1 LÄKEMEDLETS NAMN

Ondansetron Bluefish 4 mg filmdragerade tabletter
Ondansetron Bluefish 8 mg filmdragerade tabletter

2 KVALITATIV OCH KVANTITATIV SAMMANSÄTTNING

Ondansetron Bluefish 4 mg filmdragerade tabletter

Varje tablett innehåller 4 mg ondansetron (som hydrokloriddihydrat 5 mg).

Ondansetron Bluefish 8 mg filmdragerade tabletter

Varje tablett innehåller 8 mg ondansetron (som hydrokloriddihydrat 10 mg).

Hjälpämne med känd effekt

En tablett innehåller 46 mg respektive 92 mg laktosmonohydrat.

För fullständig förteckning över hjälpämnen, se avsnitt 6.1.

3 LÄKEMEDELSFORM

Filmdragerad tablett

Ondansetron Bluefish 4 mg filmdragerade tabletter

Vit, rund, bikonvex filmdragerad tablett, präglad med 4 på den ena sidan, och blank på den andra sidan.

Ondansetron Bluefish 8 mg filmdragerade tabletter

Vit, rund, bikonvex filmdragerad tablett, präglad med 8 på den ena sidan och blank med brytskåra på den andra sidan.

Brytskåran är inte till för att dela tabletten i lika stora doser utan bara för att underlätta nedsväljning.

4 KLINISKA UPPGIFTER

4.1 Terapeutiska indikationer

Behandling av illamående och kräkningar inducerade av cytotoxisk kemoterapi eller strålbehandling.

Profylax och behandling mot postoperativt illamående och kräkningar.

Pediatrisk population

Behandling av illamående och kräkning vid kemoterapi hos barn i åldern ≥ 6 månader. Förebygga och behandla postoperativt illamående och kräkning hos barn i åldern ≥ 1 månad.

4.2 Dosering och administreringssätt

Dosering

Peroral användning

För de olika dosregimerna finns lämpliga styrkor och beredningsformer tillgängliga.

Illamående och kräkningar inducerade av kemoterapi eller strålbehandling

Vuxna

Den emetogena effekten av cancerbehandling varierar beroende på dosering och kombinationer av kemoterapeutika och strålbehandling. Administreringsväg och dosering med ondansetron bör vara flexibel och väljas enligt nedan.

Emetogen kemoterapi och strålbehandling

Ondansetron kan ges peroralt eller intravenöst till patienter som får emetogen kemoterapi eller strålbehandling.

Initialt ges ondansetron vanligen intravenöst direkt före kemoterapi eller strålbehandling, följt av 8 mg peroralt var 12:e timme.

Peroralt: 8 mg 1-2 timmar före behandling, följt av 8 mg 12 timmar senare.

För att förhindra fördröjt eller ihållande illamående efter de första 24 timmarna bör peroral eller rektal administrering av ondansetron tillsammans med dexametason fortsätta i upp till 5 dagar efter genomförd behandling. Rekommenderad peroral dos är 8 mg 2 gånger dagligen.

Högemetogen kemoterapi

Till patienter som behandlas med högemetogen kemoterapi, t ex högdos cisplatin, kan ondansetron ges intravenöst.

För att förhindra fördröjt eller ihållande illamående efter de första 24 timmarna bör peroral administrering av ondansetron fortsätta i upp till 5 dagar efter genomförd behandling. Rekommenderad peroral dos är 8 mg 2 gånger dagligen.

Pediatrisk population

Behandling av illamående och kräkning vid kemoterapi hos barn i åldern ≥ 6 månader och ungdomar. Dosen vid behandling av kemoterapi-inducerat illamående och kräkning kan beräknas utifrån kroppsytan (BSA) eller vikt – se nedan. Viktbaserad dosering innebär högre total dygnsdos jämfört med dosering baserad på kroppsytan – se avsnitt 4.4 och 5.1.

Dosering utifrån BSA:

Ondansetron bör administreras omedelbart före kemoterapi som en intravenös engångsdos om 5 mg/m². Den intravenösa dosen får ej överskrida 8 mg.

Peroral dosering kan påbörjas 12 timmar senare och kan fortgå upp till 5 dagar. Se Tabell 1 nedan.

Den totala dygnsdosen får ej överskrida dosen för vuxna på 32 mg.

Tabell 1: Dosering baserad på kroppsytan vid kemoterapi – Barn i åldern ≥ 6 månader och ungdomar.

