Behandling och profylax av blödning hos patienter med hemofili A (medfödd brist på faktor VIII). ADVATE är indikerat för samtliga åldersgrupper.

Överkänslighet mot det aktiva innehållsämnet eller mot något hjälpämne som anges i avsnitt Innehåll.

Känd allergisk reaktion mot mus- eller hamsterprotein.

Behandling bör påbörjas i samråd med en läkare med erfarenhet av hemofilibehandling. Utrustning för återupplivning ska finnas omedelbart tillgänglig i händelse av anafylaxi.

Övervakning under behandlingen

Under pågående behandling rekommenderas bestämningar av faktor VIII‑nivåer för att ge vägledning om erforderlig dos och frekvens av upprepade infusioner. Enskilda patienter kan svara olika på behandling med faktor VIII, och uppvisa olika halveringstider och olika grad av ökade faktor VIII-nivåer. Dos baserad på kroppsvikt kan behöva justeras för underviktiga eller överviktiga patienter. Noggrann kontroll av substitutionsbehandlingen genom koagulationsanalys (faktor VIII-aktivitet i plasma) är nödvändig i händelse av större kirurgiska ingrepp.

Dosering

Dosen och substitutionsterapins längd beror på svårighetsgraden av faktor VIII‑bristen, blödningens lokalisering och utbredning samt på patientens kliniska tillstånd.

Antalet enheter faktor VIII som administreras uttrycks i internationella enheter (IE), vilka relateras till den gällande WHO‑koncentratstandarden för faktor VIII‑produkter. Faktor VIII‑aktiviteten i plasma uttrycks antingen som en procentandel (relaterat till normal human plasma) eller företrädesvis i internationella enheter (relaterat till en internationell standard för faktor VIII i plasma).

En internationell enhet (IE) faktor VIII‑aktivitet motsvarar mängden faktor VIII i en ml normal humanplasma.

Behandling vid behov

Beräkningen av erforderlig dos faktor VIII baseras på den empiriska upptäckten att 1 IE faktor VIII per kg kroppsvikt ökar aktiviteten av faktor VIII i plasma med 2 IE/dl. Följande formel kan användas för att beräkna erforderlig dos:

Erforderlig dos (IE) = kroppsvikt (kg) x önskad ökning av faktor VIII (%) x 0,5

Den mängd som ska administreras och administreringsintervallet bör alltid anpassas till den kliniska effekten i det enskilda fallet. Under särskilda omständigheter (t.ex. vid förekomst av inhibitor i låg titer) kan större mängder än de beräknade enligt formeln behövas.

I händelse av följande hemorragiska händelser bör faktor VIII‑aktiviteten inte understiga den givna plasmaaktivitetsnivån (i % av normal eller IE/dl) under motsvarande period. Följande tabell (tabell 1) kan användas som vägledning vid blödningsepisoder och kirurgiska ingrepp:

Tabell 1. Doseringsvägledning vid blödningsepisoder och kirurgiska ingrepp

Grad av blödning/typ av kirurgiskt ingrepp	Erforderlig faktor VIII‑nivå (% eller IE/dl)	Dosintervall (timmar)/ behandlingens längd (dagar)
Blödning
Tidig hemartros, muskelblödning eller munblödning.	20–40	Upprepa injektionen var 12–24 timme (8–24 timme för patienter yngre än 6 år) under minst 1 dag tills blödningsepisoden (upplevd smärta) upphört eller läkning har uppnåtts.
Mer omfattande hemartros, muskelblödning eller hematom.	30–60	Upprepa injektionen var 12–24 timme (8–24 timme för patienter yngre än 6 år) i 3–4 dagar eller längre tills smärtlindring och den akuta rörelsebegränsningen hävts.
Livshotande blödningar.	60–100	Upprepa injektionen var 8–24 timme (6–12 timme för patienter yngre än 6 år) tills det kritiska tillståndet är övervunnet.
Kirurgi
Mindre Inklusive tandutdragning.	30–60	Var 24 timme (12–24 timme för patienter yngre än 6 år) under minst 1 dag, tills läkning uppnåtts.
Större	80–100 (pre‑ och postoperativt)	Upprepa injektionen var 8–24 timme (6–24 timme för patienter yngre än 6 år) tills sårläkning inträtt, fortsätt därefter behandlingen i ytterligare minst 7 dagar för att upprätthålla en faktor VIII-aktivitet på 30–60 % (IE/dl).

