HyQvia, Infusionsvätska, lösning 100 mg/ml

Substitutionsterapi till vuxna, barn och ungdomar (0–18 år) vid:

• Primära immunbristsjukdomar (PID) med försämrad antikroppsproduktion (se avsnitt Varningar och försiktighet).

• Sekundära immunbristsjukdomar (SID) hos patienter som lider av svåra eller återkommande infektioner, ineffektiv antimikrobiell behandling och antingen visad specifik antikroppsbrist (PSAF)* eller en IgG serumnivå på < 4 g/l.

*PSAF = oförmåga att uppbringa åtminstone en 2-faldig ökning av IgG-antikroppstiter för pneumokockpolysackarid- och polypeptidantigenvacciner.

Immunmodulerande behandling till vuxna, barn och ungdomar (0 till 18 år) vid:

• Kronisk inflammatorisk demyeliniserande polyradikuloneuropati (CIDP) som underhållsbehandling efter initiering med IVIG.

HyQvia får inte ges intravenöst eller intramuskulärt.

Överkänslighet mot den aktiva substansen (IgG) eller mot något hjälpämne som anges i avsnitt Innehåll (se avsnitt Varningar och försiktighet).

Överkänslighet mot humana immunglobuliner, speciellt vid sällsynta fall av IgA‑brist när patienten har antikroppar mot IgA.

Känd systemisk överkänslighet mot hyaluronidas eller rHuPH20.

Behandling ska initieras och övervakas under tillsyn av en läkare med erfarenhet av behandling av immunologiska sjukdomar.

Läkemedlet ska administreras subkutant. Dosen och doseringen är beroende av indikationen.

Dosen kan behöva anpassas individuellt till varje patient beroende på farmakokinetik (FK) och kliniskt svar. Dos baserad på kroppsvikt kan kräva justering hos patienter med undervikt eller övervikt. Följande dosregimer ges som riktlinje.

Dosering

Substitutionsterapi vid primära immunbristsjukdomar (PID)

Patienter som tidigare inte har behandlats med immunglobulinterapi

Den dos som krävs för att uppnå ett dal-IgG-värde på 6 g/l är i storleksordningen 0,4 till 0,8 g/kg kroppsvikt per månad. Dosintervallet för att upprätthålla steady state‑nivåerna varierar från 2 till 4 veckor.

IgG-dalvärden bör mätas och utvärderas tillsammans med förekomsten av infektioner. För att minska infektionsfrekvensen kan det vara nödvändigt att öka dosen och sikta mot högre IgG-dalvärden (> 6 g/l).

När behandlingen initieras rekommenderas att behandlingsintervallen för de första infusionerna förlängs gradvis från en 1 dos per vecka upp till en dos var 3:e eller 4:e vecka. Den kumulativa dosen av IG 10 % ska delas upp i veckodoser enligt de schemalagda behandlingsintervallen för HyQvia.

Patienter som tidigare har behandlats med intravenöst immunglobulin (IVIG)

Patienter som byter direkt från IVIG eller som tidigare har fått en IVIG-dos som kan användas som referens bör få läkemedlet i samma dos och med samma frekvens som den IVIG-behandling de fått tidigare. Om patienten tidigare har fått en 3-veckorsdosregim kan intervallet ökas till 4 veckor genom att administrera ekvivalent veckodos.

Patienter som tidigare har behandlats med subkutant immunglobulin (SCIG)

Den initiala dosen av läkemedlet är densamma som för SCIG-behandling men kan justeras till 3‑ eller 4‑veckorsintervall. Den första infusionen ska ges en vecka efter den sista behandlingen med tidigare immunglobulin.

Substitutionsterapi vid sekundära immunbristsjukdomar (SID)

Den rekommenderade dosen är 0,2 till 0,4 g/kg var 3:e till 4:e vecka.

Lägsta IgG-nivåer ska mätas och bedömas tillsammans med förekomst av infektion. Dosen bör anpassas efter behov för att uppnå optimalt skydd mot infektioner. En dosökning kan vara nödvändig hos patienter med ihållande infektion; en dosminskning kan övervägas när patienten förblir infektionsfri.

Immunmodulerande behandling vid CIDP

Innan behandlingen påbörjas ska ekvivalent veckodos beräknas genom att dividera den planerade dosen med det planerade dosintervallet i veckor. Det typiska doseringsintervallet för HyQvia är 3 till 4 veckor. Den rekommenderade subkutana dosen är 0,3 till 2,4 g/kg kroppsvikt per månad, administrerat vid 1 eller 2 tillfällen under 1 eller 2 dagar.

Patientens kliniska svar bör vara den primära faktorn vid dosjustering. Dosen kan behöva anpassas för att uppnå önskat kliniskt svar. Vid klinisk försämring kan dosen ökas till det rekommenderade maxvärdet på 2,4 g/kg per månad. Om patienten är kliniskt stabil kan dosminskning behöva göras regelbundet för att se huruvida patienten har fortsatt behov av IG-behandling.

För att säkerställa patientens tolerabilitet tills full dos uppnåtts rekommenderas ett upptrappningsschema som möjliggör gradvis ökning av dosen över tid. Under upptrappningsschemat måste den beräknade HyQvia-dosen och rekommenderade dosintervallet följas för den första och andra infusionen. För patienter som tolererar de första 2 infusionerna väl kan, enligt den behandlande läkarens bedömning, efterföljande infusioner administreras genom att gradvis öka dosen och dosintervallet, med beaktande av volymen och den totala infusionstiden. Accelererad upptrappning kan övervägas om patienten tolererar de subkutana infusionsvolymerna och de första 2 infusionerna. Doser som är mindre än eller lika med 0,4 g/kg kan administreras utan upptrappning, förutsatt att patientens tolerans är acceptabel.

