FASS logotyp
Receptbelagd

Peka på symbolerna och beteckningarna till vänster för en förklaring.

Kontakt

Sök apotek med läkemedlet i lager

Sök lagerstatus

Fabrazyme®

Sanofi AB

Pulver till koncentrat till infusionsvätska, lösning
(vit till benvit frystorkad kaka eller pulver)

Andra medel för matsmältning och ämnesomsättning, enzymer

Aktiv substans:
ATC-kod: A16AB04
Läkemedel från Sanofi AB omfattas av Läkemedelsförsäkringen.
  • Vad är en produktresumé (SPC)?

Produktresumé

Produktresumé (SPC): Denna text är avsedd för vårdpersonal.

1 LÄKEMEDLETS NAMN

Fabrazyme 35 mg pulver till koncentrat till infusionsvätska, lösning
Fabrazyme 5 mg pulver till koncentrat till infusionsvätska, lösning


2 KVALITATIV OCH KVANTITATIV SAMMANSÄTTNING

Fabrazyme 35 mg pulver till koncentrat till infusionsvätska, lösning

Varje flaska Fabrazyme innehåller en nominell mängd av 35 mg agalsidas beta. Efter rekonstitution med 7,2 ml vatten för injektionsvätskor innehåller varje flaska Fabrazyme i en koncentration av 5 mg/ml (35 mg/7 ml) agalsidas beta. Den rekonstituerade lösningen måste spädas ytterligare (se avsnitt 6.6).


Fabrazyme 5 mg pulver till koncentrat till infusionsvätska, lösning

Varje flaska Fabrazyme innehåller en nominell mängd av 5 mg agalsidas beta. Efter rekonstitution med 1,1 ml vatten för injektionsvätskor innehåller varje flaska Fabrazyme i en koncentration av 5 mg/ml agalsidas beta. Den rekonstituerade lösningen måste spädas ytterligare (se avsnitt 6.6).


Agalsidas beta är en rekombinant form av humant α-galaktosidas och framställs genom rekombinant DNA-teknik där produkten uttrycks i en genmodifierad cellinje från hamster (CHO). Aminosyrasekvensen i den rekombinanta formen samt den nukleotida sekvens som kodade för denna är identiska med den naturliga formen av α-galaktosidas A.


För fullständig förteckning över hjälpämnen, se avsnitt 6.1.

3 LÄKEMEDELSFORM

Pulver till koncentrat till infusionsvätska, lösning.
Vit till benvit frystorkad kaka eller pulver.

4 KLINISKA UPPGIFTER

4.1 Terapeutiska indikationer

Fabrazyme är avsett som enzymersättningsbehandling under lång tid där diagnosen Fabrys sjukdom är fastställd (brist på α-galaktosidas A).


Fabrazyme är avsett för vuxna, barn och ungdomar 8 år och äldre.

4.2 Dosering och administreringssätt

Behandling med Fabrazyme skall övervakas av läkare med erfarenhet av behandling av patienter med Fabrys sjukdom eller andra ärftliga metaboliska sjukdomar.


Dosering
Den rekommenderade dosen Fabrazyme är 1 mg/kg kroppsvikt en gång varannan vecka som intravenös infusion.


Den initiala infusionshastigheten skall inte överstiga 0,25 mg/min (15 mg/timme) för att minimera eventuell uppkomst av infusionsrelaterade reaktioner. När patientens tolerans är fastställd kan infusionshastigheten ökas gradvis under följande infusioner.


Infusion av Fabrazyme i hemmet kan övervägas för patienter som tolererar infusionerna väl. Beslutet om att en patient ska övergå till infusion i hemmet ska fattas efter utvärdering och rekommendation av behandlande läkare. Patienter som upplever biverkningar under infusion i hemmet ska omedelbart avbryta infusionen och söka medicinsk vård. Efterföljande infusioner kan behöva utföras i klinisk omgivning. Dos och infusionshastighet ska vara konstant i hemmet och ska inte ändras utan överinsyn av läkare eller sjukvårdspersonal.


Särskilda populationer

Nedsatt njurfunktion
Ingen justering är nödvändig för patienter med nedsatt njurfunktion.


Nedsatt leverfunktion
Studier på patienter med nedsatt leverfunktion har ej utförts.


Äldre
Fabrazymes säkerhet och effekt hos patienter äldre än 65 år har inte fastställts och ingen dosregim kan för närvarande rekommenderas för dessa patienter.


Pediatrisk population

Fabryzymes säkerhet och effekt hos barn i åldern 0 till 7 år har ännu inte fastställts. Tillgängliga data beskrivs i avsnitt 5.1 och 5.2 men ingen rekommendation om dosering kan göras för barn i åldern 5 till 7 år. Det finns inga data för barn 0 till 4 år.

