Detta läkemedel är föremål för utökad övervakning. Detta kommer att göra det möjligt att snabbt identifiera ny säkerhetsinformation. Hälso- och sjukvårdspersonal uppmanas att rapportera varje misstänkt biverkning. Se avsnitt 4.8 om hur man rapporterar biverkningar.

1 LÄKEMEDLETS NAMN

BEYONTTRA 356 mg filmdragerade tabletter

2 KVALITATIV OCH KVANTITATIV SAMMANSÄTTNING

Varje filmdragerad tablett innehåller akoramidishydroklorid motsvarande 356 mg akoramidis.

För fullständig förteckning över hjälpämnen, se avsnitt 6.1.

3 LÄKEMEDELSFORM

Filmdragerad tablett (tablett).

Vita, ovala filmdragerade tabletter cirka 15 mm × 7,5 mm med företaget BridgeBios logotyp följt av ”ACOR” i svart bläck tryckt på ena sidan.

4 KLINISKA UPPGIFTER

4.1 Terapeutiska indikationer

BEYONTTRA är indikerat för behandling av vildtyp eller variant transtyretinamyloidos hos vuxna patienter med kardiomyopati (ATTR-CM).

4.2 Dosering och administreringssätt

Behandling ska sättas in av en läkare med kunskap om behandling av patienter med transtyretinamyloidos kardiomyopati (ATTR-CM).

Dosering

Rekommenderad dos av akoramidis är 712 mg (två tabletter på 356 mg) oralt, två gånger dagligen, motsvarande en total dos på 1 424 mg per dag.

Det finns inga effektdata för patienter med New York Heart Association (NYHA)-klass IV (se avsnitt 5.1).

Glömd dos

Dubbel dos ska inte tas för att kompensera för en glömd enskild dos. Doseringen ska återupptas vid nästa schemalagda tidpunkt.

Särskilda populationer

Äldre

Ingen dosjustering krävs för äldre patienter (≥ 65 år, se avsnitt 5.2).

Nedsatt njurfunktion

Baserat på låg njurclearance för akoramidis krävs ingen dosjustering (se avsnitt 5.2). Data från patienter med kraftigt nedsatt njurfunktion (kreatininclearance < 30 ml/min) är begränsade (se avsnitt 4.4 och 5.2) och det finns inga data för dialyspatienter. Därför bör akoramidis användas med försiktighet i denna population.

Nedsatt leverfunktion

Akoramidis har inte studerats hos patienter med nedsatt leverfunktion och rekommenderas därför inte för användning till denna population (se avsnitten 4.4 och 5.2).

Pediatrisk population

Det finns ingen relevant användning av akoramidis för en pediatrisk population för indikationen ”behandling av vildtyp eller variant transtyretinamyloidos med kardiomyopati”.

Administreringssätt

Oral användning.

De filmdragerade tabletterna ska sväljas hela. BEYONTTRA kan tas med vatten, med eller utan mat.

4.3 Kontraindikationer

Överkänslighet mot den aktiva substansen eller mot något hjälpämne som anges i avsnitt 6.1.

4.4 Varningar och försiktighet

Nedsatt leverfunktion

Akoramidis har inte studerats hos patienter med nedsatt leverfunktion och rekommenderas därför inte för användning till denna population (se avsnitten 4.2 och 5.2).

Nedsatt njurfunktion

Data från patienter med kraftigt nedsatt njurfunktion (kreatininclearance < 30 ml/min) är begränsade (se avsnitt 4.2 och 5.2) och det finns inga data för dialyspatienter. Därför bör akoramidis användas med försiktighet i denna population.

Hemodynamiska njurparametrar

Patienter som behandlades med akoramidis upplevde en inledande minskning av beräknad glomerulär filtrationshastighet (eGFR) under behandlingens första månad och en motsvarande ökning av uppmätt serumkreatinin (se avsnitt 5.1).

