Behandling av essentiell hypertoni.

MicardisPlus är en fast kombination (40 mg telmisartan/12,5 mg hydroklortiazid (HCTZ) och 80 mg telmisartan/12,5 mg HCTZ) som är avsedd för vuxna vars blodtryck inte kontrolleras adekvat av telmisartan enbart.

• Överkänslighet mot de aktiva substanserna eller mot något hjälpämne som anges i avsnitt Innehåll .

• Överkänslighet mot andra sulfonamid-derivat (HCTZ är ett sulfonamid-derivat).

• Andra och tredje trimestern av graviditet (se avsnitt Varningar och försiktighet och Graviditet).

• Gallstas och gallvägsobstruktion.

• Svår nedsättning av leverfunktionen.

• Svår nedsättning av njurfunktionen (kreatininclearance < 30 ml/min),anuri.

• Refraktär hypokalemi, hyperkalcemi.

Samtidig användning av telmisartan/HCTZ och produkter som innehåller aliskiren är kontraindicerad hos patienter med diabetes mellitus eller nedsatt njurfunktion (GFR < 60 ml/min/1.73 m²) (se avsnitt Interaktioner och Farmakodynamik).

Dosering

Den fasta doskombinationen ska tas av patienter vars blodtryck inte kontrolleras adekvat av telmisartan enbart. Individuell dostitrering av var och en av de två komponenterna rekommenderas före byte till den fasta kombinationen. När det är lämpligt ur klinisk synpunkt kan byte direkt från monoterapi till den fasta kombinationen övervägas.

- MicardisPlus 40 mg/12,5 mg kan ges en gång dagligen till patienter vars blodtryck inte kontrolleras adekvat av Micardis 40 mg.

- MicardisPlus 80 mg/12,5 mg kan ges en gång dagligen till patienter vars blodtryck inte kontrolleras adekvat av Micardis 80 mg.

Äldre

Ingen justering av dosen är nödvändig för äldre patienter.

Nedsatt njurfunktion

Erfarenhet från patienter med milt till måttligt nedsatt njurfunktion är begränsad men tyder inte på njurbiverkningar och dosjustering anses inte nödvändig. Regelbunden kontroll av njurfunktionen rekommenderas (se avsnitt Varningar och försiktighet).På grund av hydroklortiazidkomponenten är den fasta doskombinationen kontraindicerad till patienter med svår nedsättning av njurfunktionen (kreatininclearance < 30 ml/min) (se avsnitt Kontraindikationer).

Telmisartan avlägsnas inte från blodet via hemofiltration och är inte dialyserbart.

Nedsatt leverfunktion

Hos patienter med milt till måttligt nedsatt leverfunktion ska MicardisPlus administreras med försiktighet. För telmisartan bör dosen ej överstiga 40 mg en gång dagligen. Den fasta doskombinationen är kontraindicerad till patienter med svår nedsättning av leverfunktionen (se avsnitt Kontraindikationer). Tiazider ska användas med försiktighet till patienter med nedsatt leverfunktion (se avsnitt Varningar och försiktighet).

Pediatrisk population

Säkerhet och effekt för MicardisPlus har inte fastställts för patienter

under 18 år. Användning av MicardisPlus rekommenderas inte för barn och ungdomar.

Administreringssätt

MicardisPlus tabletter är avsedda för oral administrering en gång dagligen och ska sväljas hela med vätska. MicardisPlus kan tas med eller utan föda.

Försiktighetsåtgärder före hantering eller administrering av läkemedlet

Micardis Plus bör förvaras i det förslutna blistret på grund av tabletternas hygroskopiska egenskaper. Tabletterna bör tas ut ur blistret strax före administrering (se avsnitt Hållbarhet, förvaring och hantering).

Graviditet

Behandling med angiotensin II-receptorblockerare bör inte påbörjas under graviditet. Om inte fortsatt behandling med angiotensin II-receptorblockerare anses nödvändig, bör patienter som planerar graviditet erhålla alternativ behandling där säkerhetsprofilen är väl dokumenterad för användning under graviditet. Vid konstaterad graviditet bör behandling med angiotensin II-receptorblockerare avbrytas direkt och, om lämpligt, bör en alternativ behandling påbörjas (se avsnitt Kontraindikationer och Graviditet).

Nedsatt leverfunktion

Telmisartan/HCTZ får inte ges till patienter med gallstas, gallvägsobstruktion eller svår leverinsufficiens (se avsnitt Kontraindikationer), eftersom telmisartan huvudsakligen elimineras i gallan. Dessa patienter kan förväntas ha reducerat hepatiskt clearance för telmisartan.

Dessutom bör telmisartan/HCTZ användas med försiktighet till patienter med nedsatt leverfunktion eller progressiv leversjukdom, eftersom mindre avvikelser i vätske- och elektrolytbalansen kan utlösa leverkoma. Det finns ingen klinisk erfarenhet av telmisartan/HCTZ hos patienter med nedsatt leverfunktion.

Renovaskulär hypertoni

Det finns en ökad risk för svår hypotoni och nedsatt njurfunktion när patienter med bilateral njurartärstenos eller unilateral njurartärstenos med en kvarvarande njure behandlas med läkemedel som hämmar renin-angiotensin-aldosteronsystemet.

Nedsatt njurfunktion och njurtransplantation

Telmisartan/HCTZ får inte användas till patienter med kraftigt nedsatt njurfunktion (kreatininclearance < 30 ml/min) (se avsnitt Kontraindikationer). Det finns ingen erfarenhet av behandling med telmisartan/HCTZ hos patienter som nyligen genomgått njurtransplantation. Erfarenhet av behandling med telmisartan/HCTZ hos patienter med milt till måttligt nedsatt njurfunktion är begränsad. Därför rekommenderas regelbundna kontroller av kaliumnivån, kreatininhalten och serumurat. Azotemi kan förekomma vid behandling med tiazid-diuretika till patienter med nedsatt njurfunktion.

Telmisartan avlägsnas inte från blodet via hemofiltration och är inte dialyserbart.

Patienter med hypovolemi och/eller hyponatremi

Symtomgivande hypotoni, särskilt efter den första dosen, kan förekomma hos patienter med hyponatremi och/eller hypovolemi p.g.a. höga doser diuretika, saltreducerad kost, diarré eller kräkningar. Sådana tillstånd, i synnerhet hypovolemi och hyponatremi, måste åtgärdas innan behandling med MicardisPlus inleds.

Enstaka fall av hyponatremi åtföljt av neurologiska symtom (illamående, progressiv desorientering, apati) har observerats vid användning av HCTZ.

Dubbel blockad av renin-angiotensin-aldosteronsystemet (RAAS)

Det har visats att samtidig användning av ACE-hämmare, angiotensin II-receptorblockerare eller aliskiren ökar risken för hypotoni, hyperkalemi och nedsatt njurfunktion (inklusive akut njursvikt). Dubbel blockad av RAAS via kombinerad användning av ACE-hämmare, angiotensin II-receptorblockerare eller aliskiren rekommenderas därför inte (se avsnitt Interaktioner och Farmakodynamik).

