1 LÄKEMEDLETS NAMN

Mulpleo 3 mg filmdragerade tabletter

2 KVALITATIV OCH KVANTITATIV SAMMANSÄTTNING

1 filmdragerad tablett innehåller 3 mg lusutrombopag.

För fullständig förteckning över hjälpmedel, se avsnitt 6.1.

3 LÄKEMEDELSFORM

Filmdragerade tabletter.

Ljusröda, runda filmdragerade tabletter med en diameter på 7 mm, märkta med varumärket Shionogi ovanför identifieringskoden ”551” på den ena sidan och med styrkan ”3” på den andra sidan

4 KLINISKA UPPGIFTER

4.1 Terapeutiska indikationer

Mulpleo är avsett för behandling av svår trombocytopeni hos vuxna patienter med kronisk leversjukdom som genomgår invasiva ingrepp (se avsnitt 5.1).

4.2 Dosering och administreringssätt

Dosering

Den rekommenderade dosen är 3 mg lusutrombopag en gång dagligen i 7 dagar.

Ingreppet ska utföras från dag 9 efter påbörjad behandling med lusutrombopag. Trombocytantal ska kontrolleras innan ingreppet.

Glömd dos

Om en dos missats bör den tas så snart som möjligt. Dubbel dos ska inte tas för att kompensera för en glömd dos.

Behandlingslängd

Mulpleo ska inte tas i mer än 7 dagar.

Särskilda populationer

Äldre

Ingen dosjustering är nödvändig för patienter som är 65 år och äldre (se avsnitt 5.2).

Nedsatt njurfunktion

Ingen dosjustering är nödvändig för patienter med nedsatt njurfunktion (se avsnitt 5.2).

Nedsatt leverfunktion

På grund av begränsad tillgänglig information har säkerhet och effekt för Mulpleo för patienter med kraftigt nedsatt leverfunktion (Child-Pugh klass C) inte fastställts (se avsnitt 4.4 och 5.2). Ingen dosjustering förväntas vara nödvändig för dessa patienter. Behandling med lusutrombopag ska endast sättas in till patienter med kraftigt nedsatt leverfunktion om den förväntade nyttan uppväger de förväntade riskerna (se avsnitt 4.4 och 5.2). Ingen dosjustering är nödvändig för patienter med lätt (Child-Pugh klass A) till måttligt (Child-Pugh klass B) nedsatt leverfunktion.

Pediatrisk population

Säkerhet och effekt för lusutrombopag för barn och ungdomar (i åldern <18 år) har inte fastställts. Inga data finns tillgängliga.

Administreringssätt

Mulpleo är avsett för oral användning. De filmdragerade tabletterna ska tas en gång dagligen tillsammans med vätska. Tabletterna ska sväljas hela och får inte tuggas, delas eller krossas. De kan tas med eller utan mat.

4.3 Kontraindikationer

Överkänslighet mot den aktiva substansen eller mot något hjälpämne som anges i avsnitt 6.1.

4.4 Varningar och försiktighet

Trombotiska/tromboemboliska komplikationer

Patienter med kronisk leversjukdom löper risk för portavenstrombos och mesenterialvenstrombos. Risken kan vara ökad på grund av ett invasivt ingrepp. Det är känt att tromboemboliska och trombotiska komplikationer förekommer med trombopoetin (TPO)-receptoragonister baserat på den verkningsmekanism som förknippas med ökning av antalet trombocyter. Försiktighet bör iakttas med avseende på tromboemboliska händelser efter invasiva ingrepp samt vid eftervård, oavsett trombocytantal. Risken för trombos eller tromboembolism kan öka hos patienter med befintlig eller tidigare trombos eller tromboembolism, vid avsaknad av hepatopetalt blodflöde i portavenens huvudstam och hos patienter med kongenital koagulopati. Dessa patienter bör övervakas kliniskt under behandling med lusutrombopag.

Kraftigt nedsatt leverfunktion

Det finns begränsad information om användningen av lusutrombopag till patienter med kraftigt (Child-Pugh klass C) nedsatt leverfunktion (se avsnitt 5.1). Lusutrombopag ska endast användas till dessa patienter om den förväntade nyttan uppväger de förväntade riskerna (se avsnitt 4.2 och 5.2).

