Läs upp

Cookies

Den här webbplatsen använder så kallade cookies. Cookies är små textfiler som lagras i din dator och sparar information om olika val som du gjort på en webbsida – t ex språk, version och statistik – för att du inte ska behöva göra dessa val en gång till. Tekniken är etablerad sedan många år tillbaka och används idag på väldigt många webbplatser på Internet.

Du kan när som helst ändra cookieinställningarna för denna webbplats.

FASS logotyp
Receptbelagd

Peka på symbolerna och beteckningarna till vänster för en förklaring.

Kontakt

Sök apotek med läkemedlet i lager

Sök lagerstatus

EMEND

MiljöinformationReceptstatusFörmånsstatus
MSD

Kapsel, hård 165 mg
(Tillhandahålls för närvarande ej) (Ogenomskinlig kapsel med ljusblå överdel och vit underdel, med ”466” och ”165 mg” tryckt i svart bläck på tvären på ena sidan av kapselns underdel och med Merck logga på andra sidan.)

Antiemetika.

Aktiv substans:
ATC-kod: A04AD12
Utbytbarhet: Ej utbytbar
Läkemedel från MSD omfattas av Läkemedelsförsäkringen.
  • Vad är en FASS-text?
FASS-text: Denna text är avsedd för vårdpersonal.

Texten är baserad på produktresumé: 04/2018

Indikationer

Profylax mot tidigt och sent illamående och kräkningar i samband med högemetogen cisplatinbaserad cytostatikabehandling vid cancer hos vuxna.


Profylax mot illamående och kräkningar i samband med måttligt emetogen cytostatikabehandling vid cancer hos vuxna.


EMEND 165 mg ges som en del av kombinationsbehandling (se Dosering).

Kontraindikationer

Överkänslighet mot den aktiva substansen eller mot något hjälpämne som finns angivet i Innehåll.


Samtidig administrering med pimozid, terfenadin, astemizol eller cisaprid (se Interaktioner).

Dosering

EMEND 165 mg ges på dag 1 endast, ungefär en timme innan påbörjande av cytostatikabehandling, som en del av en behandling inkluderande en kortikosteroid och en 5‑HT3antagonist.


Följande behandlingsschema rekommenderas hos vuxna för profylax mot illamående och kräkningar i samband med emetogen cytostatikabehandling vid cancer:


Behandlingsschema vid högemetogen cytostatikabehandling


Dag 1

Dag 2

Dag 3

Dag 4

EMEND

165 mg peroralt

ingen

ingen

ingen

Dexametason

12 mg peroralt

8 mg peroralt

8 mg peroralt 2 gånger dagligen

8 mg peroralt 2 gånger dagligen

5‑HT3-antagonister

Standarddos av

5‑HT3-antagonister. För lämplig doseringsinformation hänvisas till produktinformationen för den valda 5‑HT3-antagonisten 

ingen

ingen

ingen

Dexametason ska administreras 30 minuter före cytostatikabehandling Dag 1 och på morgonen Dag 2 till 4. Dexametason ska även administreras på kvällen Dag 3 och 4. Dosen dexametason är vald med hänsyn till interaktioner med aktiva substanser.


Behandlingsschema vid måttligt emetogen cytostatikabehandling


Dag 1

EMEND

165 mg peroralt

Dexametason

12 mg peroralt

5‑HT3-antagonister

Standarddos av 5‑HT3-antagonister. För lämplig doseringsinformation hänvisas till produktinformationen för den valda 5‑HT3-antagonisten 

Dexametason ska ges 30 minuter före cytostatikabehandling Dag 1. Dosen dexametason är vald med hänsyn till interaktioner med aktiva substanser.


Effektdata för kombination med andra kortikosteroider och 5‑HT3antagonister är begränsade. För ytterligare information om samtidig administrering med kortikosteroider, se Interaktioner. För 5‑HT3-antagonister som administreras samtidigt hänvisas till produktresuméerna för dessa läkemedel.


Fosaprepitant 150 mg, en frystorkad prodrug av aprepitant för intravenös administrering, finns också tillgänglig som engångsdos och kan användas som ett alternativ till oralt EMEND 165 mg.


Särskilda patientgrupper

Äldre ( 65 år): Dosjustering är inte nödvändig för äldre (se Farmakokinetik).


Kön: Dosjustering är inte nödvändig baserat på kön (se Farmakokinetik).


Nedsatt njurfunktion: Dosjustering är inte nödvändig för patienter med nedsatt njurfunktion eller för patienter med njursjukdom i slutskedet och som genomgår hemodialys (se Farmakokinetik).


Nedsatt leverfunktion: Dosjustering är inte nödvändig för patienter med lätt nedsatt leverfunktion. Kliniska data för patienter med måttligt nedsatt leverfunktion är begränsade och data för patienter med gravt nedsatt leverfunktion saknas. Aprepitant ska användas med försiktighet till dessa patienter (se Varningar och försiktighet och Farmakokinetik).


Pediatrisk population: Säkerhet och effekt för EMEND 165 mg hos barn och ungdomar under 18 år har inte fastställts. Inga data finns tillgängliga. Andra läkemedelsformer/styrkor kan vara mer lämpliga för administrering hos denna population.


Administreringssätt

Den hårda kapseln ska sväljas hel.

EMEND kan intas med eller utan mat.

Varningar och försiktighet

Patienter med måttligt till kraftigt nedsatt leverfunktion

Data för patienter med måttligt nedsatt leverfunktion är begränsade och data för patienter med gravt nedsatt leverfunktion saknas. EMEND ska användas med försiktighet till dessa patienter (se Farmakokinetik).


CYP3A4‑interaktioner

EMEND ska användas med försiktighet till patienter som samtidigt använder aktiva substanser som huvudsakligen metaboliseras via CYP3A4 och som har ett smalt terapeutiskt fönster, t ex ciklosporin, takrolimus, sirolimus, everolimus, alfentanil, ergotalkaloidderivat, fentanyl och kinidin (se Interaktioner). Dessutom bör samtidig administrering av irinotekan inledas med särskild försiktighet då kombinationen kan resultera i en ökad toxicitet.


Samtidig användning av warfarin (ett CYP2C9-substrat)

För patienter som står på kronisk warfarinbehandling ska International Normalised Ratio (INR) övervakas noggrant under behandling med EMEND och i 14 dagar efter behandling med EMEND (se Interaktioner).


Samtidig användning av hormonella antikonceptionsmedel

Effekten av hormonella antikonceptionsmedel kan minska under och 28 dagar efter administrering av EMEND. Alternativa icke‑hormonella kompletterande preventivmetoder bör användas under behandling med EMEND och ytterligare 2 månader efter den sista dosen av EMEND (se Interaktioner).


Hjälpämnen

EMEND kapslar innehåller sackaros. Patienter med sällsynta ärftliga tillstånd såsom fruktosöverkänslighet, glukos‑galaktos malabsorption eller sukras‑isomaltas insufficiens bör inte ta detta läkemedel.

