Detta läkemedel är föremål för utökad övervakning. Detta kommer att göra det möjligt att snabbt identifiera ny säkerhetsinformation. Hälso- och sjukvårdspersonal uppmanas att rapportera varje misstänkt biverkning. Se avsnitt 4.8 om hur man rapporterar biverkningar.

1 LÄKEMEDLETS NAMN

Fintepla 2,2 mg/ml oral lösning

2 KVALITATIV OCH KVANTITATIV SAMMANSÄTTNING

Varje ml innehåller 2,2 mg fenfluramin (som 2,5 mg fenfluraminhydroklorid).

Hjälpämne(n) med känd effekt

Glukos (majs): 0,627 mg/ml

Natriumetyl-para-hydroxibensoat (E215): 0,23 mg/ml

Natriummetyl-para-hydroxibensoat (E219): 2,3 mg/ml

Svaveldioxid (E220): 0,000009 mg/ml

För fullständig förteckning över hjälpämnen, se avsnitt 6.1.

3 LÄKEMEDELSFORM

Oral lösning.

Klar, färglös, något trögflytande vätska, med pH-värde 5.

4 KLINISKA UPPGIFTER

4.1 Terapeutiska indikationer

Fintepla är avsett för behandling av krampanfall vid Dravets syndrom och Lennox-Gastauts syndrom, som tilläggsbehandling till andra antiepileptika för patienter från 2 års ålder.

4.2 Dosering och administreringssätt

Fintepla ska sättas in och ges under övervakning av läkare med erfarenhet av behandling av epilepsi.

Fintepla förskrivs och lämnas ut i enlighet med programmet för kontrollerad tillgång till Fintepla (se avsnitt 4.4).

Dosering

Pediatrisk population (barn från 2 års ålder) och vuxna

Tabell 1. Doseringsrekommendationer vid Dravets syndrom (DS) och Lennox‑Gastauts syndrom (LGS)

* För patienter som inte står på samtidigt stiripentol och behöver snabbare titrering kan dosen ökas var 4:e dag.

+För patienter med Dravets syndrom kan doseringen vid behov ökas baserat på klinisk respons på den maximala rekommenderade dosen.

**För patienter med Lennox Gastauts syndrom ska doseringen i enlighet med tolerabilitet ökas till den rekommenderade underhållsdosen (dvs. dag 14).

++För att beräkna dosvolymen upp till den maximala rekommenderade dosen måste följande formel användas:

Den beräknade dosen ska avrundas till närmaste graderade steg.

Om den beräknade dosen är 3,0 ml eller mindre ska den gröna sprutan märkt med 3 ml användas.

Om den beräknade dosen är mer än 3,0 ml ska den lila sprutan märkt med 6 ml användas.

Tabellen nedan ska endast användas för att kontrollera den beräknade dosvolymen. Tabell 2 ersätter inte kravet på att beräkna den specifika dosvolymen.

Tabell 2.

Intervall för dosvolymer i ml för kontroll av beräkning

Utsättning av behandling

När behandlingen sätts ut måste dosen minskas gradvis. Liksom med alla antiepileptika ska abrupt utsättning undvikas när så är möjligt för att minimera risken för tätare krampanfall och status epilepticus. Ett avslutande ekokardiogram ska utföras 3‑6 månader efter den sista dosen av fenfluraminbehandlingen.

Särskilda populationer

Patienter med nedsatt njurfunktion

I allmänhet rekommenderas ingen dosjustering när Fintepla administreras till patienter med lätt till svårt nedsatt njurfunktion, men en långsammare titrering kan dock övervägas. Om biverkningar rapporteras kan en dosminskning behövas (se avsnitt 5.2).

Fintepla har inte studerats hos patienter med terminal njursvikt. Det är inte känt om fenfluramin eller dess aktiva metabolit, norfenfluramin, är dialyserbar.

Det finns inga specifika kliniska data om användningen av Fintepla med stiripentol hos patienter med nedsatt njurfunktion. Fintepla rekommenderas därför inte till patienter med nedsatt njurfunktion som behandlas med stiripentol.

Patienter med nedsatt leverfunktion

I allmänhet rekommenderas ingen dosjustering när Fintepla administreras utan stiripentol hos patienter med lindrigt till måttligt nedsatt leverfunktion (Child-Pugh-klass A och B).Hos patienter med svårt nedsatt leverfunktion (Child-Pugh-klass C) som inte behandlas med stiripentol är den högsta dosen 0,2 mg/kg två gånger dagligen. Den högsta totala dagliga dosen är 17 mg.

Det finns begränsad mängd kliniska data från användningen av Fintepla med stiripentol hos patienter med lindrigt nedsatt leverfunktion (se avsnitt 5.2).

En långsammare titrering kan övervägas hos patienter med nedsatt leverfunktion. Om biverkningar rapporteras kan en dosminskning behövas (se avsnitt 5.2).

Det finns inga kliniska data om användningen av Fintepla med stiripentol hos patienter med måttligt och svårt nedsatt leverfunktion. Fintepla rekommenderas därför inte till patienter med måttligt och svårt nedsatt leverfunktion som behandlas med stiripentol.

Äldre

Det finns inga data om användning av Fintepla till äldre patienter.

Pediatrisk population

Säkerhet och effekt för Fintepla för barn under 2 år har ännu inte fastställts. Inga data finns tillgängliga.

Administreringssätt

Fintepla ska administreras peroralt.

Fintepla kan tas med eller utan mat.

Fintepla är förenligt med kommersiellt tillgängliga gastriska och nasogastriska näringssonder (se avsnitt 6.6).

Fintepla innehåller en mycket begränsad mängd smältbara kolhydrater och är förenligt med en ketogen kost.

4.3 Kontraindikationer

Överkänslighet mot den aktiva substansen eller mot något hjälpämne som anges i avsnitt 6.1.

Aorta- eller mitralklaffsjukdom.

Pulmonell arteriell hypertension.

Inom 14 dagar efter administrering av monoaminoxidashämmare på grund av ökad risk för serotoninsyndrom.

4.4 Varningar och försiktighet

Aorta- eller mitralklaffsjukdom och pulmonell arteriell hypertension

På grund av rapporterade fall av hjärtklaffsjukdom och pulmonell arteriell hypertension som kan ha orsakats av fenfluramin i högre doser för behandling av fetma hos vuxna, måste ekokardiografi utföras för övervakning av hjärtat. Patienter med hjärtklaffsjukdom eller pulmonell arteriell hypertension exkluderades från kontrollerade kliniska studier av fenfluramin för behandling av Dravets syndrom och Lennox-Gastauts syndrom. Varken fall av pulmonell arteriell hypertension eller hjärtklaffsjukdom observerades under dessa studier. Data efter marknadsföring visar dock att de också kan förekomma med doser som används för behandling av Dravets syndrom och Lennox-Gastauts syndrom (se avsnitt 4.8).

Innan behandling inleds måste ekokardiografi utföras för att fastställa ett baslinjevärde innan behandling sätts in (se avsnitt 4.3) och utesluta eventuell befintlig hjärtklaffsjukdom eller pulmonell hypertension.

Ekokardiografi ska utföras var 6:e månad under de första 2 åren och därefter årligen. När behandlingen avbryts, oavsett anledning, ska ett avslutande ekokardiogram utföras 3 6 månader efter den sista dosen av fenfluraminbehandlingen.

Om ett ekokardiogram visar patologiska klafförändringar ska ett uppföljande ekokardiogram övervägas vid en tidigare tidpunkt för att kontrollera om förändringen kvarstår. Om patologiska förändringar ses på ekokardiogrammet rekommenderas gemensam utvärdering av nytta-riskförhållandet för fortsatt fenfluraminbehandling mellan förskrivande läkare, vårdare och kardiolog.

Om behandlingen avbryts på grund av aorta- eller mitralklaffsjukdom ska lämplig övervakning och uppföljning sättas in enligt lokala riktlinjer för behandling av aorta- eller mitralklaffsjukdom.

