Voncento kan användas för alla åldersgrupper. 

von Willebrands sjukdom (VWD)

Profylax och behandling av blödning eller blödning vid kirurgi hos patienter med VWD när behandling enbart med desmopressin (DDAVP) är otillräcklig eller kontraindicerad.

Hemofili A (medfödd FVIII‑brist)

Profylax och behandling av blödning hos patienter med hemofili A.

Överkänslighet mot de aktiva substanserna eller mot något hjälpämne som anges i avsnitt Innehåll.

Behandlingen av VWD och hemofili A bör övervakas av en läkare med erfarenhet av hemostatiska funktionsstörningar.

Beslutet att patienter med VWD och med hemofili A ska behandlas med produkten i hemmet ska fattas av den behandlande läkaren som ska försäkra sig om att lämplig träning ges och att användningen granskas i intervaller.

Förhållandet mellan FVIII:C och VWF:RCo i en injektionsflaska är ungefär 1:2,4.

Övervakning av behandlingen

Under behandlingens gång rekommenderas mätning av faktor VIII‑nivåer för att anpassa dos och doseringsintervall för upprepade infusioner. Enskilda patienters svar på faktor VIII kan variera och olika halveringstider och recoveries kan erhållas. Dosering baserad på kroppsvikt kan behöva justeras för underviktiga och överviktiga patienter. Noggrann kontroll av substitutionsbehandlingen genom koagulations­analys (av faktor VIII‑aktivitet i plasma) är absolut nödvändig, framför allt vid större kirurgiska ingrepp.

Dosering

von Willebrands sjukdom

Vid beräkning av dosen är det viktigt att använda det specificerade antalet IE VWF:RCo.

Vanligtvis höjer 1 IE/kg VWF:RCo cirkulerande nivåer av VWF:RCo med 0,02 IE/ml (2 %).

Nivåer på > 0,6 IE/ml (60 %) VWF:RCo och > 0,4 IE/ml (40 %) FVIII:C bör uppnås.

Behandling vid behov

Vanligtvis rekommenderas 40‑80 IE/kg von Willebrandfaktor (VWF:RCo) motsvarande 20‑40 IE/kg kroppsvikt (BW) FVIII:C för att uppnå hemostas.

En initial dos på 80 IE/kg VWF:RCo kan krävas, särskilt hos patienter med VWD typ 3, då det kan fordras högre doser för att bibehålla adekvata nivåer än hos patienter med annan typ av VWD.

Blödningsprofylax vid kirurgi

För att förhindra omfattande blödning under eller efter ett kirurgiskt ingrepp bör administreringen påbörjas 1‑2 timmar före det kirurgiska ingreppet.

En adekvat dos bör administreras på nytt var 12‑24 timme. Dos och behandlings­duration beror på patientens kliniska tillstånd, blödningens typ och svårighetsgrad samt nivå av både VWF:RCo och FVIII:C.

Vid behandling med en VWF‑produkt som innehåller FVIII bör behandlande läkare beakta att fortsatt behandling kan orsaka en alltför stor ökning av FVIII:C. Efter 24‑48 timmars behandling bör därför en reducerad dos och/eller förlängning av doseringsintervallet eller användning av en VWF produkt med låg nivå av FVIII övervägas, för att undvika en överdriven ökning av FVIII:C (se avsnitt Farmakokinetik).

Profylaxbehandling

För långtidsprofylax hos patienter med VWD ska en dos på 25 – 40 IE VWF:RCo/kg kroppsvikt övervägas vid en frekvens på 1 till 3 gånger per vecka. Hos patienter med gastrointestinala blödningar eller menorragi kan kortare doseringsintervall eller högre doser vara nödvändiga. Dosen och behandlingens längd beror på patientens kliniska status, liksom dess plasmanivåer av VWF:RCo och FVIII:C.

Pediatrisk VWD population

Behandling av blödning

Vanligtvis rekommenderas 40 ‑ 80 IE/kg von Willebrand faktor (VWF:RCo) vilket motsvarar 20 ‑ 40 IE FVIII:C/kg kroppsvikt till pediatriska patienter för att behandla en blödning.

Profylaxbehandling

Patienter i åldern 12 till 18 år: Dos baseras på samma riktlinjer som för vuxna.

Patienter i åldern <12 år: Baserat på resultat från en klinisk studie där pediatriska patienter under 12 års ålder visade sig ha en lägre exponering av VWF bör ett profylaktiskt doseringsintervall på 40 – 80 IE övervägas (se avsnitt Farmakokinetik).

Dosen och behandlingens längd beror på patientens kliniska status, liksom dess plasmanivåer av VWF:RCo och FVIII:C.

Hemofili A

Vid beräkning av dosen är det viktigt att använda det specificerade antalet IE FVIII:C. 

Dosering och substitutionsbehandlingens längd beror på svårighetsgraden av faktor VIII‑bristen, på blödningens lokalisering och omfattning samt på patientens kliniska tillstånd.

Antalet faktor VIII‑enheter som administreras anges i Internationella Enheter (IE), som är relaterat till gällande WHO‑koncentratstandard för faktor VIII‑produkter. Faktor VIII‑aktiviteten i plasma anges antingen i procent (i förhållande till normal human plasma) eller företrädesvis i Internationella Enheter (i förhållande till en internationell standard för faktor VIII i plasma).

