Symtomatisk behandling av avancerat (inoperabelt, metastatiskt eller recidiverat) adrenokortikalt karcinom (ACC).

Effekten av Lysodren på icke-funktionella adrenokortikala karcinom har inte fastställts.

Överkänslighet mot den aktiva substansen eller mot något hjälpämne som anges i avsnitt Innehåll.

Amning (se avsnitt Graviditet).

Samtidig användning av spironolakton (se avsnitt Interaktioner).

Behandling bör inledas och följas av specialist med lämplig erfarenhet.

Dosering

Behandling av vuxna bör inledas med 2–3 g mitotan per dag och ökas progressivt (t ex med tvåveckorsintervall) tills plasmanivåerna av mitotan når det terapeutiska fönstret 14–20 mg/l.

Om det är angeläget att kontrollera Cushing-symtom hos starkt symtomatiska patienter kan startdoser mellan 4 och 6 g per dag vara nödvändiga, och den dagliga dosen kan ökas snabbare (t ex en gång i veckan). En högre startdos än 6 g/dag rekommenderas generellt inte.

Dosjusteringar, -monitorering och -avbrott

Dosjustering syftar till att nå ett terapeutiskt fönster (plasmanivåer av mitotan 14–20 mg/l) vilket tillförsäkrar optimal användning av Lysodren med acceptabel säkerhet. Vissa uppgifter tyder på att en plasmanivå av mitotan över 14 mg/l kan leda till bättre effekt (se avsnitt Farmakodynamik). Plasmanivåer av mitotan som är högre än 20 mg/l kan associeras med svåra biverkningar, t.ex. neurologisk toxicitet, och ger ingen ökad nytta avseende effekt, därför bör denna tröskelnivå inte överskridas. Plasmanivåerna av mitotan bör därför monitoreras för att man ska kunna justera dosen av Lysodren och för att undvika toxiska nivåer. För ytterligare information om analys av prover, kontakta innehavaren av godkännande för försäljning eller dennas lokala representant (se avsnitt 7).

Doseringen ska ställas in individuellt baserat på monitoreringen av plasmanivåerna av mitotan och klinisk tolerans tills plasmanivåerna av mitotan når det terapeutiska fönstret 14–20 mg/l. Plasmakoncentrationsmålet nås vanligtvis inom en period på 3 till 5 månader.

Plasmanivåerna av mitotan bör bestämmas efter varje dosändring och med frekventa intervaller (t ex varannan vecka) tills den optimala underhållsdosen har nåtts. Monitorering bör ske mer frekvent (t ex varje vecka) när en hög startdos har använts. Man bör beakta att dosjusteringar inte leder till omedelbar ändring av plasmanivån av mitotan (se avsnitt Varningar och försiktighet). Dessutom bör man på grund av vävnadsackumulation monitorera plasmanivåerna av mitotan regelbundet (t ex varje månad) när underhållsdosen har nåtts.

Regelbunden monitorering (t ex varannan månad) av plasmanivån är också nödvändig efter seponering av behandlingen. Behandling kan återupptas när plasmanivån av mitotan ligger mellan 14–20 mg/l. På grund av den förlängda halveringstiden kan signifikanta serumkoncentrationer kvarstå under flera veckor efter seponering av behandlingen.

Om allvarliga biverkningar inträffar, som t ex neurotoxicitet, kan det vara nödvändigt att tillfälligt avbryta mitotanbehandlingen. Vid lindrig toxicitet bör dosen reduceras tills maximal tolererad dos nås.

Behandling med Lysodren bör fortsättas så länge kliniska fördelar ses. Om inga kliniska fördelar ses efter 3 månader på optimal dos bör behandlingen seponeras permanent.

Särskilda populationer

Pediatrisk population

Erfarenhet från barn är begränsad.

Den pediatriska doseringen av mitotan har inte undersökts fullständigt men verkar vara jämförbar med dosering för vuxna efter korrigering för kroppsyta.

Behandling bör inledas med 1,5 till 3,5 g/m²/dag till barn och tonåringar med målet att uppnå 4 g/m²/dag. Plasmanivåerna av mitotan bör monitoreras som för vuxna med särskild uppmärksamhet när plasmanivåerna når 10 mg/l eftersom en snabb höjning av plasmanivåerna kan observeras. Dosen kan reduceras efter 2 till 3 månader enligt plasmanivåerna av mitotan eller i fall av allvarlig toxicitet.

