Cookies

Den här webbplatsen använder så kallade cookies. Cookies är små textfiler som lagras i din dator och sparar information om olika val som du gjort på en webbsida – t ex språk, version och statistik – för att du inte ska behöva göra dessa val en gång till. Tekniken är etablerad sedan många år tillbaka och används idag på väldigt många webbplatser på Internet.

Du kan när som helst ändra cookieinställningarna för denna webbplats.

FASS logotyp

FASS logotyp
Receptbelagd

Peka på symbolerna och beteckningarna till vänster för en förklaring.

Kontakt och länkar

Ramipril HEXAL


ReceptstatusFörmånsstatus
Sandoz

Tablett 5 mg
(vit, avlång, plan tablett med fasad kant, märkt "R 5" på ena sidan och skårad på båda sidor, 10x5x2,7 mm)

ACE-hämmare.

Aktiv substans:
ATC-kod: C09AA05
Läkemedlet omfattas av Läkemedelsförsäkringen
Produktresumé (SPC): Denna text är avsedd för vårdpersonal.

1 LÄKEMEDLETS NAMN

Ramipril Hexal 1,25 mg tabletter
Ramipril Hexal 2,5 mg tabletter
Ramipril Hexal 5 mg tabletter
Ramipril Hexal 10 mg tabletter

2 KVALITATIV OCH KVANTITATIV SAMMANSÄTTNING


En tablett innehåller 1,25 mg ramipril.

En tablett innehåller 2,5 mg ramipril.

En tablett innehåller 5 mg ramipril.

En tablett innehåller 10 mg ramipril.


För fullständig förteckning över hjälpämnen, se avsnitt 6.1.

3 LÄKEMEDELSFORM

Tablett


1,25 mg: Vit, avlång, plan tablett med fasad kant, märkt ‘R 1,25’ på ena sidan

och skårad på båda sidor.

Brytskåran är inte till för att dela tabletten i lika stora doser utan bara för att underlätta nedsväljning.


2,5 mg: Vit, avlång, plan tablett med fasad kant, märkt ‘R 2,5’ på ena sidan

och skårad på båda sidor.

Tabletten kan delas i två lika stora doser.


5 mg: Vit, avlång, plan tablett med fasad kant, märkt ‘R 5’ på ena sidan

och skårad på båda sidor.

Tabletten kan delas i två lika stora doser.


10 mg:Vit, avlång, plan tablett med fasad kant, märkt ‘R 10’ på ena sidan

och skårad på båda sidor.

Tabletten kan delas i två lika stora doser.

4 KLINISKA UPPGIFTER

4.1 Terapeutiska indikationer

- Behandling av hypertoni.

- Kardiovaskulär prevention: reduktion av kardiovaskulär morbiditet och mortalitet hos patienter med:

• etablerad aterotrombotisk kardiovaskulär sjukdom (tidigare kranskärlssjukdom, stroke, eller perifer vaskulär sjukdom) eller

• diabetes med minst en kardiovaskulär riskfaktor (se avsnitt 5.1)

- Behandling av njursjukdom:

• Begynnande glomerulär diabetesnefropati, definierad som förekomst av mikroalbuminuri

• Manifest glomerulär diabetesnefropati definierad som makroproteinuri hos patienter med minst en kardiovaskulär riskfaktor (se avsnitt 5.1)

• Manifest glomerulär icke-diabetisk nefropati definierad som makroproteinuri ≥3 g/dag (se avsnitt 5.1).

- Behandling av symtomatisk hjärtsvikt.

- Sekundärprevention efter akut hjärtinfarkt: reduktion av mortalitet efter den akuta fasen av en hjärtinfarkt hos patienter med kliniska tecken på hjärtsvikt när behandlingen påbörjas >48 timmar efter akut hjärtinfarkt.

4.2 Dosering och administreringssätt

Oral användning.


Det rekommenderas att Ramipril Hexal tas vid samma tidpunkt varje dag.


Ramipril Hexal kan tas före, till eller efter måltider eftersom födointag inte påverkar biotillgängligheten (se avsnitt 5.2).


Ramipril Hexal skall sväljas med vätska. Ramipril Hexal får ej tuggas eller krossas.


Vuxna


Diuretika-behandlade patienter

Hypotension kan förekomma i början av behandlingen med Ramipril Hexal; detta inträffar mer sannolikt hos patienter som samtidigt behandlas med diuretika. Försiktighet rekommenderas därför eftersom dessa patienter kan få vätske- och/eller saltbrist. Diuretika ska om möjligt sättas ut 2 till 3 dagar innan behandling med Ramipril Hexal påbörjas (se avsnitt 4.4).

Hos hypertensiva patienter där diuretikabehandlingen inte avbryts, ska behandling med Ramipril Hexal inledas med en dos om 1,25 mg. Njurfunktion och serumkalium ska monitoreras. Därefter bör dosen av Ramipril Hexal justeras enligt målblodtrycket.


Hypertoni:

Dosen bör anpassas individuellt i överensstämmelse med patientprofilen (se avsnitt 4.4) och blodtryckskontrollen.

Ramipril Hexal kan användas i monoterapi eller i kombination med andra grupper av antihypertensiva läkemedel.


Startdos

Ramipril Hexal ska sättas in gradvis med en rekommenderad initialdos på 2,5 mg dagligen.

Patienter med ett kraftigt aktiverat renin-angiotensin-aldosteron-system kan uppleva ett överdrivet blodtrycksfall efter den första dosen. En startdos om 1,25 mg rekommenderas till sådana patienter och behandlingen ska inledas under medicinsk övervakning (se avsnitt 4.4).