1 IE faktor VIII‑aktivitet motsvarar mängden av faktor VIII i 1 ml normal, human plasma.

Behandling vid behov

Beräkningen av lämplig dos av faktor VIII baseras på det empiriska konstaterandet att 1 Internationell Enhet (IE) faktor VIII per kg kroppsvikt ökar faktor VIII‑aktiviteten i plasma med cirka 2 % av den normala aktiviteten (in vivo recovery 2 IE/dl). Lämplig dos bestäms enligt följande formel:

Lämpligt antal enheter = kroppsvikt (kg) x önskad faktor VIII‑ökning (% eller IE/dl) x 0,5.

Dosen som administreras och doseringsintervallet bör alltid anpassas till den kliniska effekten i varje enskilt fall.

Vid följande hemorragiska tillstånd bör faktor VIII‑aktiviteten inte sjunka under den angivna aktivitetsnivån i plasma (i % av den normala eller IE/dl) inom tidsperioden ifråga. Följande tabell kan användas som vägledning för dosering vid blödnings­episoder och kirurgi:

Grad av hemorragi / Typ av kirurgiskt ingrepp	Lämplig faktor VIII‑nivå (% eller IE/dl)	Doseringsintervall (timmar) / Behandlingsperiod (dagar)
Hemorragi
Tidig hemartros, muskel‑ eller oral blödning	20 – 40	Upprepa infusionen var 12‑24 timme under minst 1 dag tills blödningsepisoden, påvisad av smärta, har upphört eller läkning har uppnåtts.
Mer omfattande hemartros, muskelblödning eller hematom	30 – 60	Upprepa infusionen var 12‑24 timme i 3‑4 dagar eller längre tills smärta och akut rörelse­inskränkning har upphört.
Livshotande blödningar	60 – 100	Upprepa infusionen var 8‑24 timme tills det kritiska tillståndet har upphört.
Kirurgiska ingrepp
Mindre kirurgiska ingrepp inklusive utdragning av tänder	30 – 60	Upprepa infusionen var 24 timme under minst 1 dag tills läkning uppnåtts.
Större kirurgiska ingrepp	80 ‑ 100 (pre‑ och postoperativt)	Upprepa infusionen var 8‑24 timme tills adekvat sårläkning uppnåtts, fortsätt sedan behandlingen i ytterligare minst 7 dagar för att bibehålla faktor VIII‑aktiviteten mellan 30 % ‑ 60 % (IE/dl).

Profylaxbehandling

För långtidsprofylax hos patienter med svår hemofili typ A är normal dos 20 till 40 IE faktor VIII per kg kroppsvikt, vilket ges med 2 till 3 dagars intervall. I vissa fall, särskilt hos yngre patienter, kan kortare doseringsintervall eller högre doser bli nödvändiga.

Pediatrisk hemofili A population

Dosering hos barn och ungdomar i åldern < 18 år med hemofili A baseras på kroppsvikt och baseras därför vanligtvis på samma rekommendationer som för vuxna. I vissa fall kan kortare doseringsintervall eller högre doser vara nödvändiga. Doseringsintervallet bör alltid anpassas till den kliniska effekten i varje enskilt fall.

Tillgänglig information beskrivs i avsnitt Biverkningar, och Farmakokinetik.

Äldre

Dosjustering är inte nödvändigt hos äldre.

Administreringssätt

För intravenös användning.

Anvisningar om beredning av läkemedlet före administrering finns i avsnitt Hållbarhet, förvaring och hantering. Den färdigberedda lösningen ska injiceras/infunderas långsamt intravenöst med en hastighet som är bekväm för patienten.

Injektions‑/infusionshastigheten ska inte överskrida 6 ml per minut. Patienten bör observeras för eventuella omedelbara reaktioner. Om någon reaktion inträffar som kan ha samband med administreringen av Voncento ska injektionshastigheten minskas eller infusionen avbrytas, beroende på patientens kliniska tillstånd (se även avsnitt Varningar och försiktighet).

Spårbarhet

Det rekommenderas starkt att produktnamn och tillverkningssatsnummer noteras varje gång Voncento administreras till en patient, detta för att upprätthålla en koppling mellan patienten och läkemedlets tillverkningssats.

Överkänslighet

Allergiska överkänslighetsreaktioner kan förekomma. Om symtom på överkänslighetsreaktioner förekommer, bör patienter rådas att upphöra med användningen av produkten omedelbart och kontakta sin läkare. Patienter bör informeras om tidiga symtom på överkänslighetsreaktioner inklusive nässelfeber, generell urtikaria, tryckkänsla över bröstet, pipande andning, lågt blodtryck och anafylaxi. Vid chocktillstånd skall gällande medicinsk standardbehandling för chock iakttas.

Virussäkerhet

Standardåtgärder för att förhindra att infektioner överförs från läkemedel som är tillverkade av humant blod eller plasma inkluderar urval av givare, test av individuella donationer och plasmapooler för specifika infektionsmarkörer, samt att effektiva tillverkningssteg för inaktivering/eliminering av virus är en del av tillverkningsprocessen. Trots detta kan risken för överföring av infektiösa agens inte helt uteslutas när läkemedel som tillverkats av humant blod eller plasma administreras. Detta gäller även okända eller nya virus samt andra patogener.

Åtgärderna bedöms vara effektiva för höljeförsedda virus såsom humant immunbristvirus (HIV), hepatit B virus (HBV) och hepatit C virus (HCV) och det icke höljeförsedda hepatit A viruset (HAV).

