabuvir i kombination med ombitasvir/paritaprevir/ritonavir och ribavirin (se avsnitt Biverkningar).

Sammanfattning av säkerhetsprofilen

De vanligaste rapporterade biverkningarna (mer än 20 % av patienterna) hos personer som fick dasabuvir och ombitasvir/paritaprevir/ritonavir med ribavirin var trötthet och illamående. Andelen patienter som permanent avbröt behandlingen på grund av biverkningar var 0,2 % (5/2044) och 4,8 % (99/2044) av patienterna fick sänkt ribavirindos på grund av biverkningar.

Biverkningar i tabellform

Sammanfattningen av säkerhetsprofilen baseras på sammanslagna data från de kliniska fas 2 och 3 studierna hos patienter som fick dasabuvir och ombitasvir/paritaprevir/ritonavir med eller utan ribavirin. Merparten av biverkningarna som anges i Tabell 3 hade svårhetgrad 1 vid behandlingen med dasabuvir och ombitasvir/paritaprevir/ritonavir.

Biverkningarna anges nedan efter organsystem och frekvens. Frekvenserna definieras enligt följande: mycket vanliga (≥ 1/10), vanliga (≥ 1/100 till < 1/10), mindre vanliga (≥ 1/1 000 till < 1/100), sällsynta (≥ 1/10 000 till < 1/1 000), mycket sällsynta (< 1/10 000).

* Datauppsättningen inkluderar alla genotyp 1-infekterade patienter i fas 2 och 3 studier, inklusive patienter med cirros.

Observera: för avvikande laboratorievärden, se Tabell 4.

Beskrivning av utvalda biverkningar

Jämfört med patienter utan cirros hade patienter med kompenserad cirros förhöjda nivåer av okonjugerad hyperbilirubinemi när ribavirin var en del av behandlingen.

Avvikande laboratorievärden

Förändringar i utvalda laboratorievärden beskrivs i Tabell 4. En tabulering (sida vid sida) visas för att förenkla presentationen. Direkt jämförelse mellan studier bör inte göras på grund av de har olika design.

ALAT-stegring i serum

I sammanslagna analyser av kliniska studier med dasabuvir och ombitasvir/paritaprevir/ritonavir med och utan ribavirin uppvisade 1 % av patienterna övergående serum ALAT-stegringar efter påbörjad behandling som var större än 5 gånger den övre normalgränsen (ULN). Eftersom incidensen av denna stegring skedde hos 26 % av kvinnor som samtidigt använde ett etinylestradiol-innehållande läkemedel är sådana läkemedel kontraindicerade med dasabuvir och ombitasvir/paritaprevir/ritonavir. Ingen ökning i incidensen av ALAT-stegring observerades med andra typer av systemiska östrogener som ofta används vid hormonersättningsbehandling (t.ex. estradiol eller konjugerade östrogener). Stegringarna i ALAT var vanligen asymtomatiska och uppträdde i regel under de första 4 veckorna av behandlingen (medeltid 20 dagar, intervall 8-57 dagar) och var övergående under pågående behandling. Två patienter avslutade behandlingen på grund av stegring i ALAT, inklusive en som använde etinylestradiol. Tre patienter avbröt behandlingen med dasabuvir och ombitasvir/paritaprevir/ritonavir i en till sju dagar, inklusive en patient som använde etinylestradiol. Merparten ALAT-stegringar var övergående och bedömdes vara relaterat till dasabuvir och ombitasvir/paritaprevir/ritonavir. Stegring i ALAT förknippades i allmänhet inte med förhöjning i bilirubin. Cirros är inte en riskfaktor för förhöjt ALAT (se avsnitt Varningar och Försiktighet).

Förhöjning av serumbilirubin

Övergående förhöjningar av serumbilirubin (främst okonjugerat) observerades hos patienter som fick dasabuvir och ombitasvir/paritaprevir/ritonavir med ribavirin, pga. hämning av bilirubintransportörer OATP1B1/1B3 av paritaprevir och ribavirin-inducerad hemolys. Förhöjning av bilirubin uppkom efter påbörjad behandling, med sin topp i studievecka 1, och var i allmänhet övergående under pågående behandling. Förhöjt bilirubin förknippades inte med förhöjning av aminotransferas. Frekvensen av förhöjningar av okonjugerat bilirubin var lägre bland patienter som inte fick ribavirin.