Om det anses vara absolut nödvändigt med dubbel blockad får detta endast utföras under övervakning av en specialist, och patienten ska stå under frekvent noggrann övervakning av njurfunktion, elektrolyter och blodtryck.

ACE-hämmare och angiotensin II-receptorblockerare bör inte användas samtidigt hos patienter med diabetesnefropati.

Andra tillstånd som stimulerar renin-angiotensin-aldosteronsystemet

Hos patienter vars kärltonus och njurfunktion huvudsakligen styrs av aktiviteten i renin-angiotensin-aldosteron-systemet (t.ex. patienter med svår hjärtsvikt eller bakomliggande njursjukdom, inklusive njurartärstenos), har behandling med läkemedel som påverkar detta system förknippats med akut hypotoni, azotemi, oliguri och i sällsynta fall akut njurinsufficiens (se avsnitt Biverkningar).

Primär aldosteronism

Patienter med primär aldosteronism svarar i allmänhet inte på antihypertensiva läkemedel som verkar genom hämning av renin-angiotensinsystemet. Användning av telmisartan/HCTZ rekommenderas därför inte.

Stenos i aorta- och mitralisklaffen, obstruktiv hypertrofisk kardiomyopati

Liksom med andra vasodilaterande läkemedel bör försiktighet iakttas vid behandling av patienter med stenos i aorta- eller mitralisklaffen eller obstruktiv hypertrofisk kardiomyopati.

Metabola och endokrina effekter

Tiazidterapi kan försämra glukostoleransen, medan hypoglykemi kan inträffa hos diabetespatienter som behandlas med insulin eller antidiabetika och telmisartan. Blodglukosövervakning bör därför övervägas för dessa patienter. Dosjustering av insulin eller antidiabetika kan krävas vid behov. Latent diabetes mellitus kan manifesteras under tiazidbehandling.

Ökade kolesterol- och triglyceridnivåer har noterats i samband med behandling med tiaziddiuretika, men inga eller obetydliga effekter har rapporterats vid dosen 12,5 mg, som läkemedlet innehåller.

Hyperurikemi kan förekomma eller gikt kan utlösas hos vissa patienter under tiazidbehandling.

Elektrolytrubbningar

Liksom för alla patienter som behandlas med diuretika, bör regelbundna mätningar av serumelektrolyter göras med lämpliga intervall.

Tiazider, inklusive hydroklortiazid, kan orsaka rubbningar i vätske- eller elektrolytbalansen (inklusive hypokalemi, hyponatremi och hypokloremisk alkalos). Varningssignaler vid rubbningar i vätske- eller elektrolytbalansen är muntorrhet, törst, asteni, letargi, trötthet, rastlöshet, muskelsmärta eller kramper, muskeltrötthet, hypotoni, oliguri, takykardi och gastrointestinala symtom som illamående och kräkningar (se avsnitt Biverkningar).

- Hypokalemi

Även om hypokalemi kan utvecklas vid användning av tiaziddiuretika, kan samtidig behandling med telmisartan minska den diuretikainducerade hypokalemin. Risken för hypokalemi är störst hos patienter med levercirros, patienter med stor diures, patienter med otillräcklig oral elektrolyttillförsel och hos patienter med samtidig behandling med kortikosteroider eller adrenokortikotropt hormon (ACTH) (se avsnitt Interaktioner).

- Hyperkalemi

Däremot kan den antagonism som telmisartan-komponenten i läkemedlet utövar på angiotensin II-(AT1)-receptorer, leda till hyperkalemi. Även om kliniskt signifikant hyperkalemi inte har dokumenterats med telmisartan/HCTZ, ingår njurinsufficiens och/eller hjärtsvikt och diabetes mellitus bland riskfaktorerna för hyperkalemi. Kaliumsparande diuretika, kaliumtillskott eller saltersättningar som innehåller kalium ska användas med försiktighet tillsammans med telmisartan/HCTZ (se avsnitt Interaktioner).

- Hypokloremisk alkalos

Brist på klorid är vanligen mild och kräver normalt ingen behandling.

- Hyperkalcemi

Tiazider kan leda till minskad utsöndring av kalcium i urinen och medföra en övergående och lätt höjning av serumkalcium i frånvaro av kända tillstånd som påverkar kalciummetabolismen. Uttalad hyperkalcemi kan vara ett tecken på dold hyperparatyreos. Tiazider ska utsättas innan undersökningar av paratyreoideafunktionen genomförs.

- Hypomagnesemi

Tiazider har visats leda till ökad urinutsöndring av magnesium, vilket kan leda till hypomagnesemi (se avsnitt Interaktioner).

Etniska skillnader

Liksom alla andra angiotensin II-receptorblockerare, har telmisartan mindre uttalad blodtryckssänkande effekt hos svarta patienter än hos icke svarta, troligen p.g.a. en högre prevalens av låga reninnivåerstatus hos den svarta personer med hypertoni.

Ischemisk hjärtsjukdom

Liksom med alla antihypertensiva läkemedel, skulle en hjärtinfarkt eller stroke kunna utlösas av en kraftig blodtryckssänkning hos patienter med ischemisk hjärtsjukdom eller ischemisk kardiovaskulär sjukdom.

Allmänt

Överkänslighetsreaktioner mot HCTZ kan förekomma hos patienter med eller utan anamnes på allergi eller bronkialastma, men är mer trolig hos patienter med sådan bakgrund. Exacerbationer eller aktivering av systemisk lupus erythematosus har rapporterats vid användning av tiaziddiuretika, inklusive HCTZ.

Fall av fotosensitivitet har rapporterats med tiaziddiuretika (se avsnitt Biverkningar). Om en fotosensitivitetsreaktion inträffar under behandlingen, rekommenderas att man avbryter behandlingen. Om återinsättning anses nödvändig, är rekommendationen att skydda exponerade ytor från solen eller artificiellt UVA.

oroiKdal effusion, akut myopi och glaukom med sluten kammarvinkel

Hydroklortiazid, en sulfonamid, kan orsaka en idiosynkratisk reaktion, som resulterar i koroidal effusion med synfältsdefekt, akut övergående myopi och akut glaukom med sluten kammarvinkel. Symtomen inkluderar akut tillslag av minskad synskärpa eller ögonsmärta och uppträder normalt inom timmar till veckor efter insättning av läkemedlet. Obehandlat akut glaukom med sluten kammarvinkel kan leda till permanent synnedsättning. Primär behandling är utsättning av hydroklortiazid så snart som möjligt. Omedelbara medicinska eller kirurgiska behandlingar kan behöva övervägas om det intraokulära trycket förblir okontrollerat. Riskfaktorer för att utveckla akut glaukom med sluten kammarvinkel kan inkludera tidigare allergi mot sulfonamid eller penicillin.