Interaktioner

Aprepitant är ett substrat, en måttlig hämmare och en inducerare av CYP3A4. Aprepitant är även en CYP2C9‑inducerare. Under behandling med EMEND hämmas CYP3A4 i upp till 4 dagar. EMEND ger en övergående lätt induktion av CYP2C9, CYP3A4 och glukuronidering ungefär en vecka efter behandling. Aprepitant interagerar troligtvis inte med transportproteinet P‑glykoprotein, vilket visats genom att aprepitant inte interagerar med digoxin.


Effekten av aprepitant på farmakokinetiken hos andra aktiva substanser


CYP3A4‑hämning

Som en måttlig CYP3A4‑hämmare kan aprepitant öka plasmakoncentrationerna av samtidigt administrerade aktiva substanser som metaboliseras via CYP3A4. Den totala exponeringen för peroralt administrerade CYP3A4‑substrat kan öka upp till ca 3‑faldigt under 2 dagar efter en engångsdos av 165 mg EMEND och minskar till utgångsvärdet ungefär 4 dagar efter dosering med 165 mg EMEND. Effekten av aprepitant på plasmakoncentrationen av intravenöst administrerade CYP3A4‑substrat förväntas vara mindre. EMEND ska inte användas samtidigt med pimozid, terfenadin, astemizol eller cisaprid (se Kontraindikationer). Aprepitants hämning av CYP3A4 kan resultera i förhöjda plasmakoncentrationer av dessa aktiva substanser, vilket kan orsaka allvarliga eller livshotande reaktioner. Försiktighet bör iakttas under samtidig administrering av EMEND och aktiva substanser som huvudsakligen metaboliseras via CYP3A4 och som har ett smalt terapeutiskt fönster, t ex ciklosporin, takrolimus, sirolimus, everolimus, alfentanil, diergotamin, ergotamin, fentanyl och kinidin (se Varningar och försiktighet).


Kortikosteroider: Dexametason: Interaktionsstudier med aprepitant 165 mg och dexametason har inte utförts. Följande studie med aprepitant 200 mg bör dock övervägas då EMEND 165 mg används tillsammans med peroralt dexametason. När aprepitant 200 mg gavs som en engångsdos efter en lätt standardfrukost Dag 1 tillsammans med peroralt dexametason, givet samtidigt i dosen 12 mg Dag 1 och 8 mg på Dag 2 till 4, ökade AUC0-24hr för dexametason 2,1- respektive 2,3‑faldigt Dag 1 och 2, i mindre grad på Dag 3 (1,4‑faldig ökning) samt hade ingen effekt på Dag 4 (1,1-faldigt). Vid samtidig administrering med EMEND 165 mg på Dag 1 bör den orala dosen av dexametason Dag 1 och 2 minskas med ungefär 50% för att uppnå en liknande exponering av dexametason som erhålls när det ges utan EMEND 165 mg.


Metylprednisolon: Interaktionsstudier med aprepitant 165 mg och metylprednisolon har inte utförts. Följande studie med aprepitantregimen 125 mg/80 mg bör dock övervägas då EMEND 165 mg används tillsammans med metylprednisolon. När EMEND gavs i en behandling om 125 mg Dag 1 och 80 mg per dag dagarna 2 och 3, ökade AUC för metylprednisolon, ett CYP3A4‑substrat, 1,3‑faldigt Dag 1 och 2,5‑faldigt Dag 3 när 125 mg metylprednisolon samtidigt administrerades intravenöst Dag 1 och 40 mg peroralt Dag 2 och 3.


Under pågående behandling med metylprednisolon kan AUC för metylprednisolon, på grund av den inducerande effekten av aprepitant på CYP3A4, minska vid senare tidpunkter inom 14 dagar efter påbörjan av dosering med EMEND. Denna effekt kan förväntas vara mer uttalad för peroralt administrerat metylprednisolon.


Cytostatika: Interaktionsstudier med aprepitant 165 mg och cytostatika har inte utförts, men baserat på studier med 3‑dagarsbehandling med peroralt aprepitant och docetaxel och vinorelbin förväntas inte några kliniskt relevanta interaktioner mellan EMEND 165 mg och intravenöst administrerat docetaxel och vinorelbin förekomma. I farmakokinetiska studier, där EMEND gavs i en regim om 125 mg Dag 1 och 80 mg/dag Dag 2 och 3 påverkades inte farmakokinetiken för docetaxel som administrerades intravenöst Dag 1 och inte heller vinorelbin som gavs intravenöst Dag 1 eller Dag 8. Eftersom effekten av EMEND i högre grad påverkar farmakokinetiken för peroralt givna CYP3A4‑substrat än för intravenöst administrerade CYP3A4‑substrat kan interaktion med följande peroralt administrerade cytostatika, som huvudsakligen eller delvis metaboliseras av CYP3A4, (såsom etoposid, vinorelbin) inte uteslutas. Försiktighet bör iakttas och ytterligare övervakning kan vara lämpligt för patienter som får läkemedel vilka huvudsakligen eller delvis metaboliseras av CYP3A4 (se Varningar och försiktighet). Efter marknadsföring har fall av neurotoxicitet, en möjlig biverkning av ifosfamid, rapporterats efter samtidig administrering av aprepitant och ifosfamid.


Immunosuppressiva läkemedel: Efter en engångsdos 165 mg aprepitant förväntas en övergående måttlig ökning under två dagar, möjligen följt av en lätt minskning, av exponering av immunosuppressiva läkemedel som metaboliseras via CYP3A4 (t ex. ciklosporin, takrolimus, everolimus och sirolimus). Med anledning av den ökade exponeringens korta varaktighet är dosreduktion av immunosuppressiva läkemedel baserat på monitorering av terapeutisk dos inte rekommenderad på dagen för eller dagen efter administrering av EMEND 165 mg.


Midazolam: Interaktionsstudier med aprepitant 165 mg och midazolam har inte utförts. Följande studie med 200 mg aprepitant bör dock övervägas då EMEND 165 mg används tillsammans med läkemedel som metaboliseras via CYP3A4. I en studie där 2 mg midazolam gavs peroralt samtidigt med 200 mg aprepitant (lätt standardfrukost) ökade AUC0-∞ för midazolam, ett känsligt CYP3A4‑substrat, 3,2‑faldigt Dag 1. Ingen betydelsefull klinisk effekt fanns Dag 4 (1,2‑faldigt ökat AUC0-∞ för midazolam) och en lätt förändring av AUC0-∞ för midazolam sågs Dag 8 (35% minskning).


Den potentiella effekten av ökade plasmakoncentrationer av midazolam eller andra bensodiazepiner metaboliserade via CYP3A4 (alprazolam, triazolam) bör övervägas vid samtidig administrering av dessa läkemedel och EMEND 165 mg.