Denna förändring av eGFR och serumkreatinin var icke-progressiv, reversibel hos de patienter vars behandling avbröts, samt inte förknippad med njurskada. Detta överensstämmer med en renal hemodynamisk effekt.

Information om hjälpämnen

Natrium

Detta läkemedel innehåller mindre än 1 mmol natrium (23 mg) per tablett, d.v.s. är näst intill ”natriumfritt”.

4.5 Interaktioner med andra läkemedel och övriga interaktioner

Effekten av akoramidis på andra läkemedel

Transportörsystem

Baserat på en klinisk studie med friska, frivilliga vuxna förväntas inte hämning av organiska anjontransportörer (OAT)‑1 och ‑3 leda till kliniskt relevanta läkemedelsinteraktioner med OAT‑1- och OAT‑3-substrat (t.ex. icke-steroida antiinflammatoriska läkemedel, bumetanid, furosemid, lamivudin, metotrexat, oseltamivir, tenofovir, ganciklovir, adefovir, cidofovir, zidovudin och zalcitabin).

Baserat på en in vitro-studie förväntas inga läkemedelsinteraktioner vid samtidig administrering med substrat för bröstcancerresistensprotein (BCRP) vid kliniskt relevanta koncentrationer.

Baserat på in vitro-studier är det osannolikt att akoramidis orsakar några kliniskt relevanta uridin 5'-disfofo-(UDP)-glukuronosyltransferasberoende eller cytokrom P450-beroende interaktioner. Dock visade sig akoramidis vara en hämmare av CYP2C8 och CYP2C9 in vitro. Ingen in vivo-studie har utförts. Därför bör samtidiga CYP2C8- och CYP2C9-substrat med smalt terapeutiskt index användas med försiktighet.

Effekten av andra läkemedel på akoramidis

Diuretika

Baserat på populationsfarmakokinetisk analys (PK) påverkar samtidig användning av diuretika hos patienter inte steady-state-koncentrationen av akoramidis i plasma.

Hämmare av bröstcancerresistensprotein

Akoramidis är ett substrat för BCRP. Baserat på en in vitro-studie förväntas ingen kliniskt relevant interaktion med BRCP-hämmare.

Magsyrareducerande medel

Ingen särskild in vivo läkemedelsintraktionsstudie med magsyrareducerande medel har utförts. Effekten av magsyrareducerande medel på akoramidis famakokinetik är därför inte känd. Trots den markanta pH-beroende lösligheten av akoramidis i det fysiologiska pH-området, observerades inga skillnader i systemisk exponering för akoramidis eller i den farmakodynamiska markören (TTR-stabilisering) mellan patienter som tog syrareducerande medel och patienter som inte tog syrareducerande medel, i fas 3-studien.

Effekt på laboratorieanalys

Akoramidis kan minska koncentrationerna av fritt tyroxin i serum utan åtföljande förändring av tyroideastimulerande hormon (TSH). Inga motsvarande kliniska fynd som överensstämmer med tyroideadysfunktion har observerats.

4.6 Fertilitet, graviditet och amning

Graviditet

Det finns inga data från användningen av akoramidis hos gravida kvinnor.

Djurstudier har visat på utvecklingstoxicitet vid en dos som också orsakade toxicitet hos modern (se avsnitt 5.3). Akoramidis rekommenderas inte under graviditet eller till kvinnor i fertil ålder som inte använder preventivmedel.

Amning

Det är okänt om akoramidis eller metaboliter från akoramidis utsöndras i bröstmjölk. En risk för nyfödda/spädbarn kan inte uteslutas (se avsnitt 5.3). Akoramidis ska inte användas under amning.

Fertilitet

Det finns inga tillgängliga fertilitetsdata hos människa. Nedsatt fertilitet har inte observerats i prekliniska studier vid supraterapeutisk exponering.

4.7 Effekter på förmågan att framföra fordon och använda maskiner

BEYONTTRA har ingen eller försumbar effekt på förmågan att framföra fordon och använda maskiner.