Icke‑melanom hudcancer

En ökad risk för icke‑melanom hudcancer (NMSC) [basalcellscancer (BCC) och skivepitelcancer (SCC)] vid exponering för ökande kumulativ dos av HCTZ har setts i två epidemiologiska studier som baserats på det danska nationella cancerregistret (se avsnitt Biverkningar). Fotosensibiliserande effekter av HCTZ kan fungera som en möjlig mekanism för NMSC.

Patienter som tar HCTZ ska informeras om risken för NMSC och rådas att regelbundet kontrollera om nya lesioner uppkommit på huden, och genast rapportera alla misstänkta hudlesioner. Patienter bör rekommenderas möjliga förebyggande åtgärder såsom begränsad exponering för solljus och UV‑strålar och, vid exponering, tillräckligt skydd för att minimera risken för hudcancer. Misstänkta hudlesioner ska genast undersökas och undersökning ska eventuellt inbegripa histologiska undersökningar av biopsier. Användningen av HCTZ kan också behövas övervägas på nytt för patienter som tidigare drabbats av NMSC (se även avsnitt Biverkningar).

Akut respiratorisk toxicitet

Mycket sällsynta allvarliga fall av akut respiratorisk toxicitet, inklusive akut andnödssyndrom (ARDS), har rapporterats efter intag av hydroklortiazid. Lungödem utvecklas vanligtvis inom några minuter till timmar efter intag av hydroklortiazid. Till tidiga symtom hör dyspné, feber, försämrad lungfunktion och hypotoni. Om diagnosen akut andnödssyndrom misstänks ska MicardisPlus sättas ut och lämplig behandling sättas in. Hydroklortiazid ska inte ges till patienter som tidigare drabbats av akut andnödssyndrom efter intag av hydroklortiazid.

Intestinalt angioödem

Intestinalt angioödem har rapporterats hos patienter som behandlas med angiotensin II-receptorblockerare (se avsnitt Biverkningar). Dessa patienter uppvisade följande symtom: buksmärtor, illamående, kräkningar och diarré. Symtomen försvann efter utsättning av angiotensin II-receptorblockerare. Om intestinalt angioödem diagnostiseras ska behandlingen med telmisartan avbrytas och lämplig monitorering påbörjas tills symtomen helt försvunnit.

Laktos

Detta läkemedel innehåller laktos. Patienter med något av följande sällsynta ärftliga tillstånd bör inte använda detta läkemedel: galaktosintolerans, total laktasbrist eller glukos-galaktosmalabsorption.

Sorbitol

MicardisPlus 40 mg/12,5 mg tabletter

MicardisPlus 40 mg/12,5 mg tabletter innehåller 169 mg sorbitol i varje tablett.

MicardisPlus 80 mg/12,5 mg tabletter

MicardisPlus 80 mg/12,5 mg tabletter innehåller 338 mg sorbitol i varje tablett. Patienter med hereditär fruktosintolerans ska inte använda detta läkemedel.

Natrium

Varje tablett innehåller mindre än 1 mmol (23 mg) natrium per tablett, d.v.s. är näst intill ”natriumfritt”.

Litium

Reversibel ökning av serumkoncentrationen och toxicitet av litium har rapporterats vid samtidig användning av litium och ACE-hämmare. Sällsynta fall har även rapporterats med angiotensin II-receptorblockerare (inklusive telmisartan/HCTZ). Samtidig behandling med litium och telmisartan/HCTZ rekommenderas inte (se avsnitt Varningar och försiktighet). Om kombinationen är nödvändig, rekommenderas noggrann uppföljning av litiumnivån i serum under samtidig användning.

Läkemedel som kan medföra kaliumförlust och hypokalemi (t.ex. andra kaliuretiska diuretika, laxermedel, kortikosteroider, ACTH, amfotericin, karbenoxolon, penicillin G-natrium, salicylsyra och dess derivat).

Om dessa substanser förskrivs samtidigt som HCTZ-telmisartan-kombinationen, bör plasmanivåerna av kalium följas. Dessa läkemedel kan potentiera effekten av HCTZ på serumkalium (se avsnitt Varningar och försiktighet).

Joderade kontrastmedel

Vid vätskebrist orsakad av diuretika ökar risken för akut funktionell njursvikt, särskilt i samband med användning av höga doser joderade kontrastmedel. Innan den joderade produkten administreras måste patienten rehydreras.

Läkemedel som kan leda till ökade kaliumnivåer och hyperkalemi (t.ex. ACE-hämmare, kaliumsparande diuretika, kaliumtillskott, saltersättning som innehåller kalium, ciklosporin eller andra läkemedel som heparin-natrium).

Om dessa läkemedel förskrivs samtidigt som HCTZ-telmisartan-kombinationen, bör plasmanivåerna av kalium följas. Baserat på erfarenhet av användning av läkemedel som hämmar renin-angiotensinsystemet, kan samtidig användning av dessa läkemedel leda till ökat serumkalium och kan därför inte rekommenderas (se avsnitt Varningar och försiktighet).

Läkemedel som påverkas av störningar i serumkalium

Regelbunden kontroll av serumkalium och EKG rekommenderas när telmisartan/HCTZ ges tillsammans med läkemedel som påverkas av förändringar i serumkalium-nivån (t.ex. digitalisglykosider, antiarytmika) och följande läkemedel som kan leda till torsade de pointes (vilket inkluderar vissa antiarytmika) eftersom

hypokalemi är en predisponerande faktor för torsade de pointes.

• klass Ia antiarytmika (t.ex. kinidin, hydrokinidin, disopyramid)

• klass III antiarytmika (t.ex. amiodaron, sotalol, dofetilid, ibutilid)

• vissa antipsykotiska läkemedel (t.ex. tioridazin, klorpromazin, levopromazin, trifluoperazin, cyamemazin, sulpirid, sultoprid, amisulprid, tiaprid, pimozid, haloperidol, droperidol)

• övriga (t.ex. bepridil, cisaprid, difemanil, erytromycin IV, halofantrin, mizolastin, pentamidin, sparfloxacin, terfenadin, vincamin IV.)

Digitalisglykosider

Tiazid-inducerad hypokalemi eller hypomagnesemi kan leda till digitalis-inducerad arytmi (se avsnitt Varningar och försiktighet).

Digoxin

När telmisartan gavs samtidigt med digoxin observerades en ökning av medianvärdet för maximal plasmakoncentration (49%) samt för dalvärde (20 %) av digoxin. Vid insättning, justering eller utsättning av telmisartan ska digoxinnivåerna monitoreras så att de bibehålls inom det terapeutiska området.

Andra antihypertensiva läkemedel

Telmisartan kan öka den antihypertensiva effekten av andra antihypertensiva läkemedel.

Data från kliniska prövningar har visat att förekomsten av biverkningar som hypotoni, hyperkalemi och nedsatt njurfunktion (inklusive akut njursvikt) är högre vid dubbel blockad av renin-angiotensin-aldosteronsystemet (RAAS) genom kombinerad användning av ACE-hämmare, angiotensin II-receptorblockerare eller aliskiren jämfört med användning av ett enda läkemedel som påverkar RAAS (se avsnitt Kontraindikationer, Varningar och försiktighet och Farmakodynamik).