Patienter måste vara stabila på IVIG*. Innan behandling med läkemedlet inleds ska den ekvivalenta veckodosen beräknas genom att dividera den sista IVIG-dosen med IVIG-dosintervallet i veckor. Startdosen och doseringsfrekvensen är samma som patientens tidigare IVIG-behandling. Det vanligaste doseringsintervallet för HyQvia är 4 veckor. För patienter med mindre frekvent IVIG-dosering (större intervall än 4 veckor) kan doseringsintervallet konverteras till 4 veckor samtidigt som samma månatliga ekvivalenta IgG-dos bibehålls.

Som visas i tabellen nedan ska den första beräknade veckodosen (1:a infusionen) administreras 2 veckor efter den sista IVIG-infusionen. En vecka efter den första dosen ska nästa ekvivalenta veckodos (2:a infusionen) administreras. En upptrappningsperiod kan ta upp till 9 veckor (tabell 1), beroende på doseringsintervallet och tolerabiliteten.

*(Variationer i doseringsintervallet på upp till ±7 dagar eller i månatlig ekvivalent dosmängd på upp till ±20 % mellan patientens IgG-infusioner anses vara en stabil dos.)

Tabell 1: Rekommenderat upptrappningsschema för IVIG till HyQvia-infusionsdos

* 1:a infusionen börjar 2 veckor efter den sista IVIG-dosen.

På en given infusionsdag ska den maximala infusionsvolymen inte överskrida 1 200 ml för patienter som väger ≥ 40 kg eller 600 ml för < 40 kg. Om den maximala dagliga dosgränsen överskrids eller om patienten inte tolererar infusionsvolymen kan dosen administreras över flera dagar. Dosen delas då upp och ges med 48 till 72 timmars mellanrum för att tillåta absorption av infusionsvätska vid infusionsstället/-ställena. Dosen kan administreras på upp till 3 infusionsställen med en maximal infusionsvolym på 600 ml per ställe (eller så mycket som tolereras). Om tre ställen används får högst 400 ml administreras per ställe.

Pediatrisk population

Substitutionsterapi

Doseringsschemat till barn och ungdomar (0 till 18 år) är detsamma som för vuxna. Doseringen baseras på kroppsvikt och justeras efter det kliniska utfallet. Tillgänglig information finns i avsnitt Biverkningar, Farmakodynamik och Farmakokinetik.

Immunmodulerande behandling

Doseringsschemat för barn och ungdomar (0 till 18 år) är detsamma som för vuxna. Doseringen baseras på den beräknade ekvivalenta veckodosen och justeras efter det kliniska utfallet. Tillgänglig information finns i avsnitt Biverkningar, Farmakodynamik och Farmakokinetik.

Administreringssätt

Läkemedlet är endast avsett för subkutan användning, administrera det inte intravenöst.

Varje injektionsflaska IG 10 % levereras med lämplig motsvarande mängd rHuPH20 . Hela innehållet i injektionsflaskan med rHuPH20 ska administreras, oavsett om hela innehållet i injektionsflaskan med IG 10 % administreras.

De 2 komponenterna i läkemedlet måste administreras efter varandra genom samma subkutana nål. Börja med rHuPH20 följt av IG 10 %.

Exempel: Patienten ordineras 110 gram (g) HyQvia: Det kräver 3 injektionsflaskor på 30 g och 1 injektionsflaska på 20 g för den totala dosen 110 g/1 100 ml av IG 10 %-komponenten i HyQvia. Volymen av rHuPH20 är (3 x 15 ml + 1 x 10 ml) = 55 ml. Om dosen är större än 120 g kan HyQvia administreras över flera dagar i uppdelade doser med 48 till 72 timmar mellan doserna för att tillåta absorption av infusionsvätska vid infusionsstället/-ställena.

Läckage vid infusionsstället kan förekomma under eller efter subkutan administrering av immunglobulin, inklusive HyQvia. Överväg användning av längre nålar (12 mm eller 14 mm) och/eller fler än ett infusionsställe. Alla ändringar avseende nålstorlek måste övervakas av behandlande läkare.

Behandling i hemmet

Om subkutan infusion av HyQvia används vid behandling i hemmet ska behandlingen inledas och övervakas av en läkare med erfarenhet av att instruera patienter i hembehandling. Patienten eller en vårdare måste instrueras i infusionsteknik, hur man använder en infusionspump eller sprutpump, hur man för infusionsdagbok över behandlingarna, hur man känner igen möjliga allvarliga biverkningar och vilka åtgärder som måste vidtas i händelse sådana inträffar.

HyQvia kan administreras i en hel terapeutisk dos på upp till 3 infusionsställen upp till var 4:e vecka. Justera frekvensen och antalet infusionsställen med hänsyn till volym, total infusionstid och tolerabilitet så att patienten får samma veckovisa ekvivalenta dos. Om en patient missar en dos ska den missade dosen administreras snarast möjligt och därefter ska de schemalagda behandlingarna återupptas efter vad som är tillämpligt.

Enhetsassisterad infusion

IG 10 %-komponenten ska infunderas med hjälp av pump. rHuPH20 kan ges som bolusinjektion eller infunderas med hjälp av pump. En nål med storleken 24 gauge kan behövas för att tillåta patienter att infundera med flödeshastigheter på 300 ml/timme/infusionsställe. Emellertid kan nålar med mindre diameter användas, om långsammare flödeshastigheter är acceptabla. För injektionsflaskan med 1,25 ml rHuPH20 ska en nål med storleken 18 till 22 gauge användas för att dra upp innehållet i injektionsflaskan för att undvika att proppen trycks in eller skärs sönder. För alla andra storlekar på injektionsflaskor kan en nål eller uppdragningskanyl (spike) användas för att dra upp injektionsflaskans innehåll.