4.8 Biverkningar

Sammanfattning av säkerhetsprofilen

Baserat på den kliniska studien var de vanligaste rapporterade biverkningarna diarré (11,6 %) och gikt (11,2 %).

Lista över biverkningar i tabellform

Säkerhetsdata återspeglar exponeringen av 421 deltagare med ATTR‑CM för akoramidis 712 mg (som två tabletter på 356 mg) administrerat oralt två gånger dagligen i en pivotal, randomiserad, dubbelblind, placebokontrollerad fas 3-studie med 30 månaders fast behandlingstid hos patienter som diagnostiserats med ATTR‑CM.

Biverkningar anges nedan enligt MedDRA-organsystem och frekvenskategorier följer standardkonventionen: Mycket vanliga (≥ 1/10), vanliga (≥ 1/100, < 1/10) och mindre vanliga (≥ 1/1 000, < 1/100). Biverkningarna i tabellen nedan har hämtats från kumulativa kliniska data från deltagare med ATTR-CM.

Tabell 1: Lista över biverkningar

Beskrivning av utvalda biverkningar

De flesta fall av diarré och gikt var inte allvarliga och övergående.

Rapportering av misstänkta biverkningar

Det är viktigt att rapportera misstänkta biverkningar efter att läkemedlet godkänts. Det gör det möjligt att kontinuerligt övervaka läkemedlets nytta-riskförhållande. Hälso- och sjukvårdspersonal uppmanas att rapportera varje misstänkt biverkning till Läkemedelsverket, men alla kan rapportera misstänkta biverkningar till Läkemedelsverket, www.lakemedelsverket.se. Postadress

Läkemedelsverket
Box 26
751 03 Uppsala

4.9 Överdosering

Det finns ingen klinisk erfarenhet av överdosering.

Vid misstänkt överdosering kan symtomatisk och stödjande behandling övervägas.

5 FARMAKOLOGISKA EGENSKAPER

5.1 Farmakodynamiska egenskaper

Farmakoterapeutisk grupp: Medel vid hjärtsjukdomar, övriga medel vid hjärtsjukdomar, ATC-kod: C01EB25.

Verkningsmekanism

Transtyretinamyloid kardiomyopati orsakas av transtyretin-(TTR)-tetramerens nedbrytning till de monomerer den består av. Dessa monomerer felveckas och aggregeras som oligomera amyloida prekursorer som deponeras i hjärtat där de bildar amyloida fibriller.

Akoramidis är en specifik stabiliserare av TTR. Akoramidis har utformats för att efterlikna den genetiska varianten (T119M) som skyddar mot sjukdom genom att bilda vätebindningar mellan intilliggande serinrester inom tetramerens båda tyroxinbindande positioner. Denna interaktion ökar tetramerens stabilitet och hämmar dess nedbrytning till monomerer, vilket bromsar den amyloidogena processen som leder till ATTR-CM.

Farmakodynamisk effekt

Nära fullständig stabilisering av transtyretin observerades med akoramidis i vildtypsgenotyper och i alla amyloidogena variantgenotyper som analyserades, däribland de vanligaste genotyperna V30M (p.V50M), T60A (p.T80A) och V122I (p.V142I). I studien ATTRibute‑CM observerades en nära fullständig (≥ 90 %) TTR-stabilisering vid den första utvärderingen efter dosering (dag 28) hos patienter (vildtyp och variant ATTR-CM) som behandlades med akoramidis (712 mg två gånger dagligen). Effekten kvarstod till och med månad 30. Vid alla mätningar efter baslinjen (från dag 28 till och med månad 30) var TTR-nivåerna högre i akoramidisgruppen jämfört med placebogruppen (vid månad 30, medelförändring från baslinjen 9,1 mg/dl med akoramidis jämfört med 1,3 mg/dl med placebo).