Diabetesläkemedel (orala antidiabetika och insulin)

Dosjustering av diabetesläkemedlet kan behövas (se avsnitt Varningar och försiktighet).

Metformin

Metformin bör användas med försiktighet: det finns risk för att laktacidos utlöses genom en eventuell funktionell njurinsufficiens knuten till HCTZ.

Kolestyramin och kolestipol

Absorptionen av HCTZ försämras i närvaro av anjonbytar-resiner.

Icke-steroida antiinflammatoriska läkemedel

NSAID (d.v.s. acetylsalicylsyra i antiinflammatorisk dos, COX-2-hämmare och icke selektiva NSAID) kan minska den diuretiska, natriuretiska och antihypertensiva effekten av tiaziddiuretika och den antihypertensiva effekten av angiotensin-II-receptorblockerare.

Hos vissa patienter med nedsatt njurfunktion (t.ex. dehydrerade patienter eller äldre patienter med nedsatt njurfunktion) kan samtidig användning av angiotensin-II-receptorblockerare och läkemedel som hämmar cyklooxygenas leda till ytterligare försämring av njurfunktionen, eventuellt inklusive akut njursvikt, som vanligen är reversibel. Av det skälet ska kombinationen användas med försiktighet, särskilt hos äldre. Patienter ska vara adekvat hydrerade och man bör överväga att monitorera njurfunktionen efter att behandlingen har initierats och med jämna mellanrum därefter.

I en studie gav kombinationen telmisartan och ramipril en 2,5-faldig ökning av AUC_0-24 och C_max för ramipril och ramiprilat. Den kliniska relevansen av denna observation är okänd.

Blodtryckshöjande aminer (t.ex. noradrenalin)

Effekten av dessa aminer kan minska.

Icke depolariserande skelettmuskelrelaxantia (t.ex. tubokurarin)

Effekten av icke depolariserande skelettmuskelrelaxantia kan potentieras av HCTZ.

Läkemedel för behandling av gikt (t.ex. probenecid, sulfinpyrazon och allopurinol)

Dosjustering av urinsyradrivande behandling kan vara nödvändig eftersom HCTZ kan höja nivån av serumurat. Ökad dosering av probenecid eller sulfinpyrazon kan vara nödvändig. Samtidig tillförsel av tiazider kan leda till ökad incidens av överkänslighetsreaktioner mot allopurinol.

Kalciumsalter

Tiaziddiuretika kan öka serumkalcium p.g.a, minskad utsöndring. Om kalciumtillskott eller kalciumsparande läkemedel (t.ex. vitamin D-behandling) måste förskrivas, bör serumkalciumnivåerna följas och utgöra underlag för justering av kalciumdosen.

Betablockerare och diazoxid

Den hyperglykemiska effekten av betablockerare och diazoxid kan förstärkas av tiazider.

Antikolinergika (t.ex. atropin, biperiden) kan leda till ökad biotillgänglighet för tiaziddiuretika genom minskad gastrointestinal motilitet och ventrikeltömningshastighet.

Amantadin

Tiazider kan leda till ökad risk för biverkningar av amantadin.

Cytotoxiska läkemedel (t.ex. cyklofosfamid, metotrexat)

Tiazider kan leda till minskad renal utsöndring av cytotoxiska läkemedel och potentiera den myelosuppressiva effekten.

Baserat på de farmakologiska egenskaperna kan följande läkemedel förväntas potentiera den hypotensiva effekten av alla antihypertensiva läkemedel, inklusive telmisartan: baklofen, amifostin. Dessutom kan ortostatisk hypotoniension förstärkas av alkohol, barbiturater, narkotika och antidepressiva läkemedel.

Det finns inte tillräckliga data från användningen av telmisartan/HCTZ hos gravida kvinnor. Data från djurstudier har visat reproduktionstoxikologiska effekter (se avsnitt Prekliniska uppgifter).

Epidemiologiska data rörande risken för fosterskada efter exponering för ACE-hämmare under graviditetens första trimester är inte entydiga, dock kan en något ökad riskinte uteslutas. Kontrollerade epidemiologiska data saknas för angiotensin II-receptorblockerare men likartade risker kan föreligga för denna läkemedelsgrupp. Om inte fortsatt behandling med angiotensin II-receptorblockerare anses nödvändig bör patienter som planerar graviditet erhålla alternativ behandling där säkerhetsprofilen är väl dokumenterad för användning under graviditet. Vid konstaterad graviditet bör behandling med angiotensin II-receptorblockerare avbrytas direkt och, om lämpligt, bör en alternativ behandling påbörjas.

Det är känt att exponering för angiotensin II-receptorblockerare under andra och tredje trimestern kan inducera human fostertoxicitet (nedsatt njurfunktion, oligohydramnios, hämning av skallförbening) och neonatal toxicitet (njursvikt, hypotoni, hyperkalemi) (se avsnitt Prekliniska uppgifter).

Om exponering för angiotensin II-receptorblockerare förekommit under graviditetens andra trimester rekommenderas ultraljudskontroll av njurfunktion och skalle.

Spädbarn vars mödrar har använt angiotensin II-receptorblockerare bör observeras noggrant med avseende på hypotoni (se avsnitt Kontraindikationer och Varningar och försiktighet).

Det finns begränsad erfarenhet av användning av HCTZ under graviditet, särskilt under den första trimestern. Data från djurstudier är otillräckliga. Hydroklortiazid passerar placentabarriären. Baserat på den farmakologiska verkningsmekanismen för HCTZ kan användning under andra och tredje trimestern störa foster/placenta-perfusionen och orsaka fetala och neonatala effekter som ikterus, störningar i elektrolytbalansen och trombocytopeni.

Hydroklortiazid bör inte användas vid graviditetsödem, graviditetshypertoni eller vid havandeskapsförgiftning på grund av risken för minskad plasmavolym och försämrad placentagenomblödning utan att sjukdomsförloppet påverkas positivt.

Hydroklortiazid bör inte användas vid essentiell hypertoni hos gravida kvinnor, förutom i sällsynta situationer där ingen annan behandling kan användas.

Eftersom det saknas information angående användning av telmisartan/HCTZ under amning, rekommenderas inte telmisartan/HCTZ. Alternativa behandlingar med bättre dokumenterad säkerhetsprofil är att föredra under amning, speciellt vid amning av nyfödda eller prematura barn.

Hydroklortiazid utsöndras i bröstmjölk i små mängder. Höga doser av tiazider som orsakar kraftig diures kan hämma mjölkproduktionen. Användning av telmisartan/HCTZ under amning rekommenderas inte. Om telmisartan/HCTZ används under amning, ska lägsta möjliga dos eftersträvas.

Inga studier av fertiliteten hos människa har utförts med den fasta doskombinationen eller med de enskilda komponenterna.