Åtgärderna kan vara av begränsat värde mot icke höljeförsedda virus såsom parvovirus B19.

Parvovirus B19‑infektioner kan vara allvarliga för gravida kvinnor (fetal infektion) och för personer med immunbrist eller förhöjd produktion av röda blodkroppar (t ex vid hemolytisk anemi).

Lämplig vaccination (hepatit A och B) bör övervägas för patienter som regelbundet/upprepat får faktor VIII/VWF produkter framställda ur human plasma.

von Willebrands sjukdom

Det finns risk för uppkomst av tromboser, särskilt hos patienter med kända kliniska eller laboratoriemässiga riskfaktorer. Patienter i riskzonen måste därför övervakas med avseende på tidiga tecken på trombos. Profylax mot venös tromboembolism bör insättas enligt gällande rekommendationer.

Vid behandling med en VWF‑produkt som innehåller FVIII bör behandlande läkare beakta att fortsatt behandling kan orsaka en alltför stor ökning av FVIII:C. Hos patienter som får VWF‑produkter som innehåller FVIII bör plasmanivåer av FVIII:C observeras för att undvika alltför höga plasmanivåer av FVIII:C, vilket kan medföra en ökad risk för tromboser och antitrombotiska åtgärder bör övervägas (se även avsnitt Farmakokinetik).

Patienter med VWD, särskilt patienter med typ 3, kan utveckla neutraliserande antikroppar (inhibitorer) mot VWF. Om förväntade plasmanivåer av VWF:RCo‑aktivitet ej erhålls, eller om blödningen inte kan kontrolleras med en lämplig dos, ska lämplig analys utföras för att fastställa om VWF‑inhibitorer är närvarande. Hos patienter med höga nivåer av inhibitorer kan behandlingen inte bara visa sig ineffektiv men också leda till anafylaktoida reaktioner och andra terapeutiska behandlingsalternativ bör övervägas.

Hemofili A

Inhibitorer

Utveckling av neutraliserande antikroppar (inhibitorer) mot faktor VIII är en känd komplikation vid behandling av patienter med hemofili A. Dessa inhibitorer är vanligtvis IgG‑immunoglobuliner riktade mot den prokoagulerande effekten hos faktor VIII, och kvantifieras i Bethesda‑enheter (BE) per ml plasma med den modifierade metoden. Risken att utveckla inhibitorer är relaterad till sjukdomens allvarlighetsgrad samt exponering för faktor VIII, där risken är störst inom de 50 första exponeringsdagarna men fortsätter under hela livet även om risken är mindre vanlig. 

Hur kliniskt relevant utvecklingen av inhibitorer är beror på inhibitorns titer, där låg titer utgör en lägre risk för otillräckligt kliniskt svar än hög titer.

I allmänhet bör alla patienter som behandlas med koagulationsfaktor VIII-produkter följas noggrant med avseende på utveckling av inhibitorer genom lämpliga kliniska observationer och laboratorietester. Om förväntade faktor VIII‑nivåer i plasma inte uppnås, eller om blödningar inte kontrolleras trots adekvat dos, bör test för faktor VIII‑inhibitorer utföras. Hos patienter med höga halter av inhibitorer är faktor VIII‑behandlingen eventuellt inte effektiv och andra behandlingsalternativ bör därför övervägas. Behandling av sådana patienter ska ske under överinseende av läkare med erfarenhet av hemofili och faktor VIII‑inhibitorer.

Kardiovaskulära händelser

Hos patienter som redan har kardiovaskulära riskfaktorer kan substitutionsterapi med FVIII öka den kardiovaskulära risken.

Kateterrelaterade komplikationer

Om en enhet för central venaccess (CVAD) krävs, ska risken för CVAD-relaterade komplikationer i form av lokala infektioner, bakteriemi och trombos på kateterstället beaktas.

Natriuminnehåll

Förpackningar med 250 IE FVIII / 600 IE VWF (5 ml vätska) och 500 IE FVIII / 1200 IE VWF (5 ml vätska):
Innehåller upp till 14,75 mg (0,64 mmol) natrium per flaska, ungefär 0,74% av WHOs

högsta rekommenderat dagligt intag (2 gram natrium för vuxna). 

Förpackningar med 500 IE FVIII / 1200 IE VWF (10 ml vätska) och 1000 IE FVIII / 2400 IE VWF (10 ml vätska):
Innehåller upp till 29,50 mg (1,28 mmol) natrium per flaska ungefär 1,48% av WHOs

högsta rekommenderat dagligt intag (2 gram natrium för vuxna). 

Pediatrisk population

De angivna varningarna och försiktighetsåtgärderna gäller för både vuxna och pediatriska patienter.

Inga interaktioner mellan VWF och FVIII med andra läkemedel har studerats.

Reproduktionsstudier på djur har inte utförts med Voncento.

von Willebrands sjukdom

Det finns ingen tillgänglig erfarenhet av behandling av gravida eller ammande kvinnor. Voncento bör administreras till gravida eller ammande kvinnor med VWF-brist endast om det är klart indicerat med hänsyn till att förlossningen innebär en ökad risk för haemorragiska händelser hos dessa patienter.

Hemofili A

Då förekomsten av hemofili A är sällsynt hos kvinnor, finns det inte erfarenhet från behandling under graviditet och amning.

Därför ska Voncento användas under graviditet och amning endast om det är klart indicerat.