Ingen dosjustering behövs för barn i åldern 8–16 år.


Administreringssätt
För anvisningar om beredning och spädning av läkemedlet före administrering, se avsnitt 6.6.

4.3 Kontraindikationer

Livshotande överkänslighet (anafylaktisk reaktion) mot den aktiva substansen eller mot något hjälpämne i avsnitt 6.1.

4.4 Varningar och försiktighet

Immunogenicitet
Eftersom agalsidas beta (r-hαGAL) är ett rekombinant protein förväntas utveckling av IgG-antikroppar hos patienter med föga eller ingen resterande enzymaktivitet. De flesta patienter utvecklade IgG-antikroppar mot r-hαGAL, vanligtvis inom 3 månader efter den första infusionen med Fabrazyme. Med tiden uppvisade majoriteten av de seropositiva patienterna i kliniska försök antingen en nedåtgående trend i titer (baserat på en ≥ 4-faldig titerreduktion från den högsta till den sista mätningen) (40 % av patienterna), tolerans (inga detekterbara antikroppar kunde bekräftas med 2 radioimmunmetoder med precipitation [RIP] i följd) (14 % av patienterna) eller en platå (35 % av patienterna).


Infusionsrelaterade reaktioner
Patienter med antikroppar mot r-hαGAL löper större risk att få infusionsrelaterade reaktioner (IAR) vilka definieras som en relaterad oönskad händelse på infusionsdagen. Dessa patienter skall behandlas med försiktighet vid ny administrering av agalsidas beta (se avsnitt 4.8). Antikroppsstatusen skall övervakas regelbundet.


I kliniska försök fick sextiosju procent (67 %) av patienterna minst en infusionsrelaterad reaktion (se avsnitt 4.8). Frekvensen för IARs minskade över tid. Patienter som fick lindriga eller måttliga infusionsrelaterade reaktioner när de behandlades med agalsidas beta under kliniska försök har fortsatt med terapin efter en sänkning av infusionshastigheten (≈ 0,15 mg/min; 10 mg/tim) och/eller förbehandling med antihistaminer, paracetamol, ibuprofen och/eller kortikosteroider.


Överkänslighet
I likhet med alla intravenösa proteinläkemedel är det möjligt att allergiska överkänslighetsreaktioner uppträder.


Ett litet antal patienter har fått reaktioner som tyder på omedelbar överkänslighet (typ I). Om allvarliga reaktioner av allergisk eller anafylaktisk typ inträffar, bör man överväga att omedelbart avbryta administreringen av Fabrazyme och sätta in lämplig behandling. Allmänna medicinska rutiner för akutbehandling måste iakttas. Med försiktig återinsättning har Fabrazyme återigen administrerats till samtliga 6 patienter som testats positiva för IgE-antikroppar eller haft ett positivt hudtest för Fabrazyme i ett kliniskt försök. I detta försök skedde den initiala återinsättningen med låg dos och en lägre infusionshastighet (1/2 av den terapeutiska dosen med 1/25-del av den initiala normala rekommenderade hastigheten). När patienten tolererar infusionen kan dosen ökas tills den når den terapeutiska dosen på 1 mg/kg och infusionshastigheten kan ökas genom en långsam uppåttitrering, enligt vad patienten tolererar.


Patienter med framskriden njursjukdom
Effekten av Fabrazyme-behandling på njurarna kan eventuellt vara begränsad hos patienter med framskriden njursjukdom.

Natrium

Detta läkemedel innehåller mindre än 1 mmol natrium (23 mg) per injektionsflaska d.v.s. i stort sett ’natriumfritt’.


Spårbarhet

För att förbättra spårbarheten för biologiska läkemedel ska namn och batchnummer på den administrerade produkten tydligt registreras.

4.5 Interaktioner med andra läkemedel och övriga interaktioner

Inga interaktionsstudier och inga in vitro metabolismstudier har utförts. Baserat på sin metabolism är det inte troligt att agalsidas beta utsätts för cytokrom P450-medierade läkemedelsinteraktioner.


Fabrazyme skall inte administreras tillsammans med klorokin, amiodaron, benoquin eller gentamicin på grund av en teoretisk risk för hämning av intracellulär α-galaktosidasaktivitet A.

4.6 Fertilitet, graviditet och amning

Graviditet
Adekvata data från behandling av gravida kvinnor med agalsidas beta saknas.


Djurstudier visar inga direkta eller indirekta skadliga effekter vad gäller embryonal/fetal utveckling (se avsnitt 5.3).


Fabrazyme skall inte användas under graviditet såvida det inte är absolut nödvändigt.


Amning
Agalsidas beta kan eventuellt utsöndras i bröstmjölk. Eftersom det inte finns några tillgängliga data om effekter på nyfödda som exponerats för agalsidas beta via bröstmjölk, rekommenderas att man slutar amma då Fabrazyme används.