På grund av dessa patienters instabila karaktär ska de erhålla vård enligt klinisk praxis med noggrann uppföljning avseende tidiga tecken på försämring eller debut av hepatisk encefalopati, ascites och trombos- eller blödningstendens genom kontroll av leverfunktionsprover, koagulationsstatus och bildanalys avseende portakärl vid behov. Därutöver ska trombocytantalet kontrolleras minst en gång cirka 5 dagar efter den första dosen och vid behov därefter, även om ingen dosjustering krävs till dessa patienter. Lämpliga åtgärder såsom avbrott med behandling med lusutrombopag ska vidtas, om trombocytantalet når ≥ 50 000/µl till följd av en ökning på 20 000/µl från baslinjen.

Användning till patienter med kronisk leversjukdom som genomgår invasiva ingrepp

Lusutrombopag ska användas när risken för blödning anses vara hög enligt kliniska laboratorietestvärden av t.ex. trombocytantal och koagulations- och fibrinolyssystemet, kliniska symtom och typ av invasivt ingrepp. Effekten och säkerheten med lusutrombopag har inte fastställts vid administrering före laparotomi, torakotomi, öppen hjärtkirurgi, kraniotomi eller excision av organ.

Upprepad behandling

Det finns begränsad information om användningen av lusutrombopag till patienter som tidigare har exponerats för lusutrombopag.

Användning till patienter med en anamnes på splenektomi

Effekten och säkerheten med lusutrombopag har inte fastställts vid administrering till patienter med en anamnes på splenektomi. Trombocytantal ska kontrolleras noggrant hos patienter med anamnes på splenektomi som behandlas med lusutrombopag.

Samtidig behandling med interferonpreparat

Interferonpreparat har visats minska trombocytantalet, vilket därför ska beaktas vid samtidig administrering av lusutrombopag med interferonpreparat.

Patienter med kroppsvikt < 45 kg

Det finns begränsad information om användningen av lusutrombopag till patienter med kroppsvikt < 45 kg. Trombocytantal ska kontrolleras minst en gång cirka 5 dagar efter den första dosen och vid behov därefter. Lämpliga åtgärder såsom avbrott med behandling med lusutrombopag ska vidtas, om trombocytantalet når ≥50 000/µl till följd av en ökning på 20 000/µl från baslinjen.

4.5 Interaktioner med andra läkemedel och övriga interaktioner

P‑gp- och BCRP-hämmare

Lusutrombopag är ett substrat för P‑gp och BCRP, men inte ett substrat för OATP1B1, OATP1B3 och OCT1. I den kliniska läkemedelsinteraktionsstudien medförde samtidig administrering av ciklosporin, en hämmare av både P‑gp och BCRP, en ökning av C_max- och AUC_inf-värden av lusutrombopag med cirka 20 % jämfört med administrering av enbart lusutrombopag. Därför kan en potentiell interaktion med antingen P‑gp- eller BCRP-hämmare inte uteslutas, men ingen dosjustering är nödvändig vid den rekommenderade kliniska dosen på 3 mg hos vuxna.

4.6 Fertilitet, graviditet och amning

Fertila kvinnor/preventivmedel

Preventivmedel ska användas under behandling med Mulpleo (se stycket Graviditet och avsnitt 5.3).

Graviditet

Det finns inga eller begränsad mängd data från användningen av lusutrombopag till gravida kvinnor. Djurstudier är ofullständiga vad gäller reproduktionstoxikologiska effekter (se avsnitt 5.3).

Lusutrombopag rekommenderas inte under graviditet och till fertila kvinnor som inte använder preventivmedel.

Amning

Det är okänt om lusutrombopag eller dess metaboliter utsöndras i bröstmjölk. Djurstudier har visat att lusutrombopag utsöndras i mjölk hos lakterande råttor (se avsnitt 5.3). En risk för det ammade barnet kan därför inte uteslutas. Mulpleo ska inte ges till ammande kvinnor eftersom det utsöndrades i mjölk hos lakterande djur.

Fertilitet

Lusutrombopag påverkade inte fertiliten hos han- eller honråttor vid doser upp till 176 gånger (hanråtta) respektive 252 gånger (honråtta) den humana kliniska exponeringen hos vuxna baserat på AUC (se avsnitt 5.3).

4.7 Effekter på förmågan att framföra fordon och använda maskiner

Lusutrombopag har ingen känd effekt på förmågan att framföra fordon eller använda maskiner.