Nedsatt leverfunktion

Erfarenhet saknas av användning av mitotan hos patienter med nedsatt leverfunktion varför det inte finns tillräckligt med data för att kunna ge en dosrekommendation för denna patientgrupp. Då mitotan huvudsakligen metaboliseras i levern förväntas plasmanivån av mitotan att öka vid nedsatt leverfunktion. Användning av mitotan på patienter med allvarlig leverinsufficiens rekommenderas inte. För patienter med lindrig till måttlig leverinsufficiens bör försiktighet iakttas och leverfunktionen monitoreras. Monitorering av plasmanivåerna av mitotan rekommenderas speciellt vid behandling av dessa patienter (se avsnitt Varningar och försiktighet).

Nedsatt njurfunktion

Erfarenhet saknas av användning av mitotan hos patienter med nedsatt njurfunktion varför det inte finns tillräckligt med data för att kunna ge en dosrekommendation för denna patientgrupp. Användning av mitotan på patienter med allvarlig njurinsufficiens rekommenderas inte, och vid lindrig till måttlig njurinsufficiens bör försiktighet iakttas. Monitorering av plasmanivåerna av mitotan rekommenderas speciellt vid behandling av dessa patienter (se avsnitt Varningar och försiktighet).

Äldre patienter (≥ 65 år)

Erfarenhet saknas av användning av mitotan hos äldre patienter varför det inte finns tillräckligt med data för att kunna ge en dosrekommendation för denna patientgrupp. Försiktighet bör iakttas och frekvent monitorering av plasmanivåer av mitotan rekommenderas särskilt hos dessa patienter.

Administreringssätt

Den totala dagliga dosen kan delas upp i två eller tre doser om det underlättar för patienten. Tabletterna ska tas med ett glas vatten under måltider med fettrik mat (se avsnitt Interaktioner). Patienter bör informeras om att inte ta tabletter som visar tecken på försämring, och vårdpersonal bör informeras om att bära engångshandskar vid hantering av tabletterna.

Innan behandling inleds: Stora metastatiska tumörer bör avlägsnas kirurgiskt så långt som möjligt innan mitotanbehandlingen inleds, i syfte att minimera risken för infarkt och blödning i tumören på grund av en snabb cytotoxisk effekt av mitotan.

Risk för binjurebarkinsufficiens: Alla patienter med icke-funktionell tumör och 75 % av patienterna med funktionell tumör visar tecken på binjureinsufficiens. Därför kan steroidsubstitution krävas för dessa patienter. Eftersom mitotan ökar plasmanivåerna av steroidbindande proteiner är det nödvändigt att mäta nivåerna av fritt kortisol och kortikotropin (ACTH) för optimal dosering av steroidsubstitution (se avsnitt Biverkningar). Glukokortikoidinsufficiens är vanligare, men mineralkortikoidinsufficiens kan också vara associerad och steroidsubstitutionen kan behöva anpassas därefter.

Chock, allvarligt trauma eller infektion: Mitotan bör utsättas temporärt omedelbart efter chock, allvarligt trauma eller infektion, då adrenal suppression är dess främsta effekt. Exogena steroider bör ges i sådana fall då den undertryckta binjuren inte är i stånd att omedelbart börja utsöndra steroider. På grund av en ökad risk för akut adrenokortical insufficiens bör patienterna instrueras att kontakta läkare omedelbart om skada, infektion eller någon annan samtidig sjukdom inträffar. Patienterna bör ha Lysodren-patientkortet på sig som medföljer bipacksedeln och som anger att de har benägenhet för binjureinsufficiens samt att lämpliga försiktighetsåtgärder bör iakttas om behov av akut behandling uppstår.

Monitorering av plasmanivåer: Plasmanivåerna av mitotan bör monitoreras så att man kan justera mitotandosen, speciellt om höga initialdoser anses nödvändigt. Dosjusteringar kan krävas för att uppnå önskade terapeutiska nivåer i fönstret mellan 14–20 mg/l och undvika specifika biverkningar (se avsnitt Dosering). För ytterligare information om analys av prover, kontakta innehavaren av godkännande för försäljning eller dennas lokala representant (se avsnitt 7).