Levertransplanterade patienter

Den övergripande säkerhetsprofilen för HCV-infekterade transplanterade patienter som fick dasabuvir och ombitasvir/paritaprevir/ritonavir och ribavirin (i tillägg till deras immunosuppressiva läkemedel) liknande den för patienter som behandlats med dasabuvir och ombitasvir/paritaprevir/ritonavir och ribavirin i fas 3 kliniska studier, även om vissa biverkningar förekom i högre frekvens. 10 patienter (29,4 %) hade minst ett laboratorievärde under pågående behandling för hemoglobin som var lägre än 10 g/dl. 10 av 34 patienter (29,4 %) fick dosen av ribavirin justerad pga. hemoglobinminskning och 2,9 % (1/34) gjorde ett uppehåll med ribavirin. Ändringarna i ribavirindosen påverkade inte SVR resultaten. 5 patienter behövde erytropoietin, alla av dessa hade en startdos av ribavirin på 1000 till 1200 mg dagligen. Ingen patient behövde blodtransfusion.

Samtidig infektion med HIV/HCV

Den övergripande säkerhetsprofilen hos patienter med samtidig HCV/HIV-infektion liknar den som observerats hos HCV-monoinfekterade patienter. Övergående förhöjning i total bilirubin > 3 x ULN (främst okonjugerat) uppträdde hos 17 (27,0 %) patienter; 15 av dessa patienter fick atazanavir. Ingen patient med hyperbilirubinemi hade samtidig förhöjning i aminotransferas.

Patienter infekterade med GT1, med eller utan cirros, med gravt nedsatt njurfunktion eller kronisk njursvikt (end-stage renal disease, ESRD)

Dasabuvir och ombitasvir/paritaprevir/ritonavir med eller utan ribavirin utvärderades hos 68 patienter med eller utan cirros, infekterade med genotyp 1 och som hade grav njurfunktionsnedsättning eller ESRD (se avsnitt Farmakodynamik). Den övergripande säkerhetsprofilen hos patienter med grav njurfunktionsnedsättning liknade den som setts i tidigare fas 3-studier med patienter utan grav njurfunktionsnedsättning, förutom att en större andel patienter behövde behandling på grund av minskning i serumhemoglobin förknippad med ribavirin. Medelvärdet för hemoglobin vid studiestart var 121 g/l och medelsänkningen i hemoglobin hos patienter som tagit RBV var 12 g/l vid avslutad behandling. Trettionio av de 50 patienterna som fick ribavirin var tvungna att avsluta sin ribavirinbehandling och 11 av dessa patienter behandlades även med erytropoietin. Fyra patienter uppvisade hemoglobinnivåer < 80 g/l. Två patienter fick blodtransfusion. Inga biverkningsfall av anemi rapporterades hos de 18 patienter med GT1b-infektion som inte behandlades med ribavirin. Ombitasvir/paritaprevir/ritonavir med eller utan dasabuvir utvärderades även utan ribavirin hos 18 GT1a- och GT4-infekterade patienter, inga biverkningsfall av anemi rapporterades hos dessa patienter.

Pediatrisk population

Säkerhet för dasabuvir för barn och ungdomar < 18 år har ännu inte fastställts. Inga data finns tillgängliga.

Rapportering av misstänkta biverkningar

Det är viktigt att rapportera misstänkta biverkningar efter att läkemedlet godkänts. Det gör det möjligt att kontinuerligt övervaka läkemedlets nytta-riskförhållande. Hälso- och sjukvårdspersonal uppmanas att rapportera varje misstänkt biverkning till Läkemedelsverket, www.lakemedelsverket.se

Den högsta dokumenterade engångsdosen till friska frivilliga försökspersoner var 2 g dasabuvir. Inga studie relaterade biverkningar eller kliniskt signifikanta avvikande laboratorievärden observerades. Vid överdosering rekommenderas att patienten övervakas för eventuella tecken eller symtom på biverkningar eller effekter och att lämplig symtomatisk behandling sätts in omedelbart.

Verkningsmekanism

Dasabuvir är en icke-nukleosid hämmare av HCV RNA-beroende RNA-polymeras som kodas av NS5B-genen, som är väsentlig för replikation av det virala genomet.

Samtidig administrering av dasabuvir och ombitasvir/paritaprevir/ritonavir kombinerar tre direktverkande antivirala läkemedel med olika verkningsmekanismer och icke-överlappande resistensprofil för att angripa HCV vid flera steg i virus livscykeln. I produktresumén för ombitasvir/paritaprevir/ritonavir finns mer information om deras farmakologiska egenskaper.

