Läs upp

Cookies

Den här webbplatsen använder så kallade cookies. Cookies är små textfiler som lagras i din dator och sparar information om olika val som du gjort på en webbsida – t ex språk, version och statistik – för att du inte ska behöva göra dessa val en gång till. Tekniken är etablerad sedan många år tillbaka och används idag på väldigt många webbplatser på Internet.

Du kan när som helst ändra cookieinställningarna för denna webbplats.

FASS logotyp
Receptbelagd

Peka på symbolerna och beteckningarna till vänster för en förklaring.

Kontakt

Sök apotek med läkemedlet i lager

Sök lagerstatus

EMEND

MiljöinformationReceptstatusFörmånsstatus
MSD

Kapsel, hård 40 mg
(Tillhandahålls för närvarande ej) (Ogenomskinlig kapsel med vit underdel och senapsgul överdel, och med ”464” och ”40 mg” tryckt i svart bläck på tvären på kapselns underdel.)

Antiemetika.

Aktiv substans:
ATC-kod: A04AD12
Läkemedel från MSD omfattas av Läkemedelsförsäkringen.
  • Vad är en FASS-text?
FASS-text: Denna text är avsedd för vårdpersonal.

Texten är baserad på produktresumé: 04/2018

Indikationer

EMEND 40 mg är indicerat för profylax mot postoperativt illamående och kräkningar (PONV) hos vuxna.

Kontraindikationer

Överkänslighet mot den aktiva substansen eller mot något hjälpämne som anges under Innehåll.

Dosering

Kliniska behandlingsrekommendationer avseende behovet av profylaktisk behandling av postoperativt illamående och kräkningar (PONV) bör beaktas.


Rekommenderad oral dos för EMEND är en engångsdos om 40 mg inom tre timmar före påbörjad anestesibehandling.


Särskilda patientgrupper

Äldre ( 65 år): Dosjustering är inte nödvändig för äldre (se Farmakokinetik).


Kön: Dosjustering är inte nödvändig baserat på kön (se Farmakokinetik).


Nedsatt njurfunktion: Dosjustering är inte nödvändig för patienter med nedsatt njurfunktion eller för patienter med njursjukdom i slutskedet och som genomgår hemodialys (se Farmakokinetik).


Nedsatt leverfunktion: Dosjustering är inte nödvändig för patienter med lätt nedsatt leverfunktion. Kliniska data för patienter med måttligt nedsatt leverfunktion är begränsade och data för patienter med gravt nedsatt leverfunktion saknas. Aprepitant ska användas med försiktighet hos denna patientgrupp (se Varningar och försiktighet och Farmakokinetik).


Pediatrisk population: Säkerhet och effekt för EMEND 40 mg hos barn och ungdomar under 18 år har ännu inte fastställts. Tillgänglig information finns i Farmakodynamik och Farmakokinetik, men ingen doseringsrekommendation kan fastställas.


Administreringssätt

Den hårda kapseln ska sväljas hel.

EMEND kan intas med eller utan mat.

Varningar och försiktighet

Patienter med måttlig till kraftig leverfunktionsnedsättning

Data för patienter med måttligt nedsatt leverfunktion är begränsade och data för patienter med gravt nedsatt leverfunktion saknas. EMEND ska användas med försiktighet till dessa patienter (se Farmakokinetik).


CYP3A4‑interaktioner

EMEND (40 mg) ska användas med försiktighet till patienter som samtidigt behandlas med pimozid, terfenadin, astemizol, cisaprid eller ergotalkaloidderivat. Aprepitants hämning av cytokrom P450 isoenzym 3A4 (CYP3A4) kan resultera i förhöjda plasmakoncentrationer av dessa aktiva substanser, vilket eventuellt kan orsaka allvarliga biverkningar (se Interaktioner).


Samtidig användning av hormonella antikonceptionsmedel

Effekten av hormonella antikonceptionsmedel kan minska under och 28 dagar efter administrering av EMEND. Alternativa icke‑hormonella kompletterande preventivmetoder bör användas under behandling med EMEND och ytterligare 2 månader efter den sista dosen av EMEND (se Interaktioner).


För ytterligare information om möjliga interaktioner för aprepitant vid högre och upprepade doser, se produktresuméerna för EMEND 80 mg hårda kapslar och EMEND 125 mg hårda kapslar.


