1 LÄKEMEDLETS NAMN

Buprenorphine Neuraxpharm 0,4 mg sublingual film
Buprenorphine Neuraxpharm 4 mg sublingual film
Buprenorphine Neuraxpharm 6 mg sublingual film
Buprenorphine Neuraxpharm 8 mg sublingual film

2 KVALITATIV OCH KVANTITATIV SAMMANSÄTTNING

Buprenorphine Neuraxpharm 0,4 mg sublingual film

Varje sublingual film innehåller 0,4 mg buprenorfin (som hydroklorid).

Buprenorphine Neuraxpharm 4 mg sublingual film

Varje sublingual film innehåller 4 mg buprenorfin (som hydroklorid)

Buprenorphine Neuraxpharm 6 mg sublingual film

Varje sublingual film innehåller 6 mg buprenorfin (som hydroklorid)

Buprenorphine Neuraxpharm 8 mg sublingual film

Varje sublingual film innehåller 8 mg buprenorfin (som hydroklorid)

För fullständig förteckning över hjälpämnen, se avsnitt 6.1.

3 LÄKEMEDELSFORM

Sublingual film

Buprenorphine Neuraxpharm 0,4 mg sublingual film

Ljusgula, kvadratiska, ogenomskinliga sublinguala filmer med en eller flera ”0.4” präglade på ena sidan, mått 15 mm × 15 mm.

Buprenorphine Neuraxpharm 4 mg sublingual film

Vita, rektangulära, ogenomskinliga sublinguala filmer med med en eller flera ”4” präglade på ena sidan, mått 15 mm × 15 mm.

Buprenorphine Neuraxpharm 6 mg sublingual film

Vita, rektangulära, ogenomskinliga sublinguala filmer med med en eller flera ”6” präglade på ena sidan, mått 20 mm × 17 mm.

Buprenorphine Neuraxpharm 8 mg sublingual film

Vita, rektangulära, ogenomskinliga sublinguala filmer med en eller flera ”8” präglade på ena sidan, mått 20 mm × 22 mm.

4 KLINISKA UPPGIFTER

4.1 Terapeutiska indikationer

Substitutionsbehandling vid opioidberoende. Substitutionsbehandling ska ges som en del av en omfattande behandlingsinsats som består av medicinsk, social och psykologisk behandling.

Behandlingen är avsedd för användning hos vuxna och ungdomar över 15 år som har samtyckt till behandling mot sitt missbruk.

4.2 Dosering och administreringssätt

Behandlingen ska ske under överinseende av en läkare med erfarenhet av behandling av opiatberoende/missbruk.

Det rekommenderas att buprenorfinbehandling förskrivs som en del av en omfattande behandling av opioidberoende. Resultatet av behandlingen beror på den ordinerade dosen samt på de kombinerade medicinska, psykologiska, sociala och pedagogiska åtgärder som vidtas för att övervaka patienten.

Försiktighetsåtgärder före behandling

Innan behandling inleds ska hänsyn tas till typ av opioidberoende (dvs. lång- eller kortverkande opioid), tid som gått sedan senaste opioidanvändning samt grad av opioidberoende. För att undvika att framkalla abstinens ska induktionsbehandling med buprenorfin inledas först när patienten har objektiva och tydliga tecken på abstinens (påvisade med ett poängtal som indikerar mild till måttlig abstinens på den validerade skalan Clinical Opioid Withdrawal Scale, COWS).

För patienter som är beroende av heroin eller kortverkande opioider ska den första dosen med buprenorfin tas när objektiva tecken på abstinens uppträder, dock tidigast 6 timmar efter att patienten senast använde opoider.

För patienter som får metadon ska metadondosen minskas till maximalt 30 mg/dag innan behandling med buprenorfin påbörjas. Den långa halveringstiden för metadon ska beaktas när behandlingen med buprenorfin inleds. Första dosen buprenorfin ska ges först tas när tydliga tecken på abstinens uppträder, dock tidigast 24 timmar efter att patienten senast använt metadon. Buprenorfin kan framkalla abstinenssymtom hos patienter som är beroende av metadon.

Dosering

Inledande behandling (induktion)

Den rekommenderade startdosen för vuxna och ungdomar över 15 år är 2 till 4 mg som en daglig engångsdos. Ytterligare 2 till 4 mg kan administreras på dag 1 beroende på den enskilda patientens behov. Buprenorphine Neuraxpharm kan endast användas vid initiering av behandling när en inledande engångsdos på 4 mg är indicerad.

Under inledande behandling rekommenderas daglig övervakning av doseringen för att säkerställa att korrekt sublingual placering av filmen och för att observera patientens svar på behandlingen som vägledning för en effektiv dostitrering baserat på klinisk effekt.

Dosjustering och underhållsbehandling

Efter induktionsbehandling på dag 1 måste patienten stabiliseras till en adekvat underhållsdos under de närmaste dagarna genom att dosen gradvis justeras i enlighet med den kliniska effekten hos den enskilda patienten. Dostitrering baseras på bedömningar av patientens kliniska och psykologiska status. Maximal daglig engångsdos bör inte överstiga 24 mg buprenorfin. Dostitreringssteg kan uppnås genom att använda kombinationer av styrkorna 0,4 mg, 4 mg, 6 mg och 8 mg.

Daglig dosering av buprenorfin rekommenderas, särskilt i början av behandlingen. Därefter, efter stabilisering, kan patienten ges en läkemedelsmängd som räcker till flera dagars behandling. Det rekommenderas dock att mängden av produkten som dispenseras begränsas till högst 7 dagar.