Infusionsställe

Föreslagna infusionsställen för infusion av läkemedlet är mellersta eller övre delen av buken samt låren. Om 2 ställen används ska de båda infusionsställena vara på motsatta sidor av kroppen. Om tre ställen används ska de ligga minst 10 cm från varandra. Undvik benutskott och områden med ärr. Produkten ska inte infunderas vid eller runt ett infekterat eller akut inflammerat område eftersom det finns risk för spridning av en lokal infektion. Undvik minst 5 cm från naveln.

Infusionshastighet

Komponenten rHuPH20 bör administreras med en konstant hastighet och administreringshastigheten för IG 10 % bör inte ökas över de rekommenderade hastigheterna, i synnerhet inte när patienten precis har börjat behandlingen med HyQvia.

Först infunderas hela dosen rHuPH20 med en hastighet på 1 till 2 ml/minut (eller 60 ml/timme till 120 ml/timme) per infusionsställe eller enligt vad som tolereras. Inom 10 minuter efter att rHuPH20 administrerats, påbörja infusionen av hela dosen av IG 10 % per infusionsställe via samma subkutana nålset.

Följande infusionshastigheter för IG 10 % rekommenderas per infusionsställe.

Tabell 2: Rekommenderade infusionshastigheter för IG 10 % per infusionsställe

Om patienten tolererar de första infusionerna med full dos per ställe och maximal hastighet kan en ökad hastighet på påföljande infusioner övervägas enligt läkarens och patientens bedömning.

Anvisningar om hantering och beredning av läkemedlet före administrering finns i avsnitt Hållbarhet, förvaring och hantering.

Spårbarhet

För att underlätta spårbarhet av biologiska läkemedel ska läkemedlets namn och tillverknings­satsnummer dokumenteras.

Försiktighetsåtgärder vid användning

Om HyQvia av misstag administreras i ett blodkärl kan patienten drabbas av en chock.

Den rekommenderade infusionshastigheten som anges i avsnitt Dosering ska följas. Patienter måste övervakas under hela infusionsperioden, i synnerhet patienter som börjar med behandlingen.

Vissa biverkningar kan förekomma oftare hos patienter som får humant normalt immunglobulin för första gången eller, i sällsynta fall, när den humana normala immunglobulinprodukten har bytts ut eller när det har varit ett långt intervall sedan föregående infusion.

Eventuella komplikationer kan ofta undvikas genom följande:

• Infundera produkten långsamt i början (se avsnitt Dosering).

• Se till att patienterna övervakas noggrant för eventuella symtom under infusionsperioden. Särskilt patienter som inte tidigare behandlats med normalt humant globulin, patienter som bytt från en annan produkt eller om det har gått lång tid sedan den senaste infusionen ska övervakas under den första infusionen och den första timmen därefter, så att eventuella tecken på biverkningar kan upptäckas.

Alla andra patienter ska observeras i minst 20 minuter efter administreringen.

När behandlingen ges i hemmet ska det finnas stöd från en annan ansvarig person som kan behandla biverkningar eller som kan tillkalla hjälp om en allvarlig biverkning skulle uppstå. Patienter som självbehandlas i hemmet och/eller deras vårdare ska också ha utbildats i att upptäcka tidiga tecken på överkänslighetsreaktioner.

Vid biverkningar måste antingen infusionshastigheten sänkas eller infusionen avbrytas. Vilken behandling som krävs beror på biverkningarnas typ och svårighetsgrad. Chock ska behandlas enligt gällande medicinska riktlinjer.

Inga kroniska förändringar i huden har observerats i kliniska studier. Patienter ska påminnas om att rapportera alla kroniska inflammationer, knutor eller inflammationer som förekommer på infusionsstället och varar i mer än några dagar.

Överkänslighet mot IG 10 %

Äkta överkänslighetsreaktioner är sällsynta. De kan i synnerhet inträffa i mycket sällsynta fall hos patienter med anti‑IgA‑antikroppar, som ska behandlas med särskild försiktighet. Patienter med anti‑IgA‑antikroppar, för vilka behandling med SCIG‑produkter är det enda alternativet, ska behandlas med HyQvia endast under noggrann medicinsk övervakning.

I sällsynta fall kan humant normalt immunglobulin inducera ett blodtrycksfall med anafylaktisk reaktion, även hos patienter som tidigare har tolererat behandling med humant normalt immunglobulin.

• Om en patient löper hög risk för allergiska reaktioner ska läkemedlet endast administreras där det finns tillgång till livsuppehållande vård vid livshotande reaktioner.

• Patienterna ska informeras om tidiga tecken på anafylaxi/överkänslighet (utslag, pruritus, allmän urtikaria, tryck över bröstet, väsande andning och hypotoni).

• Beroende på hur allvarlig den associerade reaktionen är och på den medicinska praxisen, kan förebyggande medicinering förhindra den här typen av reaktioner.

• Om det förekommer kända anafylaktiska reaktioner eller allvarlig överkänslighet mot humana immunglobuliner ska detta noteras i patientjournalen.

Överkänslighet mot rHuPH20

Vid minsta misstanke om allergiska eller anafylaxiliknande reaktioner efter administrering av rHuPH20 måste infusionen avbrytas omedelbart och vid behov ska medicinsk standardbehandling administreras.

Immungenicitet för rHuPH20

Utveckling av icke‑neutraliserande antikroppar och neutraliserande antikroppar mot rHuPH20-komponenten har rapporterats hos patienter som fått HyQvia i kliniska studier. Det finns risk för att sådana antikroppar kan korsreagera med endogent hyaluronidas, som är känt för att uttryckas i testiklarna, epididymis och sperma hos vuxna män. Det är okänt om dessa antikroppar kan ha någon klinisk signifikans hos människor (se avsnitt Biverkningar).