I prekliniska studier har inga effekter av telmisartan eller HCTZ på manlig eller kvinnlig fertilitet observerats.

MicardisPlus kan påverka förmågan att framföra fordon och använda maskiner. I enstaka fall kan blodtryckssänkande behandling, med t.ex. telmisartan/HCTZ, orsaka yrsel, synkope eller vertigo.

Om patienter drabbas av dessa biverkningar ska de undvika potentiellt riskfyllda uppgifter, såsom att framföra fordon eller använda maskiner.

Sammanfattning av säkerhetsprofilen

Den vanligast rapporterade biverkningen är yrsel. Allvarligt angioödem kan förekomma i sällsynta fall (≥1/10 000<1/1 000).

Den totala incidensen av rapporterade biverkningar med telmisartan/HCTZ har visat sig vara likartad den som observerats med enbart telmisartan i randomiserade kliniska studier på 1 471 patienter som randomiserade till behandling med telmisartan plus HCTZ (835) eller enbart telmisartan (636). Biverkningar uppvisade ingen relation till dosen eller korrelation till kön, ålder eller etnicitet.

Biverkningar i tabellform

Biverkningar som har rapporterats i kliniska studier och som förekom oftare (p ≤ 0,05) med telmisartan plus HCTZ än med placebo visas nedan fördelade på klassificeringen av organsystem. Biverkningar som är kända vid behandling med en av komponenterna, men inte har setts i de kliniska studierna, kan förekomma under behandling med telmisartan/HCTZ.

Biverkningar som tidigare rapporterats med en av de enskilda komponenterna kan vara potentiella biverkningar av MicardisPlus, även om de inte har observerats i kliniska studier av läkemedlet.

Biverkningarna har sorterats under frekvensrubriker med följande kategorier:

mycket vanliga ( ≥ 1/10); vanliga (≥ 1/100, < 1/10); mindre vanliga (≥ 1/1 000, < 1/100); sällsynta (≥ 1/10 000, < 1/1 000), mycket sällsynta (< 1/10 000), ingen känd frekvens (kan inte beräknas från tillgängliga data).

Biverkningarna presenteras inom varje frekvensområde efter fallande allvarlighetsgrad.

Tabell 1: Tabell över biverkningar (MedDRA) från placebokontrollerade studier och från erfarenhet efter marknadsintroduktion

¹ Baserad på erfarenhet efter marknadsintroduktion.

² Se underavsnitt nedan för ytterliggare information.

^a Biverkningar förekom med likartad frekvens hos patienter behandlade med placebo och telmisartan. Den totala incidensen av biverkningar som rapporterades med telmisartan (41,4 %) var vanligen jämförbar med placebo (43,9 %) i placebo­kontrollerade studier. De biverkningar som anges ovan har rapporterats från alla kliniska studier hos patienter som behandlas med telmisartan för hypertoni eller patienter 50 år eller äldre med hög risk för kardiovaskulära händelser.

Beskrivning av utvalda biverkningar

Avvikande leverfunktion/leverrubbning

Flest fall av avvikande leverfunktion/leverrubbning efter marknadsintroduktion av telmisartan har inträffat hos japanska patienter. Japanska patienter har högre sannolikhet att uppleva dessa biverkningar.

Sepsis

I ProFESS studien observerades en ökad incidens av sepsis med telmisartan jämfört med placebo. Dessa biverkningar kan vara en tillfällighet eller relaterade till en mekanism som för närvarande inte är känd (se avsnitt Farmakodynamik).

Interstitiell lungsjukdom

Fall av interstitiell lungsjukdom som har ett tidsmässigt samband med intag av telmisartan, har rapporterats efter marknadssintroduktion. Ett orsakssamband har dock inte fastställts.

Icke‑melanom hudcancer

Baserat på tillgängliga uppgifter från epidemiologiska studier har ett kumulativt dosberoende samband setts mellan HCTZ och NMSC (se även avsnitt Varningar och försiktighet och Farmakodynamik).

Intestinalt angioödem

Intestinalt angioödem har rapporterats efter användning av angiotensin II-receptorblockerare (se avsnitt Varningar och försiktighet).

Rapportering av misstänkta biverkningar

Det är viktigt att rapportera misstänkta biverkningar efter att läkemedlet godkänts. Det gör det möjligt att kontinuerligt övervaka läkemedlets nytta-riskförhållande. Hälso- och sjukvårdspersonal uppmanas att rapportera varje misstänkt biverkning till Läkemedelsverket, men alla kan rapportera misstänkta biverkningar till Läkemedelsverket, www.lakemedelsverket.se. Postadress

Läkemedelsverket
Box 26
751 03 Uppsala

Det finns begränsade data beträffande överdosering av telmisartan hos människa. . I vilken graden HCTZ elimineras vid hemodialys har inte kunnat fastställas.

Symtom

De mest framträdande tecknen på överdosering av telmisartan var hypotoni och takykardi; även bradykardi, yrsel, kräkningar, ökat serumkreatinin och akut njursvikt har rapporterats. Överdosering med HCTZ är förknippat med elektrolytförlust (hypokalemi, hypokloremi) och hypovolemi som ett resultat av kraftig diures. De vanligaste tecknen och symtomen på överdosering är illamående och somnolens. Hypokalemi kan resultera i muskelspasmer och/eller accentuerad arytmi associerad med samtidig behandling med digitalisglykosider och vissa antiarytmiska läkemedel.

Behandling

Telmisartan elimineras inte via hemofiltration och är inte dialyserbart. Patienten bör övervakas noga och behandlingen ska vara symtomatisk och understödjande. Behandlingen beror på tiden efter intag och symtomens allvarlighetsgrad. Föreslagna åtgärder är igångsättning av kräkningar och/eller magsköljning. Aktivt kol kan vara användbart vid behandling av överdosering. Serumelektrolyter och kreatinin ska följas ofta. Om hypotoni uppträder ska patienten placeras i ryggläge och snabbt ges salt och vätskeersättning.

MicardisPlus är en kombination av en angiotensin II-receptorblockerare, telmisartan, och ett tiazid-diuretikum, hydroklortiazid. Kombinationen av dessa innehållsämnen har en additiv antihypertensiv effekt, d.v.s. reducerar blodtrycket i högre utsträckning än vardera komponenten enbart. MicardisPlus en gång dagligen leder till effektiv sänkning av blodtrycket inom det terapeutiska dosintervallet.