Om ekokardiogram tyder på pulmonell arteriell hypertension ska ett förnyat ekokardiogram utföras så snart som möjligt och inom 3 månader för att bekräfta resultatet. Om resultatet av ekokardiogrammet tyder på en ökad sannolikhet för pulmonell arteriell hypertension definierat som ”medelhög sannolikhet” enligt riktlinjerna från European Society of Cardiology (ESC) och European Respiratory Society (ERS), ska en gemensam nytta-riskbedömning göras avseende fortsatt behandling med Fintepla mellan förskrivande läkare, vårdare och kardiolog. Om resultatet av ekokardiogrammet, efter bekräftelse, tyder på en hög sannolikhet för pulmonell arteriell hypertension, såsom definierat enligt riktlinjerna från ESC och ERS, rekommenderas att fenfluraminbehandlingen sätts ut.

Minskad aptit och viktnedgång

Fenfluramin kan orsaka minskad aptit och viktnedgång (se avsnitt 4.8). En additiv aptitminskande effekt kan förekomma om fenfluramin kombineras med andra läkemedel mot epilepsi, t.ex. stiripentol. Viktminskningen verkar vara dosberoende. De flesta försökspersoner återfick sin vikt med tiden vid fortsatt behandling. Patientens vikt ska övervakas. En nytta-riskbedömning ska göras innan behandling med fenfluramin påbörjas hos patienter med anorexia nervosa eller bulimia nervosa i anamnesen.

Program för kontrollerad tillgång till Fintepla

Ett program för kontrollerad tillgång har utformats för att 1) förhindra ej avsedd användning för viktminskning hos patienter med fetma och 2) bekräfta att förskrivande läkare har fått information om kravet på regelbunden hjärtövervakning hos patienter som tar Fintepla.

Somnolens

Fenfluramin kan orsaka somnolens.

Andra medel med dämpande effekt på centrala nervsystemet, däribland alkohol, kan förstärka den somnolens som orsakas av fenfluramin (se avsnitt 4.5 och 4.7).

Självmordsbeteende och självmordstankar

Självmordsbeteende och självmordstankar har rapporterats hos patienter som behandlats med antiepileptiska läkemedel vid flera indikationer. En metaanalys av randomiserade placebokontrollerade prövningar med antiepileptika där inte fenfluramin ingick har visat på en liten ökad risk för självmordsbeteende och självmordstankar. Mekanismen bakom denna effekt är inte känd och tillgängliga data utesluter inte att det finns en ökad risk med fenfluramin. Patienter och deras vårdare ska rekommenderas att omedelbart kontakta läkare vid tecken på självmordstankar eller självmordsbeteende.

Serotoninsyndrom

Liksom med andra serotonerga medel kan serotoninsyndrom, ett potentiellt livshotande tillstånd, uppkomma vid behandling med fenfluramin, särskilt om andra serotonerga substanser används samtidigt (inklusive SSRI, SNRI, tricykliska antidepressiva eller triptaner); vid användning av medel som minskar metabolismen av serotonin såsom MAO-hämmare, eller vid användning av antipsykotika som kan påverka de serotonerga signalsubstanssystemen (se avsnitt 4.3 och 4.5).

Symtom på serotoninsyndrom kan vara förändrad psykiskt tillstånd (t.ex. agitation, hallucinationer och koma), autonom instabilitet (t.ex. takykardi, svängande blodtryck och hypertermi), neuromuskulära förändringar (t.ex. hyperreflexi och dålig koordination) och/eller gastrointestinala symtom (t.ex. illamående, kräkningar och diarré).

Om samtidig behandling med fenfluramin och andra serotonerga medel som kan påverka de serotonerga systemen är kliniskt motiverad rekommenderas noggrann observation av patienten, särskilt vid behandlingsinsättning och dosökningar. Vid misstänkt serotoninsyndrom ska en dosminskning eller utsättning av behandlingen med Fintepla och/eller andra serotonerga substanser övervägas.

Tätare krampanfall

Liksom med andra antiepileptiska läkemedel kan en kliniskt relevant ökning av anfallsfrekvensen inträffa under behandling med fenfluramin, vilket kan kräva justering av dosen fenfluramin och/eller samtidiga antiepileptiska läkemedel, eller utsättning av fenfluramin om nytta-riskförhållandet skulle vara negativt.

Cyproheptadin

Cyproheptadin är en potent serotoninreceptorantagonist och kan därför minska effekten av fenfluramin. Om cyproheptadin läggs till en behandling med fenfluramin ska patienterna övervakas avseende förvärrade krampanfall. Om fenfluramin sätts in till en patient som tar cyproheptadin kan effekten av fenfluramin försvagas.

Glaukom

Fenfluramin kan orsaka mydriasis och kan framkalla trångvinkelglaukom. Behandlingen ska sättas ut om patientens synskärpa försämras drastiskt. Överväg utsättning vid ögonsmärta om ingen annan orsak kan fastställas.

Effekt av CYP1A2- och CYP2B6-inducerare

Vid administrering samtidigt med starka CYP1A2- eller CYP2B6-inducerare kommer plasmakoncentrationen av fenfluramin att reduceras, vilket kan minska effekten av fenfluramin (se avsnitt 4.5). Om samtidig administrering av en stark CYP1A2- eller CYP2B6-inducerare anses nödvändig, ska patienten övervakas för minskad effekt och en dosökning av fenfluramin kan övervägas förutsatt att den inte överstiger dubbel högsta daglig dos (52 mg/dag) (se avsnitt 4.2). Om en stark CYP1A2- eller CYP2B6-inducerare sätts ut under underhållsbehandling med fenfluramin, överväg gradvis minskning av fenfluramindoseringen till den dos som administrerades innan induceraren sattes in (se avsnitt 4.2).

Effekt av CYP1A2- eller CYP2D6-hämmare

Initiering av samtidig behandling med en stark CYP1A2- eller CYP2D6-hämmare kan leda till högre exponering. Biverkningar ska därför övervakas och en dosminskning kan behövas hos vissa patienter.

Vid samtidig administrering av en engångsdos fenfluramin om 0,35 mg/kg och fluvoxamin (en stark CYP1A2-hämmare) i steady state (50 mg en gång dagligen) hos friska frivilliga försökspersoner var AUC_0-t för fenfluramin 2,1 gånger högre och C_max 1,2 gånger högre, och AUC_0-t för norfenfluramin var 1,3 gånger lägre och C_max 1,4 gånger lägre, jämfört med när enbart fenfluramin administrerades.

Vid samtidig administrering av en engångsdos fenfluramin om 0,35 mg/kg och paroxetin (en stark CYP2D6-hämmare) i steady state (30 mg en gång dagligen) hos friska frivilliga försökspersoner var AUC_0-t för fenfluramin 1,8 gånger högre och C_max 1,1 gånger högre, och AUC_0-t för norfenfluramin var 1,2 gånger lägre och C_max 1,3 gånger lägre, jämfört med när enbart fenfluramin administrerades.

Hjälpämnen

Detta läkemedel innehåller natriumetyl-para-hydroxibensoat (E215) och natriummetyl-para-hydroxibensoat (E219), som kan ge allergiska reaktioner (ibland fördröjda).

Det innehåller också svaveldioxid (E220) som i sällsynta fall kan ge allvarliga överkänslighetsreaktioner och bronkospasm.

Patienter med det sällsynta tillståndet glukos-galaktosmalabsorption ska inte ta detta läkemedel.

Detta läkemedel innehåller mindre än 1 mmol (23 mg) natrium per maximal daglig dos om 12 ml, dvs. är näst intill ”natriumfritt”.

Detta läkemedel innehåller glukos, som kan vara skadligt för tänderna.

4.5 Interaktioner med andra läkemedel och övriga interaktioner

Farmakodynamiska interaktioner

Farmakodynamiska interaktioner med andra medel med dämpande verkan på centrala nervsystemet ökar risken för förvärrad dämpning av centrala nervsystemet. Exempel på sådana dämpande medel är andra serotonerga medel (inklusive SSRI, SNRI, tricykliska antidepressiva eller triptaner); medel som försämrar metabolismen av serotonin såsom MAO-hämmare, eller antipsykotiska medel som kan påverka de serotonerga signalsubstanssystemen (se avsnitt 4.3 och 4.4).