Tromboemboli

Arteriella och venösa tromboemboliska händelser, inklusive myokardiell infarkt, stroke, djup ventrombos och lungemboli har förknippats med användningen av immunglobuliner. Patienter ska vara tillräckligt hydrerade innan de använder immunglobuliner. Försiktighet ska iakttas för patienten med redan föreliggande riskfaktorer för tromboemboliska händelser (till exempel hög ålder, hypertoni, diabetes mellitus och kärlsjukdom eller trombotiska episoder i anamnesen, patienter med förvärvad eller ärftlig trombofili, patienter med långvarig immobilisering, patienter med uttalad hypovolemi och patienter med sjukdomar som ökar blodets viskositet). Övervaka för tecken och symtom på trombos och kontrollera blodets viskositet hos patienter som löper risk för hyperviskositet. Trombos kan också inträffa i frånvaro av kända riskfaktorer.

Patienter ska informeras om första symtom på tromboemboliska händelser, inklusive andfåddhet, smärta och svullnad i extremitet, fokala neurologiska bortfall samt bröstsmärta och ska rådas att kontakta läkare omedelbart vid symtomdebut.

Hemolytisk anemi

Immunglobulinprodukter innehåller antikroppar mot blodgrupper (t.ex. A, B, D) som kan agera som hemolysiner. Dessa antikroppar binds till erytrocytepitoper (RBC) ett positivt direkt antiglobulintest [DAT, (Coombs test)]) och kan i sällsynta fall orsaka hemolys. Mottagare av immunglobulinprodukter ska övervakas med avseende på kliniska tecken och symtom på hemolys.

Aseptiskt meningitsyndrom (AMS)

Aseptiskt meningitsyndrom har rapporterats förekomma i samband med IVIG- och SCIG-behandling. Symtomen debuterar i regel några timmar upp till 2 dagar efter immunglobulinbehandlingen. Patienterna ska informeras om de första symtomen som omfattar svår huvudvärk, stel nacke, dåsighet, feber, ljuskänslighet, illamående och kräkningar. Utsättande av immunglobulinbehandling kan medföra remission av AMS inom några dagar utan följdtillstånd. Studier av cerebrospinalvätska är ofta positiva för pleocytos med upp till flera tusen celler per mm³, framför allt celler i granulocytserien, samt förhöjda proteinnivåer upp till flera hundra mg/dl.

AMS kan förekomma med högre frekvens i samband med IVIG-behandling i höga doser (2 g/kg). Enligt rapporter efter godkännandet för försäljning observerades inget tydligt förhållande mellan AMS och högdosbehandling. En högre incidens av AMS sågs hos kvinnor.

Interferens med serologisk testning

Efter infusion av immunglobuliner kan den tillfälliga ökningen av de olika passivt överförda antikropparna i patientens blod leda till vilseledande positiva resultat vid serologiska tester.

Passiv överföring av antikroppar mot erytrocytytantigener (t.ex. A, B, D) kan påverka vissa serologiska tester för antikroppar mot röda blodkroppar, t.ex. det direkta antiglobulintestet (DAT, direkt Coombs test).

Infusion av immunglobulinprodukter kan leda till falskt positiva resultat i analyser som förlitar sig på detektion av β‑D‑glukaner för att diagnostisera svampinfektion. Effekten kan kvarstå i flera veckor efter infusion av produkten.

Överförbara agens

Humant normalt immunglobulin och humant serumalbumin (stabilisator för rHuPH20) framställs av human plasma. Standardåtgärder för att förhindra att infektioner överförs från läkemedel tillverkade av humant blod eller human plasma inkluderar urval av givare, test av individuella donationer och plasmapooler för specifika infektionsmarkörer samt att effektiva metoder för inaktivering/eliminering av virus har använts under tillverkningsprocessen. Trots det kan risken för överföring av infektiösa agens inte helt uteslutas när läkemedel framställda av humant blod eller human plasma administreras. Detta gäller även nya, hittills okända virus och andra patogener.

De åtgärder som vidtagits anses vara effektiva mot höljeförsedda virus som humant immunbristvirus (HIV), hepatit B‑virus (HBV) och hepatit C‑virus (HCV) och för icke‑höljeförsedda virus som hepatit A‑virus (HAV) och parvovirus B19.

Det finns övertygande klinisk bevisning för att hepatit A eller parvovirus B19 inte överförs med immunglobuliner och man tror också att innehållet av antikroppar utgör ett viktigt bidrag till virussäkerheten.

Natriuminnehåll

IG 10 %-komponenten är näst intill ”natriumfri”. rHuPH20 innehåller följande mängd (mg) natrium per injektionsflaska:

1,25 ml innehåller 5,0 mg natrium.

2,5 ml innehåller 10,1 mg natrium.

5 ml innehåller 20,2 mg natrium.

10 ml innehåller 40,3 mg natrium.

15 ml innehåller 60,5 mg natrium.

Detta motsvarar 0,25–3 % av WHOs högsta rekommenderat dagligt intag av 2 g natrium för en vuxen.

Pediatrisk population

Angivna varningar och försiktighetsbeaktanden gäller för både vuxna och barn.

Levande försvagade virusvacciner

Administrering av immunglobulin kan under en period på minst 6 veckor och upp till 3 månader minska effekten av levande försvagade virusvacciner, t.ex. mässling, röda hund, påssjuka och vattkoppor. Vänta minst 3 månader efter administrering av läkemedlet innan patienten vaccineras med levande försvagade virusvacciner. Om det rör sig om mässling kan försämrat anslag kvarstå i upp till 1 år. Patienter som får mässlingvaccin bör därför kontrolleras med avseende på antikroppar.

Pediatrisk population

Angivna interaktioner gäller för både vuxna och barn.

Säkerheten för att använda detta läkemedel vid graviditet hos människa har inte fastställts i kontrollerade kliniska studier och läkemedlet bör därför endast ges med försiktighet till gravida kvinnor och ammande mödrar.