Profylax

För långtidsprofylax mot blödningar hos patienter med svår hemofili A är de vanliga doserna 20–40 IE faktor VIII per kg kroppsvikt i dosintervall på 2–3 dagar.

I vissa fall, särskilt hos yngre patienter, kan kortare doseringsintervall eller högre doser vara nödvändiga.

Pediatrisk population

Doseringen för användning vid behov är densamma för pediatriska patienter (0 till 18 år) som för vuxna patienter. För patienter under 6 år rekommenderas doser på 20 till 50 IE faktor VIII per kg kroppsvikt 3 till 4 gånger per vecka för profylaxbehandling.

Administreringssätt

Intravenös användning. Om administrering sker av annan än sjukvårdspersonal krävs nödvändig träning.

Administreringshastigheten bör bestämmas med hänsyn till patientens tillstånd, maximalt 10 ml/min.

För anvisningar om beredning av läkemedlet före administrering, se avsnitt Hållbarhet, förvaring och hantering.

Spårbarhet

För att underlätta spårbarhet av biologiska läkemedel ska läkemedlets namn och tillverkningssatsnummer dokumenteras.

Överkänslighet

Överkänslighetsreaktioner av allergityp, inklusive anafylaxi, har rapporterats med ADVATE. Produkten innehåller spår av mus‑ och hamsterproteiner. Om symptom på överkänslighet uppträder bör patienterna tillrådas att avbryta behandlingen omedelbart och kontakta läkare. Patienterna ska informeras om de tidiga tecknen på överkänslighet, däribland utslag, generaliserad urtikaria, trånghetskänsla i bröstet, väsande andning, hypotoni och anafylax.

I händelse av chock ska medicinsk standardbehandling för chock tillämpas.

Vid överkänslighetsreaktioner finns det mindre tid att reagera på genom att stoppa injektionen på grund av den minskade injektionsvolymen för ADVATE rekonstituterat i 2 ml sterilt vatten för injektionsvätskor. Därför rekommenderas försiktighet vid injektion av ADVATE rekonstituterat i 2 ml sterilt vatten för injektionsvätskor, speciellt för barn.

Inhibitorer

Utveckling av neutraliserande antikroppar (inhibitorer) mot faktor VIII är en känd komplikation vid behandling av patienter med hemofili A. Dessa inhibitorer är vanligtvis IgG‑immunglobuliner riktade mot den prokoagulerande effekten hos faktor VIII, och kvantifieras i Bethesda‑enheter (BE) per ml plasma med den modifierade metoden. Risken att utveckla inhibitorer är relaterad till sjukdomens allvarlighetsgrad samt exponering för faktor VIII, där risken, som dock är ovanlig, är störst inom de 50 första exponeringsdagarna men kvarstår under hela livet.

Hur kliniskt relevant utvecklingen av inhibitorer är beror på inhibitorns titer, där låg titer utgör en lägre risk för otillräckligt kliniskt svar än hög titer.

I allmänhet bör alla patienter som behandlas med koagulationsfaktor VIII-produkter följas noggrant med avseende på utveckling av inhibitorer genom lämpliga kliniska observationer och laboratorietester. Om förväntade faktor VIII‑nivåer i plasma inte uppnås, eller om blödningar inte kontrolleras trots adekvat dos, bör test för faktor VIII‑inhibitorer utföras. Hos patienter med höga halter av inhibitorer är faktor VIII‑behandlingen eventuellt inte effektiv och andra behandlingsalternativ bör därför övervägas. Behandling av sådana patienter ska ske under överinseende av läkare med erfarenhet av hemofili och faktor VIII‑inhibitorer.

Felaktig administrering av ADVATE

För ADVATE rekonstituterat i 2 ml sterilt vatten för injektionsvätskor kan felaktig administrering (intra‑arteriellt eller paravenöst) leda till milda, kortvariga reaktioner på injektionsstället, exempelvis blåmärken och erytem.

Kardiovaskulära händelser

Hos patienter med befintliga kardiovaskulära riskfaktorer kan substitutionsbehandling med faktor VIII öka den kardiovaskulära risken.

Kateterrelaterade komplikationer

Om en anordning för central venåtkomst krävs bör hänsyn tas till risken för komplikationer i relation till denna, inklusive lokala infektioner, bakteremi och trombos vid kateterstället.