Induktion

Som en lätt inducerare av CYP2C9, CYP3A4 och glukuronidering kan aprepitant minska plasmakoncentrationerna av substrat som elimineras med hjälp av dessa system. Denna effekt kan bli tydlig ungefär 7 dagar efter administrering av engångsdosen av EMEND 165 mg. Effekten kvarstår i ett par dagar, avklingar därefter långsamt och saknar kliniskt betydelse 14 dagar efter avslutad behandling med EMEND. En engångsdos av 200 mg aprepitant Dag 1 given tillsammans med midazolam, ett känsligt CYP3A4‑substrat, Dag 1, 4 och 8 resulterade i en 35%‑ig minskning av AUC0-∞ för midazolam Dag 8. EMEND 165 mg kan förväntas ge liknande induktion av CYP2C9, CYP3A4 och glukoronidering som administrering av 3‑dagars oral aprepitantbehandlingen ger, där en övergående induktion ses med maximal effekt 6 till 8 dagar efter första aprepitantdos. Den orala 3‑dagarsbehandlingen med aprepitant resulterade i en ungefärlig 30 till 35%‑ig minskning av AUC för CYP2C9‑substrat och upp till en 64%‑ig minskning av dalvärdet för etinylestradiol­koncentrationer. Uppgifter beträffande effekter på CYP2C8 och CYP2C19 saknas. Försiktighet bör iakttas då warfarin, acenokumarol, tolbutamid, fenytoin eller andra aktiva läkemedelssubstanser som man vet metaboliseras av CYP2C9 administreras tillsammans med EMEND 165 mg.


Warfarin: För patienter som står på kronisk warfarin‑behandling ska protrombintiden (INR) övervakas noggrant under och i 14 dagar efter behandling med EMEND 165 mg vid illamående och kräkningar inducerade av cytostatikabehandling (se Varningar och försiktighet). När en engångsdos om 125 mg EMEND administrerades Dag 1 och 80 mg/dag Dag 2 och 3 till friska försökspersoner som var stabilt inställda på kronisk warfarinbehandling, sågs ingen effekt av EMEND på plasmaAUC av R(+) eller S(‑) warfarin uppmätt Dag 3. Det förekom dock en minskning med 34% av dalvärdeskoncentrationen för S(‑) warfarin (ett CYP2C9‑substrat) vilken åtföljdes av en minskning med 14% av INR 5 dagar efter avslutad dosering med EMEND.


Tolbutamid: När EMEND gavs som 125 mg Dag 1 och 80 mg/dag Dag 2 och 3, minskade AUC för tolbutamid (ett CYP2C9‑substrat) med 23% Dag 4, 28% Dag 8 och 15% Dag 15. Detta då en engångsdos av tolbutamid 500 mg administrerades peroralt före 3‑dagarsbehandlingen med EMEND och under Dag 4, 8 och 15.


Hormonella antikonceptionsmedel: Effekten av hormonella antikonceptionsmedel kan minska under och 28 dagar efter administrering av EMEND. Alternativa icke‑hormonella kompletterande preventivmetoder bör användas vid behandling med EMEND och ytterligare 2 månader efter den sista dosen av EMEND.


I en klinisk studie gavs en engångsdos peroralt antikonceptionsmedel innehållande etinylestradiol och noretindron under dagarna 1 till 21 tillsammans med EMEND 125 mg Dag 8 och 80 mg/dag Dag 9 och 10. Dessutom gavs ondansetron 32 mg intravenöst Dag 8 och peroralt dexametason 12 mg Dag 8 och 8 mg/dag dagarna 9, 10 och 11. Under dagarna 9 till 21 i denna studie, minskade dalvärdes­koncentrationerna av etinylestradiol med så mycket som 64% och dalvärdes­koncentrationerna av noretindron med så mycket som 60%.


5‑HT3antagonister: I kliniska interaktionsstudier hade aprepitant, givet enligt behandlingsschemat 125 mg Dag 1 och 80 mg/dag Dag 2 och 3, ingen kliniskt signifikant effekt på farmakokinetiken för ondansetron, granisetron eller hydrodolasetron (den aktiva metaboliten av dolasetron).


Andra läkemedels effekt på farmakokinetiken för aprepitant

Samtidig administrering av EMEND och aktiva substanser som hämmar CYP3A4‑aktivitet (t ex ketokonazol, itrakonazol, vorikonazol, posakonazol, klaritromycin, telitromycin, nefazodon och proteashämmare) bör inledas försiktigt då kombinationen förväntas resultera i flerfaldigt ökade plasmakoncentrationer av aprepitant (se Varningar och försiktighet).


Samtidig administrering av EMEND med aktiva substanser som kraftigt inducerar CYP3A4‑aktivitet (t ex rifampicin, fenytoin, karbamazepin, fenobarbital), bör undvikas då kombinationen resulterar i minskade plasmakoncentrationer av aprepitant, vilket kan resultera i en minskad effekt av EMEND. Samtidig administrering av EMEND och naturmedel innehållande johannesört (Hypericum perforatum) rekommenderas inte.


Ketokonazol: När en engångsdos aprepitant 125 mg gavs Dag 5 under en 10‑dagarsbehandling med ketokonazol 400 mg/dag, en kraftig CYP3A4‑hämmare, ökade AUC för aprepitant cirka 5‑faldigt och den genomsnittliga terminala halveringstiden för aprepitant ökade cirka 3‑faldigt.


Rifampicin: När en engångsdos aprepitant 375 mg gavs Dag 9 under en 14‑dagarsbehandling med rifampicin 600 mg/dag, en kraftig CYP3A4‑inducerare, minskade AUC för aprepitant 91% och den genomsnittliga terminala halveringstiden minskade 68%.

Graviditet  (Läs mer om graviditet)

Kategori  B:2.

Preventivmetoder för män och kvinnor

Effekten av hormonella antikonceptionsmedel kan minska under och 28 dagar efter administrering av EMEND. Alternativa icke‑hormonella kompletterande preventivmetoder bör användas vid behandling med EMEND och ytterligare 2 månader efter sista dosen av EMEND (se Varningar och försiktighet och Interaktioner).


Graviditet

Inga data från exponering under graviditet finns tillgängliga för aprepitant. Risken för reproduktionstoxikologiska effekter av aprepitant har inte fullt karaktäriserats då exponeringsnivåer över de terapeutiska nivåerna hos människa vid doserna 125 mg/80 mg och 165 mg inte kunde uppnås i djurstudier. Dessa studier indikerade inte direkta eller indirekta skadliga effekter vad gäller graviditet, embryonal/fosterutveckling, förlossning eller utveckling efter födseln (se Prekliniska uppgifter). De potentiella effekterna på reproduktion av förändringar av neurokininregleringen är okända. EMEND ska inte användas under graviditet annat än då det är absolut nödvändigt.

Amning  (Läs mer om amning)

Grupp  IVa.

Aprepitant utsöndras i mjölken hos digivande råttor. Det är inte känt om aprepitant utsöndras i modersmjölken hos människor. Amning rekommenderas därför inte under behandling med EMEND.