4.8 Biverkningar

Sammanfatttning av säkerhetsprofilen

De vanligaste biverkningarna var huvudvärk (4,7 %, 8/171 patienter i lusutrombopaggruppen; 3,5 %, 6/170 patienter i placebogruppen), illamående (2,3 %, 4/171 patienter i lusutrombopaggruppen; 4,1 %, 7/170 patienter i placebogruppen), portavenstrombos (1,2 %, 2/171 patienter i lusutrombopaggruppen; 1,2 %, 2/170 patienter i placebogruppen) och utslag (1,2 %, 2/171 patienter i lusutrombopaggruppen; 0 %, 0/170 patienter i placebogruppen).

Tabell över biverkningar

Biverkningar med lusutrombopag 3 mg en gång dagligen i upp till 7 dagar i randomiserade, dubbelblinda, placebokontrollerade prövningar på patienter med kronisk leversjukdom som genomgick invasiva ingrepp (M0626, M0631 och M0634; N=171) anges i tabell 1 enligt MedDRA:s klassificering av organsystem.

Tabell 1 Biverkningar

^a Frekvenskategorier: mycket vanliga (≥1/10), vanliga (≥1/100, <1/10), mindre vanliga (≥1/1 000, <1/100), sällsynta (≥1/10 000, <1/1 000), mycket sällsynta (<1/10 000); ingen känd frekvens (kan inte beräknas från tillgängliga data).

Beskrivning av utvalda biverkningar

Trombotiska/tromboemboliska komplikationer

Portavenstrombos har rapporterats i randomiserade, dubbelblinda, placebokontrollerade kliniska fas 3‑studier med 3 mg lusutrombopag en gång dagligen i upp till 7 dagar (1,2 %, 2/171 patienter); incidensen var jämförbar med den för placebogruppen (1,2 %, 2/170 patienter), ett fall av kardiell ventrikulär trombos rapporterades (0,6 %, 1/171) i lusutrombopaggruppen. I fas 2b‑studien rapporterades portavenstrombos som behandlingsrelaterad biverkning hos en patient i grupperna med lusutrombopag 2 mg och 4 mg. Mesenterialvenstrombos rapporterades som behandlingsrelaterad biverkning hos en patient i gruppen med lusutrombopag 4 mg; mesenterialvenstrombos rapporterades

Rapportering av misstänkta biverkningar

Det är viktigt att rapportera misstänkta biverkningar efter att läkemedlet godkänts. Det gör det möjligt att kontinuerligt övervaka läkemedlets nytta-riskförhållande. Hälso- och sjukvårdspersonal uppmanas att rapportera varje misstänkt biverkning till Läkemedelsverket, men alla kan rapportera misstänkta biverkningar till Läkemedelsverket, www.lakemedelsverket.se. Postadress

Läkemedelsverket
Box 26
751 03 Uppsala

4.9 Överdosering

Vid överdosering kan trombocytantalet öka kraftigt, vilket kan ge en medicinskt ökad känslighet och resultera i trombotiska och tromboemboliska komplikationer. Det finns ingen specifik antidot mot överdosering av lusutrombopag. Trombocytantalet ska kontrolleras regelbundet och patientens tillstånd ska observeras noggrant. Eftersom den proteinbindande graden för lusutrombopag i serum är hög antas hemodialys inte vara effektiv.

5 FARMAKOLOGISKA EGENSKAPER

5.1 Farmakodynamiska egenskaper

Farmakoterapeutisk grupp: hemostatika, övriga hemostatika för systemiskt bruk, ATC-kod: B02BX07

Verkningsmekanism

Lusutrombopag är en oralt aktiv TPO‑receptoragonist. Lusutrombopag påverkar de hematopoetiska stamcellerna och transmembrandomänen av human TPO‑receptorexpression i megakaryocyter och stimulerar megakaryocyterna till proliferation och differentiering via liknande signaltransduktionsvägar för uppreglerande produktion som används av endogent TPO, vilket leder till trombocytopoes.