Om hjälpämnen

Natrium

Detta läkemedel innehåller 10 mg natrium per injektionsflaska, motsvarande 0,5 % av WHOs högsta rekommenderat dagligt intag (2 gram natrium för vuxna).

Det är starkt rekommenderat att notera namn och batchnummer på produkten varje gång ADVATE administreras till en patient, för att bibehålla en koppling mellan patienten och läkemedelsbatchen.

Pediatrisk population:

Informationen om varningar och försiktighet gäller både vuxna och barn.

Inga interaktioner mellan produkter med human koagulationsfaktor VIII (rDNA) och andra läkemedel har rapporterats.

Inga reproduktionsstudier på djur har gjorts med faktor VIII. Då hemofili A är mycket sällsynt förekommande hos kvinnor finns ingen erfarenhet av användning av faktor VIII under graviditet och amning. Därför ska faktor VIII användas under graviditet och amning endast då ett uttalat behov föreligger.

Inga reproduktionsstudier på djur har gjorts med faktor VIII. Då hemofili A är mycket sällsynt förekommande hos kvinnor finns ingen erfarenhet av användning av faktor VIII under amning. Därför ska faktor VIII användas under amning endast då ett uttalat behov föreligger.

ADVATE har ingen eller försumbar effekt på förmågan att framföra fordon och använda maskiner.

Sammanfattning av säkerhetsprofilen

Under kliniska studier med ADVATE som omfattade 418 patienter som exponerades för ADVATE minst en gång rapporterades totalt 93 biverkningar. De biverkningar som hade högst frekvens var utveckling av neutraliserande antikroppar mot faktor VIII (inhibitorer), huvudvärk och feber.

Överkänslighetsreaktioner eller allergiska reaktioner (som kan innefatta angioödem, brännande och stickande känsla vid infusionsstället, frossa, värmevallningar, generaliserad urtikaria, huvudvärk, utslag, hypotoni, letargi, illamående, rastlöshet, takykardi, trånghetskänsla i bröstet, pirrningar, kräkningar, väsande andning) har observerats mer sällan och kan i vissa fall utvecklas till allvarlig anafylax (inklusive chock).

Utveckling av antikroppar mot mus‑ och/eller hamsterprotein med relaterade överkänslighetsreaktioner kan observeras.

Neutraliserande antikroppar (inhibitorer) kan utvecklas hos patienter med hemofili A som behandlas med faktor VIII, inklusive ADVATE (se avsnitt Farmakodynamik). Om sådana inhibitorer utvecklas visar sig detta som ett tillstånd med otillräckligt kliniskt svar. Om detta inträffar är rekommendationen att kontakta ett specialistcenter för hemofili.

Tabellöversikt över biverkningar

Tabell 2 visar frekvensen av biverkningar i kliniska prövningar och enligt spontana rapporter, i enlighet med MedDRA:s organsystem (SOC och ”Preferred Term”).

Frekvensen har utvärderats enligt följande konvention: mycket vanliga (≥ 1/10), vanliga (≥ 1/100, < 1/10), mindre vanliga (≥ 1/1 000, < 1/100), sällsynta (≥ 1/10 000, < 1/1 000), mycket sällsynta (< 1/10 000), ingen känd frekvens (kan inte beräknas från tillgängliga data). Biverkningarna presenteras inom varje frekvensområde efter fallande allvarlighetsgrad.

Tabell 2. Frekvens av biverkningar i kliniska prövningar och enligt spontana rapporter