Fertilitet
Inga studier har utförts för att bedöma Fabrazymes potentiella effekter på försämrad fertilitet.

4.7 Effekter på förmågan att framföra fordon och använda maskiner

Fabrazyme kan ha en mindre effekt på förmågan att framföra fordon och använda maskiner samma dag som Fabrazyme administreras på grund av att patienten kan uppleva yrsel, somnolens, vertigo och synkope (se avsnitt 4.8).

4.8 Biverkningar

Sammanfattning av säkerhetsprofilen
Eftersom agalsidas beta (r-hαGAL) är ett rekombinant protein förväntas utveckling av IgG-antikroppar hos patienter med föga eller ingen resterande enzymaktivitet. Patienter med antikroppar mot r-hαGAL löper större risk att få infusionsrelaterade reaktioner (IAR). Ett litet antal patienter har fått reaktioner som tyder på omedelbar (typ 1) överkänslighet (se avsnitt 4.4).


Mycket vanliga biverkningar är bland annat frossa, pyrexi, köldkänsla, illamående, kräkningar, huvudvärk och parestesi. Sextiosju procent (67 %) av patienterna får minst en infusionsrelaterad reaktion. Anafylaktiska reaktioner har rapporterats efter marknadsföringen.


Biverkningar i tabellform
Biverkningsreaktioner som rapporterades i kliniska försök på totalt 168 patienter (154 män och 14 kvinnor) som behandlats med Fabrazyme administrerat i en dos på 1 mg/kg varannan vecka med minst en infusion upp till maximalt 5 år räknas upp enligt organsystem och frekvens (mycket vanlig: ≥ 1/10; vanlig: ≥ 1/100 till < 1/10 och mindre vanlig ≥ 1/1 000 till < 1/100) i tabellen nedan. Förekomsten av biverkningar hos en enstaka patient definieras som mindre vanlig i ljuset av att ett relativt litet antal patienter behandlats. Biverkningar som endast rapporterats under perioden efter marknadsföringen är också inräknade i tabellen nedan under frekvenskategorin ”ingen känd frekvens” (kan inte beräknas från tillgängliga data). Biverkningarna var mestadels milda till måttliga.


Incidens för biverkningar* i samband med Fabrazyme-behandling

Organsystem

Mycket vanlig

Vanlig

Mindre vanlig

Ingen känd frekvens

Infektioner och infestationer

-

Nasofaryngit

Rinit

 

Immunsystemet

-

-

-

Anafylaktoid reaktion

Centrala och perifera nervsystemet

Huvudvärk, parestesi

Yrsel, somnolens, hypoestesi, brännande känsla, letargi, synkope

Hyperestesi, tremor

 

Ögon

-

Ökat tårflöde

Ögonklåda, okulär hyperemi

 

Öron och balansorgan

-

Tinnitus, vertigo

Öronsvullnad, öronsmärta

 

Hjärtat

-

Takykardi, palpitationer, bradykardi

Sinusbradykardi

 

Blodkärl

-

Rodnad, blodtryckshöjning, blekhet, blodtrycksfall, värmevallningar

Perifer kyla

 

Andningsvägar, bröstkorg och mediastinum

-

Dyspné, nästäppa, trånghetskänsla i svalget, väsande andning, hosta, förvärrad dyspné

Bronkialspasm, faryngolaryngeal smärta, rinorré, takypné, täppt i övre luftvägarna

hypoxi

Magtarmkanalen

Illamående, kräkningar

Buksmärta, smärta i övre delen av buken, magbesvär, oral hypoestesi, diarré

Dyspepsi, dysfagi

 

Hud och subkutan vävnad

-

Pruritus, urtikaria, hudutslag, erytem, generaliserad klåda, angioneurotiskt ödem, svullnad i ansiktet, makulopapylöst utslag

Livedo reticularis, erytematöst hudutslag, hudutslag med klåda, hudmissfärgning, hudbesvär

Leukocytoklastisk vaskulit

Muskuloskeletala systemet och bindväv

-

Smärta i armar eller ben, myalgi, ryggsmärta, muskelkramp, artralgi, muskelspänning, muskuloskeletal stelhet

Muskuloskeletal smärta

 

Allmänna symtom och/eller symtom vid administrerings­stället

Frossa, pyrexi, köldkänsla

Trötthet, bröstbesvär, värmekänsla, perifera ödem, smärta, asteni, bröstsmärta, ansiktsödem, hypertermi

Värme- och köldkänsla, influensaliknande sjukdom, smärta vid infusionsstället, reaktion vid infusionsstället, trombos vid injektionsstället, malaise, ödem

 

Undersökningar

   