Klinisk effekt och säkerhet

Två randomiserade, dubbelblinda, placebokontrollerade fas 3‑studier genomfördes för att utvärdera lusutrombopag jämfört med placebo hos patienter med trombocytopeni (trombocytantal <50 000/µl) med kronisk leversjukdom (Child-Pugh klass A och B), som genomgick elektiva invasiva ingrepp (exklusive laparotomi, torakotomi, kraniotomi, öppen hjärtkirurgi, organresektion eller partiell organresektion) i Japan (M0631 [L‑PLUS 1]) och flera andra länder (M0634 [L‑PLUS 2]). Deltagarna randomiserades 1:1 till 3 mg lusutrombopag eller placebo. Randomiseringen stratifierades efter trombocytantal vid screening/baslinje och primära invasiva ingrepp. Studiebehandlingen administrerades oralt i upp till 7 dagar. På dag 5 till dag 7 kontrollerades trombocytantalet före administrering av studieläkemedlet. Administrering av studieläkemedlet avbröts om trombocytantalet var ≥50 000/µl samtidigt med en ökning på ≥20 000/µl från baslinjen.

Det invasiva ingreppet utfördes mellan dag 9 och 14.

I studie M0631 fick 96 deltagare lusutrombopag eller placebo en gång dagligen: 48 deltagare i lusutrombopaggruppen och 48 deltagare i placebogruppen. 8 lusutrombopagbehandlade deltagare och 2 placebobehandlade deltagare fick mindre än 7 dagars behandling eftersom de uppfyllde kriterierna för behandlingssvar före dag 7. Bland de 48 deltagarna i lusutrombopaggruppen fick 40 deltagare lusutrombopag i 7 dagar, 4 deltagare i 6 dagar, 1 deltagare i 5 dagar och 3 deltagare i 4 dagar. Bland de 48 deltagarna i placebogruppen fick 46 deltagare behandling i 7 dagar och 2 fick behandling i 4 dagar.

I studie M0634 randomiserades 215 patienter i studien: 108 i gruppen med 3 mg lusutrombopag och 107 patienter i placebogruppen. En deltagare i lusutrombopaggruppen avbröt studien före administrering av studieläkemedlet. I lusutrombopaggruppen fick 73/107 deltagare (68,2 %) studieläkemedlet i 7 dagar. Av de återstående deltagarna i lusutrombopaggruppen fick 15, 8 och 11 deltagare studieläkemedlet i 4, 5 respektive 6 dagar. I placebogruppen fick 94/107 deltagare (87,9 %) studieläkemedlet i 7 dagar. Av de återstående deltagarna i placebogruppen fick 5, 4 och 4 deltagare studieläkemedlet i 4, 5 respektive 6 dagar.

Det primära effektmåttet i studie M0631 var andelen deltagare som inte behövde trombocyttransfusion (dvs. uppnådde ett trombocytantal på > 50 000/µl) före det primära invasiva ingreppet. Det primära effektmåttet i studie M0634 var andelen deltagare som inte behövde trombocyttransfusion (dvs. uppnådde ett trombocytantal på > 50 000/µl) före det primära invasiva ingreppet och som inte behövde någon akut behandling på grund av blödning från randomiseringen till och med 7 dagar efter det primära invasiva ingreppet.

För att möjliggöra en övergripande jämförelse av resultaten i studie M0631 och M0634, som redovisas i tabell 2 till tabell 5, analyserades data från studie M0631 på nytt enligt det primära effektmåttet för studie M0634. Andelen patienter som inte behövde trombocyttransfusion före det primära invasiva ingreppet och som inte behövde akut behandling på grund av blödning från randomiseringen under 7 dagar efter det primära invasiva ingreppet var statistiskt signifikant större i lusutrombopaggruppen jämfört med placebogruppen för den individuella studien och de sammanslagna analyserna (Tabell 2).

Tabell 2 Andel patienter som inte behövde trombocyttransfusion eller akut behandling

LUSU = lusutrombopag

[a]        Andel patienter som inte behövde trombocyttransfusion före det primära invasiva ingreppet och som inte behövde akut behandling (inklusive trombocyttransfusion) på grund av blödning från randomiseringen till och med 7 dagar efter det primära invasiva ingreppet. Utöver patienter som fick trombocyttransfusion, betraktades patienter som inte genomgick invasiva ingrepp oavsett anledning på samma sätt som de som fick trombocyttransfusion.

[b]        Cochran-Mantel-Haenszel-test med trombocytantal vid baslinjen som stratum. I analysen av sammanslagna data lades studie till som ett stratum. P-värde och konfidensintervall beräknades med hjälp av Wald-metoden.