Titrering och underhållsdos

Dosen kan dubbleras med två- till fyraveckorsintervall för att successivt nå målblodtrycket; maximal tillåten dos av Ramipril Hexal är 10 mg dagligen. Dosen administreras vanligtvis en gång dagligen.


Kardiovaskulär prevention

Startdos

Rekommenderad initialdos är 2,5 mg Ramipril Hexal en gång dagligen.


Titrering och underhållsdos

Beroende på patientens tolerans av den aktiva substansen ska dosen ökas gradvis. Det rekommenderas att dosen dubbleras efter en till två veckors behandling och att den efter ytterligare två till tre veckor ökas till mål- och underhållsdosen 10 mg Ramipril Hexal dagligen.


Se också dosering för diuretikabehandlade patienter ovan.

Behandling av njursjukdom

Hos patienter med diabetes och mikroalbuminuri:

Startdos:

Rekommenderad initialdos är 1,25 mg Ramipril Hexal en gång dagligen.


Titrering och underhållsdos

Beroende på patientens tolerans av den aktiva substansen ska dosen ökas gradvis. Det rekommenderas att den dagliga engångsdosen dubbleras till 2,5 mg efter två veckor och efter ytterligare två veckor till 5 mg.


Hos patienter med diabetes och minst en kardiovaskulär riskfaktor

Startdos:

Rekommenderad initialdos är 2,5 mg Ramipril Hexal en gång dagligen.

Titrering och underhållsdos

Beroende på patientens tolerans av den aktiva substansen ska dosen ökas gradvis. Det rekommenderas att dygnsdosen dubbleras till 5 mg Ramipril Hexal efter en eller två veckor och sedan till 10 mg Ramipril Hexal efter ytterligare två eller tre veckor. Måldosen är 10 mg dagligen.


Hos patienter med icke-diabetisk nefropati definierad som makroproteinuri ≥3 g/dag

Startdos:

Rekommenderad initialdos är 1,25 mg Ramipril Hexal en gång dagligen.


Titrering och underhållsdos

Beroende på patientens tolerans av den aktiva substansen ska dosen ökas gradvis. Det rekommenderas att dygnsdosen dubbleras till 2,5 mg Ramipril Hexal två veckor och sedan till 5 mg Ramipril Hexal efter ytterligare två veckor.


Symtomatisk hjärtsvikt

Startdos

Hos patienter som är stabiliserade på diuretikabehandling rekommenderas en initialdos på 1,25 mg.


Titrering och underhållsdos

Ramipril Hexal ska titreras genom att dosen dubbleras varje eller varannan vecka upp till en maximal dygnsdos på 10 mg. Två administreringstillfällen per dag är att föredra.


Sekundärprevention efter akut hjärtinfarkt och med hjärtsvikt

Startdos

48 timmar efter en hjärtinfarkt hos en kliniskt och hemodynamiskt stabil patient, är startdosen 2,5 mg två gånger dagligen i tre dagar. Om initialdosen inte tolereras ska 1,25 mg två gånger per dag ges i två dagar innan dosen ökas till 2,5 mg och 5 mg två gånger dagligen. Om dosen inte kan ökas till 2,5 mg två gånger dagligen ska behandlingen sättas ut.


Se även dosering för diuretikabehandlade patienter ovan.


Titrering och underhållsdos

Dygnsdosen ökas successivt genom att dosen dubbleras i intervaller om en till tre dagar upp till mål- och underhållsdosen 5 mg två gånger dagligen.

Där så är möjligt delas underhållsdosen upp på två administreringstillfällen.


Om dosen inte kan ökas till 2,5 mg två gånger dagligen ska behandlingen sättas ut. Tillräcklig erfarenhet från behandling av patienter med grav (NYHA IV) hjärtsvikt direkt efter hjärtinfarkt saknas fortfarande. Om beslut tas att behandla dessa patienter, rekommenderas att behandlingen inleds med 1,25 mg en gång dagligen och att särskild försiktighet iakttas vid eventuell dosökning.

Särskilda patientgrupper


Patienter med nedsatt njurfunktion

Dygnsdos hos patienter med nedsatt njurfunktion bör baseras på kreatinin-clearance (se avsnitt 5.2);

• om kreatinin-clearance är ≥60 ml/min, är det inte nödvändigt att justera initialdosen (2,5 mg/dag); maximal dygnsdos är 10 mg;

• om kreatinin-clearance är mellan 30-60 ml/min, är det inte nödvändigt att justera initialdosen (2,5 mg/dag); maximal dygnsdos är 5 mg;

• om kreatinin-clearance är mellan 10-30 ml/min, är initialdosen 1,25 mg/dag och maximal dygnsdos är 5 mg;

• hos hypertensiva patienter som hemodialyseras; ramipril är obetydligt dialyserbart; initialdosen är 1,25 mg/dag och den maximala dygnsdosen är 5 mg; läkemedlet ska administreras några timmar efter genomförd hemodialys.


Patienter med nedsatt leverfunktion (se avsnitt 5.2)

Hos patienter med nedsatt leverfunktion får behandling med Ramipril Hexal endast inledas under noggrann medicinsk övervakning. Maximal tillåten dygnsdos är 2,5 mg Ramipril Hexal.


Äldre

Initiala doser bör vara lägre och efterföljande dostitrering bör göras mer gradvis på grund av en större risk för biverkningar särskilt hos mycket gamla och sköra patienter. En reducerad initialdos på 1,25 mg ramipril bör övervägas.