Hjälpämnen

EMEND kapslar innehåller sackaros. Patienter med sällsynta ärftliga tillstånd med fruktosöverkänslighet, glukos‑galaktos malabsorption eller sukras‑isomaltas insufficiens bör inte ta detta läkemedel.

Interaktioner

Aprepitant är ett substrat, en dosberoende hämmare och en inducerare av CYP3A4. Aprepitant är även en CYP2C9‑inducerare. Under behandling ger den engångsdos 40 mg aprepitant som rekommenderas för profylax mot postoperativt illamående och kräkningar (PONV) en svag hämning av CYP3A4. Efter avslutad behandling ger aprepitant en övergående lätt induktion av CYP2C9, CYP3A4 och glukuronidering. Aprepitant har studerats vid högre doser. Under behandling mot illamående och kräkningar inducerade av cytostatika (CINV) är 3‑dagarsbehandlingen med aprepitant 125 mg/80 mg en måttlig hämmare av CYP3A4. Aprepitant interagerar troligtvis inte med transportproteinet P‑glykoprotein, vilket visats genom att aprepitant inte interagerar med digoxin.


Effekten av aprepitant på farmakokinetiken hos andra aktiva substanser
CYP3A4‑hämning
Som en svag CYP3A4‑hämmare kan aprepitant (40 mg) öka plasmakoncentrationerna av samtidigt oralt administrerade aktiva substanser som metaboliseras via CYP3A4. Den totala exponeringen för oralt administrerade CYP3A4‑substrat kan öka upp till ca 1,5 gånger efter en engångsdos av aprepitant 40 mg. Effekten av aprepitant på plasmakoncentrationen av intravenöst administrerade CYP3A4‑substrat förväntas vara mindre.


EMEND 40 mg ska användas med försiktighet till patienter som behandlas med pimozid, terfenadin, astemizol, cisaprid eller ergotalkaloidderivat. Aprepitants hämning av CYP3A4 kan resultera i förhöjda plasmakoncentrationer av dessa aktiva substanser, vilket kan orsaka allvarliga reaktioner.


Kortikosteroider: Dexametason: Vid samtidig administrering av en engångsdos av aprepitant 40 mg med en oral engångsdos av 20 mg dexametason ökade AUC för dexametason 1,45 gånger. Någon dosjustering rekommenderas inte.


Metylprednisolon: Även om samtidig administrering av metylprednisolon med en 40 mg engångsdos av aprepitant inte har studerats, ger en engångsdos av aprepitant 40 mg en svag hämning av CYP3A4 och förväntas inte ge några kliniskt signifikanta ändringar av plasmakoncentrationerna för metylprednisolon. Dosjustering rekommenderas därför inte.


Midazolam: AUC för oralt administrerat midazolam ökade 1,2 gånger när en engångsdos av aprepitant 40 mg administrerades tillsammans med en oral engångsdos av 2 mg midazolam. Denna effekt bedömdes inte vara kliniskt betydelsefull.


Induktion

Som en lätt inducerare av CYP2C9, CYP3A4 och glukuronidering kan aprepitant under två veckor efter inledning av behandling minska plasmakoncentrationerna av substrat som elimineras med hjälp av dessa system. Induktionen är övergående med maximal effekt vid 3‑5 dagar. Effekten kan kvarstå några få dagar, och förväntas sakna klinisk betydelse två veckor efter avslutad behandling med EMEND. Data saknas avseende effekt på CYP2C8 och CYP2C19. Samtidig administrering av EMEND och aktiva substanser för vilka metabolism via CYP2C9 är känd (som fenytoin, warfarin), kan resultera i lägre plasmakoncentrationer av dessa aktiva substanser.

Baserat på interaktionsstudier med tolbutamid och orala antikonceptionsmedel, kan total exponering av samtidigt administrerade aktiva substanser som metaboliseras via CYP2C9 eller CYP3A4 minska med upp till 15‑30%


Hormonella antikonceptionsmedel: Effekten av hormonella antikonceptionsmedel kan minska under och 28 dagar efter administrering av EMEND. Alternativa icke‑hormonella kompletterande preventivmetoder bör användas vid behandling med EMEND och ytterligare 2 månader efter den sista dosen av EMEND.