Se ovan.

Data avseende fertilitet saknas.

Voncento har ingen effekt på förmågan att framföra fordon och använda maskiner.

Sammanfattning av säkerhetsprofilen

Under behandling med Voncento kan följande biverkningar förekomma: Överkänslighet eller allergiska reaktioner, tromboemboliska händelser, pyrexi, huvudvärk, dysgeusi och avvikande leverfunktionstest. Vidare kan patienter utveckla inhibitorer mot FVIII och VWF.

Lista över biverkningar i tabellform

Den tabell som presenteras nedan är uppdelad enligt organklassificeringen i MedDRA-systemet.

Frekvenser har utvärderats enligt följande kriterier: mycket vanliga (≥ 1/10), vanliga (≥ 1/100 till < 1/10), mindre vanliga (≥ 1/1 000 till < 1/100), sällsynta (≥ 1/10 000 till < 1/1 000), mycket sällsynta (< 1/ 10 000), ingen känd frekvens (kan inte beräknas från tillgängliga data).

Inom varje frekvens presenteras biverkningarna i fallande ordning med avseende på allvarlighetsgrad.

Organsystem enligt MedDRA	Biverkning*	Frekvens
Blodet och lymfsystemet	Inhiberande FVIII-antikroppar  Inhiberande VWF-antikroppar	Mindre vanliga (PTPs)** Mycket vanliga (PUPs)** Ingen känd frekvens*
Immunsystemet	Överkänslighet (inklusive takykardi, bröstsmärta, obehag i bröstet och ryggsmärta)	Vanliga
Centrala och perifera nervsystemet	Dysgeusi	Mindre vanliga
Blodkärl	Tromboemboliska händelser	Mindre vanliga
Allmänna symtom och/eller symtom vid administreringsstället	Pyrexi Huvudvärk	Vanliga Mycket vanliga
Undersökningar	Avvikande leverfunktionstest	Mindre vanliga

*Biverkningar som bedömts vara relaterade till administreringen av Voncento.

**Frekvensen baseras på studier med alla FVIII-produkter, vilka inkluderade patienter med svår hemofili A. PTP = previously treated patients = patienter som har behandlats tidigare, PUP = previously untreated patients = patienter som inte har behandlats tidigare.

***Observerat genom övervakning efter marknadsföring, inte observerade i kliniska prövningar.

Beskrivning av utvalda biverkningar

Överkänslighet (allergiska reaktioner): Överkänslighet eller allergiska reaktioner (vilka kan inkludera angioödem, brännande känsla och sveda på infusionsstället, frossa, flush, generell urtikaria, huvudvärk, nässelfeber, hypotension, letargi, illamående, rastlöshet, takykardi, tryckkänsla över bröstet (inklusive bröstsmärta och obehag i bröstet), ryggsmärta, stickande känsla, kräkning, pipande andning) har observerats och kan i vissa fall utvecklas till svår anafylaxi (inklusive chock).

FVIII‑inhibering: Neutraliserande antikroppar (inhibitorer) kan utvecklas hos patienter med hemofili A som behandlas med faktor VIII, inklusive Voncento. Om sådana inhibitorer utvecklas kan det manifestera sig genom ett otillräckligt kliniskt svar. Om detta inträffar är rekommendationen att kontakta ett specialistcenter för hemofili.

VWF‑inhibering: Patienter med VWD, särskilt typ 3‑patienter, kan utveckla neutraliserande antikroppar (inhibitorer) mot VWF. Om sådana inhibitorer bildas yttrar det sig som ett otillräckligt kliniskt svar. Sådana antikroppar är utlösande faktorer och kan förekomma samtidigt som anafylaktiska reaktioner. Därför ska patienter som får en anafylaktisk reaktion undersökas med avseende på förekomst av inhibitorer. I dessa fall rekommenderas det att man tar kontakt med ett specialiserat hemofilicenter.

Tromboemboliska händelser: Hos patienter med VWD finns en risk för uppkomst av tromboemboliska händelser, särskilt hos patienter med kända kliniska eller laboratoriemässiga riskfaktorer. Hos patienter som ges VWF‑produkter som innehåller FVIII kan alltför höga plasmanivåer av FVIII:C under längre tid medföra ökad risk för tromboemboliska händelser (se även avsnitt Varningar och försiktighet).

För säkerhet beträffande smittsamma agens, se avsnitt Varningar och försiktighet.

Pediatrisk population

Frekvens, typ och allvarlighetsgrad av biverkningar hos barn förväntas vara desamma som hos vuxna.

Rapportering av misstänkta biverkningar

Det är viktigt att rapportera misstänkta biverkningar efter att läkemedlet godkänts. Det gör det möjligt att kontinuerligt övervaka läkemedlets nytta-riskförhållande. Hälso- och sjukvårdspersonal uppmanas att rapportera varje misstänkt biverkning till Läkemedelsverket, men alla kan rapportera misstänkta biverkningar till Läkemedelsverket, www.lakemedelsverket.se. Postadress

Läkemedelsverket
Box 26
751 03 Uppsala

Fem fall av överdosering har rapporterats från kliniska prövningar. Dessa rapporter har inte förknippats med några biverkningar.

Risken för trombos kan inte uteslutas vid en stor överdos, särskilt hos patienter med VWF.

von Willebrands sjukdom

Human plasmaderiverad VWF som administreras exogent verkar på samma sätt som endogen VWF.