Längre intervall mellan doserna

När en tillfredsställande stabilisering har uppnåtts kan doseringsfrekvensen minskas till varannan dag med två gånger den individuellt titrerade dagliga dosen. Till exempel kan en patient som stabiliserats för att få en daglig dos på 8 mg buprenorfin ges 16 mg buprenorfin varannan dag, utan dos under de mellanliggande dagarna. Hos vissa patienter kan doseringsfrekvensen minskas till 3 gånger i veckan efter att en tillfredsställande stabilisering har uppnåtts (t.ex. måndag, onsdag och fredag). Dosen på måndag och onsdag ska vara dubbelt så hög som den individuellt titrerade dagliga dosen, och dosen på fredagen ska vara tre gånger den individuellt titrerade dagliga dosen, utan dos under de mellanliggande dagarna. Dosen som ges under en dag bör dock inte överstiga 24 mg buprenorfin. Denna dosregim passar eventuellt inte till patienter som behöver en titrerad daglig dos som är högre än 8 mg/dag.

Reducering av dos och utsättning av läkemedel

När klinisk utvärdering och patientens önskemål leder till att man överväger att avbryta behandlingen måste detta göras med försiktighet. Beslutet att avbryta behandlingen med buprenorfin efter en period av underhållsbehandling eller kortvarig stabilisering ska fattas som en del av en omfattande behandlingsplan. För att undvika abstinenssymtom och eventuellt återfall i illegalt drogmissbruk kan buprenorfindosen minskas gradvis i gynnsamma fall tills behandlingen kan avbrytas. Även efter att en tillfredsställande behandlingsperiod har uppnåtts kan buprenorfindosen, om patienten samtycker, minskas gradvis. I vissa gynnsamma fall kan behandlingen avbrytas. Tillgängligheten av sublinguala filmer med doser på 0,4 mg, 4 mg, 6 mg respektive 8 mg möjliggör en gradvis nedtitrering av dosen men alternativa formuleringar av buprenorfin kan behövas. Patienter ska följas upp efter avslutad behandling med buprenorfin på grund av risken för återfall.

Byte mellan buprenorfin sublingual film och andra läkemedel innehållande buprenorfin (i tillämpliga fall)

I kliniska studier har farmakokinetiken för buprenorfin sublingual film 0,4 mg, 4 mg, 6 mg och 8 mg, visat sig vara likartad med respektive doseringsstyrka för Subutex^® buprenorfin sublinguala tabletter. Vid byte mellan film och sublinguala tabletter ska patienten övervakas ändå eftersom dosen kan behöva justeras.

Utbytbarheten med andra läkemedel innehållande buprenorfin (förutom sublinguala tabletter) har inte studerats. Dosjusteringar kan behövas vid byte mellan olika läkemedel. Patienter ska övervakas med avseende på överdosering, abstinens eller andra tecken på underdosering.

Särskilda patientgrupper

Äldre

Säkerhet och effekt för buprenorfin hos äldre patienter över 65 år har inte fastställts. Ingen doseringsrekommendation kan ges.

Nedsatt leverfunktion

Dokumentation av leverfunktion och dokumentation av viral hepatitstatus rekommenderas innan behandlingen påbörjas.

Effekterna av nedsatt leverfunktion på buprenorfin farmakokinetik utvärderades i en studie efter marknadsintroduktionen. Buprenorfin metaboliseras i stor utsträckning i levern och plasmanivåerna visade sig vara högre för buprenorfin hos patienter med nedsatt leverfunktion. Den systemiska exponeringen är marginellt förhöjd hos patienter med lindrigt nedsatt leverfunktion och ingen dosjustering bedöms vara nödvändig. Efter administrering av en engångsdos på 2 mg är den totala systemiska exponeringen signifikant förhöjd vid måttligt (1,6 gånger) och gravt (2,8 gånger) nedsatt leverfunktion jämfört med friska försökspersoner. Patienter ska övervakas med avseende på tecken och symtom på toxicitet eller överdosering orsakad av förhöjda nivåer av buprenorfin. Buprenorfin ska användas med försiktighet till patienter med måttligt nedsatt leverfunktion och sänkning av inlednings- och underhållsdoser bör övervägas. Med tanke på den uttalat högre exponeringen hos patienter med svårt nedsatt leverfunktion och potentialen för ackumulering efter upprepad administrering ska buprenorfin inte användas till patienter med gravt nedsatt leverfunktion (se avsnitt 4.3 och 5.2).

Patienter med positivt testresultat för viral hepatit, som samtidigt behandlas med läkemedel (se avsnitt 4.5) och/eller som har nedsatt leverfunktion löper större risk för accelererad leverskada. Leverfunktionstester och dokumentation av viral hepatitstatus rekommenderas innan behandlingen påbörjas. Regelbunden kontroll av leverfunktionen rekommenderas (se avsnitt 4.4).

Nedsatt njurfunktion

Dosen av buprenorfin behöver i allmänhet inte justeras hos patienter med nedsatt njurfunktion. Försiktighet rekommenderas vid dosering av patienter med gravt nedsatt njurfunktion (kreatininclearance <30 ml/min) (se avsnitt 4.4 och 5.2).

Pediatrisk population

Säkerhet och effekt för buprenorfin för barn och ungdomar under 15 år har inte fastställts. Inga data finns tillgängliga.

Administreringssätt

Sublingual användning.

Läkare måste informera patienterna om att sublingual användning är den enda effektiva och säkra användningen av detta läkemedel

Läkemedlet ska tas omedelbart efter det att det tagits ut ur primärförpackningen.