Fertilitet

Risken för effekter av aprepitant på fertilitet har inte fullt karaktäriserats då exponeringsnivåer över de terapeutiska nivåerna hos människa inte kunde uppnås i djurstudier. Dessa fertilitetsstudier indikerade inte direkta eller indirekta skadliga effekter vad gäller parningsförmåga, fertilitet, embryonal‑/fosterutveckling, eller spermieantal och spermierörlighet (se Prekliniska uppgifter).

Trafik

EMEND har mindre effekt avseende förmågan att framföra fordon eller använda maskiner. Yrsel och trötthet kan förekomma efter administrering av EMEND (se Biverkningar).

Biverkningar

Sammanfattning av säkerhetsprofilen

Säkerhetsprofilen för aprepitant utvärderades hos cirka 6 500 vuxna.


Baserat på en jämförande farmakokinetik/farmakodynamik‑profil kan 1‑dagsbehandlingen med EMEND 165 mg förväntas ha liknande säkerhets‑ och tolerabilitetsprofil hos patienter som behandlas med cytostatika som 1‑dagsbehandlingen med fosaprepitant 150 mg och 3‑dagarsbehandling med peroralt aprepitant har (se Farmakokinetik).


De vanligaste biverkningarna rapporterade med en högre frekvens hos vuxna behandlade med aprepitant jämfört med standardterapi hos patienter som fick högemetogen cytostatikabehandling (HEC) var: hicka (4,6% mot 2,9%), förhöjt alaninaminotransferas (ALAT) (2,8% mot 1,1%), dyspepsi (2,6% mot 2,0%), förstoppning (2,4% mot 2,0%), huvudvärk (2,0% mot 1,8%) och minskad aptit (2,0% mot 0,5%). Den vanligaste biverkning som rapporterades i högre frekvens hos patienter som behandlades med 3‑dagarsschemat med peroralt aprepitant jämfört med standardterapi hos patienter som fick måttligt emetogen cytostatikabehandling (MEC), var trötthet (1,4% mot 0,9%).


Biverkningstabell

Följande biverkningar observerades i en sammantagen analys av HEC‑ eller MEC‑studier i en högre frekvens med aprepitant jämfört med standardterapi hos vuxna eller vid användning efter godkännandet av läkemedlet:


Frekvenserna definieras enligt följande: mycket vanliga (≥1/10); vanliga (≥1/100, <1/10); mindre vanliga (≥1/1 000, <1/100); sällsynta (≥1/10 000, <1/1 000) och mycket sällsynta (<1/10 000), ingen känd frekvens (kan inte beräknas från tillgängliga data).

Systemorganklass

Biverkning

Frekvens

Infektioner och infestationer

candidiasis, stafylokockinfektion

sällsynta

Blodet och lymfsystemet

febril neutropeni, anemi

mindre vanliga

Immunsystemet

överkänslighetsreaktioner inkluderande anafylaktiska reaktioner

ingen känd

Metabolism och nutrition

minskad aptit

vanliga

polydipsi

sällsynta

Psykiska störningar

ångest

mindre vanliga

desorientering, euforisk sinnesstämning

sällsynta

Centrala och perifera nervsystemet

huvudvärk

vanliga

yrsel, sömnighet

mindre vanliga

kognitiv störning, letargi, dysgeusi

sällsynta

Ögon

konjunktivit

sällsynta

Öron och balansorgan

tinnitus

sällsynta

Hjärtat

palpitationer

mindre vanliga

bradykardi, hjärt‑kärlsjukdom

sällsynta

Blodkärl

värmevallningar

mindre vanliga

Andningsvägar, bröstkorg och mediastinum

hicka

vanliga

orofaryngeal smärta, nysning, hosta, postnasalt dropp, svalgirritation

sällsynta

Magtarmkanalen

förstoppning, dyspepsi

vanliga

rapning, illamående*, kräkning*, gastroesofagal refluxsjukdom, buksmärta, muntorrhet, flatulens

mindre vanliga

perforerande duodenalsår, stomatit, bukspänning, hård avföring, neutropen kolit

sällsynta

Hud och subkutan vävnad

utslag, akne

mindre vanliga

fotosensitivitetsreaktion, hyperhidros, seborré, hudförändring, kliande utslag, Stevens-Johnsons syndrom/toxisk epidermal nekrolys

sällsynta

klåda, urtikaria

ingen känd

Muskuloskeletala systemet och bindväv

muskelsvaghet, muskelspasmer

sällsynta

Njurar och urinvägar

dysuri

mindre vanliga

pollakisuri

sällsynta

Allmänna symtom och/eller symtom vid administreringsstället

trötthet

vanliga

asteni, sjukdomskänsla

mindre vanliga

ödem, obehagskänsla i bröstet, gångstörning

sällsynta

Undersökningar

förhöjt ALAT

vanliga

förhöjt ASAT, förhöjt alkaliskt fosfatas i blodet

mindre vanliga

positivt test för röda blodkroppar i urinen, minskat natrium i blodet, viktminskning, minskat antal neutrofiler, glukosuri, ökad urinmängd

sällsynta

*Illamående och kräkning var effektparametrar under de 5 första dagarna efter cytostatikabehandling och rapporterades bara som biverkningar därefter.


Beskrivning av utvalda biverkningar

Biverkningsprofilen hos vuxna under upprepade behandlingscykler i HEC- och MEC‑studier i upp till 6 ytterligare behandlingsomgångar med cytostatikabehandling motsvarade i allmänhet de som observerades i första behandlingscykeln.


I ytterligare en aktivt kontrollerad studie innefattande 1 169 vuxna patienter som fick 3‑dagarsschemat med peroralt aprepitant och HEC, var biverkningsprofilen generellt liknande den som setts i andra HEC‑studier med 3‑dagarsschemat med peroralt aprepitant.


Ytterligare biverkningar har observerats hos patienter som behandlats med aprepitant mot postoperativt illamående och kräkningar (PONV) och med incidenser högre än för ondansetron: övre buksmärta, onormala tarmljud, förstoppning*, dysartri, dyspné, hypestesi, insomnia, mios, illamående, sensorisk störning, magbesvär, sub‑ileus*, nedsatt synskärpa, väsande andning.

*Rapporterades hos patienter som tog en högre dos aprepitant


Rapportering av misstänkta biverkningar

Det är viktigt att rapportera misstänkta biverkningar efter att läkemedlet godkänts. Det gör det möjligt att kontinuerligt övervaka läkemedlets nytta-riskförhållande. Hälso- och sjukvårdspersonal uppmanas att rapportera varje misstänkt biverkning till Läkemedelsverket, www.lakemedelsverket.se. Postadress

Läkemedelsverket
Box 26
751 03 Uppsala

Överdosering

Vid överdosering ska EMEND sättas ut och allmän symtomatisk behandling ges samt övervakning ske. Eftersom aprepitant verkar antiemetiskt, kan framkallning av kräkning med hjälp av läkemedel vara verkningslöst.


Aprepitant är inte dialyserbart.