Administrering av VWF korrigerar hemostatiska avvikelser hos patienter som har brist på VWF (VWD) på två sätt:

• VWF återställer trombocytadhesionen till det vaskulära subendotelet vid platsen för kärlskadan (eftersom det binds både till det vaskulära subendotelet och till trombocytmembranet) och ger primär hemostas, vilket visas genom en förkortad blödningstid. Denna effekt uppkommer omedelbart och beror till stor del på nivån av polymerisering av proteinet.

• VWF ger fördröjd korrigering av åtföljande FVIII‑brist. Vid intravenös administrering binds VWF till endogent FVIII (vilket patienten bildar normalt) och genom att stabilisera denna faktor undviks dess snabba nedbrytning.

  På grund av detta återställer administrering av ren VWF (VWF‑produkt med låg halt av FVIII) FVIII:C‑nivån till normal nivå som en sekundär effekt efter den första infusionen, med en liten fördröjning.

• Administrering av en VWF‑produkt som innehåller FVIII:C återställer FVIII:C till normal nivå omedelbart efter den första infusionen.

  
  

Hemofili A

Human plasmaderiverad FVIII som administreras exogent verkar på samma sätt som endogen FVIII.

FVIII/VWF‑komplexet består av två molekyler (VIII och VWF) med skilda fysiologiska funktioner. När FVIII infunderas i en patient med hemofili binds denna till VWF i patientens cirkulation. Aktiverad FVIII fungerar som cofaktor för aktiverad faktor IX, vilket accelererar omvandlingen av faktor X till aktiverad faktor X. Aktiverad faktor X omvandlar protrombin till trombin. Trombin i sin tur förändrar fibrinogen till fibrin och ett koagel kan bildas. Hemofili A är en könsbunden ärftlig störning av blodkoagulationen till följd av minskade nivåer av faktor FVIII och leder till rikliga blödningar i leder, muskler eller inre organ, antingen spontant eller som ett resultat av olycksfall eller kirurgiska ingrepp. Med substitutionsbehandling höjs plasmanivåerna av FVIII, vilket möjliggör en temporär korrigering av faktorbristen och korrigering av blödnings­tendensen.

Notera att årlig blödningsfrekvens (ABR) inte är jämförbar mellan olika faktorkoncentrationer och mellan olika kliniska studier.

von Willebrands sjukdom

Farmakokinetiken för Voncento har utvärderats hos patienter med VWD då ingen blödning förelåg.

Baserat på en farmakokinetisk studie med 12 försökspersoner ≥ 12 år med VWD observerades följande farmakokinetiska karakteristika för VWF:RCo, VWF:Ag, VWF:CB och FVIII:C:

	VWF:RCo			VWF:Ag			VWF:CB			FVIII:C
parameter	N	median	range	N	median	range	N	median	range	N	median	range
Inkrementell recovery (IE/ml)/(IE/kg)	12	0,017	0,012-0,021	12	0,018	0,013-0,022	12	0,022	0,015-0,025	12	0,027	0,016-0,036
Halveringstid (h)	8	11,53	6,05-35,10	12	18,39	11,41-27,01	12	14,54	9,36-25,10	10	23,65	7,69-57,48
AUC0-72 (h*IE/ml)	12	14,46	8,56-37,99	12	33,10	22,65-64,68	12	24,32	14,83-41,14	11	27,85	13,15-66,82
MRT (h)	8	13,25	8,59-25,45	12	24,57	15,28-33,60	12	18,74	11,61-28,57	10	36,57	15,62-85,14
Cmax  (IE/ml)	12	1,48	0,93-3,36	12	2,04	1,52-3,66	12	1,60	1,04-2,66	12	1,00	0,57-1,32
Tmax  (h)	12	0,25	0,25-1,03	12	0,25	0,25-1,00	12	0,25	0,25-1,00	12	1,00	0,25-30,00
Cmin  (IE/ml)	12	0,02	0,00-0,03	12	0,10	0,02-0,17	12	0,05	0,02-0,09	12	0,14	0,03-0,59
Totalt clearance (ml/(h*kg))	12	6,16	3,06-9,32	12	3,74	2,61-4,78	12	3,20	2,32-4,77	11	1,28	0,62-2,47
Vss  (ml/kg)	8	68,3	44,7-158,0	12	74,0	64,5-128,4	12	71,0	47,5-93,7	10	47,5	24,8-72,9

AUC = yta under kurvan; C_max = maximal koncentration; C_min = minimal koncentration; IE = Internationell enhet; MRT = Mean residence time, N = antal försökspersoner; t_max = tid till maximal koncentration; V_s = distributionsvolym vid steady state; VWF:Ag = von Willebrand faktor: Antigen; VWF:CB = von Willebrand faktor: Kollagenbindning; VWF:Ro = von Willebrand faktor: Ristocetin cofaktor; FVIII:C = koagulant.

Relativt innehåll av HMW (hög molekylvikt) VWF multimerer hos Voncento är i genomsnitt 86 % jämfört med normal human plasma (NHP).

Hemofili A

Farmakokinetiken för Voncento har utvärderats hos patienter med hemofili då ingen blödning förelåg.

