Detta läkemedel är föremål för utökad övervakning. Detta kommer att göra det möjligt att snabbt identifiera ny säkerhetsinformation. Hälso- och sjukvårdspersonal uppmanas att rapportera varje misstänkt biverkning. Se avsnitt 4.8 om hur man rapporterar biverkningar.

1 LÄKEMEDLETS NAMN

Orgovyx 120 mg filmdragerade tabletter

2 KVALITATIV OCH KVANTITATIV SAMMANSÄTTNING

Varje filmdragerad tablett innehåller 120 mg relugolix.

För fullständig förteckning över hjälpämnen, se avsnitt 6.1.

3 LÄKEMEDELSFORM

Filmdragerad tablett.

Ljusröd, mandelformad, filmdragerad tablett (11 mm [längd] × 8 mm [bredd]), märkt med ”R” på ena sidan och med ”120” på den andra sidan.

4 KLINISKA UPPGIFTER

4.1 Terapeutiska indikationer

Orgovyx är avsett för behandling av vuxna patienter med avancerad, hormonkänslig prostatacancer.

4.2 Dosering och administreringssätt

Behandlingen med Orgovyx bör inledas och övervakas av specialistläkare med erfarenhet av medicinsk behandling av prostatacancer.

Dosering

Behandlingen med Orgovyx ska inledas med en laddningsdos på 360 mg (tre tabletter) den första dagen, följt av en dos på 120 mg (en tablett) en gång dagligen, ungefär vid samma tid varje dag.

Eftersom inte relugolix inducerar någon förhöjning av testosteronnivån, behöver ingen antiandrogenbehandling läggas till vid behandlingsstart.

Dosmodifiering vid användning med P-gp-hämmare

Behandling med Orgovyx samtidigt med perorala P-glykoproteinhämmare (P-gp-hämmare) rekommenderas inte. Om samtidig behandling är nödvändig, ska Orgovyx tas först och det ska gå minst 6 timmar mellan doserna (se avsnitt 4.5). Om det krävs en kort behandlingskur med P-gp-hämmare, kan behandlingen med Orgovyx avbrytas i upp till 2 veckor.

Dosmodifiering vid användning med en kombinerade P-gp- och starka CYP3A-inducerare

Behandling med Orgovyx samtidigt med kombinerade P-gp- och starka cytokrom-P450 (CYP) 3A-inducerare rekommenderas inte. Om samtidig behandling är nödvändig, måste dosen Orgovyx ökas till 240 mg en gång dagligen. När kombinationsbehandlingen med P-gp- och den starka CYP3A-induceraren har satts ut, måste den rekommenderade Orgovyx-dosen på 120 mg en gång dagligen återupptas (se avsnitt 4.5).

Missade doser

Om en dos missas, ska Orgovyx tas så snart patienten kommer ihåg det. Om det har gått mer än 12 timmar sedan den missade dosen skulle ha tagits, ska patienten istället hoppa över dosen och återgå till det vanliga doseringsschemat följande dag.

Om behandlingen med Orgovyx avbryts i mer än 7 dagar, måste Orgovyx återinsättas med en laddningsdos på 360 mg den första dagen, följt av en dos på 120 mg en gång dagligen.

Särskilda populationer

Äldre

Ingen dosjustering krävs för äldre patienter (se avsnitt 5.2).

Nedsatt njurfunktion

Ingen dosjustering krävs för patienter med lätt eller måttligt nedsatt njurfunktion. Försiktighet krävs hos patienter med gravt nedsatt njurfunktion (se avsnitt 4.4 och 5.2).

Nedsatt leverfunktion

Ingen dosjustering krävs för patienter med lätt eller måttligt nedsatt leverfunktion (se avsnitt 4.4 och 5.2).

Pediatrisk population

Det finns ingen relevant användning av Orgovyx för barn och ungdomar under 18 år för indikationen behandling av avancerad, hormonkänslig prostatacancer.

Administreringssätt

Oral användning.

Orgovyx kan tas med eller utan mat (se avsnitt 5.2). Tabletterna ska sväljas hela tillsammans med vätska.

4.3 Kontraindikationer

Överkänslighet mot den aktiva substansen eller mot något hjälpämne som anges i avsnitt 6.1.