Lever- eller njurinsufficiens: Det finns inte tillräckligt med data för att stödja användning av mitotan till patienter med allvarlig lever- eller njurinsufficiens. För patienter med lindrig eller måttlig lever- eller njurinsufficiens bör försiktighet iakttas och monitorering av plasmanivåer av mitotan rekommenderas speciellt (se avsnitt Dosering).

Hepatotoxicitet har observerats hos patienter behandlade med mitotan. Fall av leverskada (hepatocellulär, kolestatisk och blandad) och autoimmun hepatit observerades. Leverfunktionsprover (alanintransaminas [ALT], aspartattransaminas [AST], bilirubinkoncentration och alkaliskt fosfatas [ALP]) bör periodiskt monitoreras, särskilt under de första behandlingsmånaderna eller när det är nödvändigt att öka dosen. Om ASAT och/eller ALAT ökar > 5 ULN, eller ALP eller bilirubin > 2 ULN, finns det risk för leverskada/svikt. I detta fall ska behandling med Lysodren avbrytas. Behandlingen kan återupptas efter läkarens godkännande beroende på uppkommen svårighetsgrad samt patientens hälsotillstånd.

Metabolism och nutrition: Oavsett dosering av Lysodren ska triglycerider övervakas regelbundet, särskilt hos patienter med eller med risk för dyslipidemi (såsom metabolt syndrom, alkoholmissbruk, fettrik kost osv.). Triglyceridsänkande behandling och utsättning av Lysodren kan övervägas vid svår hypertriglyceridemi eftersom det är en potentiell orsak till akut pankreatit.

Vävnadsackumulation av mitotan: Fettvävnad kan fungera som en reservoar för mitotan, vilket leder till förlängd halveringstid och potentiell ackumulation av mitotan. Därför kan mitotannivån öka trots en konstant dos. Monitorering av plasmanivå av mitotan (t ex varannan månad) är därför också nödvändig efter seponering av behandling, eftersom förlängd frisättning av mitotan kan förekomma. Försiktighet och noggrann monitorering av plasmanivåerna av mitotan rekommenderas starkt vid behandling av överviktiga patienter och patienter som nyligen gått ner i vikt.

Rubbningar i centrala nervsystemet: Långvarig, kontinuerlig administrering av höga doser mitotan kan leda till reversibel hjärnskada och nedsatt funktion. Neurologisk utvärdering samt bedömning av beteende bör göras med regelbundna intervall, speciellt när plasmanivån av mitotan överstiger 20 mg/l (se avsnitt Biverkningar).

Blodet och lymfsystemet: Alla blodkroppar kan påverkas vid mitotanbehandling. Leukopeni (inklusive neutropeni), anemi och trombocytopeni har rapporterats frekvent under mitotanbehandling (se avsnitt Biverkningar). Röda blodkroppar, vita blodkroppar och blodplättar ska monitoreras under mitotanbehandling.

Blödningstid: Förlängd blödningstid har rapporterats hos patienter som behandlats med mitotan. Hos vissa patienter kan blödningstiden in vitro vara normal, men med patologisk adenosindifosfat- (ADP‑) inducerad trombocytaggregation. Detta bör beaktas vid kirurgiska ingrepp (se avsnitt Biverkningar).

Warfarin och kumarinliknande antikoagulantia: Vid administrering av mitotan till patienter som behandlas med kumarinliknande antikoagulantia bör patienter monitoreras noga med avseende på behov av ändrad dos av antikoagulantia (se avsnitt Interaktioner).

Substanser som metaboliseras via cytokrom P450 och särskilt cytokrom 3A4: Mitotan är en leverenzyminducerande substans och bör användas med försiktighet vid samtidig användning av läkemedel som påverkas av levermetabolism (se avsnitt Interaktioner).