Baserat på en farmakokinetisk studie med 16 försökspersoner ≥ 12 års ålder med hemofili A observerades följande farmakokinetiska karakteristika för FVIII:C:

	FVIII:C
parameter	N	median	range
Inkrementell recovery (IE/ml)/(IE/kg)	16	0,021	0,011-0,032
Halveringstid (h)	16	13,74	8,78-18,51
AUC0-48(h*IE/ml)	16	13,09	7,04-21,79
MRT (h)	16	16,62	11,29-26,31
Cmax (IE/ml)	16	1,07	0,57-1,57
Tmax (h)	16	0,50	0,42-4,03
Cmin (IE/ml)	16	0,06	0,02-0,11
Totalt clearance(ml/(h*kg)	16	3,82	2,30-7,11
Vss (ml/kg)	16	61,2	35,1-113,1

AUC = yta under kurvan; C_max = maximal koncentration; C_min = minimal koncentration; IE = Internationell enhet; MRT = mean residence time, N = antal försökspersoner; t_max = tid till maximal koncentration; V_s = distributionsvolym vid steady state; FVIII:C = Faktor VIII: koagulant

Pediatrisk population

von Willebrands sjukdom

Den farmakokinetiska datan hos patienter med von Willebrands sjukdom är mycket lik den som observerats i den vuxna populationen.

Farmakokinetiken för en enkeldos på 80 IE VWF:RCo/kg kroppsvikt utvärderades i pediatriska försökspersoner yngre än 12 år med svår VWD (se tabell nedan). Efter infusion uppnåddes maximala koncentrationer av VWF-markörer (VWF:RCo, VWF:Ag, och VWF:CB) och FVIII:C omedelbart med en median Inkrementell recovery (IR) på 0,012-0,016 (IE/ml)/(IE/kg) för VWF-markörer och 0,018‑0,020 (IE/ml)/(IE/kg) för FVIII:C. Medianvärdet för eliminerings t_1/2 för VWF-markörer var mellan 10,00 och 13,48 h medan FVIII:C hade en längre t_1/2 på mellan 11,40 och 19,54 h på grund av en platåeffekt som kan utgöra en nettoeffekt av minskande nivåer av exogent FVIII kombinerat med ökade endogena FVIII-nivåer. Farmakokinetiska parametrar från den upprepade farmakokinetikutvärderingen liknade de från den initiala farmakokinetiken. Exponering och disposition av Voncento var jämförbara mellan försökspersoner <6 år och 6‑12 år.

Initiala farmakokinetiska parametrar justerade för baseline för VWF och FVIII:C hos försökspersoner <6 (N=9) och 6‑12 år (N=5)

	VWF:RCo				VWF:Ag				VWF:CB				FVIII:C
parameter	N	median (range)	N	median (range)	N	median (range)	N	median (range)	N	median (range)	N	median (range)	N	median (range)	N	median (range)
	<6 years		6-12 years		<6 years		6-12 years		<6 years		6-12 years		<6 years		6-12 years
Inkrementell recovery (IE/ml)/(IE/kg)	9	0,012 (0,009-0,017)	5	0,016 (0,009-0,017)	9	0,014 (0,007-0,016)	5	0,015 (0,014-0,022)	9	0,014 (0,009-0,017)	5	0,014 (0,010-0,016)	8	0,018 (0,012-0,048)	5	0,020 (0,008-0,026)
Halveringstid (h)	5	13,48 (4,13-22,44)	3	11,20 (8,55-11,59)	8	11,15 (7,72-22,36)	5	11,00 (8,61-12,14)	8	10,53 (6,08-15,44)	5	10,00 (7,20-12,11)	4	19,54 (17,96-20,70)	3	11,40 (7,05-32,61)
AUC0-72 (h*IE/ml)	9	7,40 (4,26-17,71)	5	10,44 (3,11-15,85)	9	19,41 (11,71-34,55)	5	21,75 (18,72-27,77)	9	15,49 (11,10-25,30)	5	16,46 (12,84-19,63)	8	15,45 (8,25-32,36)	5	19,81 (1,47-34,82)
MRT (h)	5	16,68 (4,36-32,74)	3	12,99 (8,48-13,03)	8	13,31 (9,03-31,68)	5	13,26 (11,06-15,72)	8	12,87 (7,17-20,96)	5	11,70 (9,19-15,22)	4	25,78 (23,87-28,42)	3	15,92 (6,63-44,40)
Cmax  (IE/ml)	9	1,06 (0,69-1,35)	5	1,30 (0,71-1,34)	9	1,66 (1,22-1,92)	5	1,79 (1,44-2,50)	9	1,44 (1,13-1,93)	5	1,28 (1,23-1,83)	8	0,71 (0,46-1,46)	5	0,57 (0,33-0,96)
Tmax  (h)	9	0,55 (0,50-0,62)	5	0,58 (0,50-0,60)	9	0,55 (0,50-0,62)	5	0,58 (0,50-0,60)	9	0,55 (0,50-0,62)	5	0,58 (0,50-0,60)	8	0,58 (0,50-22,52)	5	0,58 (0,50-0,60)
Totalt clearance (ml/(h*kg)	5	7,30 (2,82-17,32)	3	7,22 (6,14-8,62)	8	5,63 (2,24-13,13)	5	4,93 (4,48-5,10)	8	7,03 (3,66-11,74)	5	6,22 (5,25-7,14)	4	2,46 (1,29-3,87)	3	4,81 (0,96-26,07)
Vss  (ml/kg)	5	112,1 (52,3-135,3)	3	80,1 (73,1-93,8)	8	76,8 (70,3-133,5)	5	67,5 (54,6-70,4)	8	84,4 (67,1-113,8)	5	79,7 (54,7-95,9)	4	67,5 (33,1-92,5)	3	76,6 (42,6-172,9)

AUC = yta under kurvan; C_max = maximal koncentration; IE = Internationell enhet; MRT = mean residence time, N = antal försökspersoner; t_max = tid till maximal koncentration; V_ss = distributionsvolym vid steady state; VWF:Ag = von Willebrand faktor: Antigen; VWF:CB = von Willebrand faktor: Kollagenbinding; VWF:RCo = von Willebrand faktor: Ristocetin cofaktor, FVIII:C = Faktor VIII: koagulant.