5‑HT3‑antagonister: I kliniska interaktionsstudier hade aprepitant ingen kliniskt signifikant effekt på farmakokinetiken för ondansetron, granisetron eller hydrodolasetron (den aktiva metaboliten av dolasetron).


Andra läkemedels effekt på farmakokinetiken för aprepitant

Samtidig administrering av EMEND och aktiva substanser som hämmar CYP3A4‑aktivitet (t ex ketokonazol, itrakonazol, vorikonazol, posakonazol, klaritromycin, telitromycin, nefazodon och proteashämmare) bör inledas försiktigt då kombinationen förväntas resultera i flerfaldigt ökade plasmakoncentrationer av aprepitant (se Varningar och försiktighet).


Samtidig administrering av EMEND och aktiva substanser som kraftigt inducerar CYP3A4‑aktivitet (t ex rifampicin, fenytoin, karbamazepin, fenobarbital), bör undvikas då kombinationen resulterar i minskade plasmakoncentrationer av aprepitant, vilket kan resultera i en minskad effekt av EMEND. Samtidig administrering av EMEND och naturmedel innehållande johannesört (Hypericum perforatum) rekommenderas inte.


Ketokonazol: När en 125 mg engångsdos av aprepitant administrerades Dag 5 under en 10‑dagarsbehandling med 400 mg ketokonazol/dag (en stark hämmare av CYP3A4), ökade AUC för aprepitant ca 5 gånger och den genomsnittliga terminala halveringstiden för aprepitant ökade ca 3 gånger.


Rifampicin: När en 375 mg engångsdos av aprepitant administrerades Dag 9 under en 14‑dagarsbehandling med 600 mg/dag rifampicin (en stark inducerare av CYP3A4), minskade AUC för aprepitant 91% och den genomsnittliga terminala halveringstiden minskade 68%.

Graviditet  (Läs mer om graviditet)

Kategori  B:2.

Preventivmetoder för män och kvinnor

Effekten av hormonella antikonceptionsmedel kan minska under och 28 dagar efter administrering av EMEND. Alternativa icke‑hormonella kompletterande preventivmetoder bör användas vid behandling med EMEND och ytterligare 2 månader efter den sista dosen av EMEND (se Varningar och försiktighet och Interaktioner).


Graviditet

Inga data från exponering under graviditet finns tillgängliga för aprepitant. Djurstudier tyder inte på några direkta eller indirekta skadliga effekter vad gäller graviditet, embryonal/fosterutveckling, förlossning eller utveckling efter födseln (se Prekliniska uppgifter). De potentiella effekterna på reproduktion av förändringar av neurokininregleringen är okända. EMEND ska användas under graviditet endast då det är absolut nödvändigt.

Amning  (Läs mer om amning)

Grupp  IVa.

Aprepitant utsöndras i mjölken hos digivande råttor. Det är inte känt om aprepitant utsöndras i modersmjölken hos människor. Amning rekommenderas därför inte under behandling med EMEND.

Fertilitet

Fertilitetsstudier indikerade inte direkta eller indirekta skadliga effekter vad gäller parningsförmåga, fertilitet, embryonal-/fosterutveckling eller spermieantal och spermierörlighet (se Prekliniska uppgifter).

Trafik

EMEND kan ha mindre effekt på förmågan att framföra fordon och använda maskiner. Yrsel och trötthet kan förekomma efter administrering av EMEND (se Biverkningar).

Biverkningar

Sammanfattning av säkerhetsprofilen

Säkerhetsprofilen för aprepitant utvärderades hos ca  6 500 vuxna.


Biverkningar rapporterades hos ca 4% av vuxna som behandlades med aprepitant 40 mg jämfört med ca 6% av patienterna som behandlades med ondansetron 4 mg intravenöst. I kontrollerade kliniska prövningar hos vuxna som fått anestesi­behandling fick 564 patienter aprepitant 40 mg oralt och 538 patienter fick ondansetron 4 mg intravenöst. Flertalet biverkningar som rapporterades i dessa kliniska studier beskrevs som lindriga till måttliga i intensitet.


Den vanligaste biverkning som rapporterades med en högre frekvens hos vuxna behandlade med 40 mg aprepitant (1,1%) än med ondansetron (1,0%) var förhöjt ALAT.