Pediatrisk population

Säkerhet och effekt för ramipril för barn har ännu inte fastställts. Tillgänglig information för ramipril finns i avsnitt 4.8, 5.1, 5.2 och 5.3, men ingen specifik dosrekommendation kan fastställas.

4.3 Kontraindikationer

• Överkänslighet mot den aktiva substansen, mot något hjälpämne eller andra ACE-hämmare (Angiotensin-Converting Enzyme) (se avsnitt 6.1)

• Angioödem i anamnesen (ärftlig, idiopatisk eller på grund av tidigare angioödem med ACE-hämmare eller AIIRA)

• Extrakorporeala behandlingar som leder till kontakt av blod med negativt laddade ytor (se avsnitt 4.5)

• Signifikant bilateral njurartärstenos eller njurartärstenos vid en kvarvarande njure

• 2:a och 3:e trimestern av graviditet (se avsnitt 4.4 och 4.6).

• Ramipril får inte användas hos patienter med hypotensiva eller hemodynamiskt instabila tillstånd.

4.4 Varningar och försiktighetsmått

Särskilda patientgrupper

Graviditet:

ACE-hämmare, såsom rampril och angiotensin II-receptor antagonister skall inte initieras vid graviditet. Om inte fortsatt behandling med ACE-hämmare/angiotensin II-receptor antagonister anses nödvändig, bör patienter som planerar graviditet erhålla alternativ behandling där säkerhetsprofilen är väl dokumenterad för användning under graviditet. Vid konstaterad graviditet bör behandling med ACE-hämmare/angiotensin II-receptor antagonister avbrytas direkt och, om lämpligt, bör en alternativ behandling påbörjas (se avsnitt 4.3 och 4.6).


• Patienter med särskild risk för hypotension

- Patienter med kraftigt aktiverat renin-angiotensin-aldosteron-system

Patienter med kraftigt aktiverat renin-angiotensin-aldosteron-system löper risk för ett akut, uttalat blodtrycksfall och försämring av njurfunktionen på grund av ACE-hämning, speciellt när en ACE-hämmare eller samtidigt givet diuretikum ges för första gången eller vid första dosökning.


Signifikant aktivering av renin-angiotensin-aldosteron-system kan förväntas och medicinsk övervakning inkluderande monitorering av blodtryck är nödvändigt, t ex hos:

- patienter med grav hypertension

- patienter med dekompenserad kronisk hjärtsvikt

- patienter med hemodynamiskt relevant in- eller utflödeshinder till vänsterkammaren (t ex aorta eller mitralisklaffstenos)

- patienter med unilateral njurartärstenos vid en andra fungerande njure

- patienter med vätske- eller saltbrist eller där sådan riskerar att utvecklas (inkluderande patienter som behandlas med diuretika)

- patienter med levercirros och/eller ascites

- patienter som genomgår större operation eller under anestesi med medel som ger hypotension

Generellt rekommenderas att dehydrering, hypervolemi eller saltbrist korrigeras innan behandlingen inleds. (Hos patienter med hjärtsvikt måste en sådan korrigering dock noggrant vägas mot risken för volymöverbelastning).

- Övergående eller ihållande hjärtsvikt efter hjärtinfarkt


- Patienter med risk för kardiell eller cerebral ischemi i händelse av akut hypotension

I den initiala fasen av behandlingen krävs noggrann medicinsk övervakning.

• Äldre patienter

Se avsnitt 4.2.


Kirurgi

Der rekommenderas att behandling med ACE-hämmare såsom ramipril upphör en dag innan planerad kirurgi, om möjligt.


Monitorering av njurfunktion

Njurfunktion ska utredas innan och under behandling och dosen bör justeras utefter njurfunktion, särskilt under de första behandlingsveckorna. Särskilt noggrann monitorering behövs hos patienter med nedsatt njurfunktion (se avsnitt 4.2). Det finns en risk för försämring av njurfunktion, speciellt hos patienter med kronisk hjärtsvikt eller efter en njurtransplantation.


Angioödem

Angioödem har rapporterats hos patienter som har behandlats med ACE-hämmare inklusive ramipril (se avsnitt 4.8).

Om angioödem inträffar ska behandlingen med Ramipril Hexal avbrytas.

Akut behandling ska påbörjas omedelbart. Patienten bör läggas in på sjukhus för observation under minst 12 – 24 timmar till dess att symtomen helt har försvunnit.

Intestinalt angioödem har rapporterats hos patienter som behandlats med ACE-hämmare inklusive Ramipril Hexal (se avsnitt 4.8). Dessa patienter uppvisade magsmärtor (med eller utan illamående eller kräkningar).


Anafylaktiska reaktioner vid hyposensibilisering

Sannolikheten för och svårighetsgraden av anafylaktiska och anafylaktoida reaktioner på insektsgift och andra allergener ökar vid samtidig behandling med ACE-hämmare. Ett tillfälligt utsättande av Ramipril Hexal innan hyposensibilisering bör övervägas.


Hyperkalemi

Hyperkalemi har observerats hos patienter som behandlas med ACE-hämmare inklusive ramipril. De som riskerar att utveckla hyperkalemi är patienter med nedsatt njurfunktion, ålder (> 70 år), okontrollerad diabetes mellitus, eller patienter som använder kaliumsalter, kaliumsparande diuretika och andra aktiva substanser som ökar plasmakalium, samt tillstånd såsom dehydrering, akut hjärtinkompensation, metabol acidos. Om samtidig behandling med ovan nämnda substanser bedöms lämplig, rekommenderas regelbundna mätningar av serumkalium (se avsnitt 4.5).