Farmakodynamik

Aprepitant är en selektiv antagonist med hög affinitet till humana substans P‑neurokinin‑1‑(NK1)‑receptorer. Fosaprepitant, en prodrug till aprepitant, omvandlas vid intravenös administrering snabbt till aprepitant.


Baserat på en jämförande farmakokinetik/farmakodynamik‑profil kan 1‑dagsbehandlingen med EMEND 165 mg förväntas ha liknande effektprofil som 1‑dagsbehandlingen med fosaprepitant 150 mg och 3‑dagarsbehandling med peroralt aprepitant har (se Farmakokinetik).


3‑dagarsbehandling med aprepitant hos vuxna

I två randomiserade, dubbelblinda studier innefattande totalt 1 094 vuxna patienter som fick cytostatikabehandling inkluderande cisplatin ≥70 mg/m2, jämfördes aprepitant i kombination med ondansetron/dexametason‑behandling (se Dosering) med standardterapi (placebo plus intravenöst ondansetron 32 mg intravenöst under Dag 1 samt peroralt dexametason 20 mg under Dag 1 och 8 mg två gånger dagligen under Dag 2 till 4). Trots att dosen ondansetron 32 mg intravenöst användes i kliniska studier, är detta inte längre den rekommenderade dosen. För lämplig doserings­information hänvisas till produktinformationen för vald 5‑HT3-receptorantagonist. 


Effekten baserades på utvärderingen av följande sammansatta mått: fullständigt svar (definierat som ingen emesis och ingen användning av undsättande behandling) främst under behandlingscykel 1. Resultaten utvärderades för varje enskild studie och för de två studierna i kombination.


En sammanfattning av huvudresultaten från den kombinerade analysen visas i tabell 1.


Tabell 1

Procent av vuxna patienter, som fick högemetogen cytostatikabehandling, med behandlingssvar uppdelat i behandlingsgrupp och fas – Behandlingscykel 1.

SAMMANSATTA MÅTT

Aprepitant-behandling (N= 521) ­

%

Standard-behandling (N= 524) ­

%

Skillnader*

%

(95% Konfidens­intervall)

Fullständigt svar (ingen emesis och ingen användning av undsättande behandling)

Generellt 

(0‑120 timmar)

0‑24 timmar

25‑120 timmar

67,7


86,0

71,5

47,8


73,2

51,2

19,9


12,7

20,3

(14,0; 25,8)


(7,9; 17,6)

(14,5; 26,1)

INDIVIDUELLA MÅTT

Ingen emesis (inga episoder av emesis oavsett användning av undsättande behandling)

Generellt 

(0‑120 timmar)

0‑24 timmar

25‑120 timmar

71,9


86,8

76,2

49,7


74,0

53,5

22,2


12,7

22,6

(16,4; 28,0)


(8,0; 17,5)

(17,0; 28,2)

Inget signifikant illamående (maximalt VAS <25 mm på en skala mellan 0‑100 mm)

Generellt 

(0‑120 timmar)

25‑120 timmar

72,1


74,0

64,9


66,9

7,2


7,1

(1,6; 12,8)


(1,5; 12,6)

* Konfidensintervallen beräknades utan justering för kön och samtidig cytostatika­behandling, vilka inkluderades i den primära analysen av oddskvoten och logistiska modeller.

En patient med aprepitantbehandling hade data enbart från den akuta fasen och exkluderades från den totala analysen och analys av sen fas. En patient med standardterapi hade data enbart från den sena fasen och exkluderades från den totala analysen och analys av akut fas.


Den uppskattade tiden till första emesis i den kombinerade analysen skildras av Kaplan‑Meier plotten i Figur 1.


Figur 1

Procent av vuxna patienter som fick högemetogen cytostatikabehandling som var fria från emesis över tid – Behandlingscykel 1


Figur 1


Statistiskt signifikanta effektskillnader sågs även i var och en av de 2 individuella studierna.


I samma 2 kliniska studier fortsatte 851 vuxna patienter in i den förlängda behandlingscykeln i upp till 5 behandlingscykler med cytostatika. Effekten av aprepitantbehandlingen upprätthölls under alla behandlingscykler.


I en randomiserad, dubbel‑blind studie med totalt 866 vuxna patienter (864 kvinnor, 2 män) som fick cytostatikabehandling inkluderande cyklofosfamid 750-1 500 mg/m2; eller cyklofosfamid 500-1 500 mg/m2 och doxirubicin (≤60 mg/m2) eller epirubicin (≤100 mg/m2), jämfördes aprepitant i kombination med en ondansetron/dexametason behandling (se Dosering) med standardterapi (placebo plus ondansetron 8 mg peroralt (två gånger Dag 1 och var 12:e timme Dag 2 och 3) plus dexametason 20 mg peroralt Dag 1).


Effekten baserades på bedömning av det sammansatta måttet: fullständigt svar (definierat som ingen emesis och ingen användning av undsättande behandling) i första hand under behandlingscykel 1.


En sammanfattning av de huvudsakliga studieresultaten visas i tabell 2:


Tabell 2

Procentandel vuxna patienter med behandlingssvar uppdelat i behandlingsgrupp och fas ‑ Behandlingscykel 1

Måttligt emetogen cytostatikabehandling

SAMMANSATTA MÅTT

Aprepitant-behandling

(N= 433) 

%

Standard-terapi

(N= 424)

%

Skillnader*

%

(95% konfidens-intervall )

Fullständigt svar (ingen emesis och ingen användning av undsättande behandling)

Generellt (0‑120 timmar)

0‑24 timmar

25‑120 timmar

50,8

75,7

55,4

42,5

69,0

49,1

8,3

6,7

6,3

(1,6; 15,0)

(0,7; 12,7)

(-0,4; 13,0)

INDIVIDUELLA MÅTT

Ingen emesis (inga episoder av emesis oavsett användning av undsättande behandling)

Generellt (0‑120 timmar)

0‑24 timmar

25‑120 timmar

75,7

87,5

80,8

58,7

77,3

69,1

17,0

10,2

11,7

(10,8; 23,2)

(5,1; 15,3)

(5,9, 17,5)

Inget signifikant illamående (maximalt VAS <25 mm på en skala 0‑100 mm)

Generellt (0‑120 timmar)

0‑24 timmar

25‑120 timmar

60,9

79,5

65,3

55,7

78,3

61,5

5,3

1,3

3,9

(-1,3; 11,9)

(-4,2; 6,8)

(-2,6; 10,3)

* Konfidensintervallen beräknades utan justering för ålderskategori (<55 år, ≥55 år) och prövargrupp, vilka inkluderades i den primära analysen av oddskvoten och logistiska modeller.

En patient med aprepitantbehandling hade data enbart från akut fas och exkluderades från den totala analysen och analys av sen fas.


I samma kliniska studie, fortsatte 744 vuxna patienter i en förlängningsdel i upp till 3 ytterligare behandlingscykler med cytostatika. Effekten av aprepitantbehandlingen upprätthölls under alla behandlingscykler.