^a Den intravenösa dosen får ej överskrida 8 mg.

^b Den totala dygnsdosen får inte överskrida dosen för vuxna på 32 mg.

Dosering efter kroppsvikt:

Viktbaserad dosering innebär högre total dygnsdos jämfört med dosering baserad på kroppsytan –se avsnitt 4.4 och 5.1.

Ondansetron bör administreras omedelbart före kemoterapi som en intravenös engångsdos om 0,15 mg/kg. Den intravenösa dosen får ej överskrida 8 mg.

Ytterligare två intravenösa doser kan ges med 4-timmars intervall. Den totala dygnsdosen får inte överskrida dosen för vuxna på 32 mg.

Peroral dosering kan påbörjas 12 timmar senare och kan fortgå upp till 5 dagar. Se Tabell 2 nedan.

Tabell 2: Viktbaserad dosering vid kemoterapi– Barn i åldern ≥ 6 månader och ungdomar.

^a Den intravenösa dosen får ej överskrida 8 mg.

^b Den totala dygnsdosen får inte överskrida dosen för vuxna på 32 mg.

Äldre

Ondansetron tolereras väl av patienter över 65 års ålder och ingen ändring av dosering, doseringsintervall eller administreringsväg är nödvändig.

Se även ”Särskilda patientgrupper”.

Postoperativt illamående och kräkningar

Vuxna

Prevention av postoperativt illamående och kräkningar

Ondansetron kan ges peroralt eller som intravenös injektion.

Peroralt:

16 mg 1 timme före anestesi.

Alternativt ges 8 mg en timme före anestesi följt av ytterligare 2 doser om 8 mg med 8 timmars intervall.

Behandling av befintligt postoperativt illamående och kräkningar

För behandling av befintligt postoperativt illamående och kräkningar rekommenderas intravenös administrering.

Pediatrisk population

Post-operativt illamående och kräkningar hos barn i åldern ≥ 1 månad och ungdomar:

Oral beredning:

Inga studier har bedrivits på användande av oralt administrerat ondansetron för att förebygga eller behandla post-operativt illamående och kräkningar; långsam intravenös injektion rekommenderas för detta ändamål.

Injektion:

Som profylax av PONV hos pediatriska patienter som genomgått kirurgi under generell anestesi, kan en engångsdos av ondansetron administreras som långsam intravenös injektion (inte mindre än 30 sekunder) med en dos på 0,1 mg/kg upp till maximalt 4 mg antingen före, vid eller efter induktion av anestesi.

Äldre

Erfarenheten av ondansetron som profylax och behandling av postoperativt illamående och kräkningar är begränsad för äldre patienter. Vid kemoterapi tolereras emellertid ondansetron väl av patienter över 65 års ålder.

Se även ”Särskilda patientgrupper”.

Särskilda patientgrupper

Nedsatt njurfunktion

Ingen ändring av daglig dosering, doseringsintervall eller administreringsväg är nödvändig.

Nedsatt leverfunktion

Vid måttligt eller svårt nedsatt leverfunktion är clearance signifikant minskad och halveringstiden i serum signifikant förlängd. Den totala dygnsdosen bör ej överskrida 8 mg till dessa patienter.

Långsam spartein/debrisokinmetabolism

Halveringstiden för ondansetron är inte förändrad hos patienter med långsam spartein/debrisokinmetabolism. Upprepad dosering ger därför inte högre exponering hos denna grupp än hos normalpopulationen. Ingen ändring av daglig dosering eller doseringsintervall är nödvändig.

4.3 Kontraindikationer

Mot bakgrund av rapporter om svår hypotoni och medvetandeförlust när apomorfin gavs tillsammans med ondansetron, är samtidig användning av apomorfin och ondansetron kontraindicerat.

Överkänslighet mot den aktiva substansen eller mot något hjälpämne som anges i avsnitt 6.1.

Viktig ändring

4.4 Varningar och försiktighet

Överkänslighetsreaktioner har rapporterats hos patienter som har visat överkänslighet mot andra selektiva 5-HT3-receptorantagonister.

Andningsproblem ska behandlas symtomatiskt och läkare bör särskilt uppmärksamma detta som förstadium till överkänslighetsreaktioner.