I studien ATTRibute-CM var ökningen i N-terminalt prohormon till hjärn-natriuretisk peptid (NT‑proBNP) vid månad 30 gynnsammare med akoramidis och var cirka hälften så stor som ökningen som sågs med placebo. En mindre ökning av troponin I observerades också med akoramidis jämfört med placebo.

I ATTRibute‑CM var medelvärdet för serumkreatinin (och uppskattad glomerulär filtreringshastighet, eGFR) vid baslinjen 110,0 μmol/l (eGFR: 60,9 ml/min/1,73 m²) i akoramidisgruppen och 109,0 μmol/l (eGFR: 61,0 ml/min/1,73 m²) i placebogruppen. Vid dag 28 sågs en förändring jämfört med baslinjen i medelvärdet för serumkreatinin (eGFR) som var större i akoramidisgruppen (observerade värden för serumkreatinin vid dag 28: 129,3 μmol/l, eGFR: 52,4 ml/min/1,73 m²) jämfört med placebogruppen (observerade värden för serumkreatinin vid dag 28: 110,6 μmol/l, eGFR: 60,0 ml/min/1,73 m²). Efter dag 28 var serumkreatinin (eGFR) stabilt i akoramidisgruppen under resten av studien. En progressiv ökning av serumkreatinin och motsvarande progressiv minskning av eGFR förekom i placebogruppen jämfört med baslinjen till och med månad 30. Vid månad 30 var serumkreatinin 123,4 μmol/l (eGFR: 55,1 ml/min/1,73 m²) och 117,2 μmol/l (eGFR: 57,2 ml/min/1,73 m²) för akoramidisgruppen respektive placebogruppen. Den observerade ökningen av serumkreatinin och motsvarande minskning av eGFR som observerades hos patienter som behandlades med akoramidis var reversibel om behandlingen avbröts.

Hjärtelektrofysiologi

Den maximala dosen av akoramidis, 1 780 mg, som studerades som en engångsdos hos friska, frivilliga vuxna, hade ingen kliniskt relevant effekt på hjärtats retledningsförmåga eller repolarisering (ingen koncentration-QTc-påverkan observerades). Dessa observationer tyder på en låg risk för proarytmi.

Klinisk effekt

ATTRibute‑CM var en internationell, randomiserad, dubbelblind, placebokontrollerad multicenterstudie som genomfördes hos 632 deltagare med ATTR‑CM av vildtyp eller variant (ärftlig eller de novo) och hjärtsvikt av NYHA-klass I-III, med aktuella eller tidigare symtom på hjärtsvikt. Deltagarna randomiserades i förhållandet 2:1 till att få akoramidis 712 mg (n = 421) eller motsvarande dos placebo (n = 211) två gånger dagligen i 30 månader. Behandlingstilldelningen stratifierades efter huruvida deltagarna hade variant ATTR‑CM (ATTRv‑CM) eller vildtyp ATTR‑CM (ATTRwt‑CM) samt sjukdomens svårighetsgrad vid baslinjen, det vill säga NT‑proBNP-nivå och njurfunktion enligt eGFR. Patienter med eGFR < 15 ml/min/1,73 m² exkluderades från deltagande i studien.

Tabell 2: Demografi och egenskaper vid baslinjen (mITT-population¹)

Förkortningar: ATTRv = variant transtyretinamyloidos; ATTRwt = förvärvad transtyretinamyloidos: NAC = National Amyloidosis Centre (London, Storbritannien); NYHA = New York Heart Association; eGFR = uppskattad glomerulär filtrationshastighet; NT‑proBNP = N‑terminalt prohormon tillhjärn-natriuretisk peptid; TTR = transtyretin.

¹     mITT = modifierad intent-to-treat (eGFR vid baslinjen ≥ 30 ml/min/1,73 m²).

²     Stratifieringsfaktorer.