4.4 Varningar och försiktighet

Effekt på QT/QTc-intervallförlängning

Androgen deprivationsterapi kan förlänga QT-intervallet. För patienter med tidigare QT-förlängning eller med riskfaktorer för QT-förlängning samt för patienter som samtidigt behandlas med andra läkemedel som kan förlänga QT-intervallet (se avsnitt 4.5), måste läkaren bedöma nytta/risk-balansen inklusive risken för Torsade de pointes, innan behandlingen med Orgovyx påbörjas.

En grundlig QT/QTc-studie har visat att relugolix inte har någon inneboende (intrinsic) effekt på förlängningen av QTc-intervallet (se avsnitt 4.8).

Hjärt- och kärlsjukdom

Hjärt- och kärlsjukdomar, såsom hjärtinfarkt och stroke, har rapporterats i den medicinska litteraturen hos patienter med androgen deprivationsterapi. Därför ska alla riskfaktorer för hjärt- och kärlsjukdom tas i beaktande.

Förändringar i bentätheten

Långvarig testosteronsuppression hos män som genomgått orkiektomi eller som behandlats med en GnRH-receptoragonist eller GnRH-antagonist är förknippad med minskad bentäthet. Hos patienter med ytterligare riskfaktorer, kan minskad bentäthet leda till osteoporos och ökad risk för skelettfraktur.

Nedsatt leverfunktion

Patienter med känd eller misstänkt leversjukdom har inte inkluderats i några kliniska långtidsstudier med relugolix. Övergående, lätt förhöjt alaninaminotransferas (ALAT) och aspartataminotransferas (ASAT) har observerats, men har inte åtföljts av förhöjt bilirubin och inte heller varit förknippat med några kliniska symtom (se avsnitt 4.8). Det rekommenderas att leverfunktionen hos patienter med känd eller misstänkt leversjukdom övervakas under behandlingen. Farmakokinetiken för relugolix hos patienter med gravt nedsatt leverfunktion har inte utvärderats (se avsnitt 5.2).

Gravt nedsatt njurfunktion

Exponeringen för relugolix hos patienter med gravt nedsatt njurfunktion kan öka upp till två gånger (se avsnitt 5.2). Eftersom en lägre dos av relugolix inte finns tillgänglig, måste försiktighet iakttas hos patienter med gravt nedsatt njurfunktion vid administrering av en dos på 120 mg relugolix en gång dagligen. Det är okänt hur stor mängd relugolix som avlägsnas genom hemodialys.

Övervakning av prostataspecifikt antigen (PSA)

Effekten av Orgovyx ska övervakas via kliniska parametrar och serumnivåer av prostataspecifikt antigen (PSA).

Natrium

Detta läkemedel innehåller mindre än 1 mmol (23 mg) natrium per tablett, d.v.s. är näst intill ”natriumfritt”.

4.5 Interaktioner med andra läkemedel och övriga interaktioner

Eventuell påverkan av andra läkemedel på exponeringen för relugolix

Kliniska interaktionsstudier med P-gp-hämmare (erytromycin och azitromycin) och kombinerade P-gp- och starka CYP3A4-inducerare (rifampicin) har visat sig påverka exponeringen för relugolix i kliniskt relevant utsträckning. Effekten av samtidig administrering på exponeringen för relugolix och tillhörande doseringsrekommendationer sammanfattas i tabell 1. Denna lista inkluderar även förväntad effekt och rekommendationer med andra potentiellt interagerande läkemedel.

P-gp-hämmare

Samtidig administrering av Orgovyx och perorala P-gp-hämmare rekommenderas inte. Relugolix är ett P-gp-substrat (se avsnitt 5.2).

Om samtidig användning med perorala P-gp-hämmare som tas en eller två gånger dagligen är nödvändig, ska Orgovyx tas först, och den perorala P-gp-hämmaren tas 6 timmar därefter. Patienten ska också kontrolleras oftare avseende biverkningar. Alternativt kan behandlingen med Orgovyx avbrytas i upp till 2 veckor för en kort behandlingskur med P-gp-hämmare (t.ex. för vissa makrolidantibiotika). Om behandlingen med Orgovyx avbryts i mer än 7 dagar, ska administreringen av Orgovyx återupptas med en laddningsdos på 360 mg den första dagen, följt av 120 mg en gång dagligen (se avsnitt 4.2).