Filmen ska inte sväljas. Filmen ska placeras under tungan tills den är helt upplöst, vilket vanligtvis sker inom 10 till 15 minuter. Det rekommenderas att patienterna fuktar munnen före dosering. Patienten ska inte flytta filmen efter att ha placerat den under tungan eller förtära mat eller dryck förrän filmen är helt upplöst. Filmen ska inte flyttas efter placering och korrekt placeringsteknik ska demonstreras för patienten.

Om en extra film är nödvändig för att uppnå den ordinerade dosen, ska den placeras under tungan efter att den första filmen har lösts upp helt.

Filmerna ska inte delas före administrering för dosjustering.

Behandlingsmål och utsättning

Innan behandling med Buprenorphine Neuraxpharm påbörjas ska en behandlingsstrategi, inklusive behandlingstid och behandlingsmål, fastställas tillsammans med patienten. Under behandlingen bör det finnas tät kontakt mellan läkaren och patienten för att utvärdera behovet av fortsatt behandling, överväga att avbryta behandlingen och justera doserna vid behov. När en patient inte längre behöver behandling med Buprenorphine Neuraxpharm kan det vara lämpligt att gradvis minska dosen för att förhindra abstinenssymtom (se avsnitt 4.4).

4.3 Kontraindikationer

• Överkänslighet mot den aktiva substansen eller mot något hjälpämne som anges i avsnitt 6.1

• Svår andningsinsufficiens

• Svår leverinsufficiens

• Akut alkoholism eller delirium tremens

4.4 Varningar och försiktighet

Användning hos ungdomar: På grund av brist på data för ungdomar i åldern 15 – 17 år bör patienter i denna åldersgrupp övervakas noggrannare under behandlingen.

Felanvändning, missbruk och diversion

Buprenorfin kan felanvändas eller missbrukas likt andra lagliga eller olagliga opioider. Möjliga risker vid felanvändning och missbruk är överdosering, spridning av blodburna virusinfektioner eller lokala och systemiska infektioner, andningsdepression och leverskada. Missbruk av buprenorfin av någon annan än den patient som ska behandlas kan det leda till nya missbrukare som använder buprenorfin som sin primära missbruksdrog, vilket kan ske om läkemedlet distribueras illegalt direkt av den patient som skulle behandlats eller om läkemedlet inte skyddas mot stöld.

I fall av intravenöst läkemedelsmissbruk har lokala reaktioner, ibland septiska (abscess, cellulit) och potentiellt allvarlig akut hepatit och andra akuta infektioner, såsom lunginflammation och endokardit, rapporterats.

Suboptimal behandling med Buprenorfin kan leda till felanvändning hos patienten, vilket i sin tur kan leda till överdosering eller avhopp från behandlingen. En patient som är underdoserad med Buprenorfin kan fortsätta att svara på okontrollerade abstinenssymtom och sug genom att självmedicinera med opioider, alkohol eller andra sedativa hypnotika såsom bensodiazepiner.

För att minimera risken för felanvändning, missbruk och diversion ska läkare vidta lämpliga försiktighetsåtgärder när buprenorfin förskrivs och lämnas ut. t.ex. ska förskrivning av flera påfyllningar tidigt i behandlingen undvikas och patienten ska komma på kontrollbesök med klinisk övervakning anpassat efter patientens behov.

Sömnrelaterade andningsproblem

Opioider kan orsaka sömnrelaterade andningsproblem, inklusive central sömnapné (CSA) och sömnrelaterad hypoxemi. Användning av opioider ökar risken för CSA på ett dosberoende sätt. Hos patienter som uppvisar CSA, överväg att minska den totala opioiddosen.

Andningsdepression

Ett antal fall av dödsfall på grund av andningsdepression har rapporterats, i synnerhet när buprenorfin använts i kombination med bensodiazepiner eller gabapentinoider (se avsnitt 4.5) eller när buprenorfin inte använts enligt ordination. Dödsfall har även rapporterats i samband med samtidig administrering av buprenorfin och andra dämpande substanser såsom alkohol eller andra opioider. Om buprenorfin ges till en person som inte är opioidberoende, och därmed inte uppnått tolerans mot effekterna av opioider, kan potentiellt dödlig andningsdepression uppstå.

Detta läkemedel ska användas med försiktighet hos patienter med astma eller andningsinsufficiens (t.ex. kroniskt obstruktiv lungsjukdom, cor pulmonale, minskad respiratorisk reserv, hypoxi, hyperkapni, befintlig andningsdepression eller kyphoskolios (krökning av ryggraden som kan leda till andfåddhet)).

Patienter med de fysikaliska och/eller farmakologiska riskfaktorerna ovan ska övervakas och dosreduktion kan övervägas

Buprenorfin kan orsaka allvarlig, eventuellt dödlig, andningsdepression hos barn och icke-beroende personer vid oavsiktligt eller avsiktligt intag. Patienter måste uppmanas att förvara dospåsen på ett säkert sätt, att aldrig öppna dospåsen i förväg, att förvara dosen utom räckhåll för barn och andra personer i hushållet samt att inte ta detta läkemedel i närvaro av barn. Vid oavsiktligt intag eller misstanke om intag ska akutmottagning omedelbart kontaktas.

CNS-dämpning

Buprenorfin kan orsaka dåsighet, särskilt när det används tillsammans med alkohol eller CNS-dämpande läkemedel (t.ex. bensodiazepiner, lugnande läkemedel, sedativa läkemedel eller sömnmedel) (se avsnitt 4.5 och 4.7).