Nio kvinnor som någon gång behandlats med HyQvia ingick i en prospektiv, okontrollerad multicenterstudie i form av ett graviditetsregister efter godkännande av försäljning (studie 161301). Av de 8 graviditeterna med kända utfall föddes 8 levande barn med normala APGAR-poäng. Inga specifika komplikationer förekom under värkarbetet eller förlossningen. Inga biverkningar rapporterades ha någon koppling till det här läkemedlet. Fyra (4) mödrar testades för anti-rHuPH20-bindande eller neutraliserande antikroppar och inga antikroppar upptäcktes.

Immunglobulinprodukter har visat sig passera genom placenta, i ökande utsträckning under den tredje trimestern. Klinisk erfarenhet av immunglobuliner tyder inte på att några skadliga effekter under graviditeten, på fostret eller det nyfödda barnet kan förväntas.

Studier av utvecklings‑ och reproduktionstoxikologi har genomförts med rHuPH20 på möss och kaniner. Inga biverkningar med avseende på graviditet och fosterutveckling förknippades med anti‑rHuPH20‑antikroppar. I dessa studier överfördes moderns antikroppar mot rHuPH20 till avkomman i livmodern. Effekterna av antikropparna mot rHuPH20-komponenten i det här läkemedlet på embryo- eller fosterutveckling hos människa är för närvarande inte kända (se avsnitt Prekliniska uppgifter).

Immunoglobuliner utsöndras i bröstmjölk och kan bidra till att skydda det nyfödda barnet mot patogener som tar sig in i kroppen via slemhinnor. Ett spädbarn i graviditetsregistret (studie 161301) ammades. Inga biverkningar rapporterades ha någon koppling till tidigare eller pågående behandling med HyQvia.

Det finns för närvarande inga kliniska säkerhetsdata för det här läkemedlet avseende fertilitet.

Klinisk erfarenhet av immunglobuliner visar att det inte finns några förväntade skadliga effekter från IG 10 % på fertiliteten.

Djurstudier tyder inte på potential för direkta eller indirekta reproduktionstoxikologiska effekter av rHuPH20 i doser som används för att underlätta administrering av IG 10 % (se avsnitt Prekliniska uppgifter).

Förmågan att framföra fordon och använda maskiner kan försämras av vissa biverkningar förknippade med det här läkemedlet, t.ex. yrsel (se avsnitt Biverkningar). Patienter som upplever biverkningar under behandlingen bör vänta tills dessa går över innan de framför fordon eller använder maskiner.

Sammanfattning av säkerhetsprofil

IG 10 %

Biverkningar som frossa, huvudvärk, yrsel, feber, kräkningar, allergiska reaktioner, illamående, artralgi, lågt blodtryck och måttlig smärta i länd‑ och/eller korsryggen kan inträffa emellanåt.

I sällsynta fall kan humana normala immunglobuliner orsaka ett plötsligt blodtrycksfall och i enstaka fall anafylaktisk chock, även om patienten inte visat sig vara överkänslig vid tidigare administrering.

Lokala reaktioner vid infusionsställena: svullnad, ömhet, rodnad, induration, lokal värmekänsla, klåda, blåmärken och utslag kan förekomma ofta.

Fall av övergående aseptisk meningit, övergående hemolytiska reaktioner, ökade kreatininnivåer i serum och/eller akut njursvikt har observerats med humant normalt immunglobulin, se avsnitt Varningar och försiktighet.

Tromboemboliska reaktioner som myokardinfarkt, stroke, lungembolism och djup ventrombos har observerats i sällsynta fall med IVIG- och SCIG-produkter.

Säkerhetsinformation avseende överförbara agens finns i avsnitt Varningar och försiktighet.

rHuPH20

De mest frekventa biverkningarna som rapporterades under användning efter marknadsintroduktion av rHuPH20 i liknande formuleringar som administrerades subkutant för dispersion och absorption av subkutant administrerade vätskor eller läkemedel har varit lindriga lokala reaktioner på infusionsstället som erytem och smärta. Ödem har oftast rapporterats i samband med subkutan administrering av stora volymer vätska.

Antikroppar mot rHuPH20

Totalt 13 av 83 studiedeltagare som deltog i en central PID-studie utvecklade en antikropp med förmåga att binda till rHuPH20 åtminstone en gång under den kliniska studien. Dessa antikroppar kunde inte neutralisera rHuPH20. Inget tidsbestämt samband mellan biverkningar och förekomsten av anti‑rHuPH20‑antikroppar kunde påvisas. Det förekom inte någon ökning av biverkningarnas incidens eller allvarlighetsgrad hos patienter som utvecklade antikroppar mot rHuPH20.

Totalt utvecklade 16 av 132 patienter som fick rHuPH20 anti-rHuPH20-bindande antikroppar åtminstone en gång i CIDP-studier som innefattade 289 patientår av uppföljning. Två patienter utvecklade neutraliserande anti-‑-rHuPH20-antikroppar. Inga effekt- eller säkerhetsproblem identifierades med bindande eller neutraliserande antikroppspositivitet.

Tabell med biverkningar

Säkerheten för HyQvia utvärderades hos 228 patienter som fick totalt 7 287 infusioner i 6 kliniska studier. Det inkluderade fyra kliniska studier (160602, 160603, 160902 samt 161101) på 124 patienter med primär immunbrist (PID) som fick 3 202 infusioner och två kliniska studier (161403 Epoch 1 och 161505) på 104 patienter med CIDP som fick 4 085 HyQvia-infusioner.

Tabellen som presenteras nedan är efter frekvens och klassificering av organsystem enligt MedDRA (27.1) (SOC och rekommenderad termnivå).

Frekvenser har utvärderats enligt följande begrepp: mycket vanliga (≥1/10), vanliga (≥1/100, <1/10), mindre vanliga (≥1/1 000, <1/100), sällsynta (≥1/10 000, <1/1 000), mycket sällsynta (<1/10 000), ingen känd frekvens (kan inte beräknas från tillgängliga data). Inom varje frekvensgruppering presenteras biverkningarna enligt fallande allvarlighetsgrad.