Kombinerade P-gp- och starka CYP3A-inducerare

Samtidig administrering av Orgovyx och kombinerade av P-gp- och starka CYP3A-inducerare rekommenderas inte.

Om samtidig administrering är nödvändig, ska Orgovyx-dosen höjas (se avsnitt 4.2). Den rekommenderade dosen av Orgovyx ska återupptas en gång dagligen efter det att behandlingen med kombinationen av P-gp- och starka CYP3A-inducerare har satts ut.

Andra läkemedel

Inga kliniskt signifikanta skillnader har observerats i farmakokinetiken för relugolix vid samtidig administrering av relugolix och syrareducerande läkemedel.

Androgen deprivationsterapi kan förlänga QT-intervallet. Därför ska användning av Orgovyx samtidigt med läkemedel som är kända att förlänga QT-intervallet eller läkemedel som kan inducera Torsade de pointes, såsom antiarytmika i klass IA (t.ex. kinidin, disopyramid) eller klass III (t.ex. amiodaron, sotalol, dofetilid, ibutilid) och de antiarytmiska medlen metadon, moxifloxacin, antipsykotika m.fl. övervägas noggrant (se avsnitt 4.4).

Tabell 1. Effekt av samtidigt administrerade läkemedel på relugolixexponering (Cmax, AUC_0-inf) och rekommendationer

Förkortningar: QD: en gång dagligen, BID: två gånger dagligen, QID: fyra gånger dagligen, HIV: humant immunbristvirus, HCV: hepatit C-virus.

*: Vid samtidig administrering av azitromycin och relugolix observerades upp till 5-faldiga exponeringsökningar för relugolix under de första 3 timmarna efter dosering på mediankoncentration-tidkurvorna. Efter ett dosseparationsfönster på 6 timmar var ökningen av relugolixexponering på mediankoncentration-tidkurvorna maximalt 1,6-faldig under de första 3 timmarna efter dosering.

Eventuell påverkan av relugolix på exponeringen för andra läkemedel

Relugolix är en svag inducerare av CYP3A-medierad metabolism och en hämmare av BCRP och P-gp in vitro. Effekten av samtidig administrering av relugolix på exponeringen för midazolam, rosuvastatin och dabigatran och tillhörande doseringsrekommendationer sammanfattas i tabell 2. Denna lista innehåller även förväntade potentiella interaktionseffekter av relugolix på andra läkemedel.

In vitro-studier

Cytokrom P450 (CYP)-enzymer: Relugolix är inte en hämmare av CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 eller CYP3A4 och inte heller en inducerare av CYP1A2 eller CYP2B6 vid kliniskt relevanta plasmakoncentrationer.

Transportsystem: Relugolix är inte en hämmare av OATP1B1, OATP1B3, OATP2B1, OAT1, OAT3, OCT2, MATE1, MATE2-K eller BSEP vid kliniskt relevanta plasmakoncentrationer.

Tabell 2. Effekt av relugolix på exponering (C_max, AUC_0-inf) av samtidigt administrerade läkemedel och rekommendationer

Förkortningar: QD: en gång dagligen

4.6 Fertilitet, graviditet och amning

Detta läkemedel är inte avsett för kvinnor i fertil ålder. Det ska inte användas till kvinnor som är eller kan bli gravida eller som ammar (se avsnitt 4.1).

Preventivmedel

Det är inte känt om relugolix eller dess metaboliter förekommer i sperma. Baserat på fynd hos djur och på verkningsmekanismen, måste en patient som har sexuellt umgänge med en kvinna i fertil ålder använda ett effektivt preventivmedel under behandlingen och i 2 veckor efter den sista dosen av Orgovyx.

Graviditet

Det finns begränsad mängd data från användning av relugolix i gravida kvinnor. Djurstudier har visat att exponering för relugolix tidigt under graviditeten kan öka risken för tidigt missfall (se avsnitt 5.3). Baserat på de farmakologiska effekterna, kan negativa effekter på graviditet inte uteslutas.

Amning

Resultat från icke-kliniska studier tyder på att relugolix utsöndras i mjölken hos lakterande råttor (se avsnitt 5.3). Det finns inga tillgängliga data angående förekomsten av relugolix eller dess metaboliter i bröstmjölk eller dess effekt på spädbarn som ammas. Effekter på ammade nyfödda/spädbarn kan inte uteslutas.