Premenopausala kvinnor: Icke-maligna ovariala makrocystor, ofta bilaterala och multipla, har setts med en högre incidens i denna population. Ovariala makrocystor kan vara symptomatiska (t.ex. bäckensmärta eller -obehag, vaginal blödning eller menstruationsstörningar) eller asymptomatiska. Isolerade fall av komplicerade cystor har rapporterats (adnexal torsion och blödande cystruptur). Förbättring har setts efter utsättning av mitotan. Kvinnor ska uppmanas att söka medicinsk vård om de upplever gynekologiska symtom såsom blödning och/eller bäckensmärta. Periodisk ultraljudsövervakning av ovarierna rekommenderas hos premenopausala kvinnor som behandlas med mitotan.

Pediatrisk population: Hos barn och ungdomar kan neuropsykologisk retardation ses under mitotanbehandling. I sådana fall bör sköldkörtelfunktionen utredas för att identifiera eventuell sköldkörtelinsufficiens i samband med mitotanbehandling.

Spironolakton: Mitotan får inte ges i kombination med spironolakton då denna aktiva substans kan blockera effekten av mitotan (se avsnitt Kontraindikationer).

Warfarin och kumarinliknande antikoagulantia: Mitotan har rapporterats öka metabolismen av warfarin via hepatisk mikrosomal enzyminduktion, vilket ledde till att dosen av warfarin behövde ökas. Därför bör patienter monitoreras noga med avseende på eventuellt behov av dosförändring av antikoagulantia vid administrering av mitotan till patienter som använder kumarinliknande antikoagulantia.

Substanser som metaboliseras genom cytokrom P450: Mitotan har visats ha en inducerande effekt på cytokrom P450-enzymer. Därför kan plasmakoncentrationerna av substanser som metaboliseras via cytokrom P450 ändras. Då information beträffande vilka specifika P450-isoenzymer som är involverade saknas, bör försiktighet iakttas vid samtidig ordination av aktiva substanser som metaboliseras via detta system som t ex antiepileptika, rifabutin, rifampicin, griseofulvin och johannesört (Hypericum perforatum). Särskilt har mitotan visats ha en inducerande effekt på cytokrom 3A4. Därför kan plasmakoncentrationerna av de substanser som metaboliseras via cytokrom 3A4 ändras. Försiktighet bör iakttas vid samtidig tillförsel av aktiva substanser som metaboliseras denna väg, till exempel sunitinib, etoposid och midazolam och dosen bör justeras efter behov vid samtidig administrering med mitotan.

Enzyminduktionen kommer sannolikt att kvarstå efter avslutad behandling med mitotan.

Läkemedel som verkar på centrala nervsystemet: Mitotan kan ge upphov till biverkningar från centrala nervsystemet vid höga koncentrationer (se avsnitt Biverkningar). Även om ingen specifik information om farmakodynamiska interaktioner i centrala nervsystemet finns tillgänglig bör detta beaktas vid samtidig ordination av läkemedel med hämmande effekt på centrala nervsystemet.

Fettrik mat: Data från olika mitotanberedningar tyder på att administrering tillsammans med fettrik mat ökar absorptionen av mitotan.

Hormonbindande protein: Mitotan har visats öka plasmanivåerna av hormonbindande proteiner (t ex könshormonbindande globulin [SHBG] och kortikosteroidbindande globulin [CBG]). Detta bör beaktas vid tolkning av resultat av hormonanalyser och kan leda till gynekomasti.

Data, baserade från ett begränsat antal graviditeter, tyder på missbildningar i binjurarna på fostret efter exponering för mitotan. Mitotan har påvisats i fosternavelsträngsblod. Gravida kvinnor ska informeras om en potentiell risk för fostret. Reproduktionsstudier på djur har inte utförts med mitotan. Djurstudier med liknande substanser har visat reproduktionstoxikologiska effekter (se avsnitt Prekliniska uppgifter). Lysodren rekommenderas inte under graviditet eller till fertila kvinnor som inte använder preventivmedel.

På grund av mitotans lipofila beskaffenhet utsöndras det sannolikt i bröstmjölk. På grund av risk för allvarliga biverkningar hos det ammade barnet är amning kontraindicerad under användning av mitotan (se avsnitt Kontraindikationer) och efter det att behandlingen avslutats så länge plasmanivåer av mitotan kan detekteras.

Fertila kvinnor måste använda effektivt preventivmedel under behandling och efter avslutad behandling så länge plasmanivåer av mitotan kan detekteras, vilket kan kräva flera månader. Den långvariga elimineringen av mitotan från kroppen efter seponering av Lysodren bör beaktas (se avsnitt Farmakokinetik).