Sänkt syrgasmättnad


För användning i denna tabell definieras ≥ 1 % som reaktioner som inträffar hos 2 eller flera patienter.
Biverkningsterminologin baseras på Medical Dictionary for Regulatory Activities (MedDRA)


Beskrivning av utvalda biverkningar
Infusionsrelaterade reaktioner
Infusionsrelaterade reaktioner var oftast feber och frossa. Övriga symtom var lindrig eller måttlig dyspné, hypoxi (sänkt syrgasmättnad), trånghetskänsla i svalget, besvär i bröstet, rodnad, klåda, urtikaria, ansiktsödem, angioneurotiskt ödem, rinit, bronkospasm, takypné, väsande andning, hypertoni, hypotoni, takykardi, palpitationer, buksmärta, illamående, kräkning, infusionsrelaterad smärta inklusive smärta i ben och armar, myalgi samt huvudvärk.


De infusionsrelaterade reaktionerna kunde hanteras genom sänkt infusionshastighet och administrering av icke-steroida antiinflammatoriska medel, antihistaminer och/eller kortikosteroider. Sextiosju procent (67 %) av patienterna fick minst en infusionsrelaterad reaktion. Dessa reaktioners frekvens minskade över tid. De flesta av dessa reaktioner kan tillskrivas bildningen av IgG-antikroppar och/eller komplementaktivering. Ett begränsat antal patienter uppvisade IgE-antikroppar (se avsnitt 4.4).


Pediatrisk population

Begränsad information från kliniska studier tyder på att säkerhetsprofilen för Fabrazyme-behandling hos barn i åldern 5-7, som behandlades med antingen 0,5 mg/kg varannan vecka eller 1,0 mg/kg var fjärde vecka liknar den för patienter (över 7 års ålder) som behandlades med 1,0 mg/kg varannan vecka.


Rapportering av misstänkta biverkningar

Det är viktigt att rapportera misstänkta biverkningar efter att läkemedlet godkänts. Det gör det möjligt att kontinuerligt övervaka läkemedlets nytta-riskförhållande. Hälso- och sjukvårdspersonal uppmanas att rapportera varje misstänkt biverkning till Läkemedelsverket, www.lakemedelsverket.se. Postadress

Läkemedelsverket
Box 26
751 03 Uppsala

4.9 Överdosering

I kliniska försök användes doser upp till 3 mg/kg kroppsvikt.

5 FARMAKOLOGISKA EGENSKAPER

5.1 Farmakodynamiska egenskaper

Farmakoterapeutisk grupp: Andra medel för matsmältning och ämnesomsättning, enzymer. ATC-kod: A16AB04.


Fabrys sjukdom
Fabrys sjukdom är en ärftlig heterogen och multisystemisk progressiv sjukdom som drabbar både män och kvinnor. Sjukdomen kännetecknas av bristen på α-galaktosidas. Reducerad eller frånvaro av α-galaktosidasaktivitet leder till förekomst av förhöjda koncentrationer av GL-3 och dess associerade lösliga form lyso-GL-3 i plasma och ackumulering av GL-3 i lysosomerna i många celltyper inklusive de endoteliala och parenkymala cellerna, vilket slutligen leder till livshotande kliniska försämringar till följd av renala, kardiella och cerebrovaskulära komplikationer.


Verkningsmekanism
Grunder för enzymersättningsterapi är att återställa en nivå av enzymaktivitet tillräcklig för att eliminera det ackumulerade substratet i organvävnaderna och därigenom förebygga, stabilisera eller häva den progredierande funktionsförsämringen i dessa organ innan irreversibla skador har uppstått.


Efter intravenös infusion avlägsnas agalsidas beta snabbt från cirkulationen och tas upp av vaskulära endotel- och parenkymceller i lysosomer, troligen genom mannos-6-fosfat, mannos och asialoglykoproteinreceptorer.


Klinisk effekt och säkerhet
Effektivitet och säkerhet för Fabrazyme utvärderades i två studier med barn, en studie med syfte att finna lämplig dos, två dubbelblinda, placebokontrollerade studier, en öppen förlängningsstudie med både manliga och kvinnliga patienter och publicerad vetenskaplig litteratur. I dosstudien utvärderades effekterna av 0,3, 1,0 och 3,0 mg/kg en gång varannan vecka och 1,0 och 3,0 mg/kg en gång varannan dag. En reduktion av GL-3 observerades i njure, hjärta, hud och plasma vid samtliga doser. Plasma-GL-3 eliminerades på ett dosberoende sätt, men var mindre enhetligt vid dosen 0,3 mg/kg. Dessutom var infusionsrelaterade reaktioner dosberoende.