Farmakokinetiska interaktioner

Kliniska studier

Effekt av stiripentol plus klobazam och/eller valproat på fenfluramin vid steady state

Vid steady state i fas 3-studierna ledde samtidig administrering av 0,2 mg/kg två gånger dagligen (0,4 mg/kg/dag), högst 17 mg/dag, fenfluramin och en standardregim av antiepileptika bestående av stiripentol plus klobazam och/eller valproat till en ökning av AUC_0‑24 för fenfluramin på 130 % och en minskning av AUC_0‑24 för norfenfluramin på 60 %, jämfört med 0,35 mg/kg två gånger dagligen (0,7 mg/kg/dag), högst 26 mg/dag, fenfluramin gavs utan stiripentol (se avsnitt 4.2).

Effekt av cannabidiol på fenfluramin i steady state

Samtidig administrering av en engångsdos fenfluramin om 0,35 mg/kg och upprepade doser cannabidiol ökade AUC_0‑INF för fenfluramin med 59 % och C_max med 10 %, och minskade AUC_0‑INF för norfenfluramin med 22 % och C_max med 33 %, jämfört med när enbart fenfluramin administrerades. Samtidig administrering av en engångsdos fenfluramin om 0,35 mg/kg och upprepade doser cannabidiol påverkade inte cannabidiols farmakokinetik jämfört med när enbart cannabidiol administrerades. Ingen dosjustering krävs när fenfluramin administreras samtidigt med cannabidiol.

Effekt av rifampicin (en stark inducerare av CYP3A och 2C19 samt en måttlig inducerare av CYP1A2, 2B6, 2C8 och 2C9) eller starka CYP1A2- eller CYP2B6-inducerare

Rifampicin inducerar flera CYP-enzymer som metaboliserar fenfluramin och norfenfluramin. Samtidig administrering av en engångsdos fenfluramin om 0,35 mg/kg och rifampicin i steady state (600 mg en gång dagligen) hos friska frivilliga försökspersoner minskade AUC_0-t för fenfluramin med 58 % och C_max med 40 %, och minskade AUC_0-t för norfenfluramin med 50 %, samt ökade C_max för norfenfluramin med 13 %, jämfört med när enbart fenfluramin administrerades. En ökning av fenfluramindosen kan bli nödvändig när det administreras samtidigt med rifampicin eller en stark CYP1A2- eller CYP2B6-inducerare (se avsnitt 4.4).

Effekt av CYP1A2- eller CYP2D6-hämmare

Vid samtidig administrering av en engångsdos fenfluramin om 0,35 mg/kg och fluvoxamin (en stark CYP1A2-hämmare) i steady state (50 mg en gång dagligen) hos friska frivilliga försökspersoner var AUC_0-t för fenfluramin 2,1 gånger högre och C_max 1,2 gånger högre, och AUC_0-t för norfenfluramin var 1,3 gånger lägre och C_max 1,4 gånger lägre, jämfört med när enbart fenfluramin administrerades.

Vid samtidig administrering av en engångsdos fenfluramin om 0,35 mg/kg och paroxetin (en stark CYP2D6-hämmare) i steady state (30 mg en gång dagligen) hos friska frivilliga försökspersoner var AUC_0-t för fenfluramin 1,8 gånger högre och C_max 1,1 gånger högre, och AUC_0-t för norfenfluramin var 1,2 gånger lägre och C_max 1,3 gånger lägre, jämfört med när enbart fenfluramin administrerades.

In vitro-studier

Vid samtidig administrering av fenfluramin och CYP1A2- eller CYP2B6-inducerare kan plasmakoncentrationen av fenfluramin reduceras.

Effekter av fenfluramin på andra läkemedel

Samtidig administrering av en engångsdos fenfluramin om 0,7 mg/kg och en engångsdos av kombinationen stiripentol, klobazam och valproinsyra, påverkade inte farmakokinetiken för stiripentol, inte heller för klobazam eller dess N-desmetylmetabolit norklobazam, eller farmakokinetiken för valproinsyra, jämfört med när enbart kombinationen av stiripentol, klobazam och valproinsyra administrerades.

Effekt av fenfluramin på CYP2D6-substrat

In vitro-studier visar att fenfluramin kan hämma CYP2D6. Rapporter har förekommit om en fördubbling av desipraminkoncentrationen i steady state vid samtidig administrering av fenfluramin. Samtidig administrering av fenfluramin och CYP2D6-substrat kan öka plasmakoncentrationen av de senare.

Effekt av fenfluramin på CYP2B6- och CYP3A4-substrat

In vitro-studier visar att fenfluramin kan inducera CYP2B6 och intestinalt CYP3A4. Samtidig administrering av fenfluramin och CYP2B6-substrat eller CYP3A4-substrat kan minska plasmakoncentrationen av de senare.

Effekt av fenfluramin på MATE1-substrat

In vitro-studier visar att norfenfluramin (en viktig och farmakologiskt aktiv metabolit) kan hämma MATE1 vid kliniskt relevanta koncentrationer. Samtidig administrering av fenfluramin och MATE1-substrat kan öka plasmakoncentrationen av de senare.

4.6 Fertilitet, graviditet och amning

Graviditet

Det finns endast begränsade data (mindre än 300 graviditeter) om användning av fenfluramin hos gravida kvinnor.

Djurstudier visar inga direkta eller indirekta skadliga reproduktionstoxikologiska effekter om inga toxiska effekter ses hos något av föräldradjuren (se avsnitt 5.3).

Som en försiktighetsåtgärd bör man undvika användning av Fintepla under graviditet.

Amning

Det är okänt om fenfluramin/metaboliter utsöndras i bröstmjölk.

Tillgängliga farmakokinetiska djurdata har visat att fenfluramin/metaboliter utsöndras i mjölk (se avsnitt 5.3).

En risk för barnet som ammas kan inte uteslutas.

Ett beslut måste fattas om huruvida man ska avbryta amningen eller avbryta/avstå från behandling med Fintepla efter att man tagit hänsyn till fördelen med amning för barnet och fördelen med behandling för kvinnan.

Fertilitet

Inga effekter av fenfluramin på människans fertilitet har observerats i kliniska doser på upp till 104 mg/dag. Djurstudier tyder dock på att Fintepla eventuellt kan påverka fertiliteten hos kvinnor (se avsnitt 5.3).

4.7 Effekter på förmågan att framföra fordon och använda maskiner

Fintepla har måttlig effekt på förmågan att framföra fordon och använda maskiner eftersom det kan leda till somnolens och trötthet. Patienterna ska uppmanas att inte framföra fordon eller använda maskiner förrän de har fått tillräcklig erfarenhet för att bedöma om läkemedlet påverkar deras förmåga negativt (se avsnitt 4.8).

4.8 Biverkningar

Sammanfattning av säkerhetsprofilen

Totalt 414 patienter har behandlats med fenfluramin i dubbelblinda, randomiserade, placebokontrollerade studier för Dravets syndrom och Lennox-Gastauts syndrom, där de oftast rapporterade biverkningarna är minskad aptit (31,9 %), trötthet (17,6 %), diarré (16,7 %) och somnolens (15 %).

Biverkningstabell

Biverkningar av fenfluramin som rapporterats i placebokontrollerade kliniska studier och från övervakning efter marknadsföring redovisas i tabellerna nedan, indelade efter organsystem och frekvens. Frekvenserna definieras som mycket vanliga (≥ 1/10), vanliga (≥ 1/100, < 1/10) eller ingen känd frekvens (kan inte beräknas från tillgängliga data).

Tabell 3. Biverkningar

Beskrivning av utvalda biverkningar

Minskad aptit och viktnedgång Fenfluramin kan orsaka minskad aptit och viktnedgång. I kontrollerade prövningar på barn och unga vuxna med Dravets syndrom fick 34,7 % av de patienter som behandlades med fenfluramin en biverkan i form av minskad aptit, jämfört med 7,6 % av patienterna som fick placebo. Cirka 7,4 % av patienterna som behandlades med fenfluramin fick en viktnedgång, jämfört med 0,8 % av patienterna som fick placebo. I de kontrollerade kliniska prövningarna hos barn och vuxna med Lennox-Gastauts syndrom fick 28,8 % av de patienter som behandlades med fenfluramin en biverkan i form av minskad aptit, jämfört med 15,3 % av patienterna som fick placebo. Cirka 8,1 % av patienterna som behandlades med fenfluramin fick en viktnedgång, jämfört med 3,1 % av patienterna som fick placebo. Den minskade aptiten och viktnedgången verkade vara dosrelaterade. De flesta försökspersonerna återfick sin vikt med tiden vid fortsatt behandling med fenfluramin.