Aktivitet i cellkultur och/eller biokemiska studier

EC₅₀ för dasabuvir mot genotyp 1a-H77 och 1b-Con1 stammar i HCV replikoncellsanalysen var 7,7 pM respektive 1,8 nM. Replikonaktiviteten för dasabuvir minskade 12- till 13-faldigt i närvaro av 40 % humanplasma. Medelvärdet EC50 för dasabuvir mot replikoner innehållande NS5B från en panel av behandlingsnaiva genotyp 1a- och 1b-isolat i HCV replikoncellanalyser var 0,77 pM (intervall 0,4-2,1 nM, n = 11) respektive 0,46 nM (intervall 0,2-2 nM, n = 10). I biokemisk analys, hämmade dasabuvir en panel av genotyp 1a- och 1b-polymeraser med ett IC50-medelvärde på 4,2 nM (intervall 2,2-10,7 nM, n = 7).

Dasabuvirs metabolit M1 hade EC₅₀-värden på 39 respektive 8 nM mot genotyp 1a-H77 och 1b-CON1 stammar i HCV replikoncellsanalysen. Aktiviteten av M1 metaboliten försvagades 3-4 gånger i närvaro av 40 % humanplasma. I biokemisk analys hade dasabuvir hade en reducerad aktivitet mot NS5B polymeraser från HCV-genotyper 2a, 2b, 3a och 4a (IC₅₀-värden sträckte sig från 900 nM till >20 µM).

Resistens

I cellkultur

Resistens mot dasabuvir för varianter av NS5B, som valts ut i cellkultur eller som identifierats i kliniska fas 2b och 3 studier bestämdes fenotypiskt av lämpliga genotyp 1a och 1b replikoner.

I genotyp 1a minskade substitutioner C316Y, M414T, Y448H, A553T, G554S, S556G/R, och Y561H i HCV NS5B känsligheten för dasabuvir. I genotyp 1a replikon minskade aktiviteten av dasabuvir 21- till 32-faldigt av substitutioner M414T, S556G eller Y561H; 152- till 261-faldigt av substitutioner A553T, G554S eller S556R; och 1472- och 975-faldigt av substitutioner C316Y och Y448H. G558R och D559G/N sågs som nyuppkomna substitutioner i samband med behandling, men aktiviteten av dasabuvir hos dessa varianter kunde inte utvärderas på grund av dålig replikationskapacitet. I genotyp 1b minskade substitutioner C316N, C316Y, M414T, Y448H och S556G i HCV NS5B känsligheten för dasabuvir. Aktiviteten av dasabuvir minskade 5- och 11-faldigt av C316N och S556G; 46-faldigt av M414T eller Y448H; och 1569-faldigt av C316Y substitutioner i genotyp 1b replikon. Dasabuvir bibehöll full aktivitet mot replikoner med substitutioner S282T i nukleosidens bindningsställe, M423T i nedre tummen, och P495A/S, P496S eller V499A i övre tummen.

Effekt på behandlingssvaret av HCV-polymorfismer/substitutioner vid baslinjen

En sammanslagen analys av patienter med genotyp 1 HCV-infektion, som behandlades med dasabuvir, ombitasvir, och paritaprevir med eller utan ribavirin i kliniska fas 2b och 3 studier behandlade med dasabuvir, ombitasvir och paritaprevir med eller utan ribavirin genomfördes för att undersöka sambandet mellan NS3/4A, NS5A eller NS5B substitutioner/polymorfism vid baslinjen och behandlingssvar vid rekommenderade behandlingsregimer.

Fler än 500 genotyp 1a baslinjeprover har analyserats och de mest frekvent observerade resistensassocierade varianterna var M28V (7,4 %) i NS5A och S556G (2,9 %) i NS5B. Q80K ger minimal resistens mot paritaprevir trots hög prevalens av polymorfism i NS3 (41,2 % av proverna). Resistensassocierade varianter vid aminosyrapositioner R155 och D168 i NS3 observerades sällan (mindre än 1 %) vid baslinjen. Fler än 200 genotyp 1b baslinjeprover har analyserats och de mest frekvent observerade resistensassocierade varianterna var Y93H (7,5 %) i NS5A och C316N (17,0 %) och S556G (15 %) i NS5B. Med tanke på den låga frekvensen av virologisk svikt som observerats med rekommenderade behandlingsregimer för HCV genotyp 1a-och 1b-infekterade patienter, verkar förekomsten av baslinjevarianter att ha liten inverkan på sannolikheten att uppnå SVR.