Fertilitet

Baserat på fynd hos djur och på verkningsmekanismen, kan Orgovyx försämra fertiliteten hos fertila män (se avsnitt 5.3).

4.7 Effekter på förmågan att framföra fordon och använda maskiner

Orgovyx har ingen eller försumbar effekt på förmågan att framföra fordon och använda maskiner. Uttalad trötthet och yrsel är mycket vanliga (uttalad trötthet) och vanliga (yrsel) biverkningar som kan påverka förmågan att framföra fordon och använda maskiner.

4.8 Biverkningar

Sammanfattning av säkerhetsprofilen

De vanligaste observerade biverkningarna under behandling med relugolix är fysiologiska effekter av testosteronsuppression, däribland värmevallningar (54 %), muskuloskeletal smärta (30 %) och uttalad trötthet (26 %). Andra mycket vanliga biverkningar är bland annat diarré och förstoppning (12 % vardera).

Lista över biverkningar i tabellform

Biverkningarna som är listade i tabell 3 är klassificerade efter frekvens och organsystem. Inom varje frekvensgrupp presenteras biverkningarna i fallande allvarlighetsgrad. Frekvenserna definieras som mycket vanliga (≥ 1/10), vanliga (≥ 1/100, < 1/10), mindre vanliga (≥ 1/1 000, < 1/100), sällsynta (≥ 1/10 000, < 1/1 000), mycket sällsynta (< 1/10 000) samt ingen känd frekvens (kan inte beräknas från tillgängliga data).

Tabell 3. Biverkningar som rapporterats i kliniska studier och under erfarenheter efter godkännande för försäljning

^a Omfattar diarré och kolit

^b Omfattar artralgi, ryggsmärtor, smärta i extremiteter, muskuloskeletal smärta, myalgi, skelettsmärta, nacksmärta, artrit, muskuloskeletal stelhet, icke-kardiell bröstsmärta, ryggradssmärta och muskuloskeletala besvär

^c Omfattar trötthet och asteni

^d Ökningar av grad 3/4 som identifierats genom övervakning med kliniska laboratorieprover (se nedan)

^e Det förekom inga rapporterade förhöjda kolesterolvärden > grad 2

Beskrivning av utvalda biverkningar

Förändringar i laboratorieparametrar

Förändringarna i laboratorievärden som observerades under upp till 1 års behandling i fas 3-studien (N = 622) låg inom samma intervall för både Orgovyx och en GnRH-agonist (leuprorelin) som användes som aktivt jämförelseläkemedel. ALAT- och/eller ASAT-koncentrationer > 3 x övre normalgränsen (ULN) rapporterades efter behandlingen med Orgovyx för 1,4 % av patienterna med normalvärden före behandlingen. Bland patienterna som behandlades med Orgovyx observerades en ökning av ALAT till grad 3/4 hos 0,3 % och av ASAT till grad 3/4 hos 0 %. Inga biverkningar var förknippade med ökat bilirubin.

Hemoglobinkoncentrationen minskade med 10 g/l under upp till 1 år lång behandling. Efter behandlingen med Orgovyx observerades en markant minskning av hemoglobinkoncentrationen (≤ 105 g/l) hos 4,8 %, med en minskning till grad 3/4 hos 0,5 %. Glukosvärdet ökade till grad 3/4 hos 2,9 % och triglyceriderna ökade till grad 3/4 hos 2,0 % av patienterna som var under observation.

Rapportering av misstänkta biverkningar

Det är viktigt att rapportera misstänkta biverkningar efter att läkemedlet godkänts. Det gör det möjligt att kontinuerligt övervaka läkemedlets nytta-riskförhållande. Hälso- och sjukvårdspersonal uppmanas att rapportera varje misstänkt biverkning till Läkemedelsverket, men alla kan rapportera misstänkta biverkningar till Läkemedelsverket, www.lakemedelsverket.se. Postadress

Läkemedelsverket
Box 26
751 03 Uppsala

4.9 Överdosering

Det finns inget känt specifikt motgift för överdosering med Orgovyx. I händelse av överdosering ska behandlingen med Orgovyx avbrytas och allmän understödjande vård ges tills alla tecken på klinisk toxicitet har minskat eller försvunnit, med hänsyn tagen till halveringstiden på 61,5 timmar. Biverkningar i händelse av överdosering har ännu inte observerats. Det förväntas att sådana biverkningar skulle likna de som anges i avsnitt 4.8. Det är okänt om relugolix avlägsnas genom hemodialys.