³     NAC-stadie I (NT‑proBNP ≤ 3 000 pg/ml och eGFR ≥ 45 ml/min/1,73 m²), stadie II (NT-proBNP ≤ 3 000 pg/ml och eGFR < 45 ml/min/1,73 m² eller NT proBNP > 3 000 pg/ml och eGFR ≥ 45 ml/min/1,73 m²), stadie III (NT-proBNP > 3 000 pg/ml och eGFR < 45 ml/min/1,73 m²).

Deltagarna tilläts att påbörja öppen behandling med tafamidis om det förskrevs som ett samtidigt administrerat läkemedel efter 12 månader i studien. Totalt fick 107 deltagare tafamidis, varav 61 (14,9 %) i akoramidisgruppen och 46 (22,8 %) i placebogruppen.

Studiens primära syfte var att etablera akoramidis överlägsenhet jämfört med placebo enligt ett hierarkiskt effektmått som innefattade dödlighet oavsett orsak (all-cause mortality, ACM) och den kumulativa frekvensen av sjukhusinläggningar på grund av kardiovaskulära händelser (cardiovascular-related hospitalisation, CVH). Sekundära syften innefattade bedömning av ACM, CVH, sex minuters gångtest, total poäng på Kansas City Cardiomyopathy Questionnaire (KCCQ) (ett mått på livskvalitet), TTR-nivå i serum samt NT-proBNP. De huvudsakliga effektanalyserna utfördes hos de 611 deltagarna i den modifierade intent-to-treat (mITT)-populationen, utan justering för om öppen behandling med tafamidis inletts.

Effektanalys

Effektanalysen utfördes med det stratifierade Finkelstein-Schoenfeld-testet (F-S) som tillämpades hierarkiskt på ACM och CVH under studieperioden på 30 månader. Med metoden jämfördes parvis varje deltagare med alla andra deltagare inom varje stratum. I denna hierarkiska metod jämförs varje par först avseende ACM, och sedan avseende CVH endast om jämförelsen av ACM bedömdes oavgjord. Resultatet av denna analys var statistiskt signifikant (tabell 3).

Dödlighet oavsett orsak rapporterades hos 19,3 % och 25,7 % av deltagarna i akoramidisgruppen respektive placebogruppen. Majoriteten (79 %) av dödsfallen var kardiovaskulärt (CV) relaterade, där akoramidisgruppen hade en relativ riskreduktion på 30 % i CV-relaterad dödlighet jämfört med placebo. CV-relaterad dödlighet rapporterades hos 14,9 % av deltagarna i akoramidisgruppen respektive 21,3 % av deltagarna i placebogruppen. Riskkvot: 0,709 (95 % KI: 0,476, 1,054, p = 0,0889, Cox proportional hazard-modell).

En Cox-regressionsanalys visade en minskning på 35,5 % av risken för det kombinerade utfallsmåttet ACM eller första sjukhusinläggningen av kardiovaskulär orsak (riskkvot: 0,645 [95 % KI: 0,500, 0,832; p = 0,0008]). Separationen i Kaplan-Meier-kurvorna observerades vid månad 3 och fortsatte till och med månad 30 (figur 1).

Effektresultaten för ACM och CVH som påvisades i mITT-populationen observerades också i ITT-populationen (alla randomiserade forskningspersoner oberoende av eGFR vid baslinjen).

Tabell 3: Effektresultat från Finkelstein-Schoenfeld-analysen, dödlighet oavsett orsak och sjukhusinläggning på grund av en kardiovaskulär händelse vid månad 30 i ATTRibute-CM (mITT-populationen)

Förkortningar: F‑S = Finkelstein‑Schoenfeld; ACM = dödlighet oavsett orsak; CVH = sjukhusinläggning på grund av kardiovaskulär händelse; mITT = modifierad intent-to-treat, KI = konfidensintervall.

¹       Vid analys med F-S-metoden jämförs varje deltagarpar inom varje stratum hierarkiskt, där det första utfallsmåttet är ACM. Om paret bedöms oavgjort på ACM bedöms de sedan på CVH.