Neutropeni/agranulocytos

Neutropeni/agranulocytos, samt trombocytopeni och anemi har setts i sällsynta fall, även benmärgsdepression har rapporterats. Kontroll av leukocytstatus rekommenderas för att upptäcka möjlig leukopeni. Tätare kontroller rekommenderas i den initiala fasen av behandlingen samt hos patienter med försämrad njurfunktion, patienter med samtidig bindvävssjukdom (t ex SLE eller skleroderma) eller patienter som behandlas med andra läkemedel som kan orsaka förändringar i blodbilden (se avsnitt 4.5 och 4.8).


Etniska skillnader

ACE-hämmare orsakar angioödem i högre grad hos svarta patienter än hos icke svarta patienter. Liksom andra ACE-hämmare kan ramipril vara mindre effektivt på att sänka blodtrycket hos svarta patienter än hos icke svarta patienter. Detta kan bero på en högre prevalens hypertension med låga renin-nivåer i den svarta hypertensiva patientgruppen.


Hosta

Hosta har rapporterats vid använding av ACE-hämmare. Hostan är vanligen torr, ihållande och försvinner efter avslutande av behandling. Hosta som uppkommit på grund av användning av ACE-hämmare skall tas i beaktande som en differentialdiagnos vid hosta.

4.5 Interaktioner med andra läkemedel och övriga interaktioner

Kontra-indicerade kombinationer

Extrakorporeala behandlingar som leder till kontakt av blod med negativt laddade ytor såsom högpermeabla dialysmembran eller hemofiltration med vissa högpermeabla membran (t ex polyakrylnitril) och LDL-aferes med dextransulfat pga ökad risk för svåra anafylaktoida reaktioner (se avsnitt 4.3). Om sådan behandling är nödvändig, bör möjligheten till annan typ av dialysmembran eller annan klass av antihypertensiv behandling tas i beaktande.

Försiktighet vid samtidigt intag

Kaliumsalter, heparin, kaliumsparande diuretika och andra aktiva substanser som ökar plasmakalium (inklusive angiotensin-II-hämmare, trimetoprim, takrolimus, ciklosporin): Hyperkalemi kan uppträda, därför krävs noggrann kontroll av serumkalium.


Antihypertensiva läkemedel (t ex diuretika) och andra substanser med blodtryckssänkande potential (t ex nitrater, tricykliska antidepressiva, anestetika, akut alkoholintag, baklofen, alfuzosin, doxazosin, prazosin, tamsulosin, terazosin): Förstärkning av risk för hypotension kan förväntas (se avsnitt 4.2 för diuretika).


Sympatomimetiska vasopressorer och andra substanser (t ex isoproterenol, dobutamin, dopamin, epinefrin) som kan reducera den antihypertensiva effekten av Ramipril Hexal: Blodtryckskontroll rekommenderas.


Allopurinol, immunsuppressiva läkemedel, kortikosteroider, prokainamid, cytostatika och andra substanser som kan ändra antalet blodceller: Ökad sannolikhet för hematologiska reaktioner (se avsnitt 4.4).


Litiumsalter: ACE-hämmare kan minska utsöndringen av litium, vilket kan leda till litiumtoxicitet. Litiumnivåer måste kontrolleras.


Antidiabetesmedel inklusive insulin: Hypoglykemiska reaktioner kan inträffa. Blodsockerkontroll rekommenderas.


Icke-steroida antiinflammatoriska medel (NSAID) och acetylsalicylsyra: En minskad antihypertensiv effekt av Ramipril Hexal kan förväntas. Samtidig behandling med ACE-hämmare och NSAID kan även leda till ökad risk för försämrad njurfunktion och ökning av kalemi.

4.6 Graviditet och amning

Ramipril Hexal rekommenderas inte under graviditetens första trimester (se avsnitt 4.4) och är kontraindicerad under graviditetens andra och tredje trimester (se avsnitt 4.3).


Epidemiologiska data rörande risk för fosterskada efter användning av ACE-hämmare under graviditetens första trimester är inte entydiga, en något ökad risk kan inte uteslutas. Om inte fortsatt behandling med ACE-hämmare anses nödvändig, bör patienter som planerar graviditet erhålla alternativ behandling där säkerhetsprofilen är väl dokumenterad för användning under graviditet. Vid konstaterad graviditet bör behandling med ACE-hämmare avbrytas direkt och, om lämpligt, bör en alternativ behandling påbörjas.

Det är känt att behandling med ACE-hämmare/angiotensin II-receptor antagonister under andra och tredje trimestern kan inducera human fostertoxicitet (nedsatt njurfunktion, oligohydramnios, hämning av skallförbening) och neonatal toxicitet (njursvikt, hypotoni, hyperkalemi) (se 5.3). Om exponering för ACE-hämmare förekommit under graviditetens andra trimester rekommenderas ultraljudskontroll av njurfunktion och skalle. Nyfödda vars mödrar har använt ACE-hämmare bör observeras noggrant med avseende på hypotoni, oliguri och hyperkalemi (se också avsnitt 4.3 och 4.4).


Amning

På grund av otillräcklig information angående användning av ramipril vid amning (se avsnitt 5.2), rekommenderas inte ramipril utan alternativa behandlingar med bättre dokumenterad säkerhetsprofil vid amning är att föredra, speciellt vid amning av nyfödda eller prematura barn.

4.7 Effekter på förmågan att framföra fordon och använda maskiner

Vissa biverkningar (t ex tecken på blodtrycksfall såsom yrsel) kan försämra koncentrations- och reaktionsförmågan och utgör därmed en risk i situationer där dessa förmågor är särskilt viktiga (t ex vid bilkörning eller hantering av maskiner).