Tabell 3: Frekvens av biverkningar per infusion rapporterad hos patienter som behandlats med HyQvia i kliniska studier (160602, 160603, 160902, 161101, 161403 Epoch 1 och 161505) samt övervakning efter marknadsintroduktion, rapporteringsfrekvens per patient eller per infusion.

* Biverkningar från övervakning efter marknadsintroduktion.

Beskrivning av ett urval av biverkningar

De vanligaste lokala reaktionerna som observerades under de pivotala kliniska studierna omfattar smärta vid infusionsstället, erytem vid infusionsstället och ödem vid infusionsstället. De flesta av de lokala reaktionerna var lindriga och självbegränsade. I PID-studierna var 2 fall av lokala biverkningar allvarliga (smärta vid infusionsstället och svullnad vid infusionsstället) och i CIDP-studierna var fyra fall allvarliga (extravasering vid infusionsstället, inflammation vid infusionsstället, klåda vid infusionsstället och reaktion vid infusionsstället). I PID-studierna förekom 2 fall av övergående genitalödem, varav ett betraktades som allvarligt och berodde på diffusion av läkemedlet från infusionsstället i buken. I CIDP-studierna förekom ett fall av lindrigt genitalödem (svullnad av penis). Inga hudförändringar observerades som inte återställdes under den kliniska studien.

Pediatrisk population

PID

I den pivotala studien 160603 hade 2 av 24 pediatriska patienter totala nivåer av anti‑rHuPH20‑antikroppar på 1:160 eller högre. Ingen hade neutraliserande antikroppar.

I en prospektiv multicenterstudie (fas 4) i Europa utvärderades 42 pediatriska försökspersoner (i åldern 2 till < 18 år) som tidigare hade fått immunglobulinbehandling (studie 161504). Inga nya säkerhets­problem identifierades. Ingen försöksperson var positiv (titer ≥ 160) för bindande anti‑rHuPH20‑antikroppar. HyQvia visade sig vara säkert och tolererbart för pediatriska patienter (2 till < 18 år) med primär immunbristsjukdom (PIDD).

Resultaten från de kliniska studierna indikerade en likartad säkerhetsprofil hos den vuxna och pediatriska populationen, inklusive biverkningarnas typ, frekvens, allvarlighetsgrad och reversibilitet.

CIDP

HyQvia har inte utvärderats i kliniska studier för pediatriska patienter (0 till 18 år) med CIDP.

Äldre patienter

Primär immunbrist

Säkerhetsstudier efter godkännande för försäljning (EU 161302, USA 161406) inkluderade 15 respektive 77 äldre patienter. Inga större skillnader identifierades för säkerheten för PID-patienter över 65 år och de mellan 18 och 65 år.

Konsekvenserna av en överdosering är inte kända.

Verkningsmekanism

IG 10 % är den komponent i läkemedlet som ger den terapeutiska effekten. rHuPH20 underlättar dispersionen och absorptionen av IG 10 %.

Humant normalt immunglobulin innehåller i huvudsak immunglobulin G (IgG) med ett brett spektrum av opsoniserande och neutraliserande antikroppar mot infektiösa agens. Humant normalt immunglobulin innehåller de IgG‑antikroppar som finns i den normala populationen. Det framställs i regel av poolad human plasma från minst 1 000 donationer. Det har en fördelning av IgG‑subklasser som till stor del liknar den i naturlig human plasma. Adekvata doser av humant normal immunglobulin kan återställa onormalt låga IgG‑nivåer till normala nivåer. Verkningsmekanismen vid andra indikationer än substitutionsterapi är inte helt klarlagd men innefattar immunmodulerande effekter.

Rekombinant humant hyaluronidas är en löslig rekombinant form av humant hyaluronidas som ökar permeabiliteten i den subkutana vävnaden genom tillfällig depolymerisering av hyaluronsyra. Hyaluronsyra är en polysackarid som finns i bindvävens matris. Den depolymeriseras av det naturligt förekommande enzymet hyaluronidas. Till skillnad från de stabila strukturella komponenterna i den interstitiella matrisen har hyaluronsyra en mycket snabb omsättning med en halveringstid på cirka 0,5 dagar. rHuPH20 i HyQvia verkar lokalt. Effekterna av hyaluronidas är reversibla, och den subkutana vävnadens permeabilitet återställs inom 24 till 48 timmar.

Klinisk effekt och säkerhet

PID

Effekten och säkerheten för HyQvia utvärderades i en fas 3‑studie (160603) hos 83 patienter med PID. Patienterna behandlades med det i 3‑ eller 4‑veckors behandlingsintervall i sammanlagt 12 månader (efter en kort titreringsperiod). Dosen baserades på tidigare behandling med intravenöst IG 10 % (320 till 1 000 mg/kg kroppsvikt/4 veckor) och anpassades individuellt så att lämpliga IgG‑nivåer kunde upprätthållas under hela studien.

Studieresultaten visade en frekvens av bekräftade, akuta, allvarliga bakterieinfektioner per år under behandlingen med HyQvia på 0,025 (övre gräns för ensidigt 99 % konfidensintervall 0,046). Den totala frekvensen av infektioner var lägre under administrering av HyQvia än under de 3 månaderna med intravenös administrering av IG 10 %: punktskattningen för den årsberäknade frekvensen för alla infektioner var 2,97 (95 % KI: 2,51 till 3,47) för HyQvia och 4,51 (95 % KI: 3,50 till 5,69) för infusioner med intravenöst IG 10 %.