Risk vid samtidig användning av sederande läkemedel som bensodiazepiner, gabapentinoider eller relaterade läkemedel

Samtidig användning av buprenorfin och sederande läkemedel såsom bensodiazepiner, gabapentinoider eller besläktade läkemedel kan leda till sedering, andningsdepression, koma och död. På grund av dessa risker bör samtidig ordination av dessa sedativa läkemedel endast ske för patienter för vilka alternativa behandlingsalternativ inte är möjligt. Om beslut fattas om att förskriva buprenorfin samtidigt med sedativa läkemedel ska den lägsta effektiva dosen av de sedativa läkemedlen användas och behandlingstiden ska vara så kort som möjligt. Patienterna ska följas noga med avseende på tecken och symtom på andningsdepression och sedering. I dessa fall rekommenderas starkt att patienter och deras vårdgivare informeras om att vara medvetna om dessa symtom (se avsnitt 4.5).

Tolerans och opioidbrukssyndrom (missbruk och beroende)

Tolerans, fysiskt och psykologiskt beroende samt opioidbrukssyndrom (”opioid use disorder”, OUD) kan utvecklas vid upprepad administrering av opioider som Buprenorphine Neuraxpharm. Missbruk eller avsiktlig felanvändning av Buprenorphine Neuraxpharm kan leda till överdosering och/eller dödsfall. Risken för att utveckla opioidbrukssyndrom är förhöjd hos patienter med en personlig anamnes eller familjeanamnes (föräldrar eller syskon) på drogberoende (inklusive alkoholberoende), hos patienter som använder tobak eller hos patienter med andra psykiska sjukdomar i anamnesen (t.ex. egentlig depression, ångest och personlighetsstörningar).

Innan behandling med Buprenorphine Neruaxpharm påbörjas, och under behandlingen, ska behandlingsmål och en plan för utsättning bestämmas tillsammans med patienten (se avsnitt 4.2). Patienterna ska övervakas för tecken på drogsökande beteende (t.ex. för tidiga önskemål om påfyllning). Detta inkluderar en genomgång av opioider och psykoaktiva läkemedel (som bensodiazepiner) som används samtidigt. Hos patienter med tecken och symtom på opioidbrukssyndrom ska konsultation med en beroendespecialist övervägas.

Serotonergt syndrom

Samtidig administrering av buprenorfin och andra serotonerga medel, såsom MAO-hämmare, selektiva serotoninåterupptagshämmare (SSRI), serotoninnoradrenalinåterupptagshämmare (SNRI) eller tricykliska antidepressiva läkemedel kan leda till serotonergt syndrom, ett potentiellt livshotande tillstånd (se avsnitt 4.5).

Om samtidig behandling med andra serotonerga medel är kliniskt motiverad, rekommenderas noggrann observation av patienten, särskilt vid behandlingsinledning och vid dosökningar.

Symtom på serotonergt syndrom kan vara förändrad psykisk status, autonom instabilitet, neuromuskulära abnormiteter och/eller gastrointestinala symtom.

Vid misstanke om serotonergt syndrom bör dosreduktion eller utsättning av behandlingen övervägas beroende på symtomens svårighetsgrad.

Hepatit och leverpåverkan

Allvarliga fall av akut leverskada har rapporterats i samband med missbruk, särskilt intravenöst (se avsnitt 4.8). Dessa leverskador har främst observerats vid höga doser och kan bero på mitokondriell toxicitet. I många fall kan förekomsten av redan existerande mitokondriell funktionsnedsättning (genetiska sjukdomar, leverenzymavvikelser, infektion med hepatit B- eller hepatit C-virus, alkoholmissbruk, anorexi, samtidig användning av andra potentiellt hepatotoxiska läkemedel) och pågående injektionsmissbruk av droger ha en orsakande eller bidragande roll. Patienter som är positiva för viral hepatit, som samtidigt behandlas med läkemedel (se avsnitt 4.5) och/eller som har nedsatt leverfunktion löper större risk för leverskada. Dessa bakomliggande faktorer måste beaktas före förskrivning av buprenorfin och under behandling (se avsnitt 4.2).

Vid misstanke om leverpåverkan krävs ytterligare biologisk och etiologisk utvärdering. Beroende på fynden kan behandlingen med läkemedlet avbrytas med försiktighet för att förhindra abstinenssyndrom och för att förhindra att patienten återgår till illegalt drogmissbruk. Om behandlingen fortsätter ska leverfunktionen övervakas noga.

Framkallande av opioidabstinenssyndrom

När behandling med buprenorfin inleds är det viktigt att vara medveten om buprenorfins partiella agonistprofil och att den kan utlösa abstinens hos opioidberoende patienter, särskilt om den administreras inom 6 timmar efter den senaste användningen av heroin eller andra kortverkande opioider, eller om den administreras inom 24 timmar efter den sista dosen metadon (beroende på metadonets långa halveringstid). Patienterna ska övervakas noggrant under övergångsperioden från metadon till buprenorfin eftersom abstinenssymtom har rapporterats. För att undvika framkallad abstinens ska insättande av buprenorfin göras när objektiva tecken på måttlig abstinens uppvisas (se avsnitt 4.2).

Abstinenssymtom kan också bero på suboptimal dosering.

Allergiska reaktioner

Fall av akut och kronisk överkänslighet mot buprenorfin har rapporterats både i kliniska prövningar och efter marknadsintroduktionen. De vanligaste tecknen och symtomen är utslag, urtikaria och klåda. Fall av bronkospasm, angioödem och anafylaktisk chock har rapporterats. Anamnes med överkänslighet mot buprenorfin är en kontraindikation för användning av buprenorfin.