Verkningsmekanism

Telmisartan är en oral effektiv och specifik angiotensin II-receptor-subtyp 1-(AT1)-blockerare. Telmisartan tränger med mycket hög affinitet bort angiotensin II från dess bindningsställen på AT1-receptorsubtypen, som svarar för de kända effekterna av angiotensin II. Telmisartan uppvisar ingen aktivitet som partiell agonist vid AT1-receptorn. Telmisartan binds selektivt till AT1-receptorn. Bindningen är långvarig. Telmisartan uppvisar ingen affinitet till andra receptorer, såsom AT2 och andra sämre karaktäriserade AT-receptorer. Den funktionella rollen för dessa receptorer är inte känd, inte heller effekten av eventuell överstimulering av angiotensin II, vars nivåer ökar med telmisartan. Telmisartan leder till minskade aldosteronnivåer i plasma. Telmisartan hämmar inte humant plasmarenin och blockerar inte jonkanaler. Telmisartan hämmar inte det angiotensinomvandlande enzymet (kininas II), vilket är det enzym som också bryter ner bradykinin. Således förväntas ingen potentiering av bradykininmedierade biverkningar.

80 mg telmisartan administrerat till friska försökspersoner hämmar nästan fullständigt den ökning av blodtrycket som utlöses av angiotensin II. Hämningen varar mer än 24 timmar och är fortfarande mätbar upp till 48 timmar.

Hydroklortiazid är ett tiazid-diuretikum. Mekanismen för den antihypertensiva effekten av tiazid-diuretika är inte fullt känd. Tiazider påverkar njurtubulis förmåga att reabsorbera elektrolyter och ökar utsöndringen av natrium och klorid i ungefär samma grad. Den diuretiska effekten av HCTZ leder till minskad plasmavolym, ökad plasmarenin-aktivitet, ökad aldosteronsekretion, vilket innebär ökad förlust av kalium och bikarbonat i urinen samt minskat serum-kalium. Samtidig användning av telmisartan tenderar att motverka kaliumförlusten vid diuretikabehandling, troligen genom blockad av renin-angiotensin-aldosteronsystemet. Med HCTZ påbörjas diuresen inom 2 timmar, med maximal effekt efter ca 4 timmar, effekten varar 6‑12 timmar.

Farmakodynamisk effekt

Behandling av essentiell hypertoni

Den antihypertensiva effekten inträder gradvis inom 3 timmar efter den första dosen telmisartan. Den maximala sänkningen av blodtrycket uppnås vanligtvis 4 - 8 veckor efter behandlingsstart och bibehålls under långtidsbehandling. Den antihypertensiva effekten kvarstår konstant under 24 timmar efter dosering, vilket har visats med ambulatoriska blodtrycksmätningar, inkluderat de sista 4 timmarna före nästa dos. Detta bekräftas även av mätningar utförda vid tidpunkten för maximal effekt och omedelbart före nästa dos (genom att kvoten mellan lägsta och högsta blodtrycksvärde konsekvent ligger över 80 % efter intag av doser på 40 mg och 80 mg telmisartan i placebokontrollerade kliniska studier).

Hos patienter med hypertoni sänker telmisartan både systoliskt och diastoliskt blodtryck utan att påverka hjärtfrekvensen. Den antihypertensiva effekten av telmisartan är jämförbar med effekten av andra typer av antihypertensiva läkemedel (vilket visats i kliniska prövningar där telmisartan jämförts med amlodipin, atenolol, enalapril, hydroklortiazid och lisinopril).

Vid abrupt utsättning av behandling med telmisartan återgår blodtrycket gradvis till blodtrycksnivån före behandlingen under flera dagar, utan några tecken på hastig blodtrycksstegring (”rebound hypertoni”).

Incidensen av torrhosta var signifikant lägre hos patienter som behandlats med telmisartan jämfört med de som fick ACE-hämmare vid direkta jämförelser av de två antihypertensiva behandlingarna i kliniska studier.

Klinisk effekt och säkerhet

Kardiovaskulär prevention

ONTARGET (ONgoing Telmisartan Alone and in Combination with Ramipril Global Endpoint Trial) jämförde effekten av telmisartan, ramipril och kombinationen av telmisartan och ramipril på kardiovaskulära parametrar hos 25 620 patienter i åldern 55 år eller äldre med anamnesn på kranskärlssjukdom, stroke, TIA, perifer arteriell sjukdom, eller typ 2-diabetes mellitus medtecken på målorganskada (t.ex. retinopati, vänsterkammarhypertrofi, makro- eller mikroalbuminuri), d.v.s. en population med risk för kardiovaskulära händelser.

Patienter randomiserades till en av följande tre behandlingsgrupper: telmisartan 80 mg (n = 8542), ramipril 10 mg (n = 8 576), eller kombinationen av telmisartan 80 mg plus ramipril 10 mg (n = 8502). Patienterna följdes upp under i genomsnitt 4,5 år.

Telmisartan uppvisade en liknande effekt som ramipril beträffande reduktion av primärt sammansatt effektmått som bestod av kardiovaskulär död, icke-fatal hjärtinfarkt, icke-fatal stroke eller sjukhusinläggning p.g.a. hjärtsvikt. Incidensen av primärt effektmått var likartad i telmisartan- (16,7 %) och ramiprilgruppen (16,5 %) . Riskkvoten för telmisartan jämfört med ramipril var 1,01 (97,5 % KI 0,93 – 1,10 p (non-inferiority) = 0,0019 vid en marginal på 1,13). Mortalitet oavsett orsak var 11,6 % resp. 11,8 % hos patienter som behandlades med telmisartan respektive ramipril.

Telmisartan visade sig vara lika effektivt som ramipril beträffance det fördefinierade sekundära effektmåttet bestående av kardiovaskulär död, icke-fatal hjärtinfarkt, och icke-fatal stroke [0,99 (97,5 % KI 0,90 – 1,08), p (non-inferiority) = 0,0004]. Detta var det primära effektmåttet i referensstudien HOPE (The Heart Outcomes Prevention Evaluation Study), som utvärderade effekten av ramipril jämfört med placebo.

I TRANSCEND randomiserades patienter som inte tolererade ACE-hämmare, med i övrigt liknande inklusionskriterier som i ONTARGET, till telmisartan 80 mg (n=2954) eller placebo (n=2972), båda som tillägg till standardbehandling. Den genomsnittliga uppföljningstiden var 4 år och 8 månader. Ingen statistiskt signifikant skillnad i incidensen av primärt kombinerat effektmått (kardiovaskulär död, icke-fatal hjärtinfarkt, icke-fatal stroke eller sjukhusinläggning p.g.a. hjärtsvikt) noterades [15,7 % i telmisartangruppen och 17,0 % i placebo gruppen med en riskkvot på 0,92 (95 % KI 0,81 – 1,05, p = 0,22)]. Studier visade en fördel för telmisartan jämfört med placebo beträffande fördefinierat sekundärt kombinerat effektmått, med kardiovaskulär död, icke-fatal hjärtinfarkt, och icke-fatal stroke [0,87 (95 % KI 0,76 – 1,00, p = 0,048)]. Det fanns inga tecken på fördelar beträffande kardiovaskulär mortalitet (riskkvot 1,03, 95 % KI 0,85 – 1,24).

Hosta och angioödem rapporterades mindre frekvent hos patienter som behandlades med telmisartan än hos patienter som behandlades med ramipril, medan hypotoni rapporterades mer frekvent med telmisartan.