Status epilepticus och krampanfall (epilepsi, anfallskluster, förändring av anfall)

I kliniska fas 3-prövningar hos patienter med Dravets syndrom var den observerade frekvensen av status epilepticus 1,5 % i placebogruppen och 5,1 % i den kombinerade fenfluramingruppen. I den kliniska fas 3-prövningen hos patienter med Lennox-Gastauts syndrom var den observerade frekvensen av status epilepticus 1,0 % i placebogruppen och 1,5 % i fenfluramingruppen. Ingen försöksperson avbröt sitt deltagande på grund av status epilepticus i de kliniska fas 3-prövningarna hos patienter med Dravets syndrom och Lennox-Gastauts syndrom.

I de kontrollerade prövningarna hos patienter med Dravets syndrom rapporterades krampanfall mindre ofta hos patienter som fick behandling med fenfluramin (6,9 %) än hos patienter som stod på placebo (10,6 %). Krampanfall som bedömdes vara förknippade med studieläkemedlet rapporterades dock oftare hos patienter som fick behandling med fenfluramin än hos dem som fick placebo, 3,7 % av patienterna som fick behandling med fenfluramin jämfört med 1,5 % av patienterna som fick placebo. I studien med patienter med Lennox-Gastauts syndrom rapporterades krampanfall med ungefär samma frekvens hos de fenfluraminbehandlade patienterna (9,1 %) och patienter som stod på placebo (9,2 %). Krampanfall som bedömdes vara relaterade till studieläkemedlet rapporterades dock som mer vanligt förekommande hos de patienter som behandlades med fenfluramin än hos placebobehandlade patienter, med 6,1 % av de fenfluraminbehandlade patienterna jämfört med 1,0 % av patienterna som stod på placebo.

I fas 3-prövningen hos patienter med Lennox-Gastauts syndrom var det genomsnittliga antalet dagar till debut av anfallshändelser efter behandlingsstart 44,4 dagar i de kombinerade grupperna som fick fenfluramin och 36,6 dagar i placebogruppen.

Ekokardiografisk säkerhetsbedömning

Hjärtklaffsjukdom och pulmonell arteriell hypertension utvärderades med hjälp av ekokardiografi i de kliniska studierna för Dravets syndrom och Lennox-Gastauts syndrom. Ingen patient utvecklade hjärtklaffsjukdom eller pulmonell arteriell hypertension i de slutförda kliniska studierna för någon av indikationerna. Andelen patienter med obetydlig och lindrig mitralklaffinsufficiens samt obetydlig aortaklaffinsufficiens från sammanslagna, dubbelblinda kliniska DS- och LGS-studier visas nedan. Dessa fynd definieras som icke-patologiska enligt riktlinjerna från European Society of Cardiology (ESC)/European Association for Cardio-Thoracic Surgery (EACTS). När obetydlig mitral- eller aortaklaffinsufficiens observerades var resultaten ofta övergående.

• Obetydlig mitralklaffinsufficiens:

- Kombinerad fenfluramingrupp: 18,6 % (77/414)

- Placebo: 13,9 % (32/230)

• Lindrig mitralklaffinsufficiens:

- Kombinerad fenfluramingrupp: 0,7 % (3/414)

- Placebo: 0 % (0/230)

• Obetydlig aortaklaffinsufficiens:

- Kombinerad fenfluramingrupp: 2,4 % (10/414)

- Placebo: 0,9 % (2/230)

Pulmonell arteriell hypertension hos ett barn i samband med fenfluramin för Dravets syndrom har rapporterats efter marknadsföring. Patienten avbröt behandlingen med fenfluramin och reaktionen försvann efter avbrytandet. Hjärtklaffsjukdom hos ett barn i samband med fenfluramin för Dravets syndrom har också rapporterats efter marknadsföring (se avsnitt 4.4).

Letargi, somnolens och trötthet (gruppering av trötthet/kraftlöshet/sjukdomskänsla/minskad aktivitet)

I de kontrollerade prövningarna hos patienter med Dravets syndrom var letargi en vanligt förekommande biverkan och rapporterades hos 9,7 % av patienterna. Somnolens och trötthet var mycket vanliga biverkningar och rapporterades hos 13,9 % respektive 19 % av patienterna i de kombinerade fenfluramingrupperna. I den kontrollerade prövningen hos patienter med Lennox-Gastauts syndrom var letargi vanligt förekommande och rapporterades hos 4,5 % av patienterna i gruppen som behandlades med fenfluramin. Trötthet och somnolens var mycket vanligt förekommande biverkningar och rapporterades hos 16,2 % respektive 16,2 % av patienterna. Merparten av biverkningarna letargi, somnolens och trötthet/kraftlöshet rapporterades under de första 2 veckornas behandling med fenfluramin och var av lindrig eller måttlig svårighetsgrad. Avbrott på grund av letargi, somnolens och trötthet/kraftlöshet var sällsynt och i de flesta fall upphörde eller förbättrades dessa biverkningar under pågående behandling. I de kontrollerade studierna hos patienter med Dravets syndrom avbröt 0,5 % och 1,4 % av patienterna i de kombinerade grupperna som fick fenfluramin behandlingen på grund av letargi respektive somnolens. I studie 4 hos patienter med Lennox-Gastauts syndrom avbröt 1,5 % av patienterna i gruppen som fick fenfluramin behandlingen på grund av somnolens.

Magtarmkanalen

I den kontrollerade fas 3-prövningen hos barn och unga vuxna med Lennox-Gastauts syndrom observerades diarré (13,1 %) och kräkningar (10,6 %) oftare i de kombinerade fenfluramingrupperna än i placebogruppen (4,1 % respektive 6,1 %) under de 14 veckor långa titrerings- och underhållsperioderna. I studie 4 var den genomsnittliga tiden till debut av diarré i de kombinerade fenfluramingrupperna 25,4 dagar jämfört med 46,0 dagar i placebogruppen, medan den genomsnittliga tiden till debut av kräkningar i de kombinerade fenfluramingrupperna var 36,7 dagar jämfört med 38,2 dagar i placebogruppen.

Under både den kontrollerade och öppna delen av prövningen hos patienter med Lennox-Gastauts syndrom observerades diarré och förstoppning oftare i grupperna som fick högre dos. Den genomsnittliga tiden till debut av diarré var 215,7 dagar, 95,2 dagar och 79,6 dagar i dosgrupperna som fick i genomsnitt > 0-< 0,4 mg/kg/dag, 0,4-< 0,6 mg/kg/dag respektive ≥ 0,6 mg/kg/dag medan den genomsnittliga tiden till debut av förstoppning var 113,0 dagar, 173,7 dagar och 140,1 dagar i dosgrupperna som fick i genomsnitt > 0-< 0,4 mg/kg/dag, 0,4-< 0,6 mg/kg/dag respektive ≥ 0,6 mg/kg/dag.

Alla rapporterade händelser avseende diarré och förstoppning var av lindrig eller måttlig svårighetsgrad.

Rapportering av misstänkta biverkningar

Det är viktigt att rapportera misstänkta biverkningar efter att läkemedlet godkänts. Det gör det möjligt att kontinuerligt övervaka läkemedlets nytta-riskförhållande. Hälso- och sjukvårdspersonal uppmanas att rapportera varje misstänkt biverkning till Läkemedelsverket, men alla kan rapportera misstänkta biverkningar till Läkemedelsverket, www.lakemedelsverket.se. Postadress

Läkemedelsverket
Box 26
751 03 Uppsala

4.9 Överdosering

Det finns endast begränsade data om de kliniska effekterna och hantering av överdosering av fenfluramin. Agitation, dåsighet, förvirring, rodnad, tremor (eller frossa), feber, svettningar, buksmärta, hyperventilering och dilaterade icke-reaktiva pupiller rapporterades vid fenfluramindoser som var betydligt högre än de som användes i det kliniska prövningsprogrammet.

Enligt rapporter ska behandling av fenfluraminförgiftning omfatta magsköljning. Vitala funktioner ska övervakas noggrant och stödjande behandling ges i händelse av kramper, arytmier eller andningsproblem.