Kliniska studier

Av de 2510 HCV genotyp 1-infekterade patienter som behandlades med regimer innehållande dasabuvir, ombitasvir och paritaprevir med eller utan ribavirin (i 8, 12 eller 24 veckor) i kliniska fas 2b och 3 studier, upplevde totalt 74 patienter (3 %) virologisk svikt (främst recidiv efter behandling). Nyuppkomna varianter i samband med behandling och deras prevalens i dessa populationer med virologisk svikt visas i Tabell 5. Av de 67 genotyp 1a-infekterade patienterna, observerades NS3 varianter hos 50 patienter, NS5A varianter hos 46 patienter, NS5B varianter hos 37 patienter, och nyuppkomna varianter i samband med behandling mot alla 3 läkemedelsklasser förekom hos 30 patienter. Av 7 genotyp 1b-infekterade patienterna observerades nyuppkomna varianter i samband med behandling i NS3 hos 4 patienter, i NS5A hos 2 patienter, och i både NS3 och NS5A hos 1 patient. Ingen genotyp 1b-infekterad patient hade nyuppkomna varianter i samband med behandling mot alla 3 läkemedelsklasserna.

a. Observerades hos minst 2 patienter av samma subgenotyp

b. N=66 för målparametern NS5B.

c. Substitutioner observerades i kombination med andra nyuppkomna substitutioner vid NS3 position R155 eller D168

d. Observerades i kombination hos genotyp 1b-infekterade patienter.

e. Observerades i kombination hos 6 % (4/67) av patienterna.

Observera: Följande varianter valdes ut i cellkultur men var inte nyuppkomna i samband med behandling: NS3 varianter A156T hos genotyp 1a och R155Q och D168H hos genotyp 1b; NS5A varianter Y93C/H hos genotyp 1a och L31F/V eller Y93H i kombination med L28M, L31F/V eller P58S hos genotyp 1b; och NS5B varianter Y448H hos genotyp 1a och M414T och Y448H hos genotyp 1b.

Persistens för resistensassocierade substitutioner

Persistensen för dasabuvir, ombitasvir och paritaprevir resistensassocierade aminosyrasubstitutioner i NS5B, NS5A och NS3, utvärderades hos genotyp 1a-infekterade patienter i fas 2b-studier. Nyuppkomna dasabuvir-varianter i samband med behandling var M414T, G554S, S556G, G558R eller D559G/N i NS5B hos 34 patienter. Nyuppkomna ombitasvir-varianter i samband med behandling M28T, M28V eller Q30R observerades i NS5A i 32 patienter. Nyuppkomna paritaprevir-varianter i samband med behandling V36A/M, R155K eller D168V observerades i NS3 hos 47 patienter.

NS3 varianterna V36A/M och R155K och NS5B varianterna M414T och S556G förblev detekterbara 48 veckor efter avslutad behandling, medan NS3 variant D168V och alla andra NS5B varianter inte observerades 48 veckor efter avslutad behandling. Samtliga nyuppkomna NS5A-varianter i samband med behandling förblev detekterbara 48 veckor efter avslutad behandling. På grund av höga SVR-frekvenser hos genotyp 1b, kunde inte trender i persistens för nyuppkomna varianter i samband med behandling i denna genotyp fastställas.

Att virus med resistentassocierade substitutioner inte kunde detekteras innebär inte att det resistenta viruset inte längre är närvarande i kliniskt signifikanta nivåer. Den långsiktiga kliniska betydelsen av nyuppkomst eller persistens av virus som innehåller dasabuvir- och ombitasvir/paritaprevir/ritonavir-resistensassocierade substitutioner för framtida behandling är okänd.

Korsresistens

Korsresistens förväntas bland NS5A-hämmare, NS3/4A-proteashämmare och icke-nukleosid NS5B-hämmare inom respektive läkemedelsklass. Hur behandlingen med ombitasvir, paritaprevir eller dasabuvir påverkar effekten av andra NS5A-hämmare, NS3/4A-proteashämmare eller NS5B-hämmare har inte studerats.

Klinisk effekt och säkerhet

Effekt och säkerhet för dasabuvir i kombination med ombitasvir/paritaprevir/ritonavir med eller utan ribavirin utvärderades i åtta kliniska fas 3-studier, däribland två studier enbart hos patienter med kompenserad cirros (Child-Pugh A), på över 2360 patienter med kronisk HCV-infektion genotyp 1 som sammanfattas i Tabell 6.