²     Hjärttransplantation och implantation av mekanisk hjärtpump anses vara indikatorer på terminal sjukdom. När detta förekom behandlades händelserna som likvärdigt med dödsfall i analysen. Dessa deltagare ingår därför inte i ”Antal deltagare vid liv vid månad 30” även om de är vid liv baserat på den uppföljande bedömningen av vitalstatus vid 30 månader. Vitalstatus vid månad 30 var känd för alla deltagare.

³       CVH per år för varje deltagare beräknas enligt följande: (deltagarens totala antal observerade CVH) / (uppföljningens varaktighet i år) och innefattar händelser av kliniskt intresse (events of clinical interest, EOCI). EOCI definieras som vårdbesök (t.ex. akutmottagning, akutavdelning, närakut) på < 24 timmar för intravenös urindrivande behandling för behandling av dekompenserad hjärtsvikt.

⁴     Från en negativ binomial regressionsmodell.

Figur 1: Tid till dödlighet oavsett orsak eller första kardiovaskulärt relaterade sjukhusinläggningen

Sex minuters gångtest (6MWD) och KCCQ

Behandlingseffekten av akoramidis på funktionell kapacitet och hälsotillstånd bedömdes med hjälp av 6MWD samt skattningsvärdet KCCQ‑OS, som består av områdena fysisk begränsning, symtom, social begränsning och livskvalitet (tabell 4). En behandlingseffekt till fördel för akoramidis observerades först för 6MWD och KCCQ-OS vid månad 18 respektive månad 3, och kvarstod till och med månad 30.

Tabell 4: Värden för 6MWD och KCCQ-OS

Förkortningar: 6MWD = 6 minuters gångavstånd; KI = konfidensintervall, KCCQ-OS = värde för Kansas City Cardiomyopathy Questionnaire Overall Summary, LS = minstakvadrat, SD = standardavvikelse, SE= standardfel

*      Högre värden tyder på bättre hälsotillstånd.

Analys av undergrupper

Resultat från F-S-testet tillämpat på ACM och CVH (kompletterat med vinstkvot) visade konsekvent på fördelar i resultat för akoramidis jämfört med placebo i samtliga undergrupper: stratifieringsparameter (vildtyp eller variant), NYHA-klass och ATTR National Amyloidosis Centre (NAC)-stadium (figur 2).

Figur 2: Hierarkisk kombination av dödlighet oavsett orsak och sjukhusinläggning på grund av en kardiovaskulär händelse, resultat för Finkelstein-Schoenfeld och vinstkvot totalt och enligt undergrupp (mITT-population)¹

Förkortningar: ACM = dödlighet oavsett orsak; ATTRwt‑CM= förvärvad ATTR‑CM; ATTRv‑CM = variant ATTR‑CM; CVH = kardiovaskulärt relaterad sjukhusinläggning; F-S = Finkelstein-Schoenfeld; NAC = National Amyloidosis Centre (London, Storbritannien); NYHA = New York Heart Association; stadium I (NT-proBNP ≤ 3 000 pg/ml och eGFR ≥ 45 ml/min/1,73 m²): stadium II (NT-proBNP ≤ 3 000 pg/ml och eGFR < 45 ml/min/1,73 m² eller NT proBNP > 3 000 pg/ml och eGFR ≥ 45 ml/min/1,73 m²); stadium III (NT-proBNP > 3 000 pg/ml och eGFR < 45 ml/min/1,73 m²).

¹     Vinstkvoten är antalet par av deltagarna i akoramidisgruppen som ”vinner” delat med antalet par av deltagarna i placebogruppen som ”vinner”.

Pediatrisk population

Europeiska läkemedelsmyndigheten har beviljat undantag från kravet att skicka in studieresultat för BEYONTTRA för alla grupper av den pediatriska populationen för ATTR‑CM (information om pediatrisk användning finns i avsnitt 4.2).