5 FARMAKOLOGISKA EGENSKAPER

5.1 Farmakodynamiska egenskaper

Farmakoterapeutisk grupp: antiepileptika, andra antiepileptika; ATC-kod: N03AX26.

Verkningsmekanism

Fenfluramin leder till frisättning av serotonin och stimulerar därmed flera undertyper av 5‑HT-receptorer genom frisättningen av serotonin. Fenfluramin kan minska krampanfall genom att verka som agonist vid vissa serotoninreceptorer i hjärnan, såsom 5‑HT1D-, 5‑HT2A- och 5‑HT2C-receptorer, och även genom att verka på sigma‑1-receptorn. Fenfluramins exakta verkningssätt vid Dravets syndrom och Lennox-Gastauts syndrom är inte känt.

Klinisk effekt

Dravets syndrom

Barn och unga vuxna med Dravets syndrom

Effekten av fenfluramin hos barn och unga vuxna med Dravets syndrom utvärderades i tre randomiserade, placebokontrollerade multicenterstudier (1501, 1502 och 1504).

Studie 1 (n = 119) och studie 3 (n = 143) är prospektiva sammanslagna analyser av de första 119 rekryterade patienterna (studie 1) och återstående därefter rekryterade patienter (studie 3) från två identiska dubbelblinda, placebokontrollerade studier, ZX008-1501 och ZX008-1502. Studie 1501 och studie 1502 genomfördes parallellt och hade identisk design – trearmade, randomiserade, dubbelblinda, placebokontrollerade multicenterstudier med parallella grupper som utgjordes av en 6 veckor lång baslinjeperiod, följt av en 2 veckor lång titreringsperiod och en 12 veckor lång underhållsperiod – totalt 14 veckors behandling. Patienter som stod på samtidig behandling med stiripentol inkluderades inte i dessa studier. De patienter som lämpade sig för studierna randomiserades i förhållandet 1:1:1 till en av två doser av fenfluramin (0,7 mg/kg/dag eller 0,2 mg/kg/dag – högst 26 mg/dag) eller placebo. Genomsnittsåldern (standardavvikelse) på patienterna som rekryterades var 9,0 (4,7) år i studie 1 och 9,3 (4,7) år i studie 3, med ett åldersintervall på 2–18 år. Majoriteten av patienterna var ≥ 6 år gamla (73,9 % i studie 1 och 74,6 % i studie 3). Alla rekryterade patienter var inadekvat kontrollerade på minst ett antiepileptikum, med eller utan vagusnervstimulering och/eller ketogen kost, varvid de antiepileptika som oftast användes samtidigt (≥ 25 % totalt) var valproat, klobazam, topiramat och levetiracetam.

Tabell 5. Dravets syndrom: Resultat för primära effektmått och utvalda sekundära effektmått i studie 1 och studie 3 under underhållsperioden

¹ Effektstorlek (ES) (skillnad i risk), beräknat som förhållandet av aktiv substans-placebo; ²  RR: relativ risk.

*49 patienter inkluderades och endast 48 patienter fick behandlingen.

Studie 2 (tidigare kallad 1504) (N=87) var en tvåarmad, randomiserad, dubbelblind, placebokontrollerad multicenterstudie med parallella grupper, bestående av en 6 veckor lång baslinjeperiod följt av en 3 veckors titreringsperiod och en 12 veckors underhållsperiod, totalt 15 veckors behandling. Lämpliga patienter för deltagande i studien randomiserades i förhållandet 1:1 till fenfluramin 0,4 mg/kg/dag (högst 17 mg/dag) eller placebo, som tillägg till deras stabila behandlingsregim bestående av stiripentol (plus klobazam och/eller valproat) och eventuella andra antiepileptika. Genomsnittsåldern (standardavvikelse) hos patienterna som rekryterades till studie 2 var 9,1 (4,80) år, i intervallet 2 till 19 år. Majoriteten av patienterna var ≥ 6 år gamla (72,4 %) och en minoritet var < 6 år (27,6 %), män (57,5 %) och kaukasier (59,8 %). Samtliga patienter i studien hade otillräcklig sjukdomskontroll med minst ett antiepileptikum, vilket inkluderade stiripentol, med eller utan vagusnervstimulering och/eller ketogen diet. Medianantalet krampanfall under 28 dagar vid baslinjen var 10,7 i placebogruppen och 14,0 i gruppen som fick fenfluramin 0,4 mg/kg/dag.

Tabell 6. Dravets syndrom: Resultat för primära effektmått och valda sekundära effektmått i studie 2 (tidigare känd som studie ZX008-1504) under underhållsperioden

¹ Effektstorlek (ES) (skillnad i risk), beräknat som förhållandet av aktiv substans-placebo; ² RR: relativ risk.

Vuxna

Populationen med Dravets syndrom i studie 1, studie 2 och studie 3 utgjordes främst av pediatriska patienter. Endast 11 vuxna patienter i åldern 18–19 år (3,2 %) ingick, varför begränsade effekt- och säkerhetsdata erhölls för den vuxna populationen med Dravets syndrom.

Data från den öppna delen

Patienter med Dravets syndrom som deltog i studie 1, studie 2 och studie 3 kunde delta i en öppen förlängningsstudie (studie 5). Det främsta målet med den öppna förlängningsstudien (OLE) var att undersöka långtidssäkerhet för fenfluramin vid doser på 0,2‑0,7 mg/kg/dag, varvid dosen fenfluramin kunde titreras för att optimera behandlingen. Data har rapporterats för 374 patienter som deltog i den öppna studien och fick fenfluramin i upp till 3 år (medianbehandlingsperiod: 824 dagar; intervall: 7‑1 280). En procentuell medianförändring från baslinjen i frekvens av konvulsiva anfall (CSF) under den totala OLE-behandlingsperioden på ‑66,81 % (p < 0,001) observerades. Av 375 studiedeltagare avbröt 12,8 % studien på grund av bristande effekt, 2,9 % på grund av biverkningar och 5,3 % på begäran av läkare eller familj.

Lennox-Gastauts syndrom

Barn och vuxna med Lennox-Gastauts syndrom

Effekten av fenfluramin för behandling av krampanfall förknippade med Lennox-Gastauts syndrom hos patienter i åldern 2‑35 år utvärderades i en randomiserad, dubbelblind, placebokontrollerad studie (studie 4 del 1). Del 1 omfattar två kohorter som analyserades oberoende av varandra, kohort A och kohort B. Kohort A är den primära analyskohorten och omfattar patienter från Nordamerika, Europa och Australien, medan kohort B omfattar patienter från Japan.

Studie 4 del 1 kohort A

Studie 4 del 1 kohort A jämförde en dos fenfluramin på 0,7 mg/kg/dag (N=87) och en dos fenfluramin på 0,2 mg/kg/dag (N=89) (upp till en maximal dos per dag på 26 mg) med placebo (N=87). Patienterna hade diagnosen Lennox-Gastauts syndrom och var otillräckligt kontrollerade med minst ett antiepileptikum, med eller utan vagusnervstimulering och/eller ketogen diet. Studien hade en baslinjeperiod på 4 veckor, under vilken patienterna måste ha minst 8 droppanfall medan de stod på stabil behandling med läkemedel mot epilepsi. Droppanfall inkluderade: generaliserade tonisk-kloniska, sekundärt generaliserade tonisk-kloniska, toniska, atoniska eller tonisk-atoniska anfall som bekräftats leda till fall. Baslinjeperioden följdes av randomisering till en 2 veckor lång titreringsperiod och en efterföljande 12 veckor lång underhållsperiod, där dosen med fenfluramin förblev stabil.

I studie 4 del 1 tog 99 % av patienterna mellan 1 och 4 samtidiga läkemedel mot epilepsi. De samtidiga antiepileptika som användes oftast (hos minst 25 % av patienterna) var klobazam (45,2 %), lamotrigin (33,5 %) och valproat (55,9 %).