Nästan alla studiedeltagare kunde uppnå samma dosintervall med HyQvia som de hade med den intravenösa administreringen. Sjuttioåtta (78) av 83 (94 %) studiedeltagare uppnådde samma 3‑ eller 4‑veckorsdosering, medan en gick från 4 till 3 veckor, en från 4 till 2 veckor och en från 3 till 2 veckor (2 studiedeltagare avbröt sitt deltagande under titreringsperioden).

Medianantalet infusionsställen per månad för HyQvia var 1,09, vilket är något lägre än medianantalet infusionsställen som användes för intravenöst IG 10 % i denna studie (1,34), och avsevärt lägre än medianantalet infusionsställen i studien av subkutan administrering av IG 10 % (21,43).

Sextiosex (66) patienter som genomförde den kliniska pivotstudien fas 3 deltog i en förlängningsstudie (160902) för utvärdering av långsiktig säkerhet, tolerabilitet och effekt av HyQvia vid PID. Den övergripande kombinerade exponeringen av PID‑patienter i båda studierna var 187,69 patientår; den längsta exponeringen för vuxna var 3,8 år och för pediatriska patienter 3,3 år.

Studie 161302 (EU):

Denna icke interventionella säkerhetsstudie efter godkännande för försäljning avseende säkerhet vid användning av HyQvia på lång sikt hos patienter som behandlats med HyQvia genomfördes under ca 6 år. Totalt 111 vuxna patienter deltog i studien. Den genomsnittliga åldern inom studiepopulationen var 46,2 (standardavvikelse [SD]=14,69) år och 14,2 % (n=15) var 65 år eller äldre. Mer än hälften var kvinnor (n=60, 56,6 %), varav 56,7 % var fertila. Den här studien bekräftar den kända säkerhetsprofilen för HyQvia.

Studie 161406 (USA):

Denna icke interventionella säkerhetsstudie efter godkännande för försäljning avseende säkerhet vid användning av HyQvia på lång sikt genomfördes under ca 6 år. Totalt 253 vuxna PID-patienter deltog i studien. Den genomsnittliga åldern inom studiepopulationen var 57,0 år, 30,4 % (n=77) var 65 år eller äldre, och 79,1 % var kvinnor (n=200), varav 22,5 % (n=45) var fertila. Den här studien bekräftar den kända säkerhetsprofilen för HyQvia.

CIDP

Studie 161403 (ADVANCE-1):

I en randomiserad, placebokontrollerad fas 3-multicenterstudie utvärderades 132 vuxna patienter med CIDP beträffande effekt, säkerhet och tolerabilitet för HyQvia med total terapeutisk dos varannan till var 4e vecka som underhållsbehandling för att förhindra återfall. Studien rekryterade patienter i åldern ≥ 18 år (män och kvinnor) vid tidpunkten för screening med en dokumenterad diagnos av definitiv eller sannolik CIDP enligt kriterierna från European Federation of Neurological Societies/Peripheral Nerve Society (EFNS/PNS) 2010. Alla inkluderade patienter hade svarat på tidigare IgG-behandling (delvis eller fullständig återgång av neurologiska symtom) och stod på en stabil dos av IVIG-behandling inom dosintervallet ekvivalent med en kumulativ månatlig dos på 0,4 till 2,4 g/kg kroppsvikt som administrerades intravenöst under minst 12 veckor före screening. Det primära effektmåttet var andelen patienter med återfall, definierat som en ökning med ≥ 1 poäng på en justerad INCAT-skala (Inflammatory Neuropathy Cause and Treatment) i förhållande till baslinjen.

Analysen av det primära effektmåttet med lämpliga post‑hoc-strategier för att hantera interkurrenta händelser och saknade utfallsvärden genom användning av multipel imputation visade en återfallsfrekvens på 15,5 % (95 % KI: 8,36, 26,84) i HyQvia-gruppen och 31,7 % (95 % KI: 21,96, 43,39) i placebogruppen. Behandlingsskillnaden var ‑16,2 (95 % KI: ‑29,92, ‑1,27), till fördel för HyQvia framför placebo.

Studie 161505 (ADVANCE-3):

Studie 161505 var en fas 3b, långtids multicenterstudie av subkutan HyQvia-behandling hos vuxna patienter med CIDP som tidigare fått HyQvia-behandling (eller placebo) i studie 161403. Studiens primära mål var att samla in långtids data om säkerhet, tolerabilitet och effekt (endast som explorativa mått) av HyQvia i patientpopulationen. Patienter som slutfört studie 161403 Epoch 1 utan CIDP försämring kunde rekryteras till denna studie. Totalt rekryterades och behandlades 85 patienter som slutfört studie 161403 och uppfyllde urvalskriterierna för studie 161505. Exponeringen för HyQvia varade i genomsnitt 31,1 månader (intervall: 0 till 77,3). Den totala exponeringstiden var 219,9 patientår. Säkerhetsresultaten bekräftade den kända säkerhetsprofilen för HyQvia och visade inte på några nya säkerhetsproblem. Totalt utvecklade 10 patienter av de 77 utvärderbara patienterna ett CIDP-återfall under studien. 6-månaders och årliga återfallsfrekvenser var 0,023 respektive 0,045.

Pediatrisk population

PID

De pivotala studierna där HyQvia utvärderades omfattade 24 pediatriska patienter, inklusive 13 patienter mellan 4 och < 12 år och 11 mellan 12 och < 18 år, som behandlades i upp till 3,3 år med en övergripande säkerhetserfarenhet motsvarande 48,66 patientår (vilket beskrivs i avsnittet Klinisk effekt och säkerhet). Inga uppskattbara skillnader i farmakodynamiska effekter eller effekt och säkerhet för HyQvia observerades mellan pediatriska patienter och vuxna. Se avsnitt Dosering och Biverkningar.

I en icke-kontrollerad multicenterstudie (fas 4) utvärderades läkemedlet hos 42 pediatriska försökspersoner (i åldern 2 till < 18 år) som tidigare hade fått immunglobulinbehandling. Inga nya säkerhetsproblem identifierades hos pediatriska försökspersoner med PID.