I en andra klinisk multicenter, randomiserad, dubbelblind, parallellgruppsstudie jämfördes aprepitantbehandlingen med standardterapi hos 848 vuxna patienter (652 kvinnor, 196 män) som fick en cytostatikabehandling med intravenös dos av oxaliplatin, karboplatin, epirubicin, idarubicin, ifosfamid, irinotekan, daunorubicin, doxorubicin; cyclofosfamid intravenöst(<1 500 mg/m2) eller cytarabin intravenöst (>1 g/m2). Patienter som fick aprepitantbehandlingen fick cytostatikabehandling mot ett antal olika tumörer, däribland 52% med bröstcancer, 21% med gastrointestinala cancerformer inklusive kolorektal cancer, 13% med lungcancer och 6% med gynekologiska cancerformer. Aprepitantbehandlingen i kombination med ondansetron/dexametasonbehandling (se Dosering) jämfördes med standardterapi (placebo i kombination med ondansetron 8 mg peroralt (två gånger Dag 1, och var tolfte timme Dag 2 och 3) plus dexametason 20 mg peroralt Dag 1).


Effekt baserades på utvärderingen av följande primära och viktiga sekundära effektmått: Ingen emesis under den generella perioden (0 till 120 timmar efter cytostatikabehandling), utvärdering av säkerhet och tolerabilitet vid aprepitantbehandlingen mot illamående och kräkningar inducerade av cytostatikabehandling (CINV) och fullständigt behandlingssvar (definierat som avsaknad av emesis och ingen användning av undsättande behandling) under den generella perioden (0 till 120 timmar efter cytostatikabehandling). Därutöver utvärderades inget signifikant illamående under den generella perioden (0 till 120 timmar efter cytostatikabehandling) som ett explorativt effektmått, och under akut respektive fördröjd fas som post‑hoc‑analys.


En sammanfattning av huvudresultaten visas i tabell 3.


Tabell 3

Procentandel vuxna patienter med behandlingssvar
uppdelat i behandlingsgrupp och fas i studie 2 – Behandlingscykel 1
Måttlig emetogen cytostatikabehandling



Aprepitant-behandling

(N= 425) 


Standard-terapi

(N= 406) 


Skillnader*


%

%

%

(95% KI)

Fullständigt svar (ingen emesis och ingen användning av undsättande behandling)

Generellt (0‑120 timmar)

0‑24 timmar

25‑120 timmar

68,7

89,2

70,8

56,3

80,3

60,9

12,4

8,9

9,9

(5,9; 18,9)

(4,0; 13,8)

(3,5; 16,3)

Ingen emesis (ingen emesis oavsett användning av undsättande behandling)

Generellt (0‑120 timmar)

0‑24 timmar

25‑120 timmar

76,2

92,0

77,9

62,1

83,7

66,8

14,1

8,3

11,1

(7,9; 20,3)

(3,9; 12,7)

(5,1; 17,1)

Inget signifikant illamående (maximalt VAS <25 mm på en skala 0-100 mm)

Generellt (0‑120 timmar)

0‑24 timmar

25‑120 timmar

73,6

90,9

74,9

66,4

86,3

69,5

7,2

4,6

5,4

(1,0; 13,4)

(0,2; 9,0)

(-0,7; 11,5)

*Konfidensintervallen beräknades utan justering för kön och område, vilka inkluderades i den primära analysen med logistiska modeller. 


Nyttan av kombinationsbehandling med aprepitant i den totala studiepopulationen berodde huvudsakligen på resultat hos patienter med otillräcklig kontroll med standardbehandlingen såsom hos kvinnor, även om resultaten var numeriskt överlägsna standardterapi oberoende av ålder, tumörtyp eller kön. Fullständigt svar på aprepitantbehandlingen och standardbehandlingen nåddes hos 209/324 (65%) respektive 161/320 (50%) hos kvinnor och 83/101 (82%) respektive 68/87 (78%) hos män.


1-dagsbehandling med fosaprepitant 150 mg hos vuxna


I en randomiserad, parallell, dubbelblind, aktivt kontrollerad studie jämfördes fosaprepitant 150 mg (N=1 147) med en 3‑dagarsbehandling med aprepitant (N=1 175) hos vuxna patienter som fick HEC‑behandling som inkluderade cisplatin (≥70 mg/m2). Fosaprepitantbehandling bestod av fosaprepitant 150 mg Dag 1 i kombination med ondansetron 32 mg intravenöst Dag 1 och dexametason 12 mg Dag 1, 8 mg Dag 2, och 8 mg två gånger dagligen Dag 3 och 4. Aprepitantregimen bestod av aprepitant 125 mg Dag 1 och 80 mg/dag Dag 2 och 3 i kombination med ondansetron 32 mg intravenöst Dag 1 och dexametason 12 mg Dag 1 och 8 mg dagligen Dag 2 till och med 4. Fosaprepitant‑placebo, aprepitant‑placebo, och dexametason‑placebo (på kvällen Dag 3 och 4) användes för att upprätthålla blindning (se Dosering). Trots att dosen ondansetron 32 mg intravenöst användes i kliniska studier, är detta inte längre den rekommenderade dosen. För lämplig doseringsinformation hänvisas till produktinformationen för vald 5‑HT3-receptorantagonist.


Effekten baserades på utvärderingen av följande sammansatta mått: fullständigt svar i både totala och fördröjda faser och ingen emesis i den totala fasen. Fosaprepitant 150 mg visades vara icke överlägsen 3‑dagarsbehandlingen med aprepitant. En sammanfattning av de primära och sekundära effektmåtten visas i tabell 4.


Tabell 4

Procent av vuxna patienter, som fick högemetogen cytostatikabehandling, med behandlingssvar uppdelat i behandlingsgrupp och fas – Behandlingscykel 1

EFFEKTMÅTT*

Fosaprepitant- behandling

(N =1 106) **

%

Aprepitant- behandling

(N =1 134) **

%

Skillnad

(95 % KI)

Fullständigt svar

Totalt§ 

71,9

72,3

-0,4 (-4,1; 3,3)

Fördröjd fas§§

74,3

74,2

0,1 (-3,5; 3,7)

Ingen emesis

Totalt§

72,9

74,6

-1,7 (-5,3; 2,0)

*Primärt effektmått anges i fet stil.

**N: Antal patienter som ingick i den primära analysen av fullständigt svar.

Skillnad och konfidensintervall (KI) beräknades med metod föreslagen av Miettinen and Nurminen och med justering för kön.

Fullständigt svar = ingen emesis och ingen användning av undsättande behandling.

§Totalt = 0 till 120 timmar efter insättande av cytostatikabehandling med cisplatin.

§§Fördröjd fas = 25 till 120 timmar efter insättning av cytostatikabehandling med cisplatin.


Pediatrisk population

Studier för att utvärdera användning av aprepitant till pediatriska patienter pågår för närvarande (se Dosering för information om pediatrisk användning).