I den första placebokontrollerade kliniska studien var Fabrazyme effektivt när det gällde att eliminera GL-3 från njurens vaskulära endotel efter 20 veckors behandling. Denna eliminering uppnåddes hos 69 % (20/29) av de patienter som behandlades med Fabrazyme, men inte hos någon av placebopatienterna (p<0,001). Detta fynd stöddes ytterligare av en statistiskt signifikant minskning av GL-3-inklusioner i njure, hjärta och hud kombinerat och i individuella organ hos patienter som behandlades med agalsidas beta jämfört med placebopatienter (p<0,001). Oförminskad eliminering av GL-3 från njurens vaskulära endotel vid behandling med agalsidas beta påvisades vidare i detta försöks öppna förlängning. Detta uppnåddes hos 47 av de 49 patienterna (96 %) enligt tillgänglig information vid månad 6, samt hos 8 av 8 patienter (100 %) enligt tillgänglig information vid studiens slut (upp till totalt 5 års behandling). Eliminering av GL-3 uppnåddes även i flera andra celltyper från njuren. GL-3-nivåerna i plasma normaliserades snabbt med behandling och förblev normala under 5 år.


Njurfunktionen, enligt mätning av glomerulär filtreringshastighet och serumkreatinin, förblev liksom proteinuri stabil hos de flesta av patienterna. Effekten av Fabrazyme-behandling på njurens funktion var dock begränsad hos några patienter med framskriden njursjukdom.


Även om ingen specifik studie har utförts för att bedöma effekten på de neurologiska tecknen och symtomen, så tyder resultaten även på att patienter kan uppnå minskad smärta och förhöjd livskvalitet med enzymersättningsterapi.


Ytterligare en dubbelblind, placebokontrollerad studie med 82 patienter utfördes för att fastställa om Fabrazyme skulle reducera frekvensen av förekomst av renala, kardiella eller cerebrovaskulära sjukdomar eller dödsfall. Frekvensen av kliniska händelser var avsevärt lägre bland patienter som behandlades med Fabrazyme jämfört med patienter som behandlats med placebo (riskreduktion = 53 % intent to treat-grupp (p = 0,0577); riskreduktion = 61 % per protokollgrupp (p = 0,0341)). Detta resultat var enhetligt genom alla renala, kardiella och cerebrovaskulära händelser.


Två stora observationsstudier följde en grupp patienter (n=89 till 105) som fick standarddos Fabrazyme (1,0 mg/kg varannan vecka) eller en reducerad dos Fabrazyme (0,3-0,5 mg/kg varannan vecka) följt av en övergång till agalsidase alfa (0,2 mg/kg varannan vecka) eller direkt byte till agalsidase alfa (0,2 mg/kg varannan vecka). På grund av den observationsmässiga, multi-center designen av dessa studier baserade i en verklig klinisk miljö finns det störfaktorer som påverkar tolkningen av resultaten, inklusive val av patienter, tilldelning av behandlingsgrupper och tillgängliga parametrar mellan centra över tid. På grund av sällsynheten av Fabrys sjukdom, överlappade studiepopulationerna i observationsstudierna och behandlingsgrupperna i respektive studie var små. Dessutom förblev de flesta patienter med allvarligare sjukdom, särskilt män, på standarddos Fabrazyme medan behandlingsbyte inträffade oftare hos patienter med mindre allvarlig sjukdom och kvinnor. Jämförelser mellan grupperna bör därför tolkas försiktigt.


Standarddosgruppen av Fabrazyme visade inga signifikanta förändringar i hjärt-, njur- eller neurologiska organfunktioner eller symtom relaterade till Fabrys sjukdom. På liknande sätt observerades inga signifikanta förändringar i hjärt- eller neurologisk funktion hos patienter i dosreduktionsgruppen av Fabrazyme. Försämring av njurparametrar, mätt med uppskattad glomerulär filtreringshastighet (eGFR) observerades dock hos patienter som behandlades med lägre dos (p<0,05). De årliga minskningarna av eGFR dämpades hos patienter som återgått till standarddos av Fabrazyme. Dessa resultat överensstämmer med 10-års uppföljningsbevis från Canadian Fabry Disease Initiative Registry.


I observationsstudierna observerades en ökning av symtom relaterade till Fabrys sjukdom (t.ex. buksmärta, diarré) hos patienter som hade fått en dosreduktion av agalsidase beta.


Även efter marknadslanseringen gjordes en studie på patienter som inledde Fabrazyme-behandling med en dos på 1 mg/kg varannan vecka och som sedan behandlades med en reducerad dos under en längre period. Hos några av dessa patienter rapporterades en ökning av några av följande symtom: smärta, parestesier och diarré samt hjärt- och njursymtom och symtom i centrala nervsystemet. De rapporterade symtomen liknar den naturliga utvecklingen av Fabrys sjukdom.