Biverkningstabell

Följande biverkningar observerades i PONV-studier hos vuxna behandlade med aprepitant i en högre frekvens jämfört med ondansetron eller vid användning efter godkännandet av läkemedlet:


Frekvenserna definieras enligt följande: mycket vanlig (≥ 1/10); vanlig (≥ 1/100, < 1/10); mindre vanlig (≥ 1/1 000, < 1/100); sällsynt (≥ 1/10 000, < 1/1 000) och mycket sällsynt (< 1/10 000), ingen känd frekvens (kan inte beräknas från tillgängliga data).

Systemorganklass

Biverkning

Frekvens

Immunsystemet

överkänslighetsreaktioner inkluderande anafylaktiska reaktioner

ingen känd

Psykiska störningar

insomnia

mindre vanlig

Centrala och perifera nervsystemet

dysartri, hypestesi, sensorisk störning

mindre vanlig

Ögon

mios, nedsatt synskärpa

mindre vanlig

Hjärtat

bradykardi

mindre vanlig

Andningsvägar, bröstkorg och mediastinum

dyspné, väsande andning

mindre vanlig

Mag‑tarmkanalen 

övre buksmärtor, onormala tarmljud, muntorrhet, illamående, magbesvär, förstoppning*, sub-ileus*

mindre vanlig

Hud och subkutan vävnad

klåda, hudutslag, urtikaria, Stevens‑Johnsons syndrom/toxisk epidermal nekrolys

ingen känd

Undersökningar

förhöjt ALAT

vanlig

*Rapporterade hos patienter som tog en högre dos aprepitant.


Beskrivning av utvalda biverkningar

Ytterligare biverkningar har observerats hos vuxna som behandlats med aprepitant (125 mg/80 mg) för illamående och kräkningar inducerade av cytostatika (CINV), och i en högre frekvens än för standardterapin:

Akne, anemi, aptitminskning, asteni, buksmärta, bukspänning, candidiasis, desorientering, dyspepsi, dysuri, euforisk sinnesstämning, febril neutropeni, flatulens, fotosensitivitetsreaktion, förhöjt alkaliskt fosfatas i blodet, förhöjt ASAT, gastroesofagal refluxsjukdom, glukosuri, gångstörning, halsirritation, hicka, hjärt‑kärlsjukdom, hosta, hudförändring, hyperhidros, hård avföring, illamående*, kliande utslag, kognitiv störning, konjunktivit, kräkningar*, letargi, minskat neutrofilantal, muskelspasmer, muskelsvaghet, neutropen kolit, nysningar, obehagskänsla i bröstet, perforerande duodenalsår, palpitationer, pollakisuri, polydipsi, positivt test för röda blodkroppar i urinen, postnasalt dropp, rapning, seborré, sjukdomskänsla, smakförändringar, smärta i mun och svalg, somnolens, stafylokockinfektion, stomatit, sänkt natriumhalt i blodet, tinnitus, trötthet, värmevallning, viktminskning, yrsel, ångest, ödem, ökad urinmängd.

* Illamående och kräkningar var effektparametrar under de 5 första dagarna efter cytostatikabehandling och rapporterades bara som biverkningar därefter.


Rapportering av misstänkta biverkningar

Det är viktigt att rapportera misstänkta biverkningar efter att läkemedlet godkänts. Det gör det möjligt att kontinuerligt övervaka läkemedlets nytta-riskförhållande. Hälso- och sjukvårdspersonal uppmanas att rapportera varje misstänkt biverkning till Läkemedelsverket, www.lakemedelsverket.se. Postadress

Läkemedelsverket
Box 26
751 03 Uppsala

Överdosering

Vid överdosering ska EMEND sättas ut och symtomatisk terapi ges samt övervakning ske. Eftersom aprepitant verkar antiemetiskt, kan framkallning av kräkning med hjälp av läkemedel vara verkningslöst.


Aprepitant är inte dialyserbart.

Farmakodynamik

Aprepitant är en selektiv antagonist med hög affinitet till humana substans P‑neurokinin ‑1‑(NK1)‑receptorer.