Europeiska läkemedelsmyndigheten har senarelagt kravet att skicka in studieresultat för HyQvia för en eller flera grupper av den pediatriska populationen för behandling av PID som modell för substitutionsterapi (information om pediatrisk användning finns i avsnitt Dosering).

CIDP

HyQvia har inte utvärderats i kliniska studier för pediatriska patienter (0 till 18 år) med CIDP.

Efter subkutan administrering av HyQvia hos PID-patienter uppnåddes toppnivåer av IgG i serum i patientens cirkulation efter en fördröjning på cirka 3 till 5 dagar.

IgG och IgG‑komplex bryts ned i det retikuloendoteliala systemets celler.

PID

Farmakokinetiken (FK) för HyQvia utvärderades i kliniska studier (160601, 160602 och 160603) hos patienter med PID i åldern 12 år och äldre. Data från de kliniska PID-studierna visar att lägsta värden av IgG i serum kan upprätthållas genom doseringsregimer på 320 till 1 000 mg/kg kroppsvikt/4 veckor som ges i 3‑ eller 4‑veckorsintervall.

De farmakokinetiska resultaten presenteras i tabellen nedan, i jämförelse med data för intravenös administrering av IG 10 % som erhölls i samma studie.

Tabell 4: Farmakokinetiska parametrar för HyQvia jämfört med intravenös administrering av IG 10 %

CIDP

Den fullständiga farmakokinetiska profilen för HyQvia utvärderades inte i den kliniska studien (161403) hos patienter med CIDP i åldern 18 år och äldre. Endast serumdalvärden för total IgG bedömdes under studiens gång. Övergripande förblev serumdalvärdena för total IgG stabila under behandlingsperioderna med HyQvia. Även för patienter som fick ett återfall och bytte till IVIG (n = 6) verkade serumdalvärdena för total IgG vara stabila under behandlingsperioderna med HyQvia eller IVIG.

De genomsnittliga serumdalvärdena av total IgG i CIDP var ungefär 40 % högre än i PID.

Pediatrisk population

PID

I den kliniska studien med HyQvia observerades inga skillnader i lägsta värden av IgG i plasma mellan vuxna och pediatriska patienter.

CIDP

HyQvia har inte utvärderats i kliniska studier för pediatriska patienter (0 till 18 år) med CIDP.

Immunglobuliner är normala beståndsdelar i människokroppen.

Säkerheten för IG 10 % har påvisats i flera icke‑kliniska studier. Icke-kliniska data visar ingen särskild risk för människa baserat på konventionella studier avseende säkerhetsfarmakologi och toxicitet. Studier av upprepad dostoxicitet, gentoxicitet och reproduktionstoxicitet hos djur går inte att genomföra på grund av induktion och interferens av de antikroppar som utvecklas mot heterologa proteiner.

Inga långsiktiga djurstudier för att utvärdera karcinogen eller mutagen potential hos rHuPH20 har genomförts. Inga biverkningar med avseende på fertilitet har observerats hos möss, kaniner och cynomolgusapor som exponerats för antikroppar som binds till rHuPH20 och artspecifikt hyaluronidas. Reversibel infertilitet har observerats hos marsvinshannar och ‑honor som immuniserats för att producera antikroppar mot hyaluronidas. Men antikroppar mot hyaluronidas påverkade inte reproduktionen efter immunisering hos möss, kaniner, får eller cynomolgusapor. Effekterna av antikroppar som binds till rHuPH20 på human fertilitet är inte kända.

Då blandbarhetsstudier saknas får detta läkemedel inte blandas med andra läkemedel.

Hållbarhet

3 år.

Särskilda förvaringsanvisningar

Förvaras i kylskåp (2°C‑8°C).

Läkemedlet kan förvaras i temperaturer över +8 °C och under +25 °C i upp till 3 månader. Förvara inte i kylskåp efter förvaring i rumstemperatur. Kasseras efter 3 månader eller när utgångsdatum nåtts, beroende på vilket som inträffar först.

Datumet då läkemedlet tas ut ur kylskåpet ska skrivas på ytterkartongen.

Får ej frysas.

Förvara injektionsflaskorna i ytterkartongen. Ljuskänsligt.

Särskilda anvisningar för destruktion

Läkemedlet ska nå rumstemperatur före användning. Använd inte uppvärmningsanordningar, såsom mikrovågsugnar.

IG 10 % är en klar eller lätt opalskimrande och färglös eller svagt gul lösning. rHuPH20 är en klar, färglös lösning.

Det här läkemedlet utgörs av 2 injektionsflaskor. Båda injektionsflaskorna ska inspekteras visuellt för partiklar och missfärgning före administrering. Lösningar som är grumliga eller har fällningar ska inte användas.

Får ej skakas.

Blanda inte komponenterna av HyQvia före administrering.

Använd inte luftade spikes för att dra upp rHuPH20 från injektionsflaskorna.

Använd aseptisk teknik vid förberedelse och administrering av HyQvia. I fall där det behövs mer än en injektionsflaska av läkemedlet IG 10 % eller rHuPH20 för att erhålla den erforderliga dosen för infusionen ska IG 10 % och/eller rHuPH20 beredas separat i lämpliga lösningsbehållare före administrering. Delvis använda injektionsflaskor ska kastas.

Ej använt läkemedel och avfall ska hanteras enligt gällande anvisningar.

Infusionsvätska, lösning.

IG 10 % är en klar eller lätt opalskimrande och färglös eller svagt gul lösning. Lösningen har ett pH på 4,6 till 5,1 och en osmolalitet på 240 till 300 mOsmol/kg.

rHuPH20 är en klar, färglös lösning. Lösningen har ett pH på 6,5 till 8,0 och en osmolalitet på 290 till 350 mOsmol/kg.