Resultaten av dessa studier och erfarenhet efter marknadslanseringen indikerar att Fabrazyme-behandling med 1 mg/kg varannan vecka ger klinisk nytta beträffande viktiga kliniska utfall för patienter med tidig och framskriden Fabrys sjukdom. Eftersom detta tillstånd är långsamt progredierande kan det vara avgörande med tidig upptäckt och behandling för att uppnå bästa möjliga resultat.


Pediatrisk population
I en öppen pediatrisk studie hade sexton patienter med Fabrys sjukdom (8–16 år; 14 pojkar, 2 flickor) behandlats med 1,0 mg/kg varannan vecka under ett år. Eliminering av GL-3 i den ytliga hudens vaskulära endotel uppnåddes hos samtliga patienter som hade ackumulerat GL-3 vid studiens början. De 2 flickorna hade liten eller ingen ackumulering av GL-3 i den ytliga hudens vaskulära endotel vid studiens början, vilket gör att denna slutsats endast gäller manliga patienter.


I ytterligare en öppen pediatrisk 5 årsstudie randomiserades 31 manliga patienter i åldern 5 till 18 år, före uppkomsten av kliniska symtom som involverade viktiga organ, och behandlades med två lägre doseringsregimer av agalsidas beta; 0,5 mg/kg varannan vecka eller 1,0 mg/kg var fjärde vecka. Resultaten var lika mellan de två behandligsgrupperna. GL-3 nivåer i den ytliga hudens vaskulära endotel minskade till noll eller hölls vid noll vid alla tidpunkter efter baslinjen vid behandling av 19/27 patienter som slutförde studien utan en dosökning. Både baslinje och 5 års njurbiopsier erhölls från en delgrupp av 6 patienter: GL-3 nivåerna i njurens kapillära endotel minskade till noll i alla patienter men mycket varierande effekter observerades i podocyt GL-3 med en reducering i 3 patienter. Tio (10) patienter uppfyllde dosökningskriterierna i protokollet, två (2) fick en dosökning till den rekommenderade dosen av 1,0 mg/kg varannan vecka.

5.2 Farmakokinetiska egenskaper

Efter intravenös administrering av agalsidas beta till vuxna med doser på 0,3 mg, 1 mg och 3 mg/kg kroppsvikt ökade AUC-värdena mer än proportionellt i förhållande till dosen på grund av minskat clearance, vilket tyder på en mättnad av clearance. Eliminationshalveringstiden var dosberoende och varierade mellan 45 - 100 minuter.


Efter intravenös administrering av agalsidas beta till vuxna med en infusionstid på cirka 300 minuter och med en dos på 1 mg/kg kroppsvikt varannan vecka, varierade de genomsnittliga maximala plasmakoncentrationerna mellan 2000-3500 ng/ml, medan AUCinf varierade mellan 370-780 μg x min/ml. Vss varierade mellan 8,3-40,8 l, plasma clearance mellan 119-345 ml/min och genomsnittlig halveringstid för eliminationen mellan 80-120 minuter.


Agalsidas beta är ett protein och förväntas metaboliskt brytas ned genom peptidhydrolys. Följaktligen förväntas inte en försämrad leverfunktion påverka farmakokinetiken hos agalsidas beta på ett kliniskt signifikant sätt. Eliminering via njurarna av agalsidas beta anses vara en mindre viktig eliminationsväg.


Pediatrisk population
Farmakokinetiken för Fabrazyme utvärderades dessutom i två pediatriska studier. I en av dessa studier behandlades 15 barn i åldern 8,5–16 år med en vikt på mellan 27,1 och 64,9 kg med 1.0 mg/kg varannan vecka. Vikten påverkade inte clearance för agalsidas beta i denna grupp. Elimineringen vid studiens början var 77 ml/min med en distributionsvolym vid steady-state (Vss) på 2,6 l; halveringstiden var 55 min. Efter IgG-serokonversion minskade elimineringen till 35 ml/min, Vss ökade till 5,4 l, och halveringstiden ökade till 240 min. Nettoeffekten av dessa förändringar efter serokonversion var en 2- till 3-faldig ökning av exponeringen baserat på AUC och Cmax. Inga oväntade säkerhetsproblem uppstod hos patienter med en exponeringsökning efter serokonversion.

I en annan studie med 30 pediatriska patienter med tillgängliga farmakokinetiska data i åldrarna 5 till 18 år, som behandlats med två lägre doseringsregimer på 0,5 mg/kg varannan vecka och 1,0 mg/kg var fjärde vecka, var clearance medelvärdet 4,6 respektive 2,3 ml/min/kg, medelvärdet av Vss var 0,27 respektive 0,22 l/kg, och genomsnittlig halveringstid för eliminationen var mellan 88-107 minuter, respektive. Efter IgG-serokonversion var det ingen märkbar förändring i elimineringen (+24% och +6% respektive), medan Vss var 1,8 och 2,2 gånger högre, med en nettoeffekt på en liten minskning i Cmax (upp till -34% och -11 %, respektive) och ingen förändring av AUC (-19% och - 6% respektive).