I alla åtta fas 3-studierna var dosen för dasabuvir 250 mg två gånger dagligen och ombitasvir/paritaprevir/ritonavir 25 mg/150 mg/100 mg en gång dagligen. För patienter som fick ribavirin var dosen 1000 mg ribavirin per dag för patienter som vägde mindre än 75 kg eller 1200 mg per dag för patienter som vägde 75 kg eller mer.

Kvarstående virologiskt svar (Sustained Viral Response, [SVR]) var det primära effektmåttet för att bestämma utläkningsfrekvens för HCV i fas 3-studierna och definierades som okvantifierbart eller odetekterbart HCV-RNA 12 veckor efter avslutad behandling (SVR12). Behandlingslängden var fastställd i varje studie och inte styrd av patienternas HCV RNA-nivåer (dvs. ej responsstyrd terapi). Plasmavärden för HCV-RNA uppmättes under de kliniska studierna med COBAS TaqMan HCV-testet (version 2.0), för användning med High Pure System (förutom GARNET där COBAS AmpliPrep/COBAS TaqMan HCV Test v2.0 användes). High Pure System analysen hade en nedre gräns för kvantifiering (LLOQ) på 25 IE per ml och AmpliPrep analysen hade en LLOQ på 15 IE per ml.

Kliniska studier på behandlingsnaiva vuxna

SAPPHIRE-I – genotyp 1, behandlingsnaiva, utan cirros

Design: randomiserad, global multicenter, dubbelblind, placebokontrollerad

Behandling: dasabuvir och ombitasvir/paritaprevir/ritonavir med viktbaserad ribavirin i 12 veckor

Behandlade patienter (N = 631) hade en medianålder på 52 år (intervall: 18 -70); 54,5 % var män; 5,4 % var svarta; 15,2 % hade en anamnes av depression eller bipolär sjukdom; 79,1 % hade baslinjenivåer av HCV RNA på minst 800000 IE/ml; 15,4 % hade portal fibros (F2) och 8,7 % hade septal fibros (F3); 67,7 % hade HCV-infektion genotyp 1a; 32,3 % hade HCV-infektion genotyp 1b.

a. Bekräftat HCV ≥ 25 IE/ml efter HCV RNA < 25 IE/ml under behandling, bekräftad ökning 1 log₁₀ IE/ml av HCV RNA från nadir, eller HCV RNA konsekvent ≥ 25 IE/ml med minst 6 veckors behandling.

b. Övriga inkluderar tidigt utsättande av läkemedel som inte beror på virologisk svikt och avsaknad av HCV RNA värden i SVR12 fönstret.

Inga patienter med HCV-infektion genotyp 1b upplevde virologisk svikt under behandling och en patient med HCV-infektion genotyp 1b fick recidiv.

PEARL III – genotyp 1b, behandlingsnaiva, utan cirros

Design: randomiserad, global multicenter, dubbelblind, behandlingskontrollerad

Behandling: dasabuvir och ombitasvir/paritaprevir/ritonavir utan ribavirin eller med viktbaserad ribavirin i 12 veckor

Behandlade patienter (N = 419) hade en medianålder på 50 år (intervall: 19-70), 45,8 % var män; 4,8 % var svarta; 9,3 % hade en anamnes av depression eller bipolär sjukdom; 73,3 % hade baslinjenivåer av HCV-RNA på minst 800000 IE/ml; 20,3 % hade portal fibros (F2) och 10,0 % hade septal fibros (F3).

PEARL IV – genotyp 1a, behandlingsnaiva, utan cirros

Design: randomiserad, global multicenter, dubbelblind, behandlingskontrollerad

Behandling: dasabuvir och ombitasvir/paritaprevir/ritonavir utan ribavirin eller med viktbaserad ribavirin i 12 veckor

Behandlade patienter (N = 305) hade en medianålder på 54 år (intervall: 19-70); 65,2 % var män; 11,8 % var svarta; 20,7 % hade en anamnes av depression eller bipolär sjukdom; 86,6 % hade baslinjenivåer av HCV RNA på minst 800000 IE/ml; 18,4 % hade portal fibros (F2) och 17,7 % hade septal fibros (F3).

GARNET – Genotyp 1b, behandlingsnaiva utan cirros.