5.2 Farmakokinetiska egenskaper

Absorption

Ökningen av exponeringsparametrarna (arean under kurvan för koncentration-tid [AUC] och maxkoncentration [C_max]) var mindre än dosproportionell jämfört med en engångsdos (upp till 1 780 mg) eller flera doser (upp till 712 mg) vid dosering två gånger dagligen.

Efter oral administrering absorberas akoramidis snabbt och maximal koncentration i plasma av oförändrad akoramidis uppnås vanligtvis inom 1 timme. Ökning av plasmakoncentrationen observerades för akoramidis vid doseringar från 44,5 mg en gång dagligen till 712 mg en gång dagligen. Plasmaexponeringen verkade mättas vid dosering av akoramidis högre än 712 mg till 1 068 mg. Steady‑state uppnås efter 10 dagars dosering med 712 mg två gånger dagligen, och upprepad dosering resulterar i en mindre (cirka 1,3 till 1,6 gånger) ackumulering av akoramidis.

Den absoluta biotillgängligheten är inte känd. Minst 75‑80 % av den oralt administrerade engångsdosen 712 mg absorberas dock baserat på en human ADME-studie (absorption, distribution, metabolism, utsöndring).

Den totala absorptionen av akoramidis påverkas inte av födointag.

Distribution

Den skenbara steady‑state-distributionsvolymen för 712 mg akoramidis doserat två gånger dagligen är 654 liter. In vitro är bindningen av akoramidis till humana plasmaproteiner 96,4 %. Akoramidis binder primärt till TTR.

Metabolism

Metabolismen av akoramidis beskrevs efter administrering av en oral engångsdos av [¹⁴C]-akoramidis till friska, frivilliga vuxna. Akoramidis metaboliseras huvudsakligen genom glukuronidering, där akoramidis-β-D-glukuronid (akoramidis-AG) är den dominerande metaboliten (7,6 % av den totala cirkulerande radioaktiviteten). Akoramidis-AG är ungefär 3 gånger mindre farmakologiskt aktivt än akoramidis, har en låg potential för kovalent bindning och bidrar inte på något relevant sätt till farmakologisk aktivitet.

Eliminering

Den terminala halveringstiden för akoramidis är cirka 27 timmar efter en engångsdos. Vid steady‑state är den skenbara orala clearance av akoramidis 15,6 l/timme.

Efter administrering av en oral engångsdos av [¹⁴C]-akoramidis till friska, frivilliga vuxna kunde cirka 34 % av dosens radioaktivitet påvisas i avföringen (där akoramidis utgjorde den huvudsakliga delen) och cirka 68 % i urinen. Andelen oförändrad akoramidis i urinen var < 10 %.

Särskilda patientgrupper

Inga kliniskt signifikanta skillnader i farmakokinetiken för akoramidis observerades baserat på ålder (18,0‑89,3 år), ursprung/etnicitet (inklusive japanskt och icke-japanskt ursprung), kön eller nedsatt njurfunktion (eGFR 25,4‑157 ml/min/1,73 m²).

Baserat på populationsfarmakokinetisk modellering var AUC för akoramidis vid steady‑state 37% högre för friska forskningspersoner än för patientpopulationen. I förhållande till vita forskningspersoner var AUC vid steady‑state 23% högre för svarta forskningspersoner och 38% högre för icke-vita, icke-svarta forskningspersoner. Dessa effekter ligger inom intervallet för interindividuell variabilitet (CV = 38%). Modellen förutspådde också avsaknad av kliniskt signifikanta skillnader i farmakokinetiken för akoramidis på grund av kroppsvikt inom intervallet 50,9 till 133 kg.