5 FARMAKOLOGISKA EGENSKAPER

5.1 Farmakodynamiska egenskaper

Farmakoterapeutisk grupp: endokrinterapi, övriga antihormoner och relaterade medel. ATC-kod: L02BX04

Verkningsmekanism

Relugolix är en icke-peptid GnRH-antagonist som kompetitivt binder till GnRH-receptorer i främre hypofysen och därigenom förhindrar naturligt GnRH från att binda och stimulera insöndring av luteiniserande hormon (LH) och follikelstimulerande hormon (FSH). Som ett resultat minskar produktionen av testosteron i testiklarna. Hos människor sjunker FSH- och LH-koncentrationerna snabbt när behandlingen med Orgovyx inleds, och testosteronkoncentrationerna hålls nere under den fysiologiska koncentrationen. Behandlingen är inte förknippad med den initiala ökning av FSH- och LH-koncentrationer och efterföljande testosteronökning (”uppflamning”) som observerats när behandling med en GnRH-analog inleds. Efter avslutad behandling återgår hypofyshormonerna och könshormonerna till fysiologiska koncentrationer.

Klinisk effekt och säkerhet

Säkerheten och effekten för Orgovyx utvärderades i HERO, en randomiserad, öppen studie hos vuxna män med androgenkänslig avancerad prostatacancer som krävde minst 1 års androgen deprivationsterapi och som inte var aktuella för kirurgi eller strålbehandling i botande syfte. Lämpliga patienter hade antingen biokemiska tecken (PSA) eller kliniska tecken på återfall efter en lokal, primär intervention i botande syfte, var inte aktuella för ”räddande kirurgi” och hade nyligen fått diagnosen androgenkänslig metastaserad sjukdom eller hade en framskriden lokal sjukdom som sannolikt inte skulle kunna botas genom primär intervention med vare sig kirurgi eller strålning. Patienterna var tvungna att ha en funktionsstatus på 0 eller 1 på ECOG-skalan. Patienter med sjukdomsprogression under behandlingsperioden uppmuntrades att stanna kvar i studien och kunde få strålbehandling på ordination av prövaren, om indicerat. Om PSA-nivåerna steg tilläts patienterna få enzalutamid efter bekräftad PSA-progression eller docetaxel under studien.

Det primära effektmåttet var medicinsk kastration, definierad som nedtryckt och bibehållen testosteronkoncentration i serum på kastratnivå (< 50 ng/dl) från dag 29 till och med 48 veckors behandling, samt att relugolix bedömdes vara icke underlägset (non-inferior) jämfört med leuprorelin (se tabell 3). Andra viktiga sekundära effektmått inkluderade kastrationsfrekvenser på dag 4 och 15, kastrationsfrekvenser med testosteron < 20 ng/dl på dag 15 och PSA-svarsfrekvens på dag 15 (se tabell 4).

Totalt 934 patienter randomiserades till att få Orgovyx eller leuprorelin i förhållandet 2:1 under 48 veckor:

1. Orgovyx i en laddningsdos på 360 mg den första dagen, följt av dagliga doser på 120 mg peroralt.

2. Leuprorelin 22,5 mg (eller 11,25 mg i Japan, Taiwan och Kina) som subkutan injektion var tredje månad.

Medianåldern för populationen (N = 930) i båda behandlingsgrupperna var 71 år (intervall: 47 till 97 år). Fördelningen utifrån etniskt ursprung var 68 % vita, 21 % asiater, 4,9 % svarta och 5 % övriga. Sjukdomsstadiet var fördelat enligt följande: 32 % metastaserad (M1), 31 % lokalt framskriden (T3/4 NX M0 eller något av T N1 M0), 28 % lokal (T1 eller T2 N0 M0) och 10 % ej klassificerbar.