Nedsatt leverfunktion

Effekterna av nedsatt leverfunktion på farmakokinetiken av buprenorfin har utvärderats i en singeldos-studie efter marknadsintroduktionen. Eftersom buprenorfin metaboliseras i stor utsträckning har plasmanivåerna visat sig vara förhöjda för buprenorfin hos patienter med måttligt och svårt nedsatt leverfunktion. Patienter ska övervakas med avseende på tecken och symtom på toxicitet eller överdosering orsakad av förhöjda nivåer av buprenorfin. Buprenorfin ska användas med försiktighet till patienter med måttligt nedsatt leverfunktion. Hos patienter med svår leverinsufficiens är användning av buprenorfin kontraindicerat (se avsnitt 4.3 och 5.2).

Nedsatt njurfunktion

Den renala elimineringen kan vara förlängd eftersom 30 % av den administrerade dosen elimineras via njurarna. Metaboliter av buprenorfin ackumuleras hos patienter med njursvikt. Försiktighet rekommenderas vid dosering av patienter med svårt nedsatt njurfunktion (kreatininclearance <30 ml/min) (se avsnitt 4.2 och 5.2).

CYP3A4-hämmare

Kombination med potenta CYP3A4-hämmare såsom ketokonazol och ritonavir kan leda till

förhöjda plasmakoncentrationer av buprenorfin. Patienter som får buprenorfin ska övervakas noga och kan behöva dosreduktion om de kombineras med potenta CYP3A4-hämmare (se avsnitt 4.5).

Allmänna varningar för opioidklass

Opioider kan orsaka ortostatisk hypotoni.

Opioider kan öka trycket i cerebrospinalvätskan, vilket kan orsaka krampanfall. Liksom för andra opioider bör försiktighet iakttas hos patienter som använder buprenorfin och som har skallskada, intrakraniella lesioner och förhöjt kranialtryck eller anamnes med krampanfall.

Opioidinducerad mios, förändringar i medvetandegraden eller förändringar i uppfattningen av smärta som ett sjukdomssymptom kan påverka utvärderingen av patienten eller göra det svårare att ställa diagnos och följa det kliniska förloppet av samtidiga sjukdomar.

Opioider ska användas med försiktighet till patienter med myxödem, hypotyreos eller binjurebarksvikt (t.ex. Addisons sjukdom).

Opioider ska användas med försiktighet hos patienter med hypotoni, prostatahypertrofi eller urinrörsförträngning.

Opioider har visat sig öka trycket i koledokus och bör användas med försiktighet hos patienter med funktionsstörningar i gallvägarna.

Opioider ska administreras med försiktighet till äldre eller försvagade patienter.

Följande kombinationer rekommenderas inte med buprenorfin: nivå II analgetika, etylmorfin och alkohol (se avsnitt 4.5).

Hjälpämnen med känd effekt

Natrium

Detta läkemedel innehåller mindre än 1 mmol natrium (23 mg) per film, det vill säga näst intill "natriumfritt".

4.5 Interaktioner med andra läkemedel och övriga interaktioner

Ej rekommenderade kombinationer

Alkohol

Alkohol ökar den sederande effekten av buprenorfin, vilket kan göra bilkörning och användning av maskiner farligt. Undvik att ta buprenorfin tillsammans med alkoholhaltiga drycker eller mediciner som innehåller alkohol.

Buprenorfin ska användas med försiktighet vid samtidig administrering med

Sedativa medel som bensodiazepiner, gabapentinoider eller besläktade substanser

Samtidig användning av opioider och lugnande läkemedel som bensodiazepiner (t ex. diazepam, temazepam, alprazolam), gabpentinoider (t ex. pregabalin, gabapentin) eller besläktade substanser såsom barbiturater (t ex. fenobarbital) eller kloralhydrat ökar risken för sedering, andningsdepression, koma och död på grund av additiv CNS-dämpande effekt. Doserna och varaktigheten vid samtidig användning ska begränsas (se avsnitt 4.4). Patienter bör varnas för att det är extremt farligt att självadministrera icke-förskrivna bensodiazepiner under behandling med detta läkemedel, och bör även varnas för att använda bensodiazepiner samtidigt med detta läkemedel endast enligt ordination (se avsnitt 4.4).

Andra medel som dämpar centrala nervsystemet såsom andra opioidderivat (t.ex. metadon, smärtstillande och hostdämpande medel), vissa antidepressiva medel, sederande H1-receptorantagonister, bensodiazepiner, andra ångestdämpande medel än bensodiazepiner, neuroleptika, klonidin och besläktade substanser

Samtidig användning med dessa substanser ökar depressionen i centrala nervsystemet. Den reducerade vakenhetsgraden kan göra det riskfyllt att köra bil och använda maskiner. Dessutom, för barbiturater, ökad risk för andningsdepression.

Naltrexon och nalmefen

Opioidantagonister som kan blockera de farmakologiska effekterna av buprenorfin. För opioidberoende patienter som för närvarande behandlas med buprenorfin kan naltrexon eller nalmefen utlösa en plötslig debut av långvariga och intensiva opioidabstinenssymtom. För patienter som för närvarande behandlas med naltrexon eller nalmefen kan de avsedda terapeutiska effekterna av buprenorpinadministrering blockeras.

Opioidanalgetika såsom morfin

Adekvat smärtlindring kan vara svår att uppnå vid administrering av en fullständig opioidagonist till patienter som får buprenorfin. Risken för överdosering finns även med en full agonist, särskilt vid försök att övervinna partiella effekter av buprenofinagonist, eller när plasmanivåerna av buprenorfin sjunker. Patienter med behov av behandlingar för smärtlindring och opioidberoende kan bäst hanteras av multidisciplinära team som inkluderar specialister på både smärt- och opioidberoendebehandling.