Kombinationen av telmisartan och ramipril ledde inte till ytterligare fördelar jämfört med ramipril eller telmisartan ensamt. Kardiovaskulär mortalitet och mortalitet oavsett orsak förekom i högre antal vid kombinationsbehandling. Dessutom noterades signifikant högre incidens av hyperkalemi, njursvikt, hypotoni och svimningar i kombinationsgruppen. Av den anledningen rekommenderas inte användning av telmisartan och ramipril i kombination till denna patientgrupp.

I studien ”Prevention Regimen For Effectively avoiding Second Strokes” (PRoFESS) med patienter 50 år eller äldre, som nyligen genomgått stroke, noterades en ökad incidens av sepsis med telmisartan jämfört med placebo, 0,70 % jämfört med 0,49 % [RR 1,43 (95 % KI 1,00 – 2,06)]; incidensen av fatal sepsis var förhöjd hos patienter som behandlades med telmisartan (0,33 %) jämfört med patienter på placebo (0,16 %) [RR 2,07 (95 % KI 1,14 – 3,76)]. Den observerade ökningen i förekomst av sepsis som var relaterad till användning av telmisartan kan antingen vara en tillfällighet eller ha samband med en mekanism som för närvarande inte är känd.

Två stora randomiserade, kontrollerade prövningar (ONTARGET (ONgoing Telmisartan Alone and in combination with Ramipril Global Endpoint Trial) och VA NEPHRON-D [The Veterans Affairs Nephropathy in Diabetes]) har undersökt den kombinerade användningen av en ACE-hämmare och en angiotensin II-receptorblockerare.

ONTARGET var en studie som genomfördes på patienter med en anamnes på kardiovaskulär och cerebrovaskulär sjukdom, eller typ 2-diabetes mellitus åtföljt av evidens för målorganskada. För mer detaljerad information, se ovan under rubriken Kardiovaskulär prevention.

VA NEPHRON-D var en studie på patienter med typ 2-diabetes mellitus och diabetesnefropati.

Dessa studier har inte visat någon signifikant fördelaktig effekt på renala och/eller kardiovaskulära resultat och mortalitet, medan en ökad risk för hyperkalemi, akut njurskada och/eller hypotoni observerades jämfört med monoterapi. Då deras farmakodynamiska egenskaper liknar varandra är dessa resultat även relevanta för andra ACE-hämmare och angiotensin II-receptorblockerare.

ACE-hämmare och angiotensin II-receptorblockerare bör därför inte användas samtidigt hos patienter med diabetesnefropati.

ALTITUDE (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease Endpoints) var en studie med syfte att testa nyttan av att lägga till aliskiren till en standardbehandling med en ACE-hämmare eller en angiotensin II-receptorblockerare hos patienter med typ 2-diabetes mellitus och kronisk njursjukdom, kardiovaskulär sjukdom eller både och. Studien avslutades i förtid eftersom det fanns en ökad risk för oönskat utfall. Både kardiovaskulär död och stroke var numerärt vanligare i aliskirengruppen än i placebogruppen och biverkningar och allvarliga biverkningar av intresse (hyperkalemi, hypotoni och njurdysfunktion) rapporterades med högre frekvens i aliskirengruppen än i placebogruppen.

Epidemiologiska studier har visat att långtidsbehandling med HCTZ leder till minskad kardiovaskulär mortalitet och morbiditet.

Effekten av den fasta kombinationen telmisartan/HCTZ på mortalitet och kardiovaskulär morbiditet är för närvarande inte känd.

Icke‑melanom hudcancer

Baserat på tillgängliga uppgifter från epidemiologiska studier har ett kumulativt dosberoende samband setts mellan HCTZ och NMSC. I en studie ingick en population som bestod av 71 533 fall av BCC och 8 629 fall av SCC matchade mot 1 430 833 respektive 172 462 populationskontroller. Hög användning av HCTZ (≥ 50 000 mg kumulativt) var associerad med en justerad oddskvot på 1,29 (95 % KI: 1,23‑1,35) för BCC och 3,98 (95 % KI: 3,68‑4,31) för SCC. Ett tydligt kumulativt dos-responssamband sågs för både BCC och SCC. En annan studie visade på ett möjligt samband mellan läppcancer (SCC) och exponering för HCTZ: 633 fall av läppcancer matchades med 63 067 populationskontroller med användning av en strategi med provtagning på riskgrupper. Ett kumulativt dos-responsförhållande påvisades med en justerad oddskvot på 2,1 (95 % KI: 1,7‑2,6) som steg till en oddskvot på 3,9 (3,0‑4,9) för hög användning (~25 000 mg) och en oddskvot på 7,7 (5,7‑10,5) för den högsta kumulativa dosen (~100 000 mg) (se även avsnitt Varningar och försiktighet).

Pediatrisk population

Europeiska läkemedelsmyndigheten har beviljat undantag från kravet att skicka in studieresultat för MicardisPlus för alla grupper av den pediatriska populationen för hypertoni (information om pediatrisk användning finns i avsnitt Dosering).

Samtidig tillförsel av HCTZ och telmisartan förefaller inte påverka farmakokinetiken av endera substansen hos friska försökspersoner.

Absorption

Telmisartan: Efter oral tillförsel uppnås maximal plasmakoncentration av telmisartan inom 0,5‑1,5 timme efter dosering. Den absoluta biotillgängligheten för telmisartan 40 mg resp. 160 mg var 42% resp. 58%. När telmisartan intas med föda minskar biotillgängligheten med en minskning av ytan under plasmakoncentration-tidkurvan (AUC) med ca 6 % för 40 mg telmisartan och med ca 19 % för dosen 160 mg. Tre timmar efter dosering är plasmakoncentrationen likartad vare sig telmisartan intagits med eller utan föda. Minskningen i AUC är liten och förväntas inte leda till en minskad terapeutisk effekt. Telmisartan ackumuleras inte signifikant i plasma vid upprepad tillförsel.

Hydroklortiazid: Efter oral tillförsel av den fasta doskombinationen uppnås maxkoncentrationen av HCTZ ungefär 1,0‑3,0 timmar efter dosering. Baserat på den kumulativa renala utsöndringen av HCTZ var den absoluta biotillgängligheten ca 60 %.

Distribution

Telmisartan är höggradigt bundet till plasmaproteiner (> 99,5%), framförallt albumin och orosomukoid. Den skenbara distributionsvolymen för telmisartan vid är ungefär 500 liter, vilket tyder på att telmisartan också binder till vävnaderna.

Hydroklortiazid är proteinbundet i plasma till 64 % och den skenbara distributionsvolymen är 0,8 ± 0,3  l/kg.

Metabolism

Telmisartan metaboliseras genom konjugering till farmakologiskt inaktiv acylglukuronid. Glukuronid av modersubstansen är den enda metabolit som har identifierats hos människa. Efter en engångsdos av 14C-märkt telmisartan representerar glukuroniden 11% av radioaktiviteten i plasma. Cytokrom P450- isoenzymer deltar inte i metaboliseringen av telmisartan.