MedDRA‑ klassificering av organsystem	Biverkning	Frekvensa
Infektioner och infestationer	Influensa	Mindre vanliga
	Laryngit	Mindre vanliga
Blodet och lymfsystemet	Inhiberande FVIII-antikroppar	Mindre vanliga (PTP)b Mycket vanliga (PUP)b
	Lymfangit	Mindre vanliga
Immunsystemet	Anafylaktisk reaktion*	Ingen känd frekvens
	Överkänslighetc*	Ingen känd frekvens
Centrala och perifera nervsystemet	Huvudvärk	Vanliga
	Yrsel	Mindre vanliga
	Minnessvårigheter	Mindre vanliga
	Svimning	Mindre vanliga
	Darrningar	Mindre vanliga
	Migrän	Mindre vanliga
	Förändrad smakupplevelse	Mindre vanliga
Ögon	Ögoninflammation	Mindre vanliga
Hjärtat	hjärtklappning	Mindre vanliga
Blodkärl	Hematom	Mindre vanliga
	Blodvallningar	Mindre vanliga
	Blekhet	Mindre vanliga
Andningsvägar, bröstkorg och mediastinum	Dyspné	Mindre vanliga
Magtarmkanalen	Diarré	Mindre vanliga
	Smärta i övre delen av buken	Mindre vanliga
	Illamående	Mindre vanliga
	Kräkningar	Mindre vanliga
Hud och subkutan vävnad	Klåda	Mindre vanliga
	Eksem	Mindre vanliga
	Hyperhidros	Mindre vanliga
	Urtikaria	Mindre vanliga
Allmänna symtom och/eller symtom vid administreringsstället	Feber	Vanliga
	Perifert ödem	Mindre vanliga
	Bröstsmärta	Mindre vanliga
	Obehag i bröstet	Mindre vanliga
	Frossa	Mindre vanliga
	Känna sig underlig	Mindre vanliga
	Hematom vid kärlpunktionsstället	Mindre vanliga
	Trötthet*	Ingen känd frekvens
	Reaktion vid injektionsstället*	Ingen känd frekvens
	Sjukdomskänsla*	Ingen känd frekvens
Undersökningar	Ökat antal monocyter	Mindre vanliga
	Koagulationsfaktor VIII‑nivån sänktd	Mindre vanliga
	Minskad hematokrit	Mindre vanliga
	Onormalt laboratorietest	Mindre vanliga
Skador och förgiftningar och behandlingskomplikationer	Komplikationer efter behandling	Mindre vanliga
	Blödning efter behandling	Mindre vanliga
	Reaktion vid behandlingsstället vid behandling	Mindre vanliga

a)       Beräknat utifrån det totala antalet patienter som fick ADVATE (418) i kliniska prövningar, med undantag för biverkningar som identifierats efter att läkemedlet godkänts och är markerade med ^*.

b)      Frekvensen baseras på studier med alla FVIII-produkter, vilka inkluderade patienter med svår hemofili A. PTP = previously‑treated patients = patienter som har behandlats tidigare, PUP = previously‑untreated patients = patienter som inte har behandlats tidigare.

c)       Biverkningarna förklaras i avsnittet nedan.

d)      Den oväntade minskningen i koagulationsfaktor VIII‑nivåer inträffade hos en patient under kontinuerlig infusion av ADVATE efter operation (postoperativt dag 10–14). Hemostas upprätthölls konstant under denna period och både faktor VIII‑nivåer i plasma och nedbrytningshastighet återgick till lämpliga nivåer vid dag 15 efter operationen. Faktor VIII inhibitor‑tester som utförts efter avslutningen av den kontinuerliga infusionen och vid avslutandet av studien var negativa.

Beskrivning av valda biverkningar

Biverkningar som är relaterade till rester från tillverkningsprocessen

Av de 229 patienter som undersöktes för antikroppar mot protein från ovarieceller från kinesisk hamster (CHO‑celler) visade 3 en statistiskt signifikant uppåtgående trend av titrar, 4 visade bestående eller kortvariga toppar.och en patient hade både och men inga kliniska symptom. Av de 229 behandlade patienter som undersöktes för antikroppar mot murin IgG visade 10 en statistiskt uppåtgående trend, 2 visade en bestående eller kortvarig topp.och en patient hade både och. Fyra av dessa patienter rapporterade enstaka fall av urtikaria, pruritus, eksem och något förhöjda eosinofilnivåer bland upprepade exponeringar för produkten som studerats.

Överkänslighet

Överkänslighetsreaktioner av allergityp, inklusive anafylaxi, har yttrat sig genom yrsel, parestesi, utslag, rodnad, svullnad i ansiktet, urtikaria och pruritus.

Pediatrisk population

Biverkningarnas frekvens, typ och allvarlighetsgrad hos barn förväntas vara desamma som hos vuxna.

Utöver utveckling av inhibitorer hos tidigare obehandlade pediatriska patienter (PUP) och kateterrelaterade komplikationer har inga åldersspecifika skillnader i biverkningar observerats under de kliniska studierna.