Det primära resultatmåttet för effekt i studie 4 del 1 var procentuell förändring från baslinjen i frekvensen av droppanfall per 28 dagar under de kombinerade titrerings- och underhållsperioderna på 14 veckor (dvs. behandlingsperiod) i gruppen som fick fenfluramin 0,7 mg/kg/dag jämfört med placebogruppen. Viktiga sekundära resultatmått inkluderade andelen patienter som uppnådde en ≥ 50-procentig minskning från baslinjen i droppanfallsfrekvensen (DSF) per 28 dagar för gruppen som fick fenfluramin 0,7 mg/kg/dag jämfört med placebogruppen och andelen patienter som uppnådde förbättring (minimalt, mycket eller väldigt mycket förbättrad) i Clinical Global Impression - Improvement (CGI-I) enligt huvudprövarens bedömning för gruppen som fick fenfluramin 0,7 mg/kg/dag jämfört med placebogruppen.

I studie 4 del 1 var medianförändringen i procent från baslinjen (minskning) i frekvensen av droppanfall per 28 dagar signifikant större för gruppen som fick fenfluramin 0,7 mg/kg/dag jämfört med placebogruppen (Tabell 7). En minskning i droppanfall observerades inom 2 veckor efter påbörjad behandling med fenfluramin och effekten kvarstod oförändrad under hela behandlingsperioden på 14 veckor.

Bland patienterna med ≥ 124 droppanfall (drop seizure) per 28 dagar under baslinjen var minskningen av droppanfallsfrekvensen (DSF) ‑19,98 %, ‑7,37 % och ‑11,21 % för patienter som fick fenfluramin 0,7 mg/kg/dag, fenfluramin 0,2 mg/kg/dag respektive placebo.

Tabell 7. Lennox-Gastauts syndrom: studie 4 del 1 kohort A – primära och utvalda sekundära resultatmått för effekt under underhållsperioden

ANCOVA = kovariansanalys; A-P = aktiv grupp–placebogrupp; BL = Baslinjeperiod; CGI I = Kliniskt helhetsintryck – Förbättring (Clinical Global Impression – Improvement); KI = konfidensintervall; DSF = frekvens av droppanfall per 28 dagar (drop seizure frequency); HL = Hodges-Lehmann; T+M = Titrerings- och underhållsperioder; M = Underhållsperiod (maintenance period)

1. BL, T+M och procentuell förändring från BL i M-värden för anfallsfrekvens per 28 dagar presenteras i ursprunglig skala.

2. Resultaten är baserade på en icke-parametrisk ANCOVA-modell med behandlingsgrupp (3 nivåer) och viktstrata (< 37,5 kg, ≥ 37,5 kg) som faktorer, grad av BL-anfallsfrekvens som kovariat och grad av procentuell förändring från BL i anfallsfrekvens under behandling (M) som respons.

3. Baserat på en logistisk regressionsmodell som inkluderade en kategorisk responsvariabel (procentuell minskning, har uppnåtts. ja eller nej), viktgruppstrata (< 37,5 kg, ≥ 37,5 kg) och baslinje-DSF som kovariat.

4. Minimalt, mycket eller väldigt mycket förbättrad.

5. Baserat på ett Cochran-Mantel-Haenszel-test som jämförde aktiv behandling med placebo, efter justering för viktstrata.

Medianminskningen i procent från baslinjen i frekvens droppanfall per 28 dagar för den lägre dosen fenfluramin (0,2 mg/kg/dag) under underhållsperioden nådde inte statistisk signifikans jämfört med placebo (medianförändring mellan 0,2-gruppen av patienter och placebo i procentuell förändring från baslinjen under underhållsperioden -11,48 [95 % KI -26,61; 3,31]).

Anfallstypen med störst medianförändring i procent från baslinjen i gruppen som fick fenfluramin 0,7 mg/kg/dag i förhållande till placebogruppen var generaliserade tonisk-kloniska anfall (‑45,7 % fenfluramin 0,7 mg/kg/dag [n = 38] jämfört med 3,7 % placebo [n = 38]).

Studie 4 del 1 kohort B

Denna studie jämförde en dos fenfluramin på 0,7 mg/kg/dag (N = 11) och en dos fenfluramin på 0,2 mg/kg/dag (N = 11) (upp till en maximal dos per dag på 26 mg) med placebo (N = 11).

Studiens primära resultatmått bedömdes endast utifrån data från del 1 kohort A på grund av den begränsade storleken på kohort B.

Resultaten från kohort B stödjer den kliniska nyttan med fenfluramin som rapporterades för kohort A med avseende på tilläggsbehandlingen av droppanfall förknippade med Lennox-Gastauts syndrom hos japanska patienter.

Tabell 8: Lennox-Gastauts syndrom: studie 4 del 1 kohort B – primära och utvalda sekundära resultatmått för effekt under underhållsperioden

ANCOVA = kovariansanalys; A-P = aktiv grupp–placebogrupp; BL = baslinjeperiod; KI = konfidensintervall; DSF = frekvens av droppanfall per 28 dagar (drop seizure frequency); HL = Hodges-Lehmann; Std Err = standardfel; M = underhållsperiod

1. BL, M och procentuell förändring från BL i M-värden för anfallsfrekvens per 28 dagar presenteras i ursprunglig skala.

Data från den öppna studien

Patienter med Lennox-Gastauts syndrom som slutförde studie 4 (ZX008-1601) del 1 kunde delta i del 2, en öppen, 52 veckor lång förlängningsstudie med flexibel dos. Det primära målet för studie 4 del 2 var att bedöma den långvariga säkerheten och tolerabiliteten för fenfluramin vid doser från 0,2 mg/kg/dag till 0,7 mg/kg/dag. 279 patienter inkluderades i den öppna förlängningsstudien och fick fenfluramin 0,2 mg/kg/dag i 1 månad, varefter dosen titrerades för att optimera behandlingen. Säkerhetsdata från den öppna fasen av studie 4 överensstämmer med den kända säkerhetsprofilen för fenfluramin.

Bland de 177 patienterna med Lennox-Gastauts syndrom som behandlades med fenfluramin i ≥ 12 månader fick 24,3 % en genomsnittlig daglig dos fenfluramin på > 0 till < 0,4 mg/kg/dag, 45,2 % fick en genomsnittlig daglig dos fenfluramin på 0,4 till < 0,6 mg/kg/dag och 30,5 % fick en genomsnittlig daglig dos fenfluramin på ≥ 0,6 mg/kg/dag.

Det vanligaste skälet för avbrytande under den öppna förlängningsstudien var brist på effekt (58 [20,8 %]), biverkan (15 [5,4 %]) och avbrytande av patient (17 [6,1 %]).

Pediatrisk population

Europeiska läkemedelsmyndigheten har senarelagt kravet att skicka in studieresultat för Fintepla för en eller flera grupper av den pediatriska populationen med Dravets syndrom (information om pediatrisk användning finns i avsnitt 4.2).

5.2 Farmakokinetiska egenskaper

Farmakokinetik

Flenfuramins och norfenfluramins farmakokinetik har studerats hos friska försökspersoner, hos pediatriska patienter med Dravets syndrom samt hos pediatriska och vuxna patienter med Lennox-Gastauts syndrom.

Absorption

Fenfluramin har en tid till högsta plasmakoncentration (T_max) i intervallet 3 till 5 timmar vid steady state. Den absoluta biotillgängligheten för fenfluramin är cirka 68 %‑83 %. Mat hade ingen effekt på farmakokinetiken för fenfluramin eller norfenfluramin.

När det gäller fenfluramin uppnås C_max ~3 timmar efter en oral engångsdos hos friska frivilliga försökspersoner och är 28,6 ng/ml efter en dos om 0,35 mg/kg och 59.3 ng/ml efter en dos om 0,7 mg/kg fenfluramin. AUC_inf är 673 ng × h/ml och 1 660 ng× h/ml efter dosen 0,35 mg/kg respektive 0,7 mg/kg. När det gäller norfenfluramin uppnås C_max ~12 timmar efter en oral engångsdos hos friska frivilliga försökspersoner och är 11,7 ng/ml efter en dos om 0,35 mg/kg och 16,1 ng/ml efter en dos om 0,7 mg/kg. AUC_inf är 798 ng × h/ml och ~800 ng× h/ml efter dosen 0,35 mg/kg respektive 0,7 mg/kg. C_max och AUC_inf för fenfluramin verkar vara dosproportionella inom dosintervallet 0,35 till 0,7 mg/kg hos friska frivilliga försökspersoner. C_max och AUC_inf för norfenfluramin är mindre än dosproportionella inom dosintervallet 0,35 till 0,7 mg/kg hos friska frivilliga försökspersoner. AUC_inf ökade 0,5-faldigt för dosen 0,7 mg/kg jämfört med dosen 0,35 mg/kg. Ökningen av C_max var 0,7-faldig för dosen 0,7 mg/kg jämfört med dosen 0,35 mg/kg.