Hydroklortiazid metaboliseras inte hos människa

Eliminering

Telmisartan: Efter oral eller intravenös tillförsel av 14C-märkt telmisartan elimineras huvuddelen av dosen (> 97%) i faeces, via biliär utsöndring. Endast obetydliga mängder återfanns i urin. Total plasmaclearance av telmisartan efter oral tillförsel är > 1 500 ml/min. Terminal halveringstid var> 20 timmar.

Hydroklortiazid utsöndras i huvudsak som oförändrad substans i urinen.

Ca 60% av den orala dosen elimineras inom 48 timmar. Renalt clearance är ca 250-300 ml/min. Den terminala eliminationshalveringstiden för hydroklortiazid är 10-15 timmar.

Linjäritet/icke-linjäritet

Telmisartan: Farmakokinetiken för oralt administrerat telmisartan är icke-linjär i dosintervallet 20‑160 mg med mer än proportionella ökningar av plasmakoncentrationer (C_max och AUC) med ökande doser. Telmisartan ackumuleras inte signifikant i plasma vid upprepad tillförsel.

Hydroklortiazid uppvisar linjär farmakokinetik.

Farmakokinetik hos specifka populationer

Äldre

Farmakokinetiken för telmisartan skiljer sig inte åt hos äldre och yngre patienter.

Kön

Plasmakoncentrationen av telmisartan är ungefär 2-3 gånger högre hos kvinnor än hos män. I kliniska studier fann man dock inte någon signifikant skillnad i blodtryckssvar eller incidens av ortostatisk hypotoni hos kvinnor. Inga dosjusteringar är nödvändiga. Det finns en trend till högre plasmakoncentrationer av HCTZ hos kvinnor än hos män. Detta anses inte ha klinisk relevans.

Nedsatt njurfunktion

Lägre plasmakoncentrationer observerades hos patienter med nedsatt njurfunktion som behandlas med dialys. Telmisartan är höggradigt bundet till plasmaproteiner hos patienter med nedsatt njurfunktion och kan inte avlägsnas med dialys. Halveringstiden för elimineringsfasen är inte förändrad hos patienter med nedsatt njurfunktion. Hos patienter med nedsatt njurfunktion är hastigheten för HCTZ-eliminering reducerad. I en studie med patienter med genomsnittligt kreatininclearance på 90 ml/min ökade elimineringshalveringstiden av HCTZ. Hos patienter utan egen njurfunktion var halveringstiden för eliminering ca 34 timmar.

Nedsatt leverfunktion

I farmakokinetiska studier av patienter med nedsatt leverfunktion sågs en ökning av absolut biotillgänglighet upp till nästan 100 %. Halveringstiden för eliminerings är inte förändrad hos patienter med leverinsufficiens.

I prekliniska säkerhetsstudier där telmisartan och HCTZ samtidigt tillfördes till normotensiva råttor och hundar, hade doser jämförbara med den kliniska dosen inga ytterligare effekter jämfört med de som observerats med endera substansen enbart. De toxikologiska fynd som observerats har ingen relevans för behandling av människor.

Följande toxikologiska fynd är välkända från prekliniska studier med ACE-hämmare och angiotensin II-receptorblockerare: minskning av röda blodkroppsparametrar (erytrocyter, hemoglobin, hematokrit), förändringar i renal hemodynamik (ökat blodurea och kreatinin), ökad reninaktivitet i plasma, hypertrofi/hyperplasi i de juxtaglomerulära cellerna och skador på gastrointestinal slemhinna . Gastrointestinala sår kunde motverkas/förbättras genom tillägg av oralt given koksaltlösning och gemensamma burar. Hos hund sågs dilatation och atrofi av renala tubuli. Dessa fynd anses bero på den farmakologiska aktiviteten av telmisartan.

Inga effekter av telmisartan på fertiliteten hos hanar eller honor observerades.

Inga tydliga bevis på teratogen effekt har observerats, men vid toxiska dosnivåer av telmisartan observerades en effekt på den postnatala utvecklingen hos avkomman såsom lägre kroppsvikt och fördröjd ögonöppnning.

Telmisartan visade inga tecken på mutagenicitet eller relevant klastogen aktivitet i in vitro studier och inga tecken på karcinogenicitet hos råtta och mus. Studier med HCTZ har visat på en genotoxisk eller karcinogen effekt i vissa experimentella modeller.

För fostertoxiska effekter av kombinationen telmisartan/hydroklortiazid, se avsnitt Graviditet.

Kvalitativ och kvantitativ sammansättning

MicardisPlus 40 mg/12,5 mg tabletter

Varje tablett innehåller 40 mg telmisartan och 12,5 mg hydroklortiazid.

MicardisPlus 80 mg/12,5 mg tabletter

Varje tablett innehåller 80 mg telmisartan och 12,5 mg hydroklortiazid.

Hjälpämnen med känd effekt

MicardisPlus 40 mg/12,5 mg tabletter

Varje tablett innehåller 112 mg laktosmonohydrat motsvarande 107 mg vattenfri laktos.

Varje tablett innehåller 169 mg sorbitol (E420).

MicardisPlus 80 mg/12,5 mg tabletter

Varje tablett innehåller 112 mg laktosmonohydrat motsvarande 107 mg vattenfri laktos.

Varje tablett innehåller 338 mg sorbitol (E420).

Förteckning över hjälpämnen

Laktosmonohydrat

Magnesiumstearat

Majsstärkelse

Meglumin

Mikrokristallin cellulosa

Povidon (K25)

Röd järnoxid (E172)

Natriumhydroxid

Natriumstärkelseglykolat (typ A)

Sorbitol (E420)

Ej relevant.

Telmisartan

Miljörisk: Användning av telmisartan har bedömts medföra försumbar risk för miljöpåverkan.
Nedbrytning: Telmisartan är potentiellt persistent.
Bioackumulering: Telmisartan har låg potential att bioackumuleras.

Hållbarhet

3 år.

Särskilda förvaringsanvisningar

Inga särskilda temperaturanvisningar. Förvaras i originalförpackningen. Fuktkänsligt.

Särskilda anvisningar för destruktion

MicardisPlus bör förvaras i det förslutna blistret på grund av tabletternas hygroskopiska egenskaper. Tabletterna bör tas ut ur blistret strax före administrering.

Vid enstaka tillfällen har det yttre lagret av blisterförpackningen separerat från det inre lagret mellan facken för tabletterna. Ingen åtgärd behöver vidtas om detta observeras.

Ej använt läkemedel och avfall ska kasseras enligt gällande anvisningar.

Tablett.

MicardisPlus 40 mg/12,5 mg tabletter

Röd och vit avlång tvåskiktstablett 5,2 mm präglad med firmasymbol och kod H4.

MicardisPlus 80 mg/12,5 mg tabletter

Röd och vit avlång tvåskiktstablett 6,2 mm präglad med firmasymbol och kod H8.