I två jämförande randomiserade, dubbelblinda fas‑III multicenterstudier med aktiv kontroll och parallella grupper jämfördes aprepitant med ondansetron hos vuxna avseende profylax mot PONV hos 1 658 patienter som genomgick öppen bukkirurgi. Huvuddelen av de vuxna var kvinnor (> 90%) och flertalet genomgick gynekologisk kirurgi. Patienterna randomiserades till att få aprepitant 40 mg, aprepitant 125 mg eller ondansetron 4 mg. Aprepitant gavs oralt tillsammans med 50 ml vatten en till tre timmar före anestesi. Ondansetron gavs intravenöst direkt innan induktion av anestesi. Den antiemetiska aktiviteten av aprepitant utvärderades under perioden 0 till 48 timmar efter avslutad kirurgi.


Resultaten som redovisas i tabell 1 visar att en högre procentandel postoperativa vuxna uppnådde fullständig respons (ingen emesis och ingen användning av undsättande behandling) med aprepitant 40 mg jämfört med ondansetron 4 mg (den lägre gränsen för konfidensintervallet är 0,0 vilket indikerar gränsfall för signifikans).


Tabell 1 Procentandel postoperativa vuxna med behandlingssvar uppdelat efter behandlingsgrupp. Sammantagna resultat från 2 fas‑III studier.


Aprepitant
40 mg oralt
(N= 541)

Ondansetron
4 mg intravenöst
(N= 526)

Skillnad mellan
procenttal (%) §
och 95% KI #


n/m

(%)

n/m

(%)

%

95% KI

Fullständigt svar (0‑24 timmar) ­†

298/541

(55,1)

258/526

(49,0)

5,9

(0,0, 11,8)

†­ Fullständigt svar: Ingen emesis och ingen användning av undsättande behandling

§ Skillnad (%) beräknat som aprepitant 40 mg minus ondansetron 4 mg

# Skillnad (%) och 95% KI beräknat enligt stratifierad Miettinen‑Nurminen metod med Cochran‑Mantel‑Haenzel viktning


Minskningen av risken för kräkningsepisod inom 0‑24 timmars perioden var för aprepitant 40 mg 53,3% (95% KI: 35,3 till 66,3) jämfört med ondansetron 4 mg i en analys som detekterar patienter vid tiden för användning av undsättande behandling.


Pediatrisk population

Säkerheten och den explorativa effekten av aprepitant undersöktes i en klinisk fas I‑studie (n=50) med 40 mg pulver till oral suspension. Den procentuella andelen individer som rapporterade inga kräkningar under de första 24 timmarna efter kirurgi var densamma för individer som fick aprepitant jämfört med ondansetron. Inga nya säkerhetsproblem kunde identifieras. Data från denna lilla studie stödjer emellertid inte någon slutsats beträffande optimal dosering. Ytterligare studier för att utvärdera användning av aprepitant till pediatriska patienter pågår för närvarande (se Dosering för information om pediatrisk användning).

Farmakokinetik

Aprepitant uppvisar icke‑linjär farmakokinetik. Både clearance och absolut biotillgänglighet minskar med ökad dos.


Absorption

Den genomsnittliga absoluta orala biotillgängligheten av aprepitant är 67% för 80 mg-kapseln och 59% för 125 mg-kapseln. Den genomsnittliga maximala plasma­koncentrationen (Cmax) uppnåddes efter ca 4 timmar (tmax).


Efter oral administrering av en 40 mg engångsdos av EMEND under fasta, var AUC0-∞ (medelvärde ± SD) 8,0 ± 2,1 µg*h/ml och Cmax var 0,7 ± 0,24 µg/ml. Medianvärdet för tmax var 3,0 timmar.


Samtidigt intag av en 40 mg dos och en standardfrukost resulterade endast i en minskning av Cmax för aprepitant med 18%. AUC påverkades däremot inte. Detta anses inte vara av klinisk betydelse.


Distribution

Aprepitant binds i hög grad till plasmaproteiner, i genomsnitt 97%. Den genomsnittliga distributionsvolymen vid steady state (Vdss) är ca 66 liter hos människa.


Metabolism

Aprepitant genomgår omfattande metabolism. Hos friska unga vuxna står aprepitant för ca 19% av radioaktiviteten i plasma under 72 timmar efter intravenös administrering av en 100 mg engångsdos av [14C]‑fosaprepitant, en prodrug av aprepitant. Detta indikerar en påtaglig närvaro av metaboliter i plasman. Tolv metaboliter av aprepitant har identifierats i plasma hos människa. Metabolismen av aprepitant sker till stor del via oxidation av morfolinringen och dess sidokedjor, och de resulterande metaboliterna är enbart svagt aktiva. In vitro-studier på levermikrosomer från människa indikerar att aprepitant metaboliseras primärt av CYP3A4 och potentiellt med ett mindre bidrag av CYP1A2 och CYP2C19.