Detta kan inträffa särskilt i början av behandlingen, eller när byte sker från andra beredningar. Efter den första dosen eller påföljande dosökning är det inte tillrådligt att köra bil eller hantera maskiner på flera timmar.

4.8 Biverkningar

Ramiprils säkerhetsprofil inkluderar ihållande torrhosta och biverkningar relaterade till hypotension. Allvarliga biverkningar inkluderar angioödem, hyperkalemi, nedsatt njur- eller leverfunktion,

pankreatit, svåra hudreaktioner och neutropeni/agranulocytos.


Biverkningsfrekvensen definieras enligt följande system:


Mycket vanliga (≥1/10):

Vanliga (≥1/100, <1/10);

mindre vanliga (≥1/1000, <1/100);

sällsynta (≥1/10000 till <1/1000);

mycket sällsynta (<1/10000),

ingen känd frekvens (kan inte beräknas från tillgängliga data).


Inom varje frekvensområde presenteras biverkningarna i fallande allvarlighetsgrad.


Frekvens/

System organ klass

Vanliga

Mindre vanliga

Sällsynta

Mycket sällsynta

Ingen känd frekvens

Blodet och lymfsystemet

 

Eosinofili

Minskat antal vita blodkroppar (inklusive neutropeni eller agranu-locytos), minskat antal röda blodkroppar, minskat hemoglobin, minskat antal blodplättar

 

Benmärgs

depression, pancytopeni, hemolytisk

anemi

Immun-systemet

    

Anafylaktiska eller anafylaktoida reaktioner, ökning i antinukleära antikroppar

Metaboliskism och nutrition

Ökat blodkalium

Anorexi, minskad aptit

  

Minskat blodnatrium

Psykiska störningar

 

Nedstämdhet, oro, nervositet, rastlöshet, sömnstörningar inklusive somnolens

Förvirring

 

Uppmärksam-hetsstörning

Centrala och perifera nervsystemet

Huvudvärk, yrsel

Svindel, parestesi,

ageusi, dysgeusi

Tremor, balans

störning

 

Cerebral

ischemi

inklusive

ischemisk

stroke och

transitorisk

ischemisk

attack,

försämring

av

psykomoto-

risk förmåga,

brännande

känsla,

parosmi

Ögon

 

Visuella störningar inklusive dimsyn

Konjunktivit

  

Öron och balansorgan

  

Försämrad hörsel, tinnitus

  

Hjärtat

 

Myokardisk ischemi inklusive angina pectoris eller myokard

infarkt, takykardi, arytmi, palpitationer, perifert ödem

   

Blodkärl

Hypotension, ortostatiskt blodtrycksfall, synkope

Blodvallningar

Vaskulär stenos, hypo-perfusion, vaskulit

 

Raynauds fenomen

Andnings-vägar, bröstkorg och mediastinum


Rethosta, bronkit, sinusit, dyspne

Bronkospasm inklusive försämrad astma, täppt näsa

   

Magtarm

kanalen

Gastrointestinal inflammation, matsmältnings-besvär, bukobehag, dyspepsi, diarré, illamående, kräkningar

Pankreatit (mycket sällsynta fall av dödlig utgång har rapporterats med ACE-hämmare), ökade pankreasenzy-mer, angioödem i tunntarmen, övre magsmärta inklusive gastrit, förstoppning, muntorrhet

Glossit

 

Aftös stomatit

Lever

och gallvägar

 

Ökning av leverenzymer och/eller konjugerat bilirubin

Kolestatisk gulsot, hepato

cellulär skada

 

Akut leversvikt, kolestatisk eller cytolytisk hepatit (fatal utgång har varit mycket sällsynt).

Hud och subkutan vävnad

Hudutslag, särskilt makulopapulära

Angioödem; i mycket sällsynta fall kan obstruktion i luftvägarna pga angioödem få en dödlig utgång,

pruritus, hyperhidros

Exfoliativ dermatit, urtikaria, onkolys,

Ljuskänslig-hetsreaktion

Toxisk epidermal nekrolys, Stevens-Johnsons syndrom, erythema multiforme, pemfigus, förvärrad psoriasis, psoriasiform dermatit, pemfigoida eller lichenoida exantem

och enantem, alopeci

Muskulo-skeletala systemet och bindväv

Muskelspasmer, myalgi

Artralgi

   

Njurar och urinvägar


Nedsatt njurfunktion inklusive akut njursvikt, ökad urinproduktion, förvärring av tidigare proteinuri, ökning av blodurea och blodkreatinin

  

Reproduktionsorgan och bröstkörtel


Övergående erektil impotens, minskat libido


 

Gynekomasti

Allmänna symtom och/eller symtom

vid administreringsstället

Bröstsmärta, trötthet

Pyrexi

Asteni

  

Pediatrisk population

Säkerheten av ramipril har kontrollerats på 325 barn och ungdomar, i åldrarna 2-16 år, i 2 kliniska studier. Karaktären och svårigheten av biverkningarna liknar de hos vuxna men frekvensen av följande biverkningar är högre hos barn:

• Takykardi, nästäppa, rinit ”vanligt” (dvs ≥1/100 till <1/10) i pediatrisk population medan det är ”mindre vanligt” (dvs ≥1/1 000 till < 1/100) i vuxen population.

• Konjunktivit ”vanligt” (dvs ≥1/100 till <1/10) i pediatrisk population medan det är ”sällsynt” (dvs ≥1/10 000 till <1/1 000) i vuxen population.