Rapportering av misstänkta biverkningar

Det är viktigt att rapportera misstänkta biverkningar efter att läkemedlet godkänts. Det gör det möjligt att kontinuerligt övervaka läkemedlets nytta-riskförhållande. Hälso- och sjukvårdspersonal uppmanas att rapportera varje misstänkt biverkning till Läkemedelsverket, men alla kan rapportera misstänkta biverkningar till Läkemedelsverket, www.lakemedelsverket.se. Postadress

Läkemedelsverket
Box 26
751 03 Uppsala

Inga fall av överdosering med rekombinant koagulationsfaktor VIII har rapporterats.

Verkningsmekanism

ADVATE innehåller rekombinant koagulationsfaktor VIII (octocog alfa), ett glykoprotein som är biologiskt ekvivalent med det faktor VIII glykoprotein som finns i human plasma. Octocog alfa är ett glykoprotein bestående av 2 332 aminosyror med en ungefärlig molekylvikt på 280 kD.

Faktor VIII/von Willebrand‑faktorkomplexet består av två molekyler (faktor VIII och von Willebrand-faktor) med olika fysiologiska funktioner. Vid infusion till en hemofilipatient binds faktor VIII till endogen von Willebrand‑faktor i patientens cirkulationssystem. Aktiverad faktor VIII fungerar som en co‑faktor för aktiverad faktor IX, vilken påskyndar omvandlingen av faktor X till aktiverad faktor X. Aktiverad faktor X omvandlar protrombin till trombin. Trombin i sin tur omvandlar fibrinogen till fibrin och ett koagel kan bildas. Hemofili A är en könsbunden ärftlig koagulationsstörning orsakad av sänkta nivåer av faktor VIII:C och resulterar i blödningar i leder, muskler eller inre organ, antingen spontant eller till följd av oavsiktligt eller kirurgiskt trauma. Genom substitionsterapi kan plasmanivåerna av faktor VIII höjas och därmed ge en tillfällig korrigering av faktorbristen och blödningstendensen.

Anmärkning: annualiserad blödningsfrekvens (ABR) är inte jämförbar mellan olika faktorkoncentrat och mellan olika kliniska studier.

Klinisk effekt och säkerhet

Uppgifter om Immune Tolerance Induction (ITI) hos patienter med inhibitorer har samlats in. Inom en understudie till PUP‑studie 060103 dokumenterades ITI‑behandlingar hos 11 PUP. Retrospektiva genomgångar av journalerna har genomförts för 30 pediatriska försökspersoner som fick ITI (i studie 060703). En icke-interventionell prospektiv registrering (PASS-INT-004) dokumenterade ITI hos 44 pediatriska och vuxna försökspersoner av vilka 36 slutförde ITI-behandlingen. Uppgifter visar att immuntolerans kan uppnås.

I studien 060201 jämfördes två profylaktiska långtidsbehandlingsplaner hos 53 tidigare behandlade patienter: en individualiserad farmakokinetiskt styrd dosregimen (inom ett intervall mellan 20 och 80 IE faktor VIII per kg kroppsvikt i intervall på 72 ± 6 timmar, n=23) och en profylaktisk standarddosregimen (20 till 40 IE/kg var 48:e timme ± 6 timmar, n=30). Den farmakokinetiskt styrda dosregimen (enligt en specifik formel) var inriktad på att upprätthålla en lägsta nivå av faktor VIII på ≥ 1 % under interdosintervallet på 72 timmar. Data från denna studie visar att dessa två profylaktiska dosregimen är jämförbara när det gäller minskning av blödningsfrekvensen.

Pediatrisk population

Europeiska läkemedelsmyndigheten har beviljat undantag från kravet att skicka in studieresultat för ADVATE för alla grupper av den pediatriska populationen för hemofili A (medfödd brist på faktor VIII) för ”immuntoleransinduktion (ITI) hos patienter med hemofili A (medfödd brist på faktor VIII) som har utvecklat inhibitorer mot faktor VIII” och ”behandling och profylax mot blödning hos patienter med hemofili A (medfödd brist på faktor VIII)” (information om pediatrisk användning finns i avsnitt Dosering).

Alla farmakokinetiska studier med ADVATE utfördes på tidigare behandlade patienter med svår till medelsvår hemofili A (baseline faktor VIII ≤ 2%). Analyserna av plasmaproverna utfördes i ett laboratorium med enstegs koagulationstest.