Ondansetron orsakar en dosberoende förlängning av QT-intervallet (se avsnitt 5.1). Efter marknadsintroduktion har dessutom fall av Torsade de Pointes rapporterats hos patienter som använt ondansetron. Undvik ondansetron till patienter med medfött långt QT-syndrom. Ondansetron bör ges med försiktighet till patienter som har eller kan utveckla förlängning av QTc, inklusive till patienter med elektrolytrubbningar, kronisk hjärtsvikt, bradyarytmier, överledningsrubbningar samt till patienter som tar antiarytmika eller betablockerare eller andra läkemedel som orsakar QT-förlängning eller elektrolytrubbningar.

Fall av myokardischemi har rapporterats hos patienter som behandlats med ondansetron. Hos vissa patienter, särskilt vid intravenös administrering, uppträdde symtom omedelbart efter administrering av ondansetron. Patienterna bör uppmärksammas på tecken och symtom på myokardischemi.

Hypokalemi och hypomagnesemi bör korrigeras innan ondansetron administreras.

Efter marknadsintroduktion har rapporter förekommit som beskriver patienter med serotonergt syndrom (inklusive förändrat medvetandetillstånd, autonom instabilitet och neuromuskulära avvikelser) efter samtidig användning av ondansetron och andra serotonerga läkemedel (inklusive selektiva serotoninåterupptagshämmare (SSRI) och serotonin-noradrenalinåterupptagshämmare (SNRI)). Om samtidig behandling med ondansetron och andra serotonerga läkemedel är kliniskt motiverad rekommenderas lämplig observation av patienten.

Då ondansetron förlänger passagetiden i tjocktarmen bör patienter med tecken på subakut tarmobstruktion övervakas efter tillförsel av ondansetron.

Hos patienter som genomgått adenotonsillär kirurgi kan förebyggande av illamående och kräkningar med ondansetron maskera dold blödning. Dessa patienter bör därför övervakas noga efter administrering av ondansetron.

Pediatrisk population

Barn som ges ondansetron med hepatotoxiska kemoterapeutiska läkemedel bör övervakas noga för nedsatt leverfunktion.

Kemoterapi-inducerat illamående och kräkningar:

Vid beräkning av dosen baserat på mg/kg och administrering av tre doser med 4 timmars intervall, kommer den totala dagliga dosen vara högre än om den ges som en engångsdos på 5 mg/m² följt av en peroral dos. Den jämförbara effekten av dessa två olika dosregimer har inte undersökts vid kliniska prövningar. En korsstudie indikerar vid jämförelse likvärdig effekt för bägge dosregimer (se avsnitt 5.1).

Patienter med något av följande sällsynta ärftliga tillstånd bör inte använda detta läkemedel galaktosintolerans, total laktasbrist eller glukos-galaktosmalabsorption.

Viktig ändring

4.5 Interaktioner med andra läkemedel och övriga interaktioner

Det finns inga belägg för att ondansetron vare sig inducerar eller inhiberar metabolismen av andra läkemedel som vanligen administreras samtidigt. Specifika studier har visat att ondansetron inte interagerar med alkohol, temazepam, furosemid, alfentanil, morfin, lidokain, tiopental eller propofol.

Ondansetron metaboliseras av ett flertal hepatiska cytokrom P-450 enzymer: CYP3A4, CYP2D6 och CYP1A2. På grund av mängden enzym kapabla att metabolisera ondansetron, kompenseras enzymhämning eller minskad aktivitet av ett enzym (t ex genetisk CYP2D6-brist) normalt av andra enzym och förändring av totalt clearance och behovet av dosjustering förväntas vara liten.

Försiktighet bör iakttas vid samtidig användning av ondansetron och läkemedel som förlänger QT-intervallet och/eller orsakar elektrolytrubbningar (se avsnitt 4.4).

Samtidig användning av ondansetron med QT-förlängande läkemedel kan leda till ytterligare QT-förlängning.

Samtidig användning av ondansetron med kardiotoxiska läkemedel (t.ex. antracykliner såsom doxorubicin, daunorubicin eller trastuzimab), antibiotika (såsom erytromycin), antimykotika (såsom ketokonazol), antiarytmika (såsom amiodaron) och betablockerare (t ex atenolol eller timolol) kan öka risken för arytmier (se avsnitt 4.4).

Apomorfin

Mot bakgrund av rapporter om svår hypotoni och medvetandeförlust när apomorfin gavs tillsammans med ondansetron, är samtidig användning av apomorfin och ondansetron kontraindicerat.

Fenytoin, karbamazepin och rifampicin

Hos patienter som behandlas med potenta CYP3A4-inducerare (t ex fenytoin, karbamazepin och rifampicin) ökade oralt clearance för ondansetron och blodkoncentrationerna minskade.