De huvudsakliga sekundära effektmåtten i studie M0631 och M0634 var

Andel patienter som inte behövde trombocyttransfusion under studien (dag 1 till och med dag 35)

Andelen patienter som inte behövde blodtransfusion under studien var signifikant större i lusutrombopaggrupperna i de individuella studierna och den sammanslagna (studie M0631 och M0634) lusutrombopaggruppen jämfört med placebo (tabell 3).

Tabell 3 Andel patienter som inte behövde trombocyttransfusion under studien (dag 1 till och med dag 35)

[a] Andel patienter som inte behövde trombocyttransfusion under studien (dvs. från dag 1 till och med dag 35). Utöver patienter som fick trombocyttransfusion, betraktades patienter som inte genomgick invasiva ingrepp oavsett anledning på samma sätt som de som fick trombocyttransfusion.

[b] Cochran-Mantel-Haenszel-test med trombocytantal vid baslinjen som stratum. I analysen av sammanslagna data lades studie till som ett stratum. P-värde och konfidensintervall beräknades med hjälp av Wald-metoden.

Andel deltagare med behandlingssvar

Andelen patienter som uppfyllde kriterierna för behandlingssvar (definierat som en ökning av trombocytantalet till ≥ 50 000/μl med en ökning på ≥ 20 000/μl från baslinjen) under studien var signifikant större i lusutrombopaggrupperna i de individuella studierna och den sammanslagna (studie M0631 och M0634) lusutrombopaggruppen jämfört med placebo (tabell 4).

Tabell 4 Andel patienter med behandlingssvar

[a]      Behandlingssvar definierades som ett trombocytantal på ≥ 50 000/μl med en ökning på ≥ 20 000/μl från baslinjen. Deltagare ansågs inte ha uppnått behandlingssvar om de uppfyllde kriterierna för behandlingssvar först efter trombocyttransfusion.

[b]        Cochran-Mantel-Haenszel-test med trombocytantal vid baslinjen som stratum. I analysen av sammanslagna data lades studie till som ett stratum. P-värde och konfidensintervall beräknades med hjälp av Wald-metoden.

Duration av ökning av trombocytantal till ≥ 50 000/μl

Durationen av ökningen av trombocytantalet till ≥ 50 000/µl i studie M0631, M0634 och den sammanslagna (studie M0631 och M0634) lusutrombopaggruppen var signifikant större jämfört med placebo (tabell 5).

Tabell 5 Duration av ökningen av trombocytantal till ≥50 000/μl

LUSU = lusutrombopag; Q1 = 25:e percentilen; Q3 = 75:e percentilen

[a]        P‑värde beräknades enligt van Elteren-testet med trombocyttransfusionsstatus som stratum. I analysen av sammanslagna data lades studie till som ett stratum

Tidsförlopp för trombocytantal

Det genomsnittliga (intervall) maximala trombocytantalet hos patienter utan trombocyttransfusion i lusutrombopaggruppen i studie M0631 och M0634 var 90 200 (59 000–145 000)/µl respektive 86 900 (25 000–219 000)/µl, och medianvärdet (intervall) för tid till maximalt trombocytantal var 14,0 (6–28) dagar respektive 12,0 (5–35) dagar, varefter trombocytantalet förväntas att minska.

Tidsförloppet för trombocytantal hos lusutrombopagbehandlade patienter utan trombocyttransfusion och placebobehandlade patienter med trombocyttransfusion i studie M0631 och M0634 presenteras i figur 1.

Patienter med kraftigt nedsatt leverfunktion

Till studie M0634 rekryterades 3 deltagare med leversjukdom (Child-Pugh klass C) felaktigt (alla i lusutrombopaggruppen). Alla 3 fick 7 dagars behandling med lusutrombopag. Dessa begränsade data tydde inte på något onormalt mönster med ökat trombocytantal i denna underpopulation.

Pediatrisk population

Europeiska läkemedelsmyndigheten har beviljat undantag från kravet att skicka in studieresultat för Mulpleo för alla grupper av den pediatriska populationen för trombocytopeni sekundärt till leversjukdom (information om pediatrisk användning finns i avsnitt 4.2).

5.2 Farmakokinetiska egenskaper

Absorption

Lusutrombopag absorberas med en maximal koncentration 6–8 timmar efter oral administrering. Ackumuleringsgrad för C_max och AUC är ungefär 2 vid upprepade doser en gång dagligen och steady state för plasmakoncentrationen av lusutrombopag verkar uppnås efter dag 5. Farmakokinetiken för lusutrombopag var likartad för friska patienter och populationen med kronisk leversjukdom. Farmakokinetiska parametrar hos patienter med kronisk leversjukdom visas i tabell 6.