De primära effektresultaten för Orgovyx jämfört med leuprorelin när det gällde att erhålla och bibehålla testosteronnivån i serum på kastratnivåer (T < 50 ng/dl) visas i tabell 3 och bild 1. Testosteronnivåerna vid baslinjen och tidsförloppet för testosteronsuppression med Orgovyx och leuprorelin under den 48 veckor långa behandlingsperioden visas i bild 2.

Tabell 4. Andelar medicinsk kastration (testosteronkoncentration < 50 ng/dl) från vecka 5 dag 1 (dag 29) till och med vecka 49 dag 1 (dag 337) i HERO

^a 22,5 mg dos i Europa och Nordamerika; 11,25 mg dos i Asien. Kastrationsandelen i undergruppen av patienter som fick 22,5 mg leuprorelin (n = 264) var 88,0 % (95 % KI: 83,4 %, 91,4 %).

^b Två patienter i varje arm fick inte studiebehandlingen och inkluderades inte.

^c Kaplan-Meier-uppskattningar inom gruppen.

^d Icke-underlägsenhet (non-inferiority) testades med en marginal på -10 %.

Bild 1: Kumulativ incidens av testosteronkoncentrationer < 50 ng/dl i HERO

Bild 2: Testosteronkoncentrationer från baslinjen till vecka 49 (medelvärde och 95 % KI) i HERO

En sammanfattning av resultaten för de viktigaste, sekundära effektmåtten visas i tabell 4.

Tabell 5. Sammanfattning av viktiga sekundära effektmått

Förkortningar: PSA = prostataspecifikt antigen

Pediatrisk population

Europeiska läkemedelsmyndigheten har beviljat undantag från kravet att skicka in studieresultat för Orgovyx för alla grupper av den pediatriska populationen för behandling av avancerad hormonkänslig prostatacancer (information om pediatrisk användning finns i avsnitt 4.2).

5.2 Farmakokinetiska egenskaper

Efter peroral administrering av en laddningsdos på 360 mg var medelvärdet (± standardavvikelse [± SD]) för AUC0-24 och Cmax för relugolix 985 (± 742) ng.tim/ml respektive 215 (± 184) ng/ml. Efter administrering av en dos på 120 mg en gång dagligen var medelvärdet (± SD) av Cmax, Cavg (genomsnittlig plasmakoncentration under doseringsintervallet på 24 timmar) och Cdalvärde för relugolix vid steady state 70 (± 65) ng/ml, 17,0 (± 7) ng/ml respektive 10,7 (± 4) ng/ml.

Ackumuleringen av exponering för relugolix, vid administrering av en dos på 120 mg relugolix en gång dagligen, är ungefär tvåfaldig. Vid administrering av relugolix en gång dagligen, efter en laddningsdos på 360 mg den första administreringsdagen, uppnås steady state av relugolix på dag 7.

Absorption

Absorptionen av relugolix efter peroral administrering medieras primärt av intestinalt P-gp, för vilket relugolix är ett substrat. Efter peroral administrering absorberas relugolix snabbt och når en kvantifierbar koncentration 0,5 timme efter dosering, följt av en eller flera efterföljande absorptionstoppar. Mediantiden (intervallet) till Cmax (tmax) för relugolix är 2,25 timmar (0,5 till 5,0 timmar). Den absoluta biotillgängligheten för relugolix är 11,6 %.

Efter administrering av en enkeldos relugolix 120 mg, efter intag av en måltid med högt kaloriinnehåll och hög fetthalt (cirka 800 till 1 000 kalorier varav 500, 220 respektive 124 från fett, kolhydrater respektive protein), minskade AUC0-∞ och Cmax med 19 % respektive 21 %. Den minskade exponeringen för relugolix i samband med måltid anses inte ha klinisk betydelse, och därför kan Orgovyx administreras utan hänsyn till måltider (se avsnitt 4.2).

Distribution

Relugolix är till 68 till 71 % bundet till plasmaproteiner, främst till albumin, och i mindre utsträckning till surt α1-glykoprotein. Det genomsnittliga blod-plasmaförhållandet är 0,78. Baserat på den skenbara distributionsvolymen (Vz) sker en omfattande distribution av relugolix ut i vävnaderna. Den uppskattade distributionsvolymen vid steady state (Vss) är 3 900 l.