Lysodren har påtaglig effekt på förmågan att framföra fordon och använda maskiner. Uppegående patienter bör varnas för att köra bil och använda maskiner.

Säkerhetsdata grundas på litteraturen (främst retrospektiva studier). Över 80 % av patienterna som behandlats med mitotan har haft minst en typ av biverkan. Nedanstående biverkningar klassificeras enligt frekvens och organsystem. Frekvensgrupperingarna definieras enligt följande konvention: Mycket vanliga (≥ 1/10), vanliga (≥ 1/100, < 1/10), mindre vanliga (≥ 1/1 000, < 1/100), sällsynta (≥ 1/10 000, < 1/1 000), mycket sällsynta (< 1/10 000), ingen känd frekvens (kan inte beräknas från tillgängliga data). Biverkningarna presenteras inom varje frekvensområde efter fallande allvarlighetsgrad. 

Tabell 1: Frekvens av biverkningar

Beskrivning av selekterade biverkningar

Gastrointestinala störningar är de oftast rapporterade biverkningarna (10 till 100 % av patienterna) och är reversibla vid dosreduktion. Vissa av dessa störningar (anorexi) kan vara kännetecken på initial nedsatt funktion av centrala nervsystemet.

Biverkningar från nervsystemet förekommer hos ungefär 40 % av patienterna. Andra biverkningar från centrala nervsystemet har rapporterats i litteraturen, som t ex minnesstörningar, aggressivitet, centralt vestibulärt syndrom, dysartri eller Parkinsons syndrom. Allvarliga biverkningar verkar ha samband med den kumulativa exponeringen för mitotan och förekommer oftast vid plasmanivåer av mitotan på 20 mg/l eller högre. Vid höga doser och efter långvarig användning kan nedsatt hjärnfunktion förekomma. Biverkningar från nervsystemet förefaller reversibla efter avslutad mitotanbehandling och minskning av plasmanivåerna (se avsnitt Varningar och försiktighet).

Hudutslag som har rapporterats hos 5 till 25 % av patienterna förefaller inte vara dosrelaterade.

Leukocytopeni har rapporterats hos 8 till 12 % av patienterna. Ökad blödningstid förefaller inträffa ofta (90 % av fallen). Även om den exakta mekanismen bakom en sådan effekt är okänd och dess relation med mitotan eller med den bakomliggande sjukdomen är osäker bör detta beaktas i samband med kirurgiska ingrepp.

Aktivitet av leverenzymer (gamma-GT, aminotransferas, alkalisk fosfatas) är ofta ökad. Vanligtvis normaliseras leverenzymnivåerna när mitotandosen minskas, temporärt upphör eller avbryts. Dock så har autoimmun hepatit rapporterats hos 7 % av patienterna utan någon annan information beträffande mekanism. Mycket sällsynta allvarliga fall av leverskada (akut leversvikt och leverencefalopati) har observerats.

Hypogonadism: hypogonadism hos män (med symtom såsom gynekomasti, nedsatt libido, erektil dysfunktion, fertilitetsstörningar) har beskrivits.

Premenopausala kvinnor

Icke-maligna ovariella makrocystor (med symtom såsom bäckensmärtor, vaginal blödning, menstruationsstörningar eller asymptomatiska) har beskrivits.

Pediatrisk population

Neuropsykologisk retardation kan ses under mitotanbehandling. I sådana fall bör sköldkörtelfunktionen utredas för att kunna identifiera en möjlig nedsättning av sköldkörtelfunktionen i samband med mitotanbehandling. Hypotyreoidism och tillväxthämning kan också uppträda. Ett fall av encefalopati har observerats hos en pediatrisk patient fem månader efter insättningen av behandlingen. Detta fall ansågs ha ett samband med en förhöjd mitotannivå i plasma på 34,5 mg/l. Efter sex månader var plasmanivåerna av mitotan ej detekterbara och patienten tillfrisknade kliniskt. Östrogenliknande effekter (såsom gynekomasti hos manliga patienter och bröstutveckling och/eller vaginal blödning hos kvinnliga patienter) har observerats.