Efter dosering av fenfluramin 0,2 mg/kg/dag till pediatriska patienter med Dravets syndrom, administrerat två gånger dagligen, är exponeringen i steady state (AUC_0‑24) 371 ng*h/ml för fenfluramin och 222 ng*h/ml för norfenfluramin. Efter dosering av fenfluramin 0,7 mg/kg/dag till pediatriska patienter, administrerat två gånger dagligen med högst 26 mg/dag, är AUC_0‑24 i steady state 1 400 ng*h/ml för fenfluramin och 869 ng*h/ml för norfenfluramin efter dosering av 0,7 mg/kg/dag två gånger dagligen. C_max,ss var 68,6 ng/ml för fenfluramin och 37,8 ng/ml för norfenfluramin. När stiripentol ges samtidigt är AUC_0‑24 i steady state 1 030 ng*h/ml för fenfluramin och 139 ng*h/ml för norfenfluramin efter en dos om 0,2 mg/kg/dag, administrerad två gånger dagligen; AUC_0‑24 i steady state är 3 240 ng*h/ml för fenfluramin och 364 ng*h/ml för norfenfluramin efter en dos om 0,35 mg/kg/dag, administrerad två gånger dagligen.

Hos pediatriska och vuxna patienter med Lennox-Gastauts syndrom som fick fenfluramin 0,7 mg/kg/dag, administrerat två gånger dagligen, upp till en total daglig dos på 26 mg fenfluramin, är systemisk exponering vid steady state (C_max och AUC_0-24h) för fenfluramin något lägre i genomsnitt men anses inte vara signifikant annorlunda än hos patienter med Dravets syndrom.

Halveringstiden i plasma för fenfluramin och norfenfluramin visar att cirka 94 % av steady state skulle kunna uppnås på cirka 4 dagar för fenfluramin och 5 dagar för norfenfluramin (4 halveringstider). Hos friska försökspersoner är ackumuleringsförhållandet för C_max 3,7-faldigt för fenfluramin och 6,4-faldigt för norfenfluramin och ackumuleringsförhållandet för AUC_0-24 är 2,6-faldigt för fenfluramin och 3,7-faldigt för norfenfluramin.

Distribution

Fenfluramin är till 50 % bundet till humana plasmaproteiner in vitro och bindningen är inte beroende av fenfluraminkoncentrationen. Geometriskt medelvärde (CV%) för distributionen (V_z/F) av fenfluramin är 11,9 l/kg (16,5 %) efter oral administrering av fenfluramin hos friska försökspersoner.

Metabolism

Över 75 % av fenfluramin metaboliseras till norfenfluramin före eliminering, främst av CYP1A2, CYP2B6 och CYP2D6. Norfenfluramin deamineras sedan och oxideras till inaktiva metaboliter. Det är okänt i vilken omfattning dessa inaktiva metaboliter finns i plasma och urin. Det är inte känt om andra enzymer än CYP (t.ex. UGT) deltar i metabolismen av norfenfluramin, men data från litteraturen tyder på att norfenfluramin kan vara glukuronidaterat i betydande omfattning.

Transportörer

Fenfluramin och norfenfluramin var inte in vitro-substrat till P-glykoprotein, BCRP, OATP1B1, OATP1B3, OATP1A2, OATP2B1, OCT1, OAT1, OAT3, OCT2, MATE1 eller MATE2-K.

Eliminering

Det mesta av den peroralt administrerade dosen fenfluramin (> 90 %) utsöndras via urinen främst som metabolit, och mindre än 5 % återfinns i avföring. Geometriskt medelvärde (CV%) för clearance (CL/F) av fenfluramin är 6,9 l/h (29 %) och halveringstiden är 20 timmar efter peroral administrering av fenfluramin hos friska försökspersoner. Halveringstiden för eliminering av norfenfluramin är cirka 30 timmar.

Särskilda populationer

Genetiska polymorfismer

Ingen påverkan på PK för fenfluramin eller norfenfluramin av genotypen hos CYP1A2, CYP2B6, CYP2C19, CYP2D6 eller CYP3A4 observerades.

Nedsatt njurfunktion

Renal eliminering är den dominerande elimineringsvägen för fenfluramin, där över 90 % av den administrerade dosen elimineras i urinen som modersubstans eller metaboliter. I en studie som jämförde farmakokinetiken för en engångsdos fenfluramin om 0,35 mg/kg hos patienter med svårt nedsatt njurfunktion (fastställt med formeln Modification of Diet in Renal Disease (MDRD), uppskattad glomerulär filtreringshastighet < 30 ml/min/1,73 m²) och motsvarande friska frivilliga försökspersoner, ökade C_max och AUC_0-t för fenfluramin med 20 % respektive 87 % vid svårt nedsatt njurfunktion. Dessa ökningar i fenfluraminexponeringar är inte kliniskt signifikanta. Små och icke-signifikanta förändringar i AUC_0-t och C_max för norfenfluramin observerades hos försökspersoner med svårt nedsatt njurfunktion. Ingen dosjustering rekommenderas när Fintepla administreras till patienter med lätt till svårt nedsatt njurfunktion, men en långsammare titrering kan dock övervägas. Om biverkningar rapporteras kan en dosminskning behövas.

Nedsatt leverfunktion

I en studie som jämförde farmakokinetiken för en engångsdos fenfluramin om 0,35 mg/kg hos patienter med lindrigt, måttligt eller svårt nedsatt leverfunktion (Child-Pugh-klass A, B respektive C), ökade AUC_0-t för fenfluramin med 95 % hos patienter med lindrigt nedsatt leverfunktion, 113 % hos patienter med måttligt nedsatt leverfunktion och 185 % hos patienter med svårt nedsatt leverfunktion jämfört med motsvarande försökspersoner med normal leverfunktion. Ökningarna i C_max för fenfluramin varierade från 19 % till 29 % vid nedsatt leverfunktion. De systemiska exponeringarna för norfenfluramin antingen ökade något med upp till 18 % (AUC_0-t) eller minskade med upp till 45 % (C_max) hos patienter med nedsatt leverfunktion. Hos patienter med lindrigt, måttligt och svårt nedsatt leverfunktion ökade den genomsnittliga halveringstiden för plasmaeliminering av fenfluramin till 34,5 timmar, 41,1 timmar respektive 54,6 timmar, jämfört med 22,8 timmar hos försökspersoner med normal leverfunktion. Motsvarande genomsnittlig halveringstid för plasmaeliminering av norfenfluramin var 54,0 timmar, 72,5 timmar respektive 69,0 timmar, jämfört med 30,2 timmar hos försökspersoner med normal leverfunktion. Skillnaderna i exponering vid lindrigt och måttligt nedsatt leverfunktion anses inte vara kliniskt meningsfulla. Doseringen av fenfluramin ska minskas hos patienter med svårt nedsatt leverfunktion. (Se avsnitt 4.2, Dosering och administreringssätt, Särskilda populationer.)

Den retrospektiva analysen av steady state-exponeringar för fenfluramin och norfenfluramin i studie 2, kohort 2 (n = 12) tydde på att det i fas 3-prövningarna inte förekom några kliniskt meningsfulla förändringar hos patienter med Dravets syndrom vars leverfunktion klassificerades som lindrigt nedsatt och som fick eller inte fick stabila doser av stiripentol, jämfört med de som hade normal leverfunktion (ASAT/ALAT och BIL ≤ ULN).

Fenfluramin rekommenderas inte till patienter med måttligt eller svårt nedsatt leverfunktion som behandlas med stiripentol.

Kroppsvikt

Läkemedelsclearance och PK-exponering för fenfluramin och norfenfluramin är konsekventa för ett brett intervall av BMI (12,3 till 35 kg/m²).

Kön

Farmakokinetiken för fenfluramin och norfenfluramin var densamma hos män och kvinnor.