Eliminering

Aprepitant utsöndras inte oförändrad i urinen. Metaboliterna utsöndras i urinen och via gallvägarna i faeces. Efter en intravenöst administrerad 100 mg engångsdos av [14C]‑fosaprepitant, en prodrug av aprepitant till friska frivilliga återfanns 57% av radioaktiviteten i urinen och 45% i faeces.


Aprepitants plasmaclearance är dosberoende, minskar med ökad dos och varierar från ca 60 till 72 ml/min i det terapeutiska doseringsintervallet. Den terminala halveringstiden är ca 9 timmar efter en 40 mg engångsdos av EMEND.


Farmakokinetiken hos särskilda patientgrupper

Äldre: Efter oral administrering av en 125 mg engångsdos aprepitant Dag 1 och 80 mg dagligen Dag 2 till 5 var AUC0‑24hr för aprepitant 21% högre Dag 1 och 36% högre Dag 5 hos äldre (≥ 65 år) jämfört med yngre vuxna. Cmax var 10% högre Dag 1 och 24% högre Dag 5 hos äldre jämfört med yngre vuxna. Dessa skillnader anses inte vara kliniskt betydelsefulla. Ingen dosjustering av EMEND är nödvändig för äldre patienter.


Kön: Efter oral administrering av en 125 mg engångsdos aprepitant, är Cmax för aprepitant 16% högre för kvinnor jämfört med män. Aprepitants halveringstid är 25% lägre för kvinnor jämfört med män och tmax inträffar vid ungefär samma tidpunkt. Dessa skillnader anses inte vara kliniskt betydelsefulla. Ingen dosjustering av EMEND är nödvändig baserat på kön.


Nedsatt leverfunktion: Lätt nedsatt leverfunktion (Child‑Pugh klass A) påverkar inte farmakokinetiken för aprepitant i en kliniskt relevant grad. Dosjustering är inte nödvändig för patienter med lätt nedsatt leverfunktion. Baserat på tillgängliga data kan inte slutsatser dras rörande påverkan av måttligt nedsatt leverfunktion på farmakokinetiken för aprepitant (Child‑Pugh klass B). Det finns inga kliniska eller farmakokinetiska data från patienter med gravt nedsatt leverfunktion (Child‑Pugh klass C).


Nedsatt njurfunktion: En 240 mg engångsdos av aprepitant administrerades till patienter med gravt nedsatt njurfunktion (CrCl < 30 ml/min) och till patienter med njursjukdom i slutskedet (ESRD) som behöver hemodialys.


Hos patienter med gravt nedsatt njurfunktion minskade AUC0-∞ för totalt aprepitant (obundet och proteinbundet) med 21% och Cmax minskade med 32% jämfört med friska frivilliga. Hos patienter med ESRD som genomgick hemodialys minskade
AUC0-∞ för totalt aprepitant med 42% och Cmax minskade med 32%. På grund av små minskningar i proteinbindningsgraden av aprepitant hos patienter med njursjukdom, påverkades AUC av det farmakologiskt aktiva obundna läkemedlet inte signifikant jämfört med friska frivilliga. Hemodialys utförd 4 eller 48 timmar efter dosering hade ingen signifikant effekt på farmakokinetiken för aprepitant; mindre än 0,2% av dosen återfanns i dialysatet.


Dosjustering av EMEND är inte nödvändig för patienter med nedsatt njurfunktion eller för patienter med ESRD som genomgår hemodialys.


Pediatrisk population: I en studie med beredningen pulver till oral suspension, resulterade en enkeldos med 40 mg aprepitant givet till ungdomar (i åldern 12 till och med 17 år) i en genomsnittlig AUC0-48hr på 6 µg/ml med en genomsnittlig maximal plasmakoncentration (Cmax) på 0,5 µg/ml efter ungefär 4 timmar. Med administrering av doser justerade efter kroppsyta till patienter i åldern 6 månader till yngre än 12 år, uppnåddes en genomsnittlig AUC0-48hr över 4 µg/ml och en genomsnittlig Cmax över 0,5 µg/ml efter ungefär 3 timmar.