Serotonerga läkemedel, såsom MAO-hämmare, selektiva serotoninåterupptagshämmare (SSRI), serotonin- och noradrenalinåterupptagshämmare (SNRI) eller tricykliska antidepressiva medel

Risken för serotonergt syndrom, ett potentiellt livshotande tillstånd, är förhöjd (se avsnitt 4.4).

CYP3A4-hämmare

En interaktionsstudie av buprenorfin och ketokonazol (en potent hämmare av CYP3A4) resulterade i förhöjt C_max och AUC (area under kurvan) för buprenorfin(cirka 50 % respektive 70 %) och, i mindre utsträckning, för norbuprenorfin. Patienter som får Buprenorfin ska övervakas noga och kan behöva dosreduktion om de kombineras med potenta CYP3A4-hämmare (t.ex. proteashämmare som ritonavir, nelfinavir eller indinavir, eller azolantimykotika som ketokonazol, itrakonazol, vorikonazol eller posakonazol)

CYP3A4-inducerare

I en klinisk studie utförd på friska frivilliga visade kombinationen av buprenorfin med antingen rifampicin eller rifabutin en 70 % respektive 35 % minskning av buprenorfinnivåerna i plasma och insättande av abstinenssymtom hos 50 % av de 12 frivilliga. Det rekommenderas därför att patienter som får buprenorfin övervakas noggrant om inducerare (t.ex. fenobarbital, karbamazepin, fenytoin, rifampicin) administreras samtidigt, och dosen av buprenorfin eller CYP3A4-induceraren kan behöva justeras i enlighet med detta.

Antikolinergika eller läkemedel med antikolinerg aktivitet

Samtidig administrering av buprenorfin och antikolinergika eller läkemedel med antikolinerg aktivitet (t.ex. tricykliska antidepressiva läkemedel, antihistaminer, antipsykotika, muskelavslappnande läkemedel, läkemedel mot Parkinson) kan resultera i ökade antikolinerga biverkningar.

4.6 Fertilitet, graviditet och amning

Graviditet

Det finns inga eller begränsad mängd data från användning av buprenorfin hos gravida kvinnor. Djurstudier tyder inte på reproduktionstoxikologiska effekter (se avsnitt 5.3). Buprenorfin ska endast användas under graviditet om den potentiella nyttan överväger den potentiella risken för fostret.

Långtidsbehandling med buprenorfin i slutet av graviditeten, oavsett dos, kan orsaka abstinenssyndrom (högljudd gråt, dålig aptit, sömnstörningar, irritabilitet, tremor, hypertoni, myoklonus eller kramper) hos det nyfödda barnet. Syndromet kan vara fördröjt flera timmar till några dagar efter födseln. Fall av andningsbesvär hos nyfödda har också rapporterats. Vid behandling i slutet av graviditet, bör neonatal övervakning övervägas under de första dagarna efter förlossningen.

Amning

Mycket små mängder buprenorfin och dess metabolit passerar över i modersmjölken. Dessa mängder är inte tillräckliga för att förhindra abstinenssyndrom som kan fördröjas hos ammade barn. Efter utvärdering av individuella riskfaktorer kan amning övervägas hos buprenorfinbehandlade patienter.

Fertilitet

Det finns begränsade data om effekterna av buprenorfin på fertilitet hos människa.

I en studie med farmakologiska doser på möss har en atrofi och en tubulär mineralisering av testiklarna påvisats hos behandlade djur.

Inga negativa effekter på fertiliteten sågs i studier på råtta. Svårigheter vid förlossning noterades dock (se avsnitt 5.3).

4.7 Effekter på förmågan att framföra fordon och använda maskiner

Buprenorfin har mindre till måttlig effekt på förmågan att framföra fordon och använda maskiner när det ges till opioidberoende patienter. Detta läkemedel kan orsaka dåsighet, yrsel eller nedsatt tankeförmåga, särskilt under induktion och dosjustering av behandlingen. Om det tas tillsammans med alkohol eller läkemedel som dämpar det centrala nervsystemet är effekten sannolikt mer uttalad (se avsnitt 4.4 och 4.5).

Patienter ska varnas för att framföra fordon eller använda farliga maskiner i den händelse buprenorfin skulle försämra deras förmåga att utföra sådana aktiviteter.

4.8 Biverkningar

Sammanfattning av säkerhetsprofilen

De vanligast rapporterade behandlingsrelaterade biverkningarna under de pivotala kliniska studierna var symtom som vanligen förknippas med läkemedelsabstinens (dvs. sömnlöshet, huvudvärk, illamående, hyperhidros och smärta).

Lista över biverkningar i tabellform

Tabell 1 sammanfattar biverkningar som rapporterats med en högre incidens hos patienter som behandlades med buprenorfin (n=103) under en pivotal klinisk studie jämfört med placebo (n=107).

Frekvensen av möjliga biverkningar som listas nedan definieras enligt följande konvention: Mycket vanliga (≥ 1/10), Vanliga (≥ 1/100 till < 1/10), Mindre vanliga (≥ 1/1000, < 1/100), Sällsynta (≥ 1/10 000 till < 1/1 000), Mycket sällsynta (< 1/10 000), Ingen känd frekvens (kan inte beräknas från tillgängliga data)

Beskrivning av utvalda biverkningar

Drogberoende

Upprepad användning av Buprenorphine Neuraxpharm sublinguala filmer kan leda till drogberoende, även vid terapeutiska doser. Risken för läkemedelsberoende kan variera beroende på patientens individuella riskfaktorer, dosering och varaktighet av opioidbehandling (se avsnitt 4.4).