Rapportering av misstänkta biverkningar

Det är viktigt att rapportera misstänkta biverkningar efter att läkemedlet godkänts. Det gör det möjligt att kontinuerligt övervaka läkemedlets nytta-riskförhållande. Hälso- och sjukvårdspersonal uppmanas att rapportera varje misstänkt biverkning till Läkemedelsverket, men alla kan rapportera misstänkta biverkningar till Läkemedelsverket, www.lakemedelsverket.se. Postadress

Läkemedelsverket
Box 26
751 03 Uppsala

Överdosering av mitotan kan leda till hämning av centrala nervsystemet, speciellt om mitotanplasmanivån är över 20 mg/l. Ingen känd antidot har identifierats för mitotanöverdosering. Tillfälligt avbrott av Lysodren bör övervägas. Patienten bör följas noga, under det att man beaktar att hämningen är reversibel, men på grund av den långa halveringstiden och mitotans lipofila beskaffenhet kan det ta veckor innan tillståndet återgår till det normala. Andra effekter bör behandlas symtomatiskt. På grund av sin lipofila beskaffenhet är mitotan sannolikt inte dialyserbart.

Tätare monitorering (t ex varannan vecka) av plasmanivån av mitotan rekommenderas hos patienter som riskerar överdos (t ex vid njur- eller leverinsufficiens, överviktiga patienter eller patienter med nylig viktförlust).

Verkningsmekanism

Mitotan är binjurebarktoxisk men kan uppenbarligen även inhibera binjurebarksfunktionen utan celldöd. Dess biokemiska verkningsmekanism är okänd. Tillgängliga data tyder på att mitotan modifierar den perifera metabolismen av steroider och att det även direkt undertrycker binjurebarken. Administrering av mitotan ändrar den extra-adrenala metabolismen av kortisol hos människa, vilket leder till en reduktion av mätbara 17-hydroxy-kortikosteroider, men plasmanivån av kortikosteroider faller inte. Mitotan orsakar till synes ökad bildning av 6-beta-hydroxyl-kolesterol.

Klinisk effekt och säkerhet

Mitotan har inte undersökts i ett omfattande kliniskt utvecklingsprogram. Tillgänglig klinisk information kommer huvudsakligen från publicerade data från patienter med inoperabla eller metastatiska binjurekarcinom. Beträffande samlad överlevnad, konkluderar fyra studier att mitotan behandling inte ökar överlevnadsfrekvensen, medan fem studier visar en ökad överlevnadsfrekvens. Bland de senare, visar tre studier att en sådan ökning endast finns hos patienter där plasmanivån av mitotan är över 14 mg/l.

Plasmanivåerna av mitotan och det eventuella sambandet med dess effekt studerades i prövningen FIRM ACT, en randomiserad, prospektiv, kontrollerad, öppen multicenterstudie med parallella grupper för att jämföra effekten av etoposid, doxorubicin och cisplatin plus mitotan (EDP/M) med effekten för streptozoticin plus mitotan (Sz/M) som förstalinjesbehandling på 304 patienter. Analysen av patienter som uppnådde mitotannivåer på ≥ 14 mg/l minst en gång under 6 månader jämfört med patienter vilkas mitotannivåer var < 14 mg/l, kunde tyda på att patienter med plasmanivåer av mitotan ≥ 14 mg/l kunde ha en förbättring av sjukdomskontrollfrekvensen (62,9 % mot 33,5 %; p < 0,0001). Detta resultat bör emellertid tas med en nypa salt eftersom undersökningen av mitotaneffekterna inte var studiens primära resultatmått.

Mitotan kan även inducera binjureinsufficiens vilket leder till att Cushings syndrom försvinner hos patienter med hormonproducerande binjurekarcinom och gör hormonsubstitutionsterapi nödvändig.

Pediatrisk population

Klinisk information kommer huvudsakligen från en prospektiv prövning (n=24 patienter) på barn och ungdomar i åldern 5 månader till 16 år vid diagnostiseringen (medianålder: 4 år) som hade en inoperabel primär tumör eller som hade tumörrecidiv eller metastatisk sjukdom; de flesta av barnen (75 %) hade endokrina symptom. Mitotan användes antingen som enda behandling eller i kombination med kemoterapi med olika medel. Generellt var den sjukdomsfria intervallen 7 månader (2 till 16 månader). Recidiv sågs hos 40 % av barnen; överlevnadsfrekvensen vid 5 år var 49 %.