5.3 Prekliniska säkerhetsuppgifter

Icke-kliniska studier avseende allmäntoxicitet och embryonal/fetal toxicitet, visade inte några särskilda risker för människa. Studier beträffande andra stadier i utvecklingen har inte utförts. Det finns ingen förväntad risk för genotoxicitet och karcinogenicitet.

6 FARMACEUTISKA UPPGIFTER

6.1 Förteckning över hjälpämnen

Mannitol
Natriumvätefosfatmonohydrat
Natriumdivätefosfatheptahydrat

6.2 Inkompatibiliteter

Då blandbarhetsstudier saknas får detta läkemedel inte blandas med andra läkemedel i samma infusion.

6.3 Hållbarhet

3 år.


Beredda och utspädda lösningar
Från mikrobiologisk synpunkt bör produkten användas omedelbart. Om den inte används omedelbart är förvaringstiderna och förvaringsvillkoren före administrering användarens ansvar. Den rekonstituerade lösningen kan inte lagras utan ska spädas omedelbart. Den utspädda lösningen kan förvaras i upp till 24 timmar vid 2 °C –8 °C.

6.4 Särskilda förvaringsanvisningar

Förvaras i kylskåp (2 °C – 8 °C).


Förvaringsanvisningar för läkemedlet efter färdigberedning och utspädning av produkten finns i avsnitt 6.3.

6.5 Förpackningstyp och innehåll

Fabrazyme 35 mg pulver till koncentrat till infusionsvätska, lösning

Fabrazyme 35 mg levereras i klara glasflaskor av typ I som rymmer 20 ml. Förseglingen består av en silikoniserad butylpropp och en aluminiumförsegling med ett snäpplock av plast.


Förpackningsstorlekar: 1, 5 och 10 flaskor per kartong.
Eventuellt kommer inte alla förpackningsstorlekar att marknadsföras.


Fabrazyme 5 mg pulver till koncentrat till infusionsvätska, lösning

Fabrazyme 5 mg levereras i klara glasflaskor av typ I som rymmer 5 ml. Förseglingen består av en silikoniserad butylpropp och en aluminiumförsegling med ett snäpplock av plast.


Förpackningsstorlekar: 1, 5 och 10 flaskor per kartong.

Eventuellt kommer inte alla förpackningsstorlekar att marknadsföras.

6.6 Särskilda anvisningar för destruktion och övrig hantering

Pulver till koncentrat till infusionsvätska, lösning måste beredas med vatten för injektionsvätskor, spädas med steril 0,9 % natriumkloridlösning och sedan ges som intravenös infusion. Använd aseptisk teknik


Beräkna det antal flaskor som skall rekonstitueras baserat på patientens vikt och ta ut erforderligt antal flaskor ur kylskåpet så att de får rumstemperatur (ungefär 30 minuter). Varje Fabrazyme-flaska är avsedd för engångsbruk.


Rekonstitution


Fabrazyme 35 mg pulver till koncentrat till infusionsvätska, lösning

Bered varje flaska Fabrazyme 35 mg med 7,2 ml vatten för injektionsvätskor. Undvik att tillsätta vattnet för häftigt till pulvret och undvik att lösningen skummar genom att långsamt droppa vattnet för injektionsvätskor nedför flaskans insida och inte direkt på den frystorkade kakan. Rulla och luta flaskorna försiktigt. Undvik att vända upp och ned på, snurra runt eller skaka flaskan.


Fabrazyme 5 mg pulver till koncentrat till infusionsvätska, lösning

Bered varje flaska Fabrazyme 5 mg med 1,1 ml vatten för injektionsvätskor. Undvik att tillsätta vattnet för häftigt till pulvret och undvik att lösningen skummar genom att långsamt droppa vattnet för injektionsvätskor nedför flaskans insida och inte direkt på den frystorkade kakan. Rulla och luta flaskorna försiktigt. Undvik att vända upp och ned på, snurra runt eller skaka flaskan.


Den rekonstituerade lösningen innehåller 5 mg agalsidas beta per ml, och ser ut som en klar, färglös lösning. Den beredda lösningens pH är ungefär 7,0. Före ytterligare spädning skall den beredda lösningen i varje flaska granskas visuellt med avseende på främmande partiklar och missfärgning. Använd inte lösningen om främmande partiklar syns eller om lösningen är missfärgad.


Efter beredning skall flaskorna omedelbart spädas ytterligare för att minimera risken för att proteinpartiklar med tiden bildas.


Ej använt läkemedel och avfall ska kasseras enligt gällande anvisningar.