Andningsdepression

Andningsdepression har förekommit. Dödsfall på grund av andningsdepression har rapporterats, särskilt när buprenorfin använts i kombination med bensodiazepiner (se avsnitt 4.5), eller när buprenorfin inte använts enligt förskrivningsinformation. Dödsfall har också rapporterats i samband med samtidig administrering av buprenorfin och andra CNS-depressiva medel såsom alkohol eller andra opioider (se avsnitt 4.4 och 4.5).

Neonatalt abstinenssyndrom

Neonatalt abstinenssyndrom har rapporterats hos nyfödda till kvinnor som fått buprenorfin under graviditeten. Syndromet kan vara lindrigare och mer långvarigt än vid kortverkande full-μ-opioidagonister. Syndromets karaktär kan variera beroende på moderns tidigare droganvändning (se avsnitt 4.6).

Överkänslighetsreaktioner

De vanligaste tecknen och symtomen på överkänslighet är utslag, urtikaria och klåda. Fall av bronkospasm, andningsdepression, angioödem och anafylaktisk chock har rapporterats.

Förhöjda nivåer av transaminaser, hepatit; gulsot

Förhöjda levertransaminaser och hepatit med gulsot som i allmänhet har läkt ut gynnsamt (se avsnitt 4.4).

Rapportering av misstänkta biverkningar

Det är viktigt att rapportera misstänkta biverkningar efter att läkemedlet godkänts. Det gör det möjligt att kontinuerligt övervaka läkemedlets nytta-riskförhållande. Hälso- och sjukvårdspersonal uppmanas att rapportera varje misstänkt biverkning till Läkemedelsverket, men alla kan rapportera misstänkta biverkningar till Läkemedelsverket, www.lakemedelsverket.se. Postadress

Läkemedelsverket
Box 26
751 03 Uppsala

4.9 Överdosering

Buprenorfin verkar ha en teoretiskt bred säkerhetsmarginal på grund av dess partiella opioidagonistegenskaper.

Symtom

Andningsdepression till följd av dämpning i centrala nervsystemet är det primära symtomet som kräver behandling vid överdosering eftersom det kan leda till andningsstillestånd och död (se avsnitt 4.4). Tecken på överdosering kan också vara somnolens, mios, hypotoni, illamående och kräkningar.

Behandling/hantering

Allmänna understödjande åtgärder ska sättas in, inklusive noggrann övervakning av patientens andnings- och hjärtfunktion.

Symtomatisk behandling av andningsdepression och allmänna åtgärder för intensivvård kan sättas in. Fria luftvägar och assisterad eller kontrollerad ventilation måste säkerställas.

Patienten ska förflyttas till en miljö där det finns fullständig utrustning för återupplivning.

Om patienten kräks måste åtgärder vidtas för att förhindra aspiration av kräkningarna.

Användning av en injicerbar opioidantagonist (dvs. naloxon) rekommenderas, trots den måttliga effekt det kan ha för att häva andningssymtomen orsakade av buprenorfin. Buprenorfin är starkt bundet till morfinreceptorerna.

Om naloxon används ska buprenorfins långa verkningstid beaktas när beslut fattas om behandlingens längd och vilken medicinsk övervakning som krävs för att häva effekterna av en överdos. Naloxon kan elimineras snabbare än buprenorfin, vilket gör att tidigare kontrollerade symtom på överdosering av buprenorfin kan återkomma. Kontinuerlig infusion kan därför vara nödvändig. Pågående intravenösa infusionshastigheter ska titreras enligt patientens svar på behandlingen. Om infusion inte är möjlig kan upprepade doser av naloxon behövas.

5 FARMAKOLOGISKA EGENSKAPER

5.1 Farmakodynamiska egenskaper

Farmakoterapeutisk grupp: Andra läkemedel som används vid opioidberoende

ATC-kod: N07BC01

Verkningsmekanism

Buprenorfin är en partiell opioidagonist/antagonist som binder till opioida μ (my)- och κ (kappa)-receptorer i hjärnan. Dess effekt vid underhållsbehandling av opoiodberoende tillskrivs dess långsamma dissociation från μ-receptorerna, vilket under en längre period kan minimera drogbehovet hos missbrukande patienter.

5.2 Farmakokinetiska egenskaper

Absorption

När buprenorfin tas oralt genomgår det förstapassagemetabolism med N-dealkylering och glukurokonjungation i tunntarmen och levern. Nedsväljning av detta läkemedel är därför olämpligt.

Maximala plasmakoncentrationer uppnås 90 minuter efter sublingual administrering och förhållandet mellan maximal dos och koncentration är dosberoende men inte dosproportionellt i dosintervallet mellan 2 mg och 24 mg buprenorfin.

Plasmanivåerna av buprenorfin stiger med ökande sublingual dos av buprenorfin.

Tabell 2: Genomsnittliga farmakokinetiska parametrar för buprenorfin (standardavvikelse)

*Median

Distribution

Absorptionen av buprenorfin följs av en snabb distributionsfas och en halveringstid på 2 till 5 timmar.

Metabolism

Buprenorfin metaboliseras genom 14-N-dealkylering och glukurokonjugering av modermolekylen och den dealkylerade metaboliten. Kliniska data bekräftar att CYP3A4 är ansvarigt för N-dealkylering av buprenorfin. N-dealkyl-buprenorfin är en μ-agonist med svag inneboende aktivitet.

Eliminering

Eliminering av buprenorfin är bi- eller tri-exponentiell, med en lång terminal eliminationsfas på 20-25 timmar, delvis på grund av återabsorption av buprenorfin efter tarmhydrolys av det konjugerade derivatet, och delvis på grund av molekylens mycket lipofila natur.

Medianhalveringstiderna som observerades för doser på 0,4 mg och 8 mg var 25,37 respektive 26,45 timmar.