Hemofili A

Farmakokinetiken för en engångsdos på 50 IE FVIII/kg kroppsvikt utvärderades hos 31 pediatriska patienter yngre än 12 år med hemofili A (se tabellen nedan). Maximala koncentrationer av FVIII:C uppnådes omedelbart efter infusion med ett median IR-värde på cirka 0,016 (IE/ml)/(IE/ kg) för FVIII:C. Medianvärdet för eliminerings t_1/2 för FVIII:C var cirka 10 timmar. Farmakokinetiska parametrar från den upprepade farmakokinetiska utvärderingen liknade de från den första farmakokinetiska utvärderingen. Exponering och disposition av Voncento var jämförbar mellan försökpersoner < 6 år och 6-12 år.

Baslinjejusterade initiala farmakokinetiska parametrar för FVIII:C hos försökspersoner < 6 (N = 15) och 6-12 år (N = 16)

	FVIII:C
parameter	N	median		range	N	median	range
	<6 år				6-12 år
Inkrementell recovery (IE/ml)/(IE/kg)	15	0,015	0,009-0,019		16	0,016	0,010-0,026
Halveringstid (t)	15	9,62	7,75-18,20		16	10,00	8,89-12,50
AUC0-48 (t*IE/ml)	15	8,23	3,96-11,04		16	9,90	6,17-17,62
MRT (t)	15	13,51	7,95-17,38		16	13,89	12,11-17,07
Cmax (IE/ml)	15	0,75	0,46-0,94		16	0,84	0,51-1,21
Tmax (t)	15	0,58	0,53-0,58		16	0,58	0,50-1,00
Totalt clearance (ml/(h*kg)	15	6,22	4,22-11,34		16	4,88	2,54-7,74
Vss (ml/kg)	15	75,3	63,8-197,2		16	71,9	42,1-109,3

AUC = area under kurvan; Cmax = maximal plasmakoncentration; Cmin = minimal plasmakoncentration; IE = internationell enhet; MRT = genomsnittlig vistelsetid; N = antal försökspersoner; t_max = tid till maximal koncentration; V_ss = distributions­volymen vid steady state; FVIII:C = faktor VIII: Koagulant

Voncento innehåller de aktiva innehållsämnena FVIII och VWF som är deriverade från human plasma och verkar som endogena beståndsdelar i plasma. Prekliniska studier med upprepad dosering (kronisk toxicitet, karcinogenicitet och mutagenicitet) är inte genomförbara i konventioinella djurmodeller på grund av utveckling av antikroppar efter administrering av heterologa humana proteiner.

Kvalitativ och kvantitativ sammansättning

Voncento 250 IE FVIII / 600 IE VWF pulver och vätska till injektions-/infusionsvätska, lösning

En injektionsflaska pulver innehåller nominellt:

• 250 IE* human koagulationsfaktor VIII** (FVIII).

• 600 IE*** human von Willebrand faktor** (VWF).

Efter rekonstituering med 5 ml vatten för injektionsvätskor innehåller lösningen 50 IE/ml av FVIII och 120 IE/ml av VWF.

Voncento 500 IE FVIII / 1200 IE VWF pulver och vätska till

injektions‑/infusionsvätska, lösning

En injektionsflaska pulver innehåller nominellt:

• 500 IE* human koagulationsfaktor VIII** (FVIII).

• 1200 IE*** human von Willebrand faktor** (VWF).

Efter rekonstituering med 10 ml vatten för injektionsvätskor innehåller lösningen 50 IE/ml av FVIII och 120 IE/ml av VWF.

Voncento 500 IE FVIII / 1200 IE VWF pulver och vätska till

injektions‑/infusionsvätska, lösning

En injektionsflaska pulver innehåller nominellt:

• 500 IE* human koagulationsfaktor VIII** (FVIII).

• 1200 IE*** human von Willebrand faktor** (VWF).

Efter rekonstituering med 5 ml vatten för injektionsvätskor innehåller lösningen 100 IE/ml av FVIII och 240 IE/ml av VWF.

Voncento 1000 IE FVIII / 2400 IE VWF pulver och vätska till injektions‑/infusionsvätska, lösning

En injektionsflaska pulver innehåller nominellt:

• 1000 IE* human koagulationsfaktor VIII** (FVIII),

• 2400 IE*** human von Willebrand faktor** (VWF),

Efter rekonstituering med 10 ml vätska innehåller lösningen 100 IE/ml av FVIII och 240 IE/ml av VWF.

_________________________________________

* FVIII‑aktiviteten (IE) bestäms enligt den europeiska farmakopéns kromogena assay. Den specifika FVIII‑aktiviteten för Voncento, innan stabiliserare tillsätts, är ungefär 70 IE FVIII/mg protein.