Metabolism

In vitro-studier indikerar att de primära CYP-enzymer som bidrog till den totala, oxidativa metabolismen av relugolix i levern var CYP3A4/5 (45 %) > CYP2C8 (37 %) > CYP2C19 (< 1 %) med de oxidativa metaboliterna, metabolit A och metabolit B, bildade av CYP3A4/5 respektive CYP2C8.

Eliminering

När relugolix väl har absorberats, elimineras cirka 19 % av läkemedlet som oförändrad aktiv substans i urinen och cirka 80 % elimineras via flera olika metabolismvägar, däribland CYP3A och CYP2C8 och flera andra mindre metabolismvägar. I mindre utsträckning utsöndras även oförändrat läkemedel och/eller metaboliterna i gallan. Cirka 38 % av den administrerade dosen utsöndras som metaboliter (andra än metabolit C) i feces och urin. Metabolit C, som bildas av den intestinala mikrofloran, är den primära metaboliten i feces (51 %) och återspeglar också icke-absorberat läkemedel.

Linjäritet/icke-linjäritet

Relugolix förknippas med större än dosproportionella exponeringsökningar vid doser under cirka 80 mg, vilket är förenligt med den dosberoende mättnaden av intestinalt P-gp och motsvarande minskande bidrag av efflux genom intestinalt P-gp i förhållande till den orala biotillgängligheten av relugolix efter hand som dosen ökas. När intestinalt P-gp är mättat styrs en större del av absorptionen av relugolix av passiv diffusion, och exponeringen för relugolix ökar i proportion till dosen inom dosintervallet 80–360 mg. Det intestinala P-glykoproteinets mättnad vid högre doser av relugolix, visas genom den dosrelaterade ökningen av exponeringen för relugolix i samband med erytromycin, en stark P-gp-hämmare (och måttlig CYP3A-hämmare), där exponeringsökningen var mindre för en dos på 120 mg jämfört med lägre doser av relugolix (20 eller 40 mg) (se avsnitt 4.5).

Särskilda populationer

Populationsfarmakokinetiska (PopPK) och populationsfarmakokinetiska/-farmakodynamiska (PopPK/PD) analyser tyder på att det inte finns några kliniskt signifikanta skillnader i exponering för relugolix eller testosteronkoncentrationer baserat på ålder, ras eller etnicitet, kroppsstorlek (kroppsvikt eller kroppsmasseindex) eller cancerstadium.

Nedsatt njurfunktion

Baserat på de särskilda studierna om nedsatt njurfunktion med 40 mg relugolix ökade exponeringen för relugolix (AUC0-t) 1,5 gånger hos patienter med måttligt nedsatt njurfunktion och upp till 2,0 gånger jämfört med personer med normal njurfunktion. Ökningen hos patienter med måttligt nedsatt njurfunktion anses inte vara kliniskt betydande. Hos patienter med gravt nedsatt njurfunktion måste försiktighet iakttas vid administrering av en dos på 120 mg relugolix en gång dagligen (se avsnitt 4.4).

Effekten av njursjukdom i terminalfas, med eller utan hemodialys, på farmakokinetiken för relugolix har inte utvärderats. Mängden relugolix som avlägsnas genom hemodialys är okänd.

Nedsatt leverfunktion

Efter administrering av en enkeldos relugolix 40 mg till patienter med lätt eller måttligt nedsatt leverfunktion, minskade den totala exponeringen för relugolix (AUC0-∞) med 31 % respektive var likvärdig jämfört med personer med normal leverfunktion. Den genomsnittliga halveringstiden för eliminering av relugolix hos patienter med lätt eller måttligt nedsatt leverfunktion var jämförbar med den hos friska kontrollpersoner.

Det krävs ingen justering av Orgovyx-dosen hos patienter med lätt eller måttligt nedsatt leverfunktion (se avsnitt 4.2). Effekterna av svårt nedsatt leverfunktion på farmakokinetiken för relugolix har inte utvärderats.

5.3 Prekliniska säkerhetsuppgifter

Gängse studier avseende säkerhetsfarmakologi, allmäntoxicitet, gentoxicitet och karcinogenicitet visade inte några särskilda risker för människa utöver de som diskuteras nedan.