Någon särskild njurfunktionsstudie har inte utförts eftersom akoramidis inte elimineras via njurarna i någon större utsträckning. Trots att huvudmetaboliten (akoramidis-AG) inte har någon kliniskt relevant bidrag till den farmakologiska aktiviteten i den studerade populationen, så är data hos patienter med kraftigt nedsatt njurfunktion (kreatininclearance < 30 ml/min) begränsad och det finns ingen data för dialyspatienter. Clearance av akoramidis-metaboliten akoramidis-AG kan påverkas av kraftigt nedsatt njurfunktion, vilket potentiellt kan leda till högre systemisk exponering av akoramidis-AG. Även om denna potentiella ökning av exponeringen för akoramidis-AG inte förväntas ha ett kliniskt betydelsefullt bidrag till farmakologisk aktivitet, bör akoramidis användas med försiktighet hos patienter med kraftigt nedsatt njurfunktion.

Akoramidis har inte studerats hos patienter med nedsatt leverfunktion.

5.3 Prekliniska säkerhetsuppgifter

Icke-klinisk data avseende säkerhetsfarmakologi, allmäntoxicitet, gentoxicitet, karcinogenicitet, reproduktionseffekter och effekter på utveckling (fertilitet och embryofetal utveckling) visade inte några särskilda risker för människa.

I en studie av akoramidis effekt på pre- och postnatal utveckling hos råttor observerades minskad överlevnad hos avkomman, minskad vikt hos avkomman och inlärningssvårigheter efter administrering av maternell dos av akoramidis på 1 000 mg/kg/dag under dräktighet och diande. Allvarlig toxicitet hos modern, inklusive dödlighet och viktnedgång under organogenesen, observerades också vid denna dos. Nivå utan observerade biverkningar NOAEL (no-observed-adverse-effect-level) fastställdes i en pre- och postnatal utvecklingstoxicitetsstudie på råttor vid testdosen på 350 mg/kg/dag av akoramidis, (AUC-värdena var ungefär 21 gånger den humana exponeringen vid klinisk dos av akoramidis).

Studier av överföring via moderkakan och utsöndring i mjölk hos djur har inte utförts.

6 FARMACEUTISKA UPPGIFTER

6.1 Förteckning över hjälpämnen

Tablettkärna

Mikrokristallin cellulosa (E 460)

Krosskarmellosnatrium (E 468)

Kolloidal hydratiserad kiseldioxid (E 551)

Magnesiumstearat (E 470b)

Tablettdragering

Makrogol-poly(vinylalkohol)-ympsampolymer (E 1209)

Talk (E 553B)

Titandioxid (E 171)

Glycerylmonokaprylokaprat typ I (E 471)

Poly(vinylalkohol) (E 1203)

Tryckfärg

Svart järnoxid (E 172)

Propylenglykol (E 1520)

Hypromellos (2910) (E 464)

6.2 Inkompatibiliteter

Ej relevant.

6.3 Hållbarhet

30 månader

6.4 Särskilda förvaringsanvisningar

Inga särskilda förvaringsanvisningar.

6.5 Förpackningstyp och innehåll

Blisterförpackningar – Termoformade blister av PVC/PCTFE med dubbla hålrum och lock av aluminiumfolie

Förpackningsstorlekar: 120 tabletter i 6 blisterstrips, var och en med 10 hålrum (2 tabletter per hålrum)

6.6 Särskilda anvisningar för destruktion

Ej använt läkemedel och avfall ska kasseras enligt gällande anvisningar.

7 INNEHAVARE AV GODKÄNNANDE FÖR FÖRSÄLJNING

BridgeBio Europe B.V.

Weerdestein 97 

Amsterdam, 1083 GG

Nederländerna

8 NUMMER PÅ GODKÄNNANDE FÖR FÖRSÄLJNING

EU/1/24/1906/001

9 DATUM FÖR FÖRSTA GODKÄNNANDE/FÖRNYAT GODKÄNNANDE

Första godkännandet: 10 februari 2025

10 DATUM FÖR ÖVERSYN AV PRODUKTRESUMÉN

02/2025 Ytterligare information om detta läkemedel finns på Europeiska läkemedelsmyndighetens webbplats https://www.ema.europa.eu.