Farmakokinetik

Aprepitant uppvisar icke‑linjär farmakokinetik. Både clearance och absolut biotillgänglighet minskar med ökande dos.


Absorption

Efter peroral administrering av 165 mg var AUC0‑∞ för aprepitant ekvivalent med AUC0‑∞ för intravenöst 150 mg fosaprepitant, medan Cmaxvar 2,4-faldigt lägre.


Efter en engångsdos av aprepitant 165 mg givet till friska försökspersoner var medelvärdet för AUC0‑∞ 32,5 µg*hr/ml och den genomsnittliga maximala plasmakoncentrationen för aprepitant 1,67 µg/ml.


Den genomsnittliga maximala plasmakoncentrationen (Cmax) inträffade efter ca 4 timmar (tmax). Peroral administrering av kapseln tillsammans med en lätt frukost och en fettrik frukost resulterade i en ökning av AUC0‑∞ för aprepitant med upp till 8% respektive 47%. Denna ökning anses inte vara kliniskt betydelsefull.


Distribution

Aprepitant binds i hög grad till plasmaproteiner, i genomsnitt 97%. Det geometriska medelvärdet för distributionsvolymen vid steady state (Vdss) är ca 66 liter hos människa.


Metabolism

Aprepitant genomgår omfattande metabolism. Hos friska unga vuxna står aprepitant för ca 19% av radioaktiviteten i plasma under 72 timmar efter intravenös administrering av en 100 mg engångsdos av [14C]‑fosaprepitant, en prodrug av aprepitant. Detta indikerar en påtaglig närvaro av metaboliter i plasman. Tolv metaboliter av aprepitant har identifierats i plasma hos människa. Metabolismen av aprepitant sker till stor del via oxidation av morfolinringen och dess sidokedjor, och de resulterande metaboliterna är enbart svagt aktiva. In vitro-studier på levermikrosomer från människa indikerar att aprepitant metaboliseras primärt av CYP3A4 och potentiellt med ett mindre bidrag av CYP1A2 och CYP2C19.


Eliminering

Aprepitant utsöndras inte oförändrad i urinen. Metaboliterna utsöndras i urinen och via gallvägarna i faeces. Efter en intravenöst administrerad 100 mg engångsdos av [14C]‑fosaprepitant, en prodrug av aprepitant, till friska försökspersoner återfanns 57% av radioaktiviteten i urinen och 45% i faeces.


Aprepitants plasmaclearance är dosberoende, minskar med ökad dos och varierar mellan ca 60 till 72 ml/min i det terapeutiska doseringsintervallet. Den terminala halveringstiden varierade mellan ca 9 och 13 timmar.


Farmakokinetiken hos särskilda patientgrupper

Äldre: Efter oral administrering av en 125 mg engångsdos aprepitant Dag 1 och 80 mg dagligen Dag 2 till 5 var AUC0‑24hr för aprepitant 21% högre Dag 1 och 36% högre Dag 5 hos äldre (>65 år) jämfört med yngre vuxna. Cmax var 10% högre Dag 1 och 24% högre Dag 5 hos äldre jämfört med yngre vuxna. Dessa skillnader anses inte vara kliniskt betydelsefulla. Ingen dosjustering av EMEND är nödvändig för äldre patienter.


Kön: Efter oral administrering av en 125 mg engångsdos aprepitant, är Cmax för aprepitant 16% högre för kvinnor jämfört med män. Aprepitants halveringstid är 25% lägre för kvinnor jämfört med män och tmax inträffar vid ungefär samma tidpunkt. Dessa skillnader anses inte vara kliniskt betydelsefulla. Ingen dosjustering av EMEND är nödvändig baserat på kön.


Nedsatt leverfunktion: Lätt nedsatt leverfunktion (Child‑Pugh klass A) påverkar inte farmakokinetiken för aprepitant i en klinisk relevant grad. Dosjustering är inte nödvändig för patienter med lätt nedsatt leverfunktion. Baserat på tillgängliga data kan inte slutsatser dras rörande påverkan av måttligt nedsatt leverfunktion på farmakokinetiken för aprepitant (Child‑Pugh klass B). Det finns inga kliniska eller farmakokinetiska data från patienter med gravt nedsatt leverfunktion (Child‑Pugh klass C).


Nedsatt njurfunktion: En 240 mg engångsdos av aprepitant administrerades till patienter med gravt nedsatt njurfunktion (CrCl <30 ml/min) och till patienter med njursjukdom i slutskedet (ESRD) som behöver hemodialys.


Hos patienter med gravt nedsatt njurfunktion minskade AUC0‑∞ för totalt aprepitant (obundet och proteinbundet) med 21% och Cmax minskade med 32% jämfört med friska försökspersoner. Hos patienter med ESRD som genomgick hemodialys minskade AUC0‑∞ för totalt aprepitant med 42% och Cmax minskade med 32%. På grund av små minskningar i proteinbindningsgraden av aprepitant hos patienter med njursjukdom, påverkades AUC av farmakologiskt aktivt obundet aprepitant inte signifikant jämfört med friska försökspersoner. Hemodialys utförd 4 eller 48 timmar efter dosering hade ingen signifikant effekt på farmakokinetiken för aprepitant; mindre än 0,2% av dosen återfanns i dialysatet.


Dosjustering av EMEND är inte nödvändig för patienter med nedsatt njurfunktion eller för patienter med ESRD som genomgår hemodialys.


Förhållande mellan koncentration och effekt

Genom användning av en högspecifik NK1receptor markör, har positronemissionstomografi (PET)‑studier med friska unga män visat att aprepitant penetrerar in till hjärnan och ockuperar NK1receptorer på ett dos‑ och plasma‑koncentrationsberoende sätt. De plasmakoncentrationer av aprepitant som uppnåddes med 3‑dagarsbehandlingen med EMEND förutspås att ockupera mer än 95% av hjärnans NK1receptorer.


En PET‑studie med friska unga män som fått en engångsdos av aprepitant 165 mg eller en engångsdos intravenöst fosaprepitant 150 mg påvisade likartad ockupering av hjärnans NK1receptorer vid tmax (≥99%), 24 timmar (≥99%), 48 timmar (≥97%) samt 120 timmar (37 till 76%) efter dosering. Aprepitants ockupering av hjärnans NK1receptorer är väl korrelerat till aprepitants plasmakoncentrationer.

Prekliniska uppgifter

Gängse studier avseende allmäntoxicitet, gentoxicitet, karcinogenicitet, reproduktionseffekter och effekter på utveckling visade inte några särskilda risker för människa. Det bör dock noteras att systemexponeringen hos gnagare var densamma eller till och med lägre än terapeutisk exponering hos människa vid 125 mg/80 mg och 165 mg doser. Dessutom, även om inga biverkningar observerades i reproduktionsstudierna vid humana exponeringsnivåer, var exponeringarna i djur inte tillräckliga för att göra en adekvat riskbedömning hos människa.