Etniskt ursprung

Utvärderingen begränsades av det ringa antalet icke-vita försökspersoner, varför ingen slutsats kan dras om effekten av etniskt ursprung på farmakokinetiken. Genetiska polymorfer av de enzymer som metaboliserar fenfluramin överensstämmer mellan olika etniciteter. Endast frekvensen skiljer sig åt. Även om den genomsnittliga exponeringen kan skilja sig åt något mellan olika etniciteter kan exponeringsintervallet därför förväntas vara detsamma.

5.3 Prekliniska säkerhetsuppgifter

Gängse studier avseende säkerhetsfarmakologi, allmäntoxicitet, gentoxicitet, karcinogenicitet, reproduktionseffekter och effekter på utveckling visade inte några särskilda risker för människa.

I en digivningsstudie fick råttor radiomärkt dexfenfluramin peroralt i dosen 1,2 mg/kg, varefter prover på plasma och mjölk samlades in under 24 timmar efter dosen. Både dexfenfluramin och nordexfenfluramin återfanns i mjölken 2 timmar efter dosen och nivåerna sjönk under 24 timmar. Inget dexfenfluramin påträffades i mjölken efter 24 timmar. Nordexfenfluramin förekom i små mängder efter 24 timmar. Mjölk/plasma-förhållandet för radioaktivitet var 9 ± 2 vid 2 timmar och 5 ± 1 vid 24 timmar. Baserat på en kroppsviktsjämförelse är ekvivalent dos till människa (0,2 mg/kg dexfenfluramin) lägre än maximal rekommenderad dos fenfluramin till människa.

Reproduktion och utveckling

Fenfluramin och norfenfluramin passerade moderkakan hos råtta och kanin. Plasmaexponeringen hos råttfoster var högre än hos moderdjuren, medan plasmaexponeringen hos kanin var jämförbar hos moderdjur och foster. Effekten på mänskliga foster är dock okänd.

I en embryofetal utvecklingsstudie på råtta, sågs minskad kroppsvikt hos foster och ökad incidens av externa missbildningar och skelettmissbildningar vid den höga dosnivån i samband med maternell toxicitet. Ingen fosteravvikelse noterades vid exponeringar som var minst fem gånger plasma-AUC-exponering hos människa vid maximal rekommenderad terapeutisk dos av fenfluramin.

Man såg inga fenfluraminrelaterade externa, viscerala missbildningar eller skelettmissbildningar eller förändringar i en embryofetal utvecklingsstudie på kanin, men ökade postimplantationsförluster inträffade vid alla doser sekundärt till maternell toxicitet för fenfluramin (minskad kroppsvikt och minskat födointag). Andra kliniska tecken med dilaterade pupiller och ökad andningsfrekvens och tremor observerades också. Plasmaexponeringen (AUC) hos kanin var lägre än den hos människa vid maximal rekommenderad terapeutisk dos av fenfluramin.

I en pre- och postnatal studie på råtta var maternell toxicitet associerad med fler dödfödslar vid den höga dosen. Inga biverkningar på F₀- och F₁-generationerna bekräftades vid plasmaexponeringar (AUC) som var fem gånger högre än hos människa vid den högsta rekommenderade terapeutiska dosen av fenfluramin. Hos den första generationens avkomma sågs inga effekter på reproduktionsförmågan.

Fenfluramin påverkade inte reproduktionsförmågan hos hanråtta. Hos honråtta sågs en minskning av fertilitetsindex (definierat som andelen parningar som ledde till dräktighet) vid maternellt toxiska doser som korrelerade med färre gulkroppar, signifikant färre implantationsställen och en högre procentandel pre- och postimplantationsförluster. Inga effekter sågs på fertilitetsindex vid plasmaexponeringar (AUC) som var ungefär ekvivalenta till exponeringar hos människa vid maximal rekommenderad terapeutisk dos fenfluramin.

6 FARMACEUTISKA UPPGIFTER

6.1 Förteckning över hjälpämnen

Natriumetyl-para-hydroxibensoat (E215)

Natriummetyl-para-hydroxibensoat (E219)

Sukralos (E955)

Hydroxietylcellulosa (E1525)

Mononatriumfosfat (E339)

Dinatriumfosfat (E339)

Pulver med körsbärssmak:

Akaciagummi (E414)

Glukos (majs)

Etylbensoat

Naturliga aromberedningar

Naturliga aromämnen

Aromämnen

Maltodextrin (majs)

Svaveldioxid (E220)

Kaliumcitrat (E332)

Citronsyra-monohydrat (E330)

Vatten för injektionsvätskor

6.2 Inkompatibiliteter

Ej relevant.

6.3 Hållbarhet

4 år.

Hållbarhet efter första öppnandet

Detta läkemedel måste användas inom 3 månader efter att flaskan först öppnades.

6.4 Särskilda förvaringsanvisningar

Inga särskilda förvaringsanvisningar. Förvaras i skydd mot kyla. Får ej frysas.

6.5 Förpackningstyp och innehåll

Fintepla är förpackat i en vit flaska av högdensitetspolyeten (HDPE) med ett barnskyddande, manipuleringssäkert lock i en kartong, en flaskadapter av lågdensitetspolyeten (LDPE) och en oral spruta av LDPE/HDPE. Den orala spruta som ingår i förpackning ska användas för administrering av den ordinerade dosen.

Förpackningarna innehåller:

Flaska med 60 ml oral lösning, en flaskadapter, två 3 ml orala sprutor med 0,1 ml-graderingar och två 6 ml sprutor med 0,2 ml-graderingar.

Flaska med 120 ml oral lösning, en flaskadapter, två 3 ml orala sprutor med 0,1 ml-graderingar och två 6 ml sprutor med 0,2 ml-graderingar.

Flaska med 250 ml oral lösning, en flaskadapter, två 3 ml orala sprutor med 0,1 ml graderingar och två 6 ml sprutor med 0,2 ml graderingar.

Flaska med 360 ml oral lösning, en flaskadapter, två 3 ml orala sprutor med 0,1 ml graderingar och två 6 ml sprutor med 0,2 ml graderingar.

Eventuellt kommer inte alla förpackningsstorlekar att marknadsföras.

6.6 Särskilda anvisningar för destruktion och övrig hantering

Ej använt läkemedel och avfall ska kasseras enligt gällande anvisningar.

Sätta fast flaskadaptern:

När flaskan öppnats första gången måste flaskadaptern tryckas fast i flaskan.

Tvätta och torka händerna.

Ta upp flaskadaptern ur förpackningen.

Placera flaskan på en jämn och stadig yta.

Öppna flaskan.

Ta ett stadigt tag om flaskan.

Rikta in flaskadaptern mot flasköppningen.

Tryck ner flaskadaptern i flaskan med handflatan.

Flaskadaptern ska ligga kant i kant med flaskans överkant.

Flaskadaptern ska inte tas bort efter användningen.

Flaskans lock kan skruvas fast på flaskan även om flaskadaptern sitter på plats.

Rengöra sprutan

Dela på kolv och spruta och skölj av varje del för sig.

Skölj den orala sprutan med rent vatten efter varje användning och låt den torka.

Skölj insidan av sprutan samt kolven.

Spruta och kolv kan rengöras i diskmaskin.

För att rengöra sprutan kan rent vatten dras upp i sprutan flera gånger med hjälp av kolven och sedan pressas ut.

Spruta och kolv måste vara helt torra före nästa användning.

Näringssond

Fintepla oral lösning är förenlig med de flesta enterala näringssonder.

För att rengöra näringssonden, fyll sprutan som används vid doseringen med vatten och spola igenom sonden. Gör detta 3 gånger.

7 INNEHAVARE AV GODKÄNNANDE FÖR FÖRSÄLJNING

UCB Pharma S.A.,

Allée de la Recherche 60,

B‑1070 Bruxelles,

Belgien

8 NUMMER PÅ GODKÄNNANDE FÖR FÖRSÄLJNING

EU/1/20/1491/001

EU/1/20/1491/002

EU/1/20/1491/003

EU/1/20/1491/004

9 DATUM FÖR FÖRSTA GODKÄNNANDE/FÖRNYAT GODKÄNNANDE

Första godkännandet: 18 december 2020

10 DATUM FÖR ÖVERSYN AV PRODUKTRESUMÉN

07/2024. Ytterligare information om detta läkemedel finns på Europeiska läkemedelsmyndighetens webbplats https://www.ema.europa.eu.