Totalt 195 försökspersoner med svår hemofili A (baseline faktor VIII < 1 %) tillhandahöll farmakokinetiska (PK) parametrar som inkluderades i den farmakokinetiska analysuppsättningen enligt protokoll. Kategorierna för dessa analyser för spädbarn (1 månad till < 2 år), barn (2 till < 5 år), äldre barn (5 till < 12 år), ungdomar (12 till < 18 år) och vuxna (18 år och äldre) användes för att sammanställa de farmakokinetiska parametrarna där åldern definierades som åldern vid tidpunkten för PK‑infusionen.

Tabell 3.Sammanställning av farmakokinetiska parametrar för ADVATE per åldersgrupp med svår hemofili A (baseline faktor VIII < 1 %)

Parameter (medelvärde ± standard‑avvikelse)	Spädbarn (n=5)	Barn (n=30)	Äldre barn (n=18)	Ungdomar (n=33)	Vuxna (n=109)
Total AUC (IE*h/dl)	1 362,1 ± 311,8	1 180,0 ± 432,7	1 506,6 ± 530,0	1 317,1 ± 438,6	1 538,5 ± 519,1
Adjusted incremental recovery vid Cmax (IE/dl per IE/kg)a	2,2 ± 0,6	1,8 ± 0,4	2,0 ± 0,5	2,1 ± 0,6	2,2 ± 0,6
Halveringstid (h)	9,0 ± 1,5	9,6 ± 1,7	11,8 ± 3,8	12,1 ± 3,2	12,9 ± 4,3
Maximal plasma‑koncentration efter infusion (IE/dl)	110,5 ± 30,2	90,8 ± 19,1	100,5 ± 25,6	107,6 ± 27,6	111,3 ± 27,1
MRT (h)	11,0 ± 2,8	12,0 ± 2,7	15,1 ± 4,7	15,0 ± 5,0	16,2 ± 6,1
Distributions‑volym vid steady state (dl/kg)	0,4 ± 0,1	0,5 ± 0,1	0,5 ± 0,2	0,6 ± 0,2	0,5 ± 0,2
Clearance (ml/kg*h)	3,9 ± 0,9	4,8 ± 1,5	3,8 ± 1,5	4,1 ± 1,0	3,6 ± 1,2

^a Beräknad som (C_max – baseline faktor VIII) delat på dosen IE/kg, där C_max är den högsta mätningen av faktor VIII.

Pediatrisk population

Säkerheten och den hemostatiska effekten för ADVATE för den pediatriska populationen liknar den hos vuxna patienter. Adjusted recovery och terminal halveringstid (t½) var ca 20% lägre hos småbarn (under 6 års ålder) än hos vuxna, vilket delvis kan bero på den kända större plasmavolymen per kg kroppsvikt hos yngre patienter.

Farmakokinetiska data för ADVATE på tidigare obehandlade patienter finns för tillfället inte tillgängliga.

Gängse studier avseende säkerhetsfarmakologi, akut toxicitet, upprepad dos toxicitet, lokal toxicitet och gentoxicitet visade inte några särskilda risker för människa.

En lokal toleransstudie på kaniner visade att ADVATE rekonstituterat med 2 ml sterilt vatten för injektionsvätskor tolereras väl efter intravenös administration. En lätt övergående rodnad på administreringsstället observerades efter intraarteriell applikation samt efter paravenös administration. Inga korrelerade negativa histopatologiska förändringar kunde emellertid observeras, vilket tyder på att detta fynd är övergående till sin natur.

Kvalitativ och kvantitativ sammansättning

ADVATE 250 IE/2 ml pulver och vätska till injektionsvätska, lösning

Varje injektionsflaska innehåller nominellt 250 IE human koagulationsfaktor VIII (rDNA), octocog alfa. Efter beredning med 2 ml vätska till injektionsvätska innehåller ADVATE omkring 125 IE human koagulationsfaktor VIII (rDNA), octocog alfa, per ml.

ADVATE 500 IE/2 ml pulver och vätska till injektionsvätska, lösning

Varje injektionsflaska innehåller nominellt 500 IE human koagulationsfaktor VIII (rDNA), octocog alfa. Efter beredning med 2 ml vätska till injektionsvätska innehåller ADVATE omkring 250 IE human koagulationsfaktor VIII (rDNA), octocog alfa, per ml.