Tabell 6 Farmakokinetiska parametrar för lusutrombopag efter en dos på 3 mg en gång dagligen hos patienter med trombocytopeni med kronisk leversjukdom (studie M0634)

n = 9.

Geometriskt medelvärde (%CV), förutom för T_max, vilket är medianvärde (intervall).

Födoämnesinteraktion

Varken mat (inklusive kost med högt fettinnehåll och med högt kaloriinnehåll) eller samtidig administrering med kalcium har en kliniskt betydelsefull effekt på farmakokinetiken för lusutrombopag.

Distribution

Proteinbindningsgraden för humanplasma är ≥99,9 %. Den genomsnittliga (variationskoefficient i %) skenbara distributionsvolymen under den terminala fasen för lusutrombopag hos friska vuxna patienter (n = 16) var 39,5 l (23,5 %).

Hos råtta visade resultaten att lusutrombopag och dess metaboliter överförs till fostret via placenta.

Metabolism

Lusutrombopag är ett substrat för P‑gp och BCRP, men inte ett substrat för OATP1B1, OATP1B3 och OCT1. I den humana massbalansstudien med [¹⁴C]‑lusutrombopag var oförändrat lusutrombopag (97 % av radioaktiviteten i plasma) den största cirkulerande komponenten, och metaboliter, såsom deshexyl, β‑oxiderad karboxylsyra, taurinkonjugat av β‑oxiderad karboxylsyra och acylglukuronid, påvisades med mindre än 2,6 % av radioaktiviteten i plasma. I feces var de radioaktiva komponenterna oförändrat lusutrombopag (16 % av administrerad radioaktivitet) och β‑oxideringsrelaterade metaboliter (35 % av administrerad radioaktivitet), vilket tyder på att lusutrombopag först metaboliseras genom ω‑oxidering och därefter metaboliseras genom β‑oxidering av O‑hexyl‑sidokedjan. In vitro‑studier visade att CYP4‑enzymer inklusive CYP4A11 och delvis CYP3A4‑enzym medverkade till ω‑oxidering för att bilda 6‑hydroxylerat lusutrombopag. Läkemedelsinteraktioner via hämning och induktion av CYP4A‑enzymer har inte rapporterats i klinisk användning. Därför är det osannolikt att inducerare och hämmare av CYP4A-enzymer inklusive CYP4A11 påverkar farmakokinetiken för lusutrombopag.

Lusutrombopag har låg potential för att hämma CYP‑enzymer (CYP1A2, 2A6, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6 och 3A4/5) och för att inducera såväl CYP‑enzymer (CYP1A2, 2C9 och 3A4) som UGT‑enzymer (UGT1A2, 1A6 och 2B7). Lusutrombopag har också låg potential för att hämma P‑gp, BCRP, OATP1B1, OATP1B3, OCT1, OCT2, OAT1, OAT3, MATE1, MATE2‑K och BSEP. Lusutrombopag anses inte påverka farmakokinetiken för samtidigt administrerade läkemedel som är substrat av dessa enzymer eller transportörer.

Eliminering

Lusutrombopag utsöndrades huvudsakligen via feces hos människor (cirka 83 % i feces och 1 % i urin).

Geometriskt medelvärde för t_1/2 (% variationskoefficient) var 38,3 timmar (18,7 %) efter upprepad oral dos av 3 mg lusutrombopag.

Linjäritet/icke-linjäritet

Såväl C_max som AUC för lusutrombopag ökar dosproportionerligt över dosintervallet med upprepad oral dos av 0,25 till 4 mg en gång dagligen hos patienter med kronisk leversjukdom.

Farmakokinetik i underpopulationer

Ålder, kön och etnicitet

I en populationsfarmakokinetisk analys med plasmakoncentrationer av lusutrombopag från kliniska studier med lusutrombopag identifierades ingen kliniskt betydelsefull effekt av ålder, kön eller etnicitet på farmakokinetiken för lusutrombopag.

Pediatrisk population

Inga farmakokinetiska data finns tillgängliga för barn.

Nedsatt njurfunktion

Lusutrombopag utsöndras i mycket liten grad i urin (ungefär 1 %). I en populationsfarmakokinetisk analys med plasmakoncentrationer av lusutrombopag från kliniska studier med lusutrombopag identifierades ingen kliniskt betydelsefull effekt av njurfunktionen på farmakokinetiken för lusutrombopag.