Utsöndring

Buprenorfin utsöndras huvudsakligen i feces genom biliär utsöndring av glukurokonjugerade metaboliter (70 %), resten utsöndras i urinen.

Särskilda patientgrupper

Nedsatt leverfunktion

Buprenorfin metaboliseras i stor utsträckning i levern och plasmanivåerna av buprenorfin visade sig vara högre hos patienter med nedsatt leverfunktion. Tabell 3 sammanfattar resultaten från en klinisk studie där exponeringen av buprenorfin bestämdes efter administrering av en buprenorfin/naloxon 2,0/0,5 mg sublingual tablett till friska försökspersoner och till patienter med varierande grad av nedsatt leverfunktion.

Sammantaget ökade plasmaexponeringen av buprenorfin ungefär 3 gånger hos patienter med svårt nedsatt leverfunktion.

5.3 Prekliniska säkerhetsuppgifter

Kronisk toxicitet som studerats hos fyra djurslag (gnagare och icke-gnagare) med fyra olika administreringssätt har inte visat någon kliniskt relevant faktor. I en oral studie på ett år på hundar har levertoxicitet observerats vid mycket höga doser (75 mg/kg).

Teratologiska studier på råtta och kanin gör det möjligt att dra slutsatsen att buprenorfin inte är embryotoxiskt eller teratogent. Ingen oönskad effekt på fertiliteten har rapporterats hos råtta, men en hög peri- och postnatal mortalitet har observerats hos denna art med intramuskulära och orala beredningar, på grund av svår förlossning och försämring av moderns laktation.

I en standardserie av tester har inga bevis för genotoxisk potential påvisats.

Karcinogenicitetsstudier på möss och råttor visar att det inte finns någon skillnad i incidensen av olika tumörtyper mellan kontrolldjur och buprenorfinbehandlade djur. I en studie utförd med farmakologiska doser på möss har dock en atrofi och en rörformig mineralisering av testiklarna påvisats hos behandlade djur.

6 FARMACEUTISKA UPPGIFTER

6.1 Förteckning över hjälpämnen

Hypromellos

Maltodextrin

Polysorbat 20

Karbomer

Glycerol

Titandioxid (E 171)

Natriumcitrat

Citronsyramonohydrat

Delvis avmentoliserad myntaolja

Sukralos

Butylhydroxitoluen (E 321)

Butylhydroxianisol (E 320)

Tryckbläck (hypromellos, propylenglykol (E 1520), svart järnoxid (E 172))

Buprenorphine Neuraxpharm 0,4 mg sublingual film

Gul järnoxid (E 172)

6.2 Inkompatibiliteter

Ej relevant.

6.3 Hållbarhet

Buprenorphine Neuraxpharm 0,4 mg sublinguala filmer

2 år

Buprenorphine Neuraxpharm 4 mg, 6 mg, 8 mg sublinguala filmer

30 månader

6.4 Särskilda förvaringsanvisningar

Buprenorphine Neuraxpharm 0,4 mg sublinguala filmer

Förvaras vid högst 30°C i originalförpackningen. Ljuskänsligt.

Buprenorphine Neuraxpharm 4 mg, 6 mg, 8 mg sublinguala filmer

Förvaras i originalförpackningen. Ljuskänsligt.

Inga särskilda temperaturanvisningar.

6.5 Förpackningstyp och innehåll

Varje sublingual film är förpackad i en trippellaminerad, värmeförseglad, individuell barnskyddande dospåse av folie med två lager. Varje trippellaminerad folie består av 12 micron polyetylentetraftalat, 12 micron aluminiumfolie och 6 micron avskalningsbar polyetylen.

En kartong innehåller 7, 28 eller 56 sublinguala filmer förpackade i individuella barnskyddande dospåsar.

Förpackningsstorlekar: 7×1, 28×1, samt 56×1 sublinguala filmer.

Eventuellt kommer inte alla förpackningsstorlekar att marknadsföras.

6.6 Särskilda anvisningar för destruktion

Förvara på en säker plats för att förhindra felanvändning och oavsiktlig exponering, särskilt hos barn.

Ej använt läkemedel och avfall ska kasseras enligt gällande anvisningar.

7 INNEHAVARE AV GODKÄNNANDE FÖR FÖRSÄLJNING

Neuraxpharm Pharmaceuticals, S.L.

Avda. Barcelona 69

08970 Sant Joan Despí - Barcelona

Spanien

8 NUMMER PÅ GODKÄNNANDE FÖR FÖRSÄLJNING

EU/1/24/1809/001 (0,4 mg x 7)

EU/1/24/1809/002 (0,4 mg x 28)

EU/1/24/1809/003 (0,4 mg x 56)

EU/1/24/1809/004 (4 mg x 7)

EU/1/24/1809/005 (4 mg x 28)

EU/1/24/1809/006 (4 mg x 56)

EU/1/24/1809/007 (6 mg x 7)

EU/1/24/1809/008 (6 mg x 28)

EU/1/24/1809/009 (6 mg x 56)

EU/1/24/1809/010 (8 mg x 7)

EU/1/24/1809/011 (8 mg x 28)

EU/1/24/1809/012 (8 mg x 56)

9 DATUM FÖR FÖRSTA GODKÄNNANDE/FÖRNYAT GODKÄNNANDE

Första godkännandet: 19 december 2024

10 DATUM FÖR ÖVERSYN AV PRODUKTRESUMÉN

19/12/2024 Ytterligare information om detta läkemedel finns på Europeiska läkemedelsmyndighetens webbplats http://www.ema.europa.eu, och på Läkemedelsverkets webbplats http://www.lakemedelsverket.se.