• Tremor och urtikaria ”mindre vanligt” (dvs ≥1/1 000 till <1/100) i pediatrisk population medan det är ”sällsynt” (dvs ≥1/10 000 till <1/1 000) i vuxen population.

Den sammantagna säkerhetsprofilen för ramipril hos pediatriska patienter skiljer sig inte signifikant från säkerhetsprofilen hos vuxna.


4.9 Överdosering


Symtom associerade med överdosering av ACE-hämmare kan innefatta häftig perifer vasodilatation (med uttalad hypotension, chock), bradykardi, störningar i elektrolytbalansen samt njursvikt. Patienten bör monitoreras noggrant och behandlingen ska vara symtomatisk och stödjande. Föreslagna åtgärder inkluderar primär avgiftning (magsköljning, administrering av adsorberande medel) och åtgärder för att återställa hemodynamisk stabilitet, inkluderande administrering av alpha1-adrenerga agonister eller angiotensin-II (angiotensinamid). Ramiprilat, den aktiva metaboliten av ramipril, extraheras mycket lite från blodet via hemodialys.

5 FARMAKOLOGISKA EGENSKAPER

5.1 Farmakodynamiska egenskaper

Farmakoterapeutisk grupp: ACE-hämmare, enkla, ATC-kod: C09AA05


Verkningsmekanism

Ramiprilat, den aktiva metaboliten av prodrugen ramipril, hämmar enzymet dipeptidylkarboxipeptidas I (synonym: angiotensin-converting enzyme; kininas II). I plasma och vävnad katalyserar det här enzymet omvandlingen av angiotensin I till den aktiva vasokonstriktor-substansen angiotensin II, liksom det katalyserar nedbrytningen av den aktiva vasodilatorn bradykinin. Minskad angiotensin-II-bildning och hämning av bradykinin-nedbrytning leder till vasodilatering.


Eftersom angiotensin II även stimulerar frisättningen av aldosteron, orsakar ramiprilat en minskning av aldosteron-sekretion. Det genomsnittliga svaret på monoterapi med ACE-hämmare var lägre hos svarta (afrokaribiska) hypertensiva patienter (vanligtvis en hypertensiv population med lågt renin) än hos icke svarta patienter.


Farmakodynamiska effekter


Antihypertensiv effekt:

Administrering av ramipril minskar det perifera kärlmotståndet. Generellt är det inte några större förändringar av det renala plasmaflödet eller glomerulär filtrationshastighet. Administrering av ramipril till hypertoniker medför en blodtryckssänkning i liggande och stående ställning utan en kompensatorisk ökning av hjärtfrekvensen.

Hos de flesta patienter ses den blodtryckssänkande effekten av en engångsdos inom 1-2 timmar efter oral administrering. Maximal effekt av en engångsdos erhålls vanligtvis efter 3-6 timmar efter oral administrering. Durationen av den antihypertensiva effekten av en engångsdos är vanligtvis 24 timmar.

Den maximala antihypertensiva effekten av ramipril vid fortsatt behandling visar sig oftast efter 3 till 4 veckor. Det har visats att den antihypertensiva effekten bibehålls under långtidsterapi som varar i 2 år.

Abrupt utsättande av ramipril orsakar inte en snabb och häftig ökning av blodtrycket.


Hjärtsvikt:

Som tillägg till konventionell behandling med diuretika och eventuellt hjärtglykosider, har ramipril visat sig vara effektivt hos patienter med New York Heart Association klass II-IV. Läkemedlet har gynnsamma effekter på hjärthemodynamik (minskar vänster och höger kammarfyllnadstryck, minskar totalt perifert kärlmotstånd, ökar hjärtminutvolymen och förbättrar hjärtindex). Det minskade även neuroendokrin aktivering.


Klinisk effekt och säkerhet


Kardiovaskulär prevention/Nefroprotektion;


I en preventiv placebokontrollerad studie (HOPE-studien), gavs ramipril som tillägg till standardterapi till mer än 9200 patienter. Patienter med ökad risk för hjärt-kärlsjukdom till följd av antingen aterotrombotisk kardiovaskulär sjukdom (kranskärlssjukdom, stroke eller perifer vaskulär sjukdom i anamnesen) eller diabetes mellitus med minst en ytterligare riskfaktor (dokumenterad mikroalbuminuri, hypertoni, förhöjt totalkolesterol, sänkt HDL-kolesterol eller cigarettrökning) inkluderades i studien.


Studien visade att ramipril statistiskt signifikant minskar incidensen av hjärtinfarkt, kardiovaskulär död och stroke, ensamt eller i kombination (primärt kombinerade händelser).


HOPE-studien: Huvudsakliga resultat


Ramipril

Placebo

relativ risk

(95% konfidens intervall)

p-värde

 

%

%

  

Alla patienter

N = 4645

N = 4652

  

Primära kombinerade händelser

14,0

17,8

0,78 (0,70-0,86)

< 0,001

Hjärtinfarkt

9,9

12,3

0,80 (0,70-0,90)

< 0,001

Kardiovaskulär död

6,1

8,1

0,74 (0,64-0,87)

< 0,001

Stroke

3,4

4,9

0,68 (0,56-0,84)

< 0,001

Sekundära end-points

Död oavsett orsak

10,4

12,2

0,84 (0,75-0,95)

0,005

Behov av revaskularisering

16,0

18,3

0,85 (0,77-0,94)

0,002

Sjukhusinläggning pga instabil angina

12,1

12,3

0,98 (0,87-1,10)

NS

Sjukhusinläggning pga hjärtsvikt

3,2

3,5

0,88 (0,70-1,10)

0,25

Komplikationer relaterade till diabetes

6,4

7,6

0,84 (0,72-0,98)

0,03

MICRO-HOPE-studien, en fördefinierad substudie från HOPE, undersökte effekterna av tillägg av ramipril 10 mg till nuvarande behandlingsregim jämfört med placebo hos 3577 patienter 55 år eller äldre (utan någon övre åldersgräns), med en majoritet med typ-2-diabetes (och minst en ytterligare kardiovaskulär riskfaktor), normotensiva eller hypertensiva.