Tramadol

Data från mindre studier indikerar att ondansetron kan reducera den analgetiska effekten av tramadol.

Serotonerga läkemedel (t.ex. SSRI och SNRI)

Efter marknadsintroduktion har rapporter förekommit som beskriver patienter med serotonergt syndrom (inklusive förändrat medvetandetillstånd, autonom instabilitet och neuromuskulära avvikelser) efter samtidig användning av ondansetron och andra serotonerga läkemedel (inklusive SSRI och SNRI) (se avsnitt 4.4).

Viktig ändring

4.6 Fertilitet, graviditet och amning

Kvinnor i fertil ålder

Kvinnor i fertil ålder ska överväga att använda preventivmedel.

Graviditet

Baserat på erfarenhet från epidemiologiska studier i människa misstänks ondansetron orsaka läpp- och/eller gomspalt vid administrering under den första trimestern av graviditeten.

I en kohortstudie omfattande 1,8 miljoner graviditeter förknippades användning av ondansetron under den första trimestern med en ökad risk för läpp- och/eller gomspalt (3 ytterligare fall per 10 000 behandlade kvinnor; justerad relativ risk, 1,24, (95 % CI 1,03–1,48)).

Tillgängliga epidemiologiska studier visar motstridiga resultat avseende hjärtmissbildningar.

Djurstudier tyder inte på direkta eller indirekta skadliga effekter avseende reproduktionstoxicitet. 

Ondansetron bör inte användas under den första trimestern av graviditeten.

Graviditetstest

Graviditetsstatus bör fastställas hos kvinnor i fertil ålder innan behandling med Ondansetron Bluefish påbörjas.

Amning

Studier har visat att ondansetron passerar över i modersmjölken hos digivande djur. Därför rekommenderas att mödrar som behandlas med ondansetron inte ska amma.

Fertilitet

Det finns inga data om effekterna av ondansetron på fertilitet hos människa.

4.7 Effekter på förmågan att framföra fordon och använda maskiner

Ondansetron har ingen eller obetydlig effekt på förmågan att framföra fordon och använda maskiner.

I psykomotoriska studier försämrar ondansetron inte prestationen och orsakar inte sedering. Inga negativa effekter på sådana aktiviteter kan förutsägas utifrån ondansetrons farmakologiska egenskaper.

4.8 Biverkningar

Biverkningarna är klassificerade under rubriker som anger frekvens enligt följande indelning: Mycket vanliga (≥1/10), vanliga (≥1/100, <1/10), mindre vanliga (≥1/1000, <1/100) sällsynta (≥1/10000, <1/1000) och mycket sällsynta (< 1/10000) inkluderande enstaka rapporter. Mycket vanliga, vanliga och mindre vanliga biverkningar härrör huvudsakligen från kliniska prövningar. Sällsynta och mycket sällsynta biverkningar härrör huvudsakligen från spontanrapportering efter marknadsföring.

Följande frekvenser är en uppskattning vid användning av rekommenderade standarddoser av ondansetron enligt indikation och formulering.

Immunsystemet

Sällsynta: Omedelbara överkänslighetsreaktioner, ibland allvarliga, inkluderande anafylaxi.

Centrala och perifera nervsystemet

Mycket vanliga: Huvudvärk.

Mindre vanliga: Krampanfall, rörelsestörningar (inklusive extrapyramidala reaktioner såsom dystoni, okulogyr kris och dyskinesi)¹

Sällsynta: Yrsel, främst vid snabb intravenös administrering, som i de flesta fall kan förebyggas eller lindras genom förlängning av infusionstiden.

Hjärtat

Mindre vanliga: Arytmier, bröstsmärta med eller utan ST-sänkning, bradykardi.

Sällsynta: Förlängt QT-intervall (även Torsade de Pointes).

Ingen känd frekvens: myokardischemi (se avsnitt 4.4)

Blodkärl

Vanliga: Värmekänsla och flush.

Mindre vanliga:Hypotension

Andningsvägar, bröstkorg och mediastinum

Mindre vanliga: Hicka.

Magtarmkanalen

Vanliga: Förstoppning.

Lever och gallvägar

Mindre vanliga: Asymptomatiskt förhöjda leverfunktionsvärden⁽³⁾.

Hud och subkutan vävnad

Mycket sällsynta: Toxiska hudutslag, inklusive toxisk epidermal nekrolys.

Ögon

Sällsynta: Övergående visuella förändringar (t ex dimsyn) huvudsakligen vid intravenös administrering. 