Nedsatt leverfunktion

Lätt till måttligt nedsatt leverfunktion (lätt nedsatt, Child-Pugh klass A; måttligt nedsatt, Child-Pugh klass B) förväntas ha liten effekt på farmakokinetiken för lusutrombopag. Skillnaderna i farmakokinetik för en engångsdos på 0,75 mg lusutrombopag var relativt små hos både patienter med lätt nedsatt leverfunktion och patienter med måttligt nedsatt leverfunktion, jämfört med den matchade kontrollgruppen med friska patienter. Förhållandet mellan AUC och den matchade kontrollgruppen med friska patienter var 1,05 hos patienter med lätt nedsatt leverfunktion och 1,20 hos patienter med måttligt nedsatt leverfunktion.

Intervallen för observerat C_max och AUC_0-τ överlappade bland patienterna med Child-Pugh klass A, B och C. C_max och AUC_0-τ för alla patienter med Child-Pugh klass C översteg inte de maximala värdena från Child-Pugh klass A och klass B. På grund av den begränsade tillgängliga informationen bör lusutrombopag inte användas till patienter med Child-Pugh klass C såvida inte den förväntade nyttan uppväger de förväntade riskerna.

5.3 Prekliniska säkerhetsuppgifter

Lusutrombopag stimulerar inte trombocytproduktionen hos de arter som använts för toxikologisk testning på grund av unik human TPO‑receptorspecificitet. Därför uppvisar data från toxikologiprogrammet hos dessa djur inga potentiella biverkningar relaterade till förstärkt farmakologi hos människa.

I toxikologiska studier sågs effekter endast vid höga exponeringar/vid exponeringar avsevärt högre än klinisk exponering. Dessa effekter bedöms därför sakna klinisk relevans.

Hos råtta utsöndras lusutrombopag och dess metaboliter i mjölk, och koncentrationerna i mjölk minskade i likhet med koncentrationerna i plasma

Toxicitet vid upprepad dosering

De främsta toxicitetsfynden i samband med administrering av lusutrombopag inkluderade förlängd PT och APTT (råtta), ökad aktivitet av ALAT och ASAT i plasma (råtta och hund), adrenal toxicitet (råtta och hund), skador på hud och förmage (råtta) och renal toxicitet (råtta).

Vid hög dos (10 mg/kg/dag) och långtidsbehandling (8 veckor) med lusutrombopag finns en potentiell risk för fibros i benmärgen via human TPO‑receptor, baserat på resultaten av studier på TPOR‑Ki/Shi-möss med kimerisk human transmembrandomän‑TPO-receptor som tillförs musens TPO‑receptor med ”knock-in”-teknik.

Karcinogenicitet

Lusutrombopag var inte karcinogent för möss i doser på upp till 20 mg/kg/dag hos hanar och honor (en dos minst 45 gånger den humana kliniska exponeringen för vuxna baserat på AUC) eller för råttor i doser på upp till 20 mg/kg/dag hos hanar och 2 mg/kg/dag hos honor (en dos 49 respektive 30 gånger den humana kliniska exponeringen för vuxna baserat på AUC).

Mutagenicitet

Lusutrombopag var inte gentoxiskt när det testades i ett omvänt bakteriemutationstest, ett kromosomavvikelsetest med odlade lungceller från kinesisk hamster eller ett mikronukleustest in vivo med benmärgsceller från mus.

Fertilitet

Lusutrombopag hade ingen effekt på fertiliten och tidig embryoutveckling hos han- eller honråttor vid doser på upp till 100 mg/kg/dag (176 respektive 252 gånger den humana kliniska exponeringen för vuxna baserat på AUC).