Spädning


Fabrazyme 35 mg pulver till koncentrat till infusionsvätska, lösning


Innan man tillsätter den beredda volym Fabrazyme som behövs för patientens dos bör man ur infusionspåsen ta bort motsvarande volym steril 0,9% natriumkloridlösning.


Avlägsna luftutrymmet i infusionspåsen för att minimera gränsytan mellan luft och vätska.


Dra långsamt upp 7,0 ml (motsvarar 35 mg) rekonstituerad lösning från varje beredd flaska upp till den totala volym som erfordras för patientens dos. Använd ej filternålar och undvik skumbildning.


Injicera sedan långsamt den rekonstituerade lösningen direkt ner i den sterila 0,9%-iga natriumkloridlösningen (inte i något kvarvarande luftutrymme) till en slutkoncentration mellan 0,05 mg/ml och 0,7 mg/ml. Fastställ den totala volymen natriumklorid 0,9 % infusionsvätska, lösning (mellan 50 och 500 ml) baserat på den individuella dosen. För doser som är lägre än 35 mg används minst 50 ml, för doser på 35 till 70 mg används minst 100 ml, för doser på 70 till 100 mg används minst 250 ml och för doser som är större än 100 mg används endast 500 ml. Vänd försiktigt upp och ned på infusionspåsen eller massera den lätt för att blanda den utspädda lösningen. Undvik kraftig skakning av infusionspåsen.


Fabrazyme 5 mg pulver till koncentrat till infusionsvätska,

Innan man tillsätter den beredda volym Fabrazyme som behövs för patientens dos bör man ur infusionspåsen ta bort motsvarande volym steril 0,9% natriumkloridlösning.


Avlägsna luftutrymmet i infusionspåsen för att minimera gränsytan mellan luft och vätska.


Dra långsamt upp 1,0 ml (motsvarar 5 mg) rekonstituerad lösning från varje beredd flaska upp till den totala volym som erfordras för patientens dos. Använd ej filternålar och undvik skumbildning.


Injicera sedan långsamt den rekonstituerade lösningen direkt ner i den sterila 0,9%-iga natriumkloridlösningen (inte i något kvarvarande luftutrymme) till en slutkoncentration mellan 0,05 mg/ml och 0,7 mg/ml. Fastställ den totala volymen natriumklorid 0,9 % infusionsvätska, lösning (mellan 50 och 500 ml) baserat på den individuella dosen. För doser som är lägre än 35 mg används minst 50 ml, för doser på 35 till 70 mg används minst 100 ml, för doser på 70 till 100 mg används minst 250 ml och för doser som är större än 100 mg används endast 500 ml. Vänd försiktigt upp och ned på infusionspåsen eller massera den lätt för att blanda den utspädda lösningen. Undvik kraftig skakning av infusionspåsen.


Administrering


Vi rekommenderar att man administrerar den utspädda lösningen genom ett inneliggande lågproteinbindande filter på 0,2 μm för att avlägsna eventuella proteinpartiklar, vilket inte kommer att resultera i någon förlust av agalsidas beta-aktivitet. Den initiala infusionshastigheten skall inte överstiga 0,25 mg/min (15 mg/timme) för att minimera eventuell uppkomst av infusionsrelaterade reaktioner. När patientens tolerans är fastställd kan infusionshastigheten ökas gradvis under följande infusioner.

7 INNEHAVARE AV GODKÄNNANDE FÖR FÖRSÄLJNING

Genzyme Europe B.V., Paasheuvelweg 25, 1105 BP Amsterdam, Nederländerna

8 NUMMER PÅ GODKÄNNANDE FÖR FÖRSÄLJNING

EU/1/01/188/001-Fabrazyme 35 mg 1 flaska pulver till koncentrat till infusionsvätska, lösning
EU/1/01/188/002 Fabrazyme 35 mg 5 flaskor pulver till koncentrat till infusionsvätska, lösning
EU/1/01/188/003 Fabrazyme 35 mg 10 flaskor pulver till koncentrat till infusionsvätska, lösning
EU/1/01/188/004 Fabrazyme 5 mg 1 flaska pulver till koncentrat till infusionsvätska, lösning
EU/1/01/188/005 Fabrazyme 5 mg 5 flaskor pulver till koncentrat till infusionsvätska, lösning
EU/1/01/188/006 Fabrazyme 5 mg 10 flaskor pulver till koncentrat till infusionsvätska, lösning

9 DATUM FÖR FÖRSTA GODKÄNNANDE/FÖRNYAT GODKÄNNANDE

Första godkännandet: 03/augusti/2001

Förnyat godkännande: 03/augusti/2006

10 DATUM FÖR ÖVERSYN AV PRODUKTRESUMÉN

2020-10-27

Ytterligare information om detta läkemedel finns på Europeiska läkemedelsmyndighetens webbplats http://www.ema.europa.eu.

Hitta direkt i texten
Av