I en toxicitetsstudie med unga råttor som behandlats från postnatal dag 10 till dag 63, ledde aprepitant från 250 mg/kg b.i.d till en tidigare vaginalöppning hos honor och från 10 mg/kg b.i.d. till en fördröjd preputial separation hos hanar. Det fanns inga marginaler till kliniskt relevant exponering. Det fanns inga behandlingsrelaterade effekter på parning, fertilitet eller embryonal/fetal överlevnad och inga patologiska förändringar i de reproduktiva organen. I en toxicitetsstudie med unga hundar som behandlats från postnatal dag 14 till dag 42, sågs från 4 mg/kg/dag en minskad testikelvikt och storlek på Leydig-celler hos hanar från 6 mg/kg/dag och ökad livmodervikt, hypertrofi av uterus och cervix samt ödem i vaginalvävnad hos hondjur från 4 mg/kg/dag. Det fanns inga marginaler till kliniskt relevant exponering för aprepitant. Vid korttidsbehandling i enlighet med rekommenderad dosregim anses det osannolikt att dessa fynd är kliniskt relevanta.

Innehåll

En kapsel innehåller: 165 mg aprepitant, 165 mg sackaros, mikrokristallin cellulosa (E460), hydroxypropylcellulosa (E463), natriumlaurilsulfat, gelatin, titandioxid (E171), indigokarmin (E132), shellack, kaliumhydroxid, svart järnoxid (E172).

Miljöpåverkan (Läs mer om miljöpåverkan)

Aprepitant

Miljörisk: Användning av aprepitant har bedömts medföra försumbar risk för miljöpåverkan.
Nedbrytning: Aprepitant är potentiellt persistent.
Bioackumulering: Aprepitant har låg potential att bioackumuleras.


Läs mer

Detaljerad miljöinformation

Environmental Risk Classification


Predicted Environmental Concentration (PEC)


PEC is calculated according to the following formula:


PEC (μg/L) = (A*109*(100-R))/(365*P*V*D*100) = 1.5*10-6*A(100-R)


PEC = 0.0009 μg/L


Where:

A = 5.9 kg (total sold amount API in Sweden year 2016, QuintilesIMS).

R = 0 % removal rate (worst case assumption)

P = number of inhabitants in Sweden = 9 *106

V (L/day) = volume of wastewater per capita and day = 200 (ECHA default) (Ref. I)

D = factor for dilution of waste water by surface water flow = 10 (ECHA default) (Ref. I)


Predicted No Effect Concentration (PNEC)


Ecotoxicological studies

Due to the low solubility, tests were conducted using solvent and solvent control

(approx. 0.55 mg/L in aqueous solution).


Algae, green algae (Pseudokirchneriella subcapitata) OECD 201 (Ref II):

EC50 72 hr (growth; yield) > 0.184 mg/L; no toxicity up to the limit of solubility

NOEC 72 hr (growth; yield) = 0.184 mg/L; no toxicity up to the limit of solubility


Crustacean, water flea (Daphnia magna):

Acute toxicity

EC50 48 h (mortality) > 0.345 mg/L; no toxicity up to limit of solubility (OECD 202)

(Ref. III)


Chronic toxicity

21 day NOEC (growth) = 0.018 mg/L (OECD 211) (Ref. IV)


Fish, Fathead minnow (Pimephales promelas):

Acute toxicity

LC50 96 h (mortality) > 0.462 mg/L (OECD 203) no toxicity up to limit of solubility (Ref.V)


Chronic toxicity

33 day NOEC (dry weight) = 0.195 mg/L (OECD 210) no toxicity up to the limit of solubility (Rev VI)

PNEC = 1.8 µg/L based on the chronic NOEC for the most sensitive species (D. magna) divided by an assessment factor of 10, per the Guidance.


Environmental risk classification (PEC/PNEC ratio)

PEC/PNEC = .0009/1.8 = 0.0005, i.e. PEC/PNEC ≤ .1 which justifies the phrase "Use of aprepitant has been considered to result in insignificant environmental risk."


Degradation

Biotic degradation

Biodegradation in sludge:

Test results 50% degradation in 66 days based on CO2 evolution (i.e., no biodegradation) (OECD 314). (Ref. VII)


Justification of chosen degradation phrase:

Based on the data presented above, the phrase, “Aprepitant is potentially persistent” is chosen.


Bioaccumulation

Bioconcentration Factor (BCF), bluegill sunfish, (Lepomis macrochirus)(OECD 305)

Steady state BCF (whole fish, ) 39.2 - 47.9 (Ref.VIII)


Justification of chosen bioaccumulation phrase:

Since measure BCF range < 500, the substance has low potential for bioaccumulation.


References

I. ECHA, European Chemicals Agency. 2008 Guidance on information requirements and chemical safety assessment. http://guidance.echa.europa.eu/docs/guidance_document/information_requirements_en.htm

II. Smithers Viscient AG, 2011. "Aprepitant: Growth Inhibition Test with Pseudokirchneriella subcapitata (syn. Selenastrum capricornutum) under Static Conditions, Following OECD Guideline 201," Study No. 1115.005.430, SV, Horn, Switzerland, 6 June 2011.

III. Toxikon Corporation 2003. "Aprepitant: Acute Toxicity to the Water Flea, Daphnia magna, Under Static Conditions," Study No., 03J0004a, TOX, Jupiter, FL, USA 10 November 2003.

IV. Smithers Viscient AG, 2011. "Aprepitant: Full Life Cycle Toxicity Test with Water Fleas, Daphnia magna, Under Static Renewal Conditions, Following OECD Guideline #211," Study No. 1115.005.230, SV, Horn, Switzerland, 29 June 2011.

V. Toxikon Corporation 2003. "Aprepitant: Acute Toxicity to Fathead Minnow, Pimephales promelas, Under Static Conditions," Study No., 03J0004b, TOX, Jupiter, FL, USA 6 November 2003.

VI. Smithers Viscient AG, 2011. "Aprepitant: Early life-stage toxicity test with fathead minnow (Pimephales promelas) Following OECD Guideline #210," Study No. 1115.005.122, SV, Horn, Switzerland, 27 October 2011.

VII. Smithers Viscient AG 2011. "Aprepitant: Determination of the Biodegradability in Activated Sludge Based on Procedures of OECD Method 314," Study No., 1115.005.791, SV, Horn, Switzerland 28 January 2011.

VIII. Smithers Viscient AG, 2011. "Aprepitant: Flow-through Bioconcentration Study with Bluegill Sunfish (Lepomis macrochirus)," Study No. 1115.005.135, SV, Horn, Switzerland, 18 November 2011.

Förpackningsinformation

Kapsel, hård 165 mg Ogenomskinlig kapsel med ljusblå överdel och vit underdel, med ”466” och ”165 mg” tryckt i svart bläck på tvären på ena sidan av kapselns underdel och med Merck logga på andra sidan.
blister (fri prissättning), tillhandahålls för närvarande ej

Hitta direkt i texten
Av