Förhållande mellan koncentration och effekt

Med hjälp av användning av en högspecifik NK1receptor markör, har positronemissionstomografi (PET)‑studier med friska unga män visat att aprepitant penetrerar hjärnan och upptar NK1receptorer på ett dos‑ och plasma‑koncentrationsberoende sätt. De plasmakoncentrationer av aprepitant som uppnåddes med 3‑dagarsbehandlingen med EMEND förutspås uppta mer än 95% av hjärnans NK1receptorer.

Prekliniska uppgifter

Gängse studier avseende allmäntoxicitet, gentoxicitet, karcinogenicitet, reproduktionseffekter och effekter på utveckling visade inte några särskilda risker för människa. Det bör noteras att systemexponeringen hos vuxna hanråttor var lägre än terapeutisk exponering hos människa vid 40 mg doser. Följaktligen kan ingen fullgod bedömning av eventuella effekter på manlig fertillitet hos råtta göras. I en 9 månaders hundstudie sågs dock inga förändringar avseende organvikt och inte heller några allmänna eller histomorfologiska förändringar i de manliga könsorganen vid systemisk exponering 35 gånger högre än den terapeutiska exponeringen hos människa vid 40 mg. Även om inga biverkningar observerades i reproduktions­studierna när vuxna hondjur exponerades 3,5 till 4 gånger högre än den terapeutiska exponeringen hos människa vid 40 mg, är de potentiella effekterna av förändringar i neurokininregleringen okända.


I en toxicitetsstudie med unga råttor som behandlats från postnatal dag 10 till dag 63, ledde aprepitant från 250 mg/kg b.i.d till en tidigare vaginalöppning hos honor och från 10 mg/kg b.i.d till en fördröjd preputial separation hos hanar. Det fanns inga marginaler till kliniskt relevant exponering. Det fanns inga behandlingsrelaterade effekter på parning, fertilitet eller embryonal/fetal överlevnad och inga patologiska förändringar i de reproduktiva organen. I en toxicitetsstudie med unga hundar som behandlats från postnatal dag 14 till dag 42, sågs en minskad testikelvikt och storlek på Leydig-celler hos hanar från 6 mg/kg/dag och ökad livmodervikt, hypertrofi av uterus och cervix samt ödem i vaginalvävnad hos hondjur från 4 mg/kg/dag. Det fanns inga marginaler till kliniskt relevant exponering för aprepitant. Vid korttidsbehandling i enlighet med rekommenderad dosregim anses det osannolikt att dessa fynd är kliniskt relvanta.

Innehåll

Varje kapsel innehåller 40 mg aprepitant, 40 mg sackaros, mikrokristallin cellulosa (E460), hydroxypropylcellulosa (E463), natriumlaurilsulfat, gelatin, titandioxid (E171), gul järnoxid (E172), shellack, kaliumhydroxid, svart järnoxid (E172).

Miljöpåverkan (Läs mer om miljöpåverkan)

Aprepitant

Miljörisk: Användning av aprepitant har bedömts medföra försumbar risk för miljöpåverkan.
Nedbrytning: Aprepitant är potentiellt persistent.
Bioackumulering: Aprepitant har låg potential att bioackumuleras.


Läs mer

Detaljerad miljöinformation

Environmental Risk Classification


Predicted Environmental Concentration (PEC)


PEC is calculated according to the following formula:


PEC (μg/L) = (A*109*(100-R))/(365*P*V*D*100) = 1.5*10-6*A(100-R)


PEC = 0.0009 μg/L


Where:

A = 5.9 kg (total sold amount API in Sweden year 2016, QuintilesIMS).

R = 0 % removal rate (worst case assumption)

P = number of inhabitants in Sweden = 9 *106

V (L/day) = volume of wastewater per capita and day = 200 (ECHA default) (Ref. I)

D = factor for dilution of waste water by surface water flow = 10 (ECHA default) (Ref. I)


Predicted No Effect Concentration (PNEC)


Ecotoxicological studies

Due to the low solubility, tests were conducted using solvent and solvent control

(approx. 0.55 mg/L in aqueous solution).