Absorption

I en studie som utfördes på 8 patienter med binjurekarcinom som behandlades med 2 till 3 g mitotan dagligen, fanns en starkt signifikant korrelation mellan mitotankoncentration i plasma och den totala mitotandosen. Önskad mitotankoncentration i plasma (14 mg/l) nåddes hos alla patienter inom 3 till 5 månader och den kumulativa mitotandosen varierade då mellan 283 och 387 g (medianvärde: 363 g). Tröskeln på 20 mg/l nåddes vid kumulativa mängder mitotan på ungefär 500 g. I en annan studie fick 3 patienter med binjurekarcinom Lysodren enligt ett detaljerat schema som möjliggjorde snabb introduktion av en hög dos om behandlingen tolererades väl: 3 g (fördelade på 3 doser) på dag 1, 4,5 g på dag 2, 6 g på dag 3, 7,5 g på dag 4 och 9 g på dag 5. Denna dos av Lysodren fortsattes eller minskades beroende på biverkningar och plasmanivån av mitotan. Det sågs en positiv lineär korrelation mellan den kumulativa Lysodrendosen och plasmanivån av mitotan. Hos två av de 3 patienterna nåddes plasmanivåer på över 14 mg/l inom 15 dagar och hos en patient nåddes en nivå på över 20 mg/l inom ungefär 30 dagar. Dessutom sågs i bägge studierna, hos vissa patienter, att plasmanivån av mitotan fortsatte att öka trots att den dagliga mitotandosen hölls kvar på samma nivå eller minskades.

Distribution

Obduktionsdata från patienter visar att mitotan återfinns i de flesta vävnader i kroppen, med fettvävnad som primär lagringsplats.

Metabolism

Studier av metabolismen hos människa har identifierat den korresponderande syran, 1,1-(o,p’-diklordifenyl)-ättiksyra (o,p’-DDA), som huvudsaklig cirkulerande metabolit, tillsammans med mindre mängder av 1,1-(o,p’-diklordifenyl)-2,2-dikloreten (o,p’-DDE)-analogen av mitotan. Man har inte funnit något oförändrat mitotan i galla eller i urin, där o,p’-DDA dominerar, tillsammans med ett flertal av dess hydroxylerade metaboliter. Beträffande induktion med cytokrom P450, se avsnitt Interaktioner.

Eliminering

Efter intravenös administrering utsöndrades 25 % av dosen som metaboliter inom 24 timmar. Efter avslutad behandling med mitotan frisätts substansen från lagringsställen i fettvävnad, vilket har lett till rapporterade terminala plasmahalveringstider varierande från 18 till 159 dagar.

Icke-kliniska data beträffande allmän toxicitet av mitotan är begränsade.

Reproduktionstoxikologiska studier har inte utförts med mitotan. Diklordifenyltrikloretan (DDT) och andra polyklorinerade bifenylanaloger är dock kända för att ha skadliga effekter på fertilitet, graviditet och utveckling, och mitotan kan förväntas ha samma egenskaper.

Genotoxisk och karcinogen potential av mitotan har inte studerats.

Kvalitativ och kvantitativ sammansättning

Varje tablett innehåller 500 mg mitotan.

För fullständig förteckning över hjälpämnen, se avsnitt Innehåll.

Förteckning över hjälpämnen

Majsstärkelse

Mikrokristallin cellulosa (E 460)

Makrogol 3350

Vattenfri kolloidal kiseldioxid.

Ej relevant.

Hållbarhet

3 år.

Efter öppnande: 1 år.

Särskilda förvaringsanvisningar

Förvaras i originalförpackningen.

Särskilda anvisningar för destruktion

Detta läkemedel bör inte hanteras av andra personer än patienten och hans/hennes vårdgivare, och särskilt inte av gravida kvinnor. Vårdgivare bör använda engångshandskar vid hantering av tabletterna.

Ej använt läkemedel och avfall ska kasseras enligt gällande anvisningar för cytotoxiska läkemedel.

Tablett.

Vita, bikonvexa, runda tabletter med skåra.

De är på ena sidan delade på mitten och på den andra präglade med ”BL” över ”L1”.