Hos knock-in-hanmöss med humana GnRH-receptorer sjönk vikten på prostata och sädesblåsorna vid peroral administrering av relugolix i doser ≥ 3 mg/kg två gånger dagligen i 28 dagar. Effekterna av relugolix var reversibla med undantag av testikelvikten, vilken inte återhämtade sig helt under 28 dagar efter utsättningen av läkemedlet. Dessa effekter hos knock-in-hanmöss är sannolikt förknippade med farmakodynamiken hos relugolix; relevansen av dessa fynd för människor är dock okänd. I en 39 veckor lång toxicitetsstudie med upprepad dos till apor fanns inga signifikanta effekter på handjurens reproduktionsorgan vid perorala doser med relugolix på upp till 50 mg/kg/dag (ungefär 36 gånger så mycket som exponeringen hos människor vid den rekommenderade dosen på 120 mg dagligen baserat på AUC). Relugolix (doser på ≥ 1 mg/kg) undertryckte LH-koncentrationen hos kastrerade krabbmakaker av hankön; den undertryckande effekten av relugolix på LH och könshormonerna utvärderades dock inte i den 39 veckor långa toxicitetsstudien på intakta apor. Relevansen för människor gällande bristen på effekt på reproduktionsorganen hos intakta apor av hankön är därför okänd.

Hos dräktiga kaniner som fått perorala doser av relugolix under organogenesen observerades spontanabort och total kullförlust vid exponeringsnivåer (AUC) som var lägre än de som uppnås vid den rekommenderade humandosen på 120 mg/dag. Inga effekter observerades på den embryofetala utvecklingen hos råttor, men relugolix interagerar inte med GnRH-receptorerna hos denna art i någon betydande utsträckning.

Hos lakterande råttor som fick en enkeldos radiomärkt relugolix på 30 mg/kg dag 14 postpartum, återfanns relugolix och/eller dess metaboliter i mjölken, i koncentrationer som var upp till 10 gånger högre än de i plasma 2 timmar efter att dosen hade administrerats och minskade därefter till låga nivåer 48 timmar efter dosering. Större delen av den radioaktivitet i mjölken som härrörde från relugolix utgjordes av oförändrad relugolix.

Studier av miljöriskbedömningar har visat att relugolix kan utgöra en risk för vattenmiljön (se avsnitt 6.6).

6 FARMACEUTISKA UPPGIFTER

6.1 Förteckning över hjälpämnen

Mannitol (E421)

Natriumstärkelseglykolat (E468)

Hydroxipropylcellulosa (E463)

Magnesiumstearat (E572)

Hypromellos (E464)

Titandioxid (E171)

Röd järnoxid (E172)

Karnaubavax (E903)

6.2 Inkompatibiliteter

Ej relevant.

6.3 Hållbarhet

3 år

6.4 Särskilda förvaringsanvisningar

Inga särskilda förvaringsanvisningar.

6.5 Förpackningstyp och innehåll

Orgovyx filmdragerade tabletter levereras i en burk. Varje burk av högdensitetspolyeten (HDPE) innehåller 30 filmdragerade tabletter och ett torkmedel och är försedd med induktionsförsegling och ett barnskyddande lock av polypropen (PP).

Förpackningsstorlekar med 30 och 90 (3 förpackningar av 30) filmdragerade tabletter.

Eventuellt kommer inte alla förpackningsstorlekar att marknadsföras.

6.6 Särskilda anvisningar för destruktion och övrig hantering

Detta läkemedel kan utgöra en risk för miljön (se avsnitt 5.3). Ej använt läkemedel och avfall ska kasseras enligt gällande anvisningar.

7 INNEHAVARE AV GODKÄNNANDE FÖR FÖRSÄLJNING

Accord Healthcare S.L.U.

World Trade Center, Moll de Barcelona, s/n,

Edifici Est 6ª planta,

08039 Barcelona,

Spanien

8 NUMMER PÅ GODKÄNNANDE FÖR FÖRSÄLJNING

EU/1/22/1642/001

EU/1/22/1642/002

9 DATUM FÖR FÖRSTA GODKÄNNANDE/FÖRNYAT GODKÄNNANDE

Första godkännandet: 29 april 2022

10 DATUM FÖR ÖVERSYN AV PRODUKTRESUMÉN

2024-10-31 Ytterligare information om detta läkemedel finns på Europeiska läkemedelsmyndighetens webbplats http://www.ema.europa.eu.