Design: öppen, enarmad, global multicenter

Behandling: dasabuvir och ombitasvir/paritaprevir/ritonavir i 8 veckor

Behandlade patienter (N = 166) hade en medianålder på 53 år (intervall: 22-82); 56,6 % var kvinnor; 3,0 % var asiater; 0,6 % var svarta; 7,2 % hade baslinjenivåer av HCV RNA på minst 6 000 000 IE/ml; 9 % hade avancerad fibros (F3) och 98,2 % hade HCV genotyp 1b infektion (en patient vardera hade genotyp 1a, 1d och 6 infektion).

Tabell 10. SVR12 för genotyp 1b-infekterade, behandlingsnaiva patienter utan cirros

a. Beräknad med hjälp av normal uppskattning av binomialfördelning.

b. 1 patient avbröt på grund av bristande följsamhet

c. Recidiv hos 2/15 patienter (bekräftat HCV RNA ≥ 15 IE/ml efter behandling före eller under SVR12 fönstret bland patienter med HCV RNA < 15 IE/ml vid sista observationen efter minst 51 dagars behandling).

Kliniska studier på peginterferon + ribavirin behandlingserfarna vuxna

SAPPHIRE II – genotyp 1, pegIFN- + RBV-erfarna, utan cirros

Design: randomiserad, global multicenter, dubbelblind, placebokontrollerad

Behandling: dasabuvir och ombitasvir/paritaprevir/ritonavir med viktbaserad ribavirin i 12 veckor

Behandlade patienter (N = 394) hade en medianålder på 54 år (intervall: 19-71); 49,0 % hade tidigare utebliven respons med pegIFN/RBV; 21,8 % hade tidigare partiell respons med pegIFN/RBV, och 29,2 % hade tidigare recidiv med pegIFN/RBV; 57,6 % var män; 8,1 % var svarta; 20,6 % hade en anamnes av depression eller bipolär sjukdom; 87,1 % hade baslinjenivåer av HCV RNA på minst 800000 IE per ml; 17,8 % hade portal fibros (F2) och 14,5 % hade septal fibros (F3); 58,4 % hade HCV-infektion genotyp 1a; 41,4 % hade HCV-infektion genotyp 1b.

Inga patienter med HCV-infektion genotyp 1b upplevde virologisk svikt under behandling men 2 patienter med HCV-infektion genotyp 1b fick återfall.

PEARL II – genotyp 1b, pegIFN- + RBV-erfarna, utan cirros

Design: randomiserad, global multicenter, öppen, behandlingskontrollerad

Behandling: dasabuvir och ombitasvir/paritaprevir/ritonavir utan ribavirin eller med viktbaserad ribavirin i 12 veckor

Behandlade patienter (N = 179) hade en medianålder på 57 år (intervall: 26-70); 35,2 % hade tidigare utebliven respons med pegIFN/RBV; 28,5 % hade tidigare partiell respons med pegIFN/RBV, och 36,3 % hade tidigare recidiv med pegIFN/RBV; 54,2 % var män; 3,9 % var svarta; 12,8 % hade en anamnes av depression eller bipolär sjukdom; 87,7 % hade baslinjenivåer av HCV RNA på minst 800000 IE/ml; 17,9 % hade portal fibros (F2) och 14,0 % hade septal fibros (F3).

Kliniska studier på patienter med kompenserad cirros

TURQUOISE II – behandlingsnaiva eller pegIFN- + RBV-erfarna patienter med kompenserad cirros

Design: randomiserad, global multicenter, öppen

Behandling: dasabuvir och ombitasvir/paritaprevir/ritonavir med viktbaserad ribavirin i 12 eller 24 veckor

Behandlade patienter (N = 380) hade en medianålder på 58 år (intervall: 21-71); 42,1 % var behandlingsnaiva, 36,1 % hade tidigare utebliven respons med pegIFN/RBV; 8,2 % hade tidigare partiell respons med pegIFN/RBV, 13,7 % hade tidigare recidiv pegIFN/RBV; 70,3 % var män; 3,2 % var svarta; 14,7 % hade trombocytantal under 90 x 10⁹/l; 49,7 % hade ett albuminvärde under 40 g/l; 86,1 % hade baslinjenivåer av HCV RNA på minst 800000 IE/ml; 24,7 % hade en anamnes av depression eller bipolär sjukdom; 68,7 % hade HCV genotyp 1a, 31,3 % hade HCV genotyp 1b.

a. 97,5 % konfidensintervall används för de primära effektmåtten (total SVR12-frekvens); 95 % konfidensintervall används för sekundära effektmått (SVR12-frekvenser för patienter med HCV-infektion genotyp 1a och 1b).