Mycket sällsynta: Övergående blindhet, huvudsakligen vid intravenös administrering.²⁾

1. Har observerats utan definitiva tecken på bestående kliniska följdtillstånd.

2. I de flesta fall där det rapporterades blindhet, gick det över på 20 minuter. De flesta av patienterna hade fått cytostatika, inklusive cisplatin. Några av fallen av övergående blindhet rapporterades ha kortikalt ursprung.

3. Detta har huvudsakligen observerats hos patienter som fått kemoterapibehandling med cisplatin.

Pediatrisk population

Biverkningsprofilen hos barn och ungdomar var jämförbar med den som sågs hos

vuxna.

Rapportering av misstänkta biverkningar

Det är viktigt att rapportera misstänkta biverkningar efter att läkemedlet godkänts. Det gör det möjligt att kontinuerligt övervaka läkemedlets nytta-riskförhållande. Hälso- och sjukvårdspersonal uppmanas att rapportera varje misstänkt biverkning till

Läkemedelsverket

Box 26

751 03 Uppsala

Webbplats: www.lakemedelsverket.se

4.9 Överdosering

Erfarenhet av överdosering med ondansetron är begränsad. I de flesta fall liknade symtomen de som redan rapporterats hos patienter som fått rekommenderade doser (se avsnitt 4.8). Tecken på överdosering som har rapporterats inkluderar synrubbningar, svår förstoppning, hypotension och en vasovagal episod med övergående AV block II.

Ondansetron förlänger QT-intervallet beroende på given dos. EKG-övervakning rekommenderas vid överdosering.

Det finns ingen specifik antidot mot ondansetron. Därför ska adekvat symtomatisk och understödjande behandling ges vid alla fall av misstänkt överdosering.

Vidare behandling ska ske enligt klinisk indikation eller enligt rekommendation från Giftinformationscentralen.

Användning av ipecacuana för att behandla överdosering med ondansetron rekommenderas ej, eftersom ondansetrons antiemetiska effekt gör att sannolikheten att patienten svarar på behandlingen är liten.

Pediatrisk population

Pediatriska fall som överensstämmer med serotonergt syndrom har rapporterats efter oavsiktlig peroral överdosering av ondansetron (skattat intag som överstiger 4 mg/kg) hos spädbarn och barn i åldern 12 månader till 2 år.

5 FARMAKOLOGISKA EGENSKAPER

5.1 Farmakodynamiska egenskaper

Farmakoterapeutisk grupp: Antiemetika, serotonin (5-HT3) antagonister

ATC:kod: A04A A01

Verkningsmekanism

Ondansetron är en potent och selektiv 5-HT3-receptorantagonist.

Den specifika verkningsmekanismen för kontroll av illamående ock kräkningar är inte känd.

Kemoterapeutika och strålbehandling kan inducera frisättning av 5-HT i tunntarmen och initiera kräkreflex genom aktivering av vagala afferenta nerver via 5-HT3- receptorer. Ondansetron blockerar denna reflex.

Aktivering av vagala afferenta nerver kan också orsaka frisättning av 5-HT i area postrema (botten av fjärde ventrikeln i hjärnan), vilket kan vara en central mekanism till illamående. Ondansetrons antiemetiska effekt vid illamående till följd av kemoterapi/strålbehandling kan sannolikt förklaras av 5-HT3-receptorantagonism i neuron belägna i både perifera och centrala nervsystemet.

Ondansetrons mekanism vid postoperativt illamående är okänd, men kan vara densamma som vid cytotoxiskt inducerad illamående och kräkning.

I en farmakopsykologisk studie på friska frivilliga har ondansetron inte visat sig ha någon sederande effekt.

Ondansetron påverkar inte plasmakoncentrationen av prolaktin.

QT-förlängning

Effekten av ondansetron på QTc-intervallet utvärderades i en dubbelblind, randomiserad, placebokontrollerad crossover-studie med aktiv kontroll (moxifloxacin) på 58 friska män och kvinnor. I studien administrerades ondansetron i doser om 8 mg och 32 mg som intravenös infusion under 15 minuter. Vid den högsta testade dosen på 32 mg, var den största genomsnittliga (övre gräns på 90% KI) skillnaden i QTcF jämfört med placebo efter baseline-korrigering 19,6 (21,5) millisekunder. Vid den lägsta testade dosen på 8 mg var den största genomsnittliga (övre gräns på 90% KI) skillnaden i QTcF jämfört med placebo efter baseline-korrigering 5,8 (7,8) millisekunder. I studien registrerades inga QTcF-mätningar större än 480 millisekunder och ingen QTcF-förlängning översteg 60 millisekunder. Inga signifikanta förändringar observerades i de uppmätta EKG-PR- eller QRS-intervallen.