ADVATE 1 000 IE/2 ml pulver och vätska till injektionsvätska, lösning

Varje injektionsflaska innehåller nominellt 1 000 IE human koagulationsfaktor VIII (rDNA), octocog alfa. Efter beredning med 2 ml vätska till injektionsvätska innehåller ADVATE omkring 500 IE human koagulationsfaktor VIII (rDNA), octocog alfa, per ml.

ADVATE 1 500 IE/2 ml pulver och vätska till injektionsvätska, lösning

Varje injektionsflaska innehåller nominellt 1 500 IE human koagulationsfaktor VIII (rDNA), octocog alfa. Efter beredning med 2 ml vätska till injektionsvätska innehåller ADVATE omkring 750 IE human koagulationsfaktor VIII (rDNA), octocog alfa, per ml.

Aktiviteten (IE) bestäms med Europeiska farmakopéns kromogent substratmetod. Den specifika aktiviteten hos ADVATE är cirka 4 520‑11 300 IE/mg protein.

Octocog alfa (human koagulationsfaktor VIII (rDNA)) är ett renat protein som består av 2 332 aminosyror. Det är tillverkat med rekombinant DNA‑teknologi i ovarieceller från kinesisk hamster (CHO‑celler). Tillverkad utan tillsats av några (exogena) human‑eller animalderiverade proteiner i cellodlingsprocessen, reningen och den slutliga formuleringen.

Hjälpämnen med känd effekt

Detta läkemedel innehåller 0,45 mmol natrium (10 mg) och 0,5 mg polysorbat 80 per injektionsflaska.

Förteckning över hjälpämnen

Pulver

Mannitol (E421)

Natriumklorid

Histidin

Trehalos

Kalciumklorid (E509)

Trometamol

Polysorbat 80 (E433)

Glutation (reducerat)

Lösningsmedel

Sterilt vatten för injektionsvätskor

Då blandbarhetsstudier saknas skall detta läkemedel inte blandas med andra läkemedel.

Hållbarhet

Oöppnad injektionsflaska

2 år.

Under hållbarhetstiden kan produkten förvaras i rumstemperatur (vid högst 25 °C) i upp till 6 månader. Den sista dagen i 6‑månadersperioden för förvaring i rumstemperatur ska noteras på ytterkartongen. I slutet av denna period ska produkten användas eller kasseras. Läkemedlet får inte sättas tillbaka i kylskåp igen.

Efter beredning

Efter beredning bör produkten, ur mikrobiologisk synvinkel, användas omedelbart.

Kemisk och fysikalisk stabilitet vid användning har påvisats för 3 timmar vid 25 °C.

Särskilda förvaringsanvisningar

Förvaras i kylskåp (2 °C–8 °C). Får ej frysas.

ADVATE med BAXJECT II: Förvara produkten i ytterkartongen. Ljuskänsligt.

ADVATE i BAXJECT III: Förvara det förslutna blistret i ytterkartongen. Ljuskänsligt.

Särskilda anvisningar för destruktion

ADVATE skall administreras intravenöst efter beredning av produkten.

Efter beredning och före administrering ska läkemedlet inspekteras visuellt med avseende på partiklar och missfärgning. Lösningen ska vara klar, färglös och fri från främmande partiklar. Lösning som är grumlig eller innehåller avlagringar ska inte användas.

• För beredning behövs en spruta med luer‑lock.

• Används inom tre timmar efter beredning.

• Får ej ställas i kylskåp efter beredning.

• Ej använt läkemedel och avfall ska kasseras enligt gällande anvisningar.

Beredning med BAXJECT II

• Vid beredning använd endast vatten för injektionsvätskor och beredningshjälpmedlet som tillhandahålls i förpackningen.

• Använd inte BAXJECT II om sterilskydd eller förpackning är skadad eller visar något tecken på åverkan.

• Aseptisk teknik ska användas.

1.      Om produkten fortfarande förvaras i kylskåp: ta ut både injektionsflaskorna med ADVATE pulver och vätska ur kylskåpet och låt dem uppnå rumstemperatur (mellan 15 °C och 25 °C).