Recidivfrekvensen hos GT1a cirrotiska patienter utifrån laboratorievärden innan behandlingsstart presenteras i Tabell 14.

Hos patienter med alla tre fördelaktiga laboratorievärden (AFP <20 ng/ml, trombocyter ≥ 90 x 10⁹/l, och albumin ≥ 35 g/l) innan behandlingsstart, vars recidivfrekvens var liknande hos patienter som behandlades i 12 eller 24 veckor.

TURQUOISE III: behandlingsnaiva eller pegIFN- + RBV-erfarna patienter med kompenserad cirros

Design: global multicenter, öppen

Behandling: dasabuvir och ombitasvir/paritaprevir/ritonavir utan ribavirin i 12 veckor

60 patienter randomiserades och behandlades och 60/60 (100 %) uppnådde SVR12. Övergripande demografisk data visas nedan.

Tabell 15. Övergripande demografisk data i TURQUOISE III

Sammanslagna analyser av kliniska studier

Hållbarheten av det virologiska svaret

Sammantaget 660 patienter i de kliniska fas 2 och 3 studierna hade HCV RNA resultat för både SVR12 och SVR24 tidpunkterna. Bland dessa patienter var det positiva prediktiva värdet 99,8 % för SVR12 på SVR24.

Samlad effektanalys

I kliniska fas 3-studier fick 1075 patienter (inklusive 181 med kompenserad cirros) den rekommenderade dosen. Tabell 16 visar SVR-resultaten för dessa patienter.

Hos patienter som fått den rekommenderade behandlingsregimen uppnådde totalt 97 % SVR (varav 181 patienter med kompenserad cirros där 97 % uppnådde SVR), medan 0,5 % visade virologiskt svikt och 1,2 % fick recidiv efter avslutad behandling.

Tabell 16. SVR12-frekvenser för rekommenderade behandlingsregimer per patientgrupp

+ Andra patienter med misslyckad pegIFN/RBV-behandling inkluderar mindre väldokumenterade fall med uteblivet behandlingssvar, återfall/genombrott eller misslyckad pegIFN-behandling.

Effekter på sannolikheten för SVR vid dosjustering av ribavirin

I kliniska fas 3-studier, krävdes ingen dosjusteringar av ribavirin under behandlingen för 91,5 % av patienterna. Hos de 8,5 % av patienterna som fick dosjusteringar av ribavirin under behandlingen var SVR-resultatet (98,5 %), vilket är jämförbart med patienter som bibehöll sin startdos med ribavirin under hela behandlingen.

TURQUOISE-I: behandlingsnaiva eller pegIFN- + RBV-erfarna med HCV GT1 eller GT4 och samtidig HIV-infektion utan cirros eller med kompenserad cirros

Design: randomiserad, global multicenter, öppen

Behandling: ombitasvir/paritaprevir/ritonavir med eller utan dasabuvir samadministrerat med eller utan viktbaserad ribavirin i 12 eller 24 veckor

Se Doseringsavsnittet för doseringsrekommendationer för patienter med samtidig HCV/HIV-1-infektion. Patienterna hade en stabil HIV-1 antiretroviral behandlingsregim som inkluderade ritonavir-höjande atazanavir eller raltegravir, dolutegravir (endast del 2), eller darunavir (endast del 1b och del 2 GT4)

och samtidig tilläggsadministrering med emtricitabin eller lamivudin. Del 1 av studien var en fas 2 pilotkohort som bestod av 2 delar, del 1a (63 patienter) och del 1b (22 patienter). Del 2 var en fas 3-kohort med 233 patienter.

I del 1a, fick alla patienter dasabuvir och ombitasvir/paritaprevir/ritonavir tillsammans med ribavirin i 12 eller 24 veckor. Behandlade patienter (N = 63) hade en medianålder på 51 år (intervall 31-69); 24 % var svarta; 19 % hade kompenserad cirros; 67 % var behandlingsnaiva; 33 % hade misslyckats med tidigare behandling med pegIFN/RBV; 89 % hade en HCV genotyp 1a-infektion.

I del 1b fick alla patienter dasabuvir och ombitasvir/paritaprevir/ritonavir tillsammans med ribavirin i 12 veckor. Behandlade patienter (N=22) hade en medianålder på 54 år (intervall 34-68); 41 % var svarta; 14 % hade kompenserad cirros; 86 % var HCV-behandlingsnaiva; 14 % hade misslyckats med tidigare behandling med pegIFN/RBV; 68 % hade en HCV genotyp 1a-infektion.