Den primära analysen visade att 117 (6,5%) av deltagarna som fick ramipril och 149 (8,4%) som fick placebo utvecklade manifest nefropati, vilket motsvarar ett RRR på 24 % ; 95 % KI [3-40], p=0,027.


REIN-studien, en randomiserad, dubbelblind, placebokontrollerad multicenterstudie med parallella grupper syftade till att utvärdera effekten av ramiprilbehandling på försämringstakten av glomerulär filtrationshastighet (GFR) hos 352 normotensiva eller hypertensiva patienter (18-70 år) som led av mild (genomsnittlig urinproteinutsöndring >1 och <3 g/24 timmar) eller svår proteinuri (≥ 3 g/24 timmar) p g a kronisk icke-diabetisk nefropati. Båda subgrupperna stratifierades prospektivt.


Studien avbröts i förtid hos patienter med den svåraste formen av proteinuri eftersom en överväldigande nytta sågs i ramiprilgruppen.


Huvudanalysen av den här subgruppen visade att medeltakten av GFR-försämring per månad var lägre med ramipril än med placebo; -0,54 (0,66) jämfört med -0,88 (1,03) ml/min/månad, p=0,038. Skillnaden mellan grupperna var alltså 0,34 [0,03-0,65] per månad och ungefär 4 ml/min/år; 23,1 % av patienterna i ramipril-gruppen nådde det sekundära kombinerade effektmåttet att dubbla serumkreatininkoncentrationen från studiestart och/eller terminal njursjukdom (ESRD) (behov av dialys eller njurtransplantation) jämfört med 45,5% i placebogruppen (p=0,02).


Sekundärprevention efter akut hjärtinfarkt


AIRE-studien inkluderade mer än 2000 patienter med övergående/ihållande kliniska tecken på hjärtsvikt efter dokumenterad hjärtinfarkt. Ramiprilbehandlingen påbörjades 3 till 10 dagar efter den akuta hjärtinfarkten. Studien visade att efter en uppföljningstid på i medeltal 15 månader var mortaliteten hos ramiprilbehandlade patienter 16,9 % och hos placebobehandlade patienter 22,6%. Detta innebär en absolut mortalitetsreduktion på 5,7 % och en relativ riskreduktion på 27 % (95 % KI [11-40%]).


Pediatrisk population

I en randomiserad, dubbel-blind, placebo-kontrollerad klinisk studie innefattande 244 pediatriska patienter med hypertension (73 % primär hypertension), i åldrarna 6-16 år, fick patienterna ramipril. Ramipril gavs utifrån barnens kroppsvikt antingen i låg dos, medeldos eller hög dos för att uppnå plasmakoncentrationer av ramiprilat motsvarande vuxen-dos-intervall om 1,25 mg, 5 mg och 20 mg. I slutet på den fjärde veckan var ramipril ineffektivt med avseende på endpoint - sänkt systoliskt blodtryck, däremot sänktes diastoliskt blodtryck vid högsta dos. Både medel- och höga doser av ramipril visade en signifikant sänkning av både systoliskt och diastoliskt blodtryck hos barn med bekräftad hypertension.


Denna effekt sågs inte i en 4 veckors dosökande, randomiserad, dubbel-blind utsättningsstudie på 218 pediatriska patienter i åldrarna 6-16 år (75 % primär hypertension), där både diastoliskt och systoliskt blodtryck uppvisade modest ”rebound” men ej statistiskt signifikant tillbakagång till baseline när samtliga tre dosnivåer (låg dos (0,625-2,5 mg), medeldos (2,5–10mg) eller hög dos (5 mg-20 mg), baserade på vikt, testades. Ramipril hade ingen linjär dos-respons i den pediatriska population som studerades.

5.2 Farmakokinetiska egenskaper

Farmakokinetik och metabolism

Absorption

Ramipril absorberas snabbt från mag-tarmkanalen efter oral administrering; maximala plasmakoncentrationer av ramipril nås inom en timme. Baserat på urinmätning är absorptionen minst 56% och påverkas inte signifikant av föda i mag-tarmkanalen. Biotillgängligheten av den aktiva metaboliten ramiprilat efter oral administrering av 2,5 mg respektive 5 mg ramipril är 45%.


Maximala plasmakoncentrationer av ramiprilat, ramiprils enda aktiva metabolit, nås efter 2-4 timmar efter intag av ramipril. Vid dosering en gång dagligen med vanliga doser av ramipril nås steady state-koncentrationer av ramiprilat i plasma ungefär på den fjärde behandlingsdagen.


Distribution

Plasmaproteinbindningsgraden för ramipril är ungefär 73% och för ramiprilat ungefär 56%.


Biotransformation

Ramipril metaboliseras nästan fullständigt till ramiprilat, och till diketopiperazin-ester, diketopiperazin-syra, samt glukuroniderna av ramipril och ramiprilat.


Elimination

Metaboliterna utsöndras huvudsakligen via njurarna.

Plasmakoncentrationer av ramiprilat minskar polyfasiskt. På grund av dess potenta, mättnadsbara bindning till ACE och långsamma dissociation från enzymet, uppvisar ramiprilat en förlängd terminal eliminationsfas vid väldigt låga plasmakoncentrationer.