** framställt ur plasma från humandonatorer

*** VWF‑aktiviteten bestäms enligt WHO‑standarden för VWF. Den specifika VWF‑aktiviteten för Voncento, innan stabiliserare tillsätts, är ungefär 100 IE VWF/mg protein.

Hjälpämne med känd effekt:

Voncento innehåller ungefär 128,2 mmol/l (2,95 mg/ml) natrium.

Förteckning över hjälpämnen

Pulver:

Kalciumklorid

Humant albumin

Natriumklorid

Natriumcitrat

Sackaros

Trometamol

Vätska:

Vatten för injektionsvätskor

Då blandbarhetsstudier saknas får detta läkemedel inte blandas med andra läkemedel, spädningsvätska eller lösningar förutom de som nämns i avsnitt Innehåll.

Koagulationsfaktor VIII, human

Miljörisk: Användning av aminosyror, proteiner och peptider bedöms inte medföra någon miljöpåverkan.

Von Willebrandfaktor, human

Miljörisk: Användning av aminosyror, proteiner och peptider bedöms inte medföra någon miljöpåverkan.

Hållbarhet

3 år.

Kemisk och fysikalisk hållbarhet under användning har påvisats i 8 timmar vid förvaring i rumstemperatur (vid högst 25 °C). Ur mikrobiologisk synpunkt bör produkten användas omedelbart. Om den inte används omedelbart är hållbarheten under användning och förhållandena före användning användarens ansvar.

Särskilda förvaringsanvisningar

Förvaras vid högst 25 °C.

Får ej frysas. Förvara injektionsflaskan i ytterkartongen. Ljuskänsligt.

Förvaringsanvisningar för läkemedlet efter rekonstituering finns i avsnitt Hållbarhet.

Särskilda anvisningar för destruktion

Allmänna instruktioner

Lösningen ska vara klar eller lätt opalescent. Efter filtrering/uppdragning (se nedan) ska lösningen kontrolleras visuellt med avseende på partiklar och missfärgning innan den administreras. Använd inte lösningen om den är oklar eller innehåller flagor eller partiklar.

Beredning och uppdragning i sprutan måste göras under aseptiska förhållanden.

Beredning

Värm vätskan till rumstemperatur. Avlägsna locken från flaskorna med pulver och vätska och behandla gummipropparnas ytor med en antiseptisk lösning. Låt dem torka innan Mix2Vial‑förpackingen öppnas.

1	1. Öppna Mix2Vial‑förpackningen genom att dra av locket. Ta inte ut Mix2Vial‑setet ur blisterförpackningen!
2	2. Placera flaskan med vätska på en plan, ren yta och håll fast flaskan stadigt. Ta Mix2Vial‑setet med blister­förpackningen och tryck ner spetsen på den blå adapterdelen rakt ner genom spädningsvätskans propp.
3	3. Ta försiktigt bort blisterförpackningen från Mix2Vial‑setet genom att ta tag om kanten och dra rakt upp. Se till att endast blisterförpackningen tas bort, inte Mix2Vial‑setet.
4	4. Ställ flaskan med produkten på ett plant och fast underlag. Vänd vätskeflaskan med det fastsatta Mix2Vial‑setet och tryck spetsen på den transparenta adapterdelen rakt ner genom pulverflaskans propp. Vätskan kommer automatiskt att rinna över till pulverflaskan.
5	5. Fatta med ena handen tag i den del av Mix2Vial‑setet där pulverflaskan sitter och fatta med den andra handen tag i den del där vätskeflaskan sitter och skruva försiktigt isär setet moturs i 2 delar för att undvika alltför stor skumbildning vid upplösning av pulvret. Kassera vätskeflaskan med den blå Mix2Vial‑delen fastsatt.
6	6. Rotera försiktigt pulverflaskan med den fastsatta transparanta adaptern tills pulvret löst sig fullständigt. Skaka inte flaskan.
7	7. Dra in luft i en tom, steril spruta. Medan pulverflaskan står rakt upp kopplas sprutan ihop med Luer‑lock inpassningen på Mix2Vial‑delen genom att skruva medurs. Spruta in luft i flaskan.

Uppdragning och användning

8	8. Medan sprutkolven hålls intryckt, vänd flaskan upp och ned tillsammans med set och spruta. Dra in lösningen i sprutan genom att långsamt föra kolven tillbaka.
9	9. När all lösning har förts över till sprutan, fatta ett fast tag om sprutan (håll sprutan med kolven nedåt) och koppla bort den transparenta Mix2Vial‑adaptern från sprutan genom att skruva isär den moturs.

Vid injektion av Voncento ska endast medföljande administreringsset användas eftersom behandlingssvikt kan uppkomma på grund av att FVIII adhererar till insidan på viss injektions-/infusionsutrustning.

I fall då stora volymer Voncento krävs är det möjligt att samla flera injektionsflaskor med Voncento i ett i handeln tillgängligt infusionsset (t.ex. en injektionspump för intravenös applicering av läkemedel). I dessa fall ska den initialt beredda lösningen av Voncento inte spädas ytterligare.

Administrera långsamt lösningen intravenöst (se avsnitt Dosering), och var noggrann med att inte få in något blod i sprutan med färdigberedd lösning.

Ej använt läkemedel och avfall ska kasseras enligt gällande anvisningar.

Pulver och vätska till injektions-/infusionsvätska, lösning.

Vitt pulver och klar, färglös vätska till injektions-/infusionsvätska, lösning.