2.      Tvätta händerna noggrant med tvål och varmt vatten.

3.      Ta bort hättorna från injektionsflaskorna med pulver och vätska.

4.      Rengör propparna med injektionstorkar. Ställ flaskorna på en plan, ren yta.

5.      Öppna förpackningen på BAXJECT II genom att dra av papperslocket utan att vidröra insidan (Fig. a). Tag inte ut BAXJECT II ur förpackningen. Använd inte BAXJECT II om sterilskydd eller förpackning är skadad eller visar något tecken på åverkan.

6.      Vänd på förpackningen och tryck den genomskinliga plastspetsen genom vattenflaskans gummipropp. Ta tag i förpackningens kanter och dra bort förpackningen från BAXJECT II (Fig. b). Avlägsna inte den blå hättan från BAXJECT II.

7.      Endast det steriliserade vatten för injektionsvätskor och det beredningshjälpmedel som bifogas i förpackningen skall användas vid beredning. Vänd på hela systemet med BAXJECT II fastsatt vid vattenflaskan så att vattenflaskan hamnar överst. Tryck den vita plastspetsen genom ADVATE‑pulverflaskans gummipropp. Vattnet kommer att sugas in i ADVATE‑pulverflaskan genom vakuum (Fig. c).

8.      Rotera flaskan försiktigt tills allt pulver är upplöst. Se till att ADVATE‑pulvret är fullständigt upplöst, annars kan inte all färdigberedd lösning passera igenom filtret. Produkten löses upp snabbt (vanligtvis på mindre än 1 minut). Efter beredning skall lösningen vara klar, färglös och fri från främmande partiklar.

Beredning med BAXJECT III

• Använd inte om inte locket på blistret är helt förslutet.

1.      Om produkten fortfarande förvaras i kylskåp: ta det förslutna blistret (som innehåller injektionsflaskor med pulver och vätska ihopsatta med beredningssystemet) ur kylskåpet och låt det uppnå rumstemperatur (mellan 15 °C och 25 °C).

2.      Tvätta händerna noggrant med tvål och varmt vatten.

3.      Öppna förpackningen med ADVATE genom att dra av locket. Ta ut BAXJECT III ur blistret.

4.      Placera ADVATE på en plan yta med vattenflaskan överst (Fig. 1). Vattenflaskan har en blå rand. Ta inte av den blå hättan förrän du uppmanas att göra det i ett senare steg.

5.      Håll ADVATE i BAXJECT III med ena handen och tryck stadigt ned vattenflaskan med den andra handen tills systemet har tryckts ihop helt och vattnet rinner ner i injektionsflaskan med ADVATE (Fig. 2). Luta inte systemet förrän allt vatten har runnit ner i injektionsflaskan.

6.      Kontrollera att allt vatten har överförts. Snurra flaskan försiktigt tills allt pulver har lösts upp (Fig. 3). Se till att ADVATE pulvret är fullständigt upplöst, annars kan inte all färdigberedd lösning passera igenom filtret. Produkten löses upp snabbt (vanligtvis på mindre än 1 minut). Efter beredningen skall lösningen vara klar, färglös och fri från främmande partiklar.

Administrering

Använd aseptisk teknik.

Parenterala läkemedel ska inspekteras avseende förekomst av partiklar före administrering när lösningen och behållaren så tillåter. Endast lösning som är klar och färglös ska användas.

1.      Avlägsna den blå hättan från BAXJECT II/BAXJECT III. Dra inte in luft i sprutan. Koppla sprutan till BAXJECT II/BAXJECT III.

2.      Vänd på systemet (så att flaskan med färdigberedd lösning hamnar överst). Dra in den färdigberedda lösningen i sprutan genom att sakta dra ut kolven.

3.      Tag loss sprutan.

4.      Koppla en ”butterfly”‑nål till sprutan. Injicera intravenöst. Lösningen skall administreras långsamt, i en hastighet som bestäms med hänsyn till patientens tillstånd, och får ej överskrida 10 ml per minut. Pulsen bör tas före och under administreringen av ADVATE. I händelse av en markant ökning brukar en minskning av administreringshastigheten eller ett tillfälligt avbrott av injektionen få symptomen att snabbt försvinna (se avsnitt Varningar och försiktighet och Biverkningar).

Pulver och vätska till injektionsvätska, lösning.

Pulver: vitt till gulvitt pulver.

Vätska: klar och färglös vätska.

Efter beredning är lösningen klar, färglös och fri från främmande partiklar och har ett pH‑värde på 6,7 till 7,3.