Embryo-fetal utveckling

Lusutrombopag uppvisade ingen teratogenicitet hos råtta och kanin vid upp till 80 mg/kg/dag respektive 1 000 mg/kg/dag. Inga effekter på fosterviabilitet eller embryo-fetal utveckling noterades hos kanin vid doser på upp till 1 000 mg/kg/dag (161 gånger den humana kliniska exponeringen för vuxna baserat på AUC). Hos råtta förekom ogynnsamma effekter av lusutrombopag på intrauterin fostertillväxt och skelettmorfologi enligt följande: hämning av intrauterin fostertillväxt (låg fosterkroppsvikt och minskning av antalet ossifierade bröstben) vid 80 mg/kg/dag, en hög incidens av kort cervikalt övertaligt revben vid 40 mg/kg/dag eller mer, och en hög incidens av kort torakolumbalt övertaligt revben vid 4 mg/kg/dag eller mer. Hämning av intrauterin fostertillväxt samt cervikala revben förekom vid doser på 40 mg/kg/dag eller mer, som visar på maternell toxicitet. Samtidigt sågs de korta torakolumbala övertaliga revbenen vid doser utan maternell toxicitet. Förändringarna noterades även hos F1‑avkomman på postnatal dag (PND) 4 vid 12,5 mg/kg/dag eller mer i den pre- och postnatala utvecklingsstudien. Vuxna F1‑djur uppvisade emellertid inte fullånga eller korta torakolumbala övertaliga revben. Med utgångspunkt från resultaten uppskattades dosnivån utan observerade biverkningar vara i närheten av 4 mg/kg/dag i studien av embryo‑fetal utveckling hos råtta (23 gånger den humana kliniska exponeringen hos vuxna baserat på AUC).

Pre- and postnatal utveckling

I den pre- och postnatala utvecklingsstudien på råtta vid doser upp till 40 mg/kg/dag förekom biverkningar av lusutrombopag på postnatal utveckling vid 40 mg/kg/dag enligt följande: förlängning av gestationstiden hos moderdjur, låg viabilitet före avvänjning, försenad postnatal tillväxt såsom försenad negativ geotaxis eller försenat öppnande av ögonlocken, låg kroppsvikt hos ungarna, lågt fertilitetsindex hos honråttor, en tendens till lågt antal corpora lutea eller implantationer, en tendens till ökad pre‑implantationsförlust och kliniskt avvikande tecken såsom markanta ringformiga förändringar på svansen efter avvänjning. Inga effekter på dräktighet, partus och laktation hos F0-honor och postnatal utveckling hos F1‑avkomman noterades vid doser på upp till 12,5 mg/kg/dag (89 gånger den humana kliniska exponeringen för vuxna baserat på AUC).

Fototoxicitet

Lusutrombopag hade inga fototoxiska risker i studien av hudfototoxicitet hos hårlösa möss vid doser på upp till 500 mg/kg (96,3 µg/ml) (613 gånger den humana kliniska exponeringen hos vuxna baserat på C_max [0,157 µg/ml]).

Miljöriskbedömning (ERA)

Miljöriskbedömningsstudier har visat att lusutrombopag kan vara mycket långlivat, mycket bioackumulerande och toxiskt för miljön.

6 FARMACEUTISKA UPPGIFTER

6.1 Förteckning över hjälpämnen

Tablettkärna

Mannitol

Mikrokristallin cellulosa

Magnesiumoxid

Natriumlaurylsulfat

Hydroxipropylcellulosa

Karmelloskalcium

Magnesiumstearat

Filmdragering

Hypromellos

Titandioxid

Trietylcitrat

Talk

Röd järnoxid (E172)

6.2 Inkompatibiliteter

Ej relevant.

6.3 Hållbarhet

4 år.

6.4 Särskilda förvaringsanvisningar

Inga särskilda temperaturanvisningar.

Förvaras i originalförpackningen. Fuktkänsligt

6.5 Förpackningstyp och innehåll

Blister av OPA/aluminiumfolie/PVC‑film med överdrag av genomtryckbar aluminiumfolie, förpackade i en pappkartong. Varje kartong innehåller 7 filmdragerade tabletter

6.6 Särskilda anvisningar för destruktion

Detta läkemedel kan innebära en risk för miljön (se avsnitt 5.3).

Ej använt läkemedel och avfall ska kasseras enligt gällande anvisningar.

7 INNEHAVARE AV GODKÄNNANDE FÖR FÖRSÄLJNING

Shionogi B.V.

Herengracht 464

1017C

Amsterdam

Nederländerna

8 NUMMER PÅ GODKÄNNANDE FÖR FÖRSÄLJNING

EU/1/18/1348

9 DATUM FÖR FÖRSTA GODKÄNNANDE/FÖRNYAT GODKÄNNANDE

Första godkännandet: 18 februari 2019

Förnyat godkännande: 5 januari 2024

10 DATUM FÖR ÖVERSYN AV PRODUKTRESUMÉN

5 januari 2024