Efter multipla doser ramipril administrerade en gång dagligen var den effektiva halveringstiden för ramiprilat-koncentrationer 13-17 timmar för doserna på 5-10 mg och längre för de lägre doserna på 1,25-2,5-mg. Den här skillnaden beror på enzymets mättningsbara kapacitet att binda ramiprilat.


Amning

En oral engångsdos ramipril gav ingen detekterbar nivå av ramipril eller dess metaboliter i bröstmjölk. Effekten av multipla doser är dock inte känd.


Patienter med nedsatt njurfunktion (se avsnitt 4.2)

Renal utsöndring av ramiprilat är minskad hos patienter med nedsatt njurfunktion, och renalt ramiprilat-clearance är proportionellt relaterat till kreatinin-clearance. Detta ger en ökning av plasmakoncentrationen av ramiprilat, vilken minskar mer långsamt än hos patienter med normal njurfunktion.


Patienter med nedsatt leverfunktion (se avsnitt 4.2)

Hos patienter med nedsatt leverfunktion var metaboliseringen av ramipril till ramiprilat förlångsammad, på grund av minskad aktivitet hos lever-esteraser, och plasmanivåerna av ramipril hos dessa patienter var ökade.

Maximala koncentrationer av ramiprilat hos dessa patienter skiljer sig dock inte från de som ses hos patienter med normal leverfunktion.


Pediatrisk population

Ramiprils farmakokinetiska profil studerades på 30 pediatriska hypertensiva patienter, i åldrarna 2-16 år och med en vikt >10 kg. Ramipril metabilserades snabbt och i stor utsträckning till ramiprilat efter doser om 0,05 till 0,2 mg/kg. Den maximala koncentrationen av ramiprilat i plasma påträffas inom 2-3 timmar.

Clearance för ramiprilat är starkt korrelerat med kroppsviktens log-värde (p<0,01) liksom till dosen (p <0,001). Clearance och distributionsvolym ökade med stigande barnålder inom varje dosgrupp. Dosen om 0,05 mg/kg till barn uppnådde exponeringsnivåer jämförbara med dem för vuxna behandlade med ramipril 5 g. Dosen om 0,2 mg/kg till barn resulterade i exponeringsnivåer högre än den maximalt rekommenderade dosen på 10 mg per dag till vuxna.

5.3 Prekliniska säkerhetsuppgifter

Oral administrering av ramipril har inte uppvisat akuttoxicitet hos gnagare och hundar.

Studier med kronisk oral administrering har gjorts på råttor, hundar och apor. Indikationer på plasmaelektrolyt skiften och förändringar i blodbilden har setts hos 3 arter.

Som ett uttryck på ramiprils farmakodynamiska aktivitet har en uttalad förstoring av den juxtaglomerulära apparaten noterats hos hund och apa vid dagliga doser på 250 mg/kg/dag. Råttor, hundar och apor tolererade dagliga doser på 2, 2,5 respektive 8 mg/kg/dag utan skadliga effekter.

Reproduktionstoxikologi-studier på råtta, kanin och apa påvisade inte några teratogena egenskaper.

Fertiliteten försämrades inte varken hos han- eller honråttor.

Administrering av ramipril till honråttor under dräktighet och digivning gav upphov till irreversibel njurskada (dilatering av njurbäckenet) hos avkomman vid dagliga doser på 50 mg/kg kroppsvikt eller högre.

Omfattande mutagenicitetstestning med flera olika testsystem har inte givit någon indikation på att ramipril har mutagena eller genotoxiska egenskaper.


Irreversibel njurskada har kunnat observeras på mycket unga råttor som fått ramipril i singeldos.

6 FARMACEUTISKA UPPGIFTER

6.1 Förteckning över hjälpämnen

Hypromellos

Cellulosa, mikrokristallin

Stärkelse, pregelatiniserad

Natriumvätekarbonat

Natriumstearylfumarat

6.2 Inkompatibiliteter

Ej relevant

6.3 Hållbarhet

2 år

6.4 Särskilda förvaringsanvisningar

Förvaras vid högst 30°C. Förvaras i originalförpackningen. Ljuskänsligt. Fuktkänsligt.

6.5 Förpackningstyp och innehåll

Tabletterna är packade i Al/Al- blisterförpackningar som är packade i en kartong, eller i HDPE-burk med torkmedel i locket.


Packningstorlekar:


Blister: 14, 20, 28, 30, 50, 98, 100, 100x1, 250 tabletter.

Burk av polyetenplast med torkmedel i locket: 14, 20, 28, 30, 50, 98, 100, 250, 500 tabletter.

Eventuellt kommer inte alla förpackningsstorlekar att marknadsföras.

6.6 Anvisningar för användning och hantering samt destruktion

Inga särskilda anvisningar.

7 INNEHAVARE AV GODKÄNNANDE FÖR FÖRSÄLJNING

Hexal A/S

Edvard Thomsens Vej 14

2300 Köpenhamn S

Danmark

8 NUMMER PÅ GODKÄNNANDE FÖR FÖRSÄLJNING

1,25 mg 19683
2,5 mg 19684
5 mg 19685
10 mg 19686

9 DATUM FÖR FÖRSTA GODKÄNNANDE/FÖRNYAT GODKÄNNANDE

Första godkännandet: 2004-07-09

Förnyat godkännande: 2008-10-06

10 DATUM FÖR ÖVERSYN AV PRODUKTRESUMÉN

2013-04-22

Välj läkemedelstext
Hitta direkt i texten
Av