I del 2, fick patienter med HCV GT1 dasabuvir och ombitasvir/paritaprevir/ritonavir med eller utan ribavirin i 12 eller 24 veckor. Patienter med HCV GT4 fick ombitasvir/paritaprevir/ritonavir med ribavirin i 12 eller 24 veckor. Behandlade patienter (N=233) hade en medianålder på 49 år (intervall 26-69); 10 % var svarta; 12 % hade kompenserade cirros; 66% var behandlingsnaiva; 32 % hade misslyckats med tidigare behandling med pegIFN/RBV; 2 % hade misslyckats med tidigare behandling med sofosbuvir.

Tabell 17 visar den primära effektanalysen av SVR12 för HCV GT1-patienter med samtidig HIV-1-infektion som fick de rekommenderade behandlingsregimerna i del 2 av TURQUOISE-I-studien.

a. Inkluderar alla HCV GT1-patienter i del 2 exklusive patienter i arm G som inte fick den rekommenderade behandlingsregimen.

b. Inkluderar patienter som avslutade behandlingen på grund av biverkningar, utebliven uppföljning, avhoppade patienter och patienter med återinfektion.

Effektanalyser av andra delar av studien visar liknande höga SVR12-resultat. I del 1a, uppnåddes SVR12 av 29/31 (93,5 %) patienter i 12-veckorsarmen (95 % KI: 79,3 %, 98,2 %) och av 29/32 (90,6 %) patienter i 24-veckorsarmen (95 % KI: 75,8 %-96,8 %). Det förekom 1 recidiv i 12-veckorsarmen och 1 patient fick virologisk svikt under behandling i 24-veckorsarmen. I del 1b, uppnådde 22/22 (100 %) patienter SVR12 (95 % KI: 85,1 %, 100 %). I del 2, uppnåddes SVR12 av 27/28 (96,4 %) patienter med HCV GT4 och samtidig HIV-infektion (95 % KI: 82,3 %, 99,4 %) utan något fall av virologiskt misslyckande.

SVR12-resultatet hos HCV/HIV-1 patienterna överensstämde med SVR12-resultatet hos monoinfekterade patienter i fas 3-studierna.

CORAL-I: Behandlingsnaiva eller pegIFN- + RBV-erfarna, GT1- eller GT4-infekterade, minst 3 månader efter levertransplantation eller 12 månader efter njurtransplantation

Design: randomiserad, global multicenter, öppen

Behandling: dasabuvir och ombitasvir/paritaprevir/ritonavir i 12 eller 24 veckor med eller utan ribavin (prövarbestämd dos) för GT1- och GT4-infektion.

Levertransplanterade patienter, utan cirros och med GT1-infektion, fick dasabuvir och ombitasvir/paritaprevir/ritonavir i 12–24 veckor med eller utan ribavirin. Levertransplanterade patienter med cirros fick dasabuvir och ombitasvir/paritaprevir/ritonavir med ribavirin (GT1a i 24 veckor [n=4], GT1b i 12 veckor [n=2]). Njurtransplanterade patienter utan cirros administrerades i 12 veckor (med ribavirin för GT1a [n=9], utan ribavirin för GT1b [n=3]. Levertransplanterade patienter med GT4-infektion fick ombitasvir/paritaprevis/ritonavir med ribavirin (utan cirros i 12 veckor [n=2] och med cirros i 24 veckor [n=1]). Ribavirindosen bestämdes av ansvarig prövare och de flesta patienter fick 600 till 800 mg per dag som startdos, och de flesta patienter fick också 600 till 800 mg per dag vid slutet av behandlingen.

Totalt 129 patienter behandlades, 84 med GT1a, 41 med GT1b, 1 med annan GT1, 3 med GT4. Sammanlagt hade 61 % fibrosgrad F0-F1, 26 % F2, 9 % F3 och 4 % F4. 61 % hade behandlats för HCV före transplantation. Som immunosuppresivt läkemedel tog de flesta patienter takrolimus (81 %) och resterade tog cyklosporin.

Bland alla levertransplanterade patienter med GT1, uppnåde 111/114 (97,4 %) SVR12; med 2 recidiv efter behandlingen och 1 virologisk svikt under behandlingen. Bland alla njurtransplanterade patienter med GT1, uppnåde 9/12 (75 %) SVR12; dock utan virologisk svikt. Alla 3 (100 %) levertransplanterade patienter med GT4-infektion uppnådde SVR12.

Kliniska studier hos patienter som får ersättningsbehandling med opioider