Algae, green algae (Pseudokirchneriella subcapitata) OECD 201 (Ref II):

EC50 72 hr (growth; yield) > 0.184 mg/L; no toxicity up to the limit of solubility

NOEC 72 hr (growth; yield) = 0.184 mg/L; no toxicity up to the limit of solubility


Crustacean, water flea (Daphnia magna):

Acute toxicity

EC50 48 h (mortality) > 0.345 mg/L; no toxicity up to limit of solubility (OECD 202)

(Ref. III)


Chronic toxicity

21 day NOEC (growth) = 0.018 mg/L (OECD 211) (Ref. IV)


Fish, Fathead minnow (Pimephales promelas):

Acute toxicity

LC50 96 h (mortality) > 0.462 mg/L (OECD 203) no toxicity up to limit of solubility (Ref.V)


Chronic toxicity

33 day NOEC (dry weight) = 0.195 mg/L (OECD 210) no toxicity up to the limit of solubility (Rev VI)

PNEC = 1.8 µg/L based on the chronic NOEC for the most sensitive species (D. magna) divided by an assessment factor of 10, per the Guidance.


Environmental risk classification (PEC/PNEC ratio)

PEC/PNEC = .0009/1.8 = 0.0005, i.e. PEC/PNEC ≤ .1 which justifies the phrase "Use of aprepitant has been considered to result in insignificant environmental risk."


Degradation

Biotic degradation

Biodegradation in sludge:

Test results 50% degradation in 66 days based on CO2 evolution (i.e., no biodegradation) (OECD 314). (Ref. VII)


Justification of chosen degradation phrase:

Based on the data presented above, the phrase, “Aprepitant is potentially persistent” is chosen.


Bioaccumulation

Bioconcentration Factor (BCF), bluegill sunfish, (Lepomis macrochirus)(OECD 305)

Steady state BCF (whole fish, ) 39.2 - 47.9 (Ref.VIII)


Justification of chosen bioaccumulation phrase:

Since measure BCF range < 500, the substance has low potential for bioaccumulation.


References

I. ECHA, European Chemicals Agency. 2008 Guidance on information requirements and chemical safety assessment. http://guidance.echa.europa.eu/docs/guidance_document/information_requirements_en.htm

II. Smithers Viscient AG, 2011. "Aprepitant: Growth Inhibition Test with Pseudokirchneriella subcapitata (syn. Selenastrum capricornutum) under Static Conditions, Following OECD Guideline 201," Study No. 1115.005.430, SV, Horn, Switzerland, 6 June 2011.

III. Toxikon Corporation 2003. "Aprepitant: Acute Toxicity to the Water Flea, Daphnia magna, Under Static Conditions," Study No., 03J0004a, TOX, Jupiter, FL, USA 10 November 2003.

IV. Smithers Viscient AG, 2011. "Aprepitant: Full Life Cycle Toxicity Test with Water Fleas, Daphnia magna, Under Static Renewal Conditions, Following OECD Guideline #211," Study No. 1115.005.230, SV, Horn, Switzerland, 29 June 2011.

V. Toxikon Corporation 2003. "Aprepitant: Acute Toxicity to Fathead Minnow, Pimephales promelas, Under Static Conditions," Study No., 03J0004b, TOX, Jupiter, FL, USA 6 November 2003.

VI. Smithers Viscient AG, 2011. "Aprepitant: Early life-stage toxicity test with fathead minnow (Pimephales promelas) Following OECD Guideline #210," Study No. 1115.005.122, SV, Horn, Switzerland, 27 October 2011.

VII. Smithers Viscient AG 2011. "Aprepitant: Determination of the Biodegradability in Activated Sludge Based on Procedures of OECD Method 314," Study No., 1115.005.791, SV, Horn, Switzerland 28 January 2011.

VIII. Smithers Viscient AG, 2011. "Aprepitant: Flow-through Bioconcentration Study with Bluegill Sunfish (Lepomis macrochirus)," Study No. 1115.005.135, SV, Horn, Switzerland, 18 November 2011.

Hållbarhet, förvaring och hantering

Förvaras i originalförpackningen. Fuktkänsligt.

Förpackningsinformation

Kapsel, hård 40 mg Ogenomskinlig kapsel med vit underdel och senapsgul överdel, och med ”464” och ”40 mg” tryckt i svart bläck på tvären på kapselns underdel.
blister (fri prissättning), tillhandahålls för närvarande ej

Hitta direkt i texten
Av