Pediatrisk population

Kemoterapi-inducerat illamående och kräkningar

Effekten av ondansetron vid behandling av kemoterapi-inducerat illamående och kräkningar bedömdes i en randomiserad dubbelblind studie med 415 patienter i åldrarna 1 till 18 år (S3AB3006). Under kemoterapibehandlingen fick patienterna antingen 5 mg/m² ondansetron intravenöst + 4 mg ondansetron peroralt efter 8-12 timmar, eller 0,45 mg/kg ondansetron intravenöst + placebo peroralt efter 8-12 timmar. Efter kemoterapin fick bägge grupperna 4 mg ondansetron 2 gånger dagligen i 3 dagar. Fullständig kontroll av kräkningarna på kemoterapins värsta dag uppnåddes till 49% (5 mg/m² intravenöst + ondansetron 4 mg peroralt) respektive 41% (0,45 mg/kg intravenöst + placebo peroralt). Det var ingen skillnad i incidensen eller i hur biverkningarna yttrade sig mellan de två behandlingsgrupperna.

En randomiserad dubbelblind placebokontrollerad studie (S3AB4003) med 438 patienter i åldrarna 1 till 17 år visade total kontroll över kräkningarna på den värsta dagen under kemoterapin hos

• 73% av patienterna när ondansetron administrerades intravenöst med en dos på 5 mg/m² tillsammans med 2-4 mg dexametason peroralt, och hos

• 71 % av patienterna när ondansetron administrerades som mixtur med en dos på 8 mg + 2-4 mg dexametason peroralt under kemoterapibehandlingen.

Efter kemoterapin fick bägge grupperna 4 mg ondansetron mixtur 2 gånger dagligen i 2 dagar. Det fanns ingen skillnad i incidensen eller i hur biverkningarna yttrade sig mellan de två behandlingsgrupperna.

Effekten av ondansetron hos 75 barn i åldrarna 6 till 48 månader undersöktes i en öppen, icke jämförande, enarmad studie (S3A40320). Alla barnen fick tre doser ondansetron på 0,15 mg/kg intravenöst, som administrerades 30 minuter innan kemoterapin påbörjades och sedan vid fyra och åtta timmar efter den första dosen. Total kontroll över kräkningarna uppnåddes hos 56 % av patienterna.

En annan öppen, icke-operativ, enarmad studie (S3A239) undersökte effekten av en intravenös dos på 0,15 mg/kg av ondansetron följd av två doser ondansetron på 4 mg till barn som var 12 år och 8 mg till barn i åldern ≥ 12 år (totalt antal barn n = 28). Total kontroll över kräkningarna uppnåddes hos 42 % av patienterna.

Förebyggande av post-operativt illamående och kräkningar

Effekten av en engångsdos ondansetron för att förebygga post-operativt illamående och kräkningar undersöktes i en randomiserad, dubbelblind, placebokontrollerad studie på 670 barn i åldrarna 1 till 24 månader (korrigerad ålder ≥ 44 veckor, vikt ≥ 3 kg). Utvalda försökspersoner var planerade att genomgå elektiv kirurgi under generell anestesi och hade en ASA-status på ≤ III. En engångsdos av ondansetron på 0,1mg/kg administrerades inom fem minuter efter insättning av anestesi. Andelen patienter som upplevde minst en kräkning under en 24-timmars bedömningsperiod (ITT) var större för patienter med placebo än de som gavs ondansetron (28 % mot 11 % p=0,0001).

Fyra dubbelblinda, placebokontrollerade studier har genomförts på 1469 manliga och kvinnliga patienter (i åldrarna 2 till 12 år) som fick generell anestesi. Patienterna randomiserades till antingen en intravenös enkeldos av ondansetron (0,1 mg/kg till barn som vägde 40 kg eller mindre och 4 mg till barn som vägde mer än 40 kg. Antal patienter = 735) eller placebo (antal patienter = 734). Studieläkemedlet gavs under minst 30 sekunder, omedelbart före eller efter anestesiinduktion. Ondansetron var signifikant mer effektivt än placebo att förebygga illamående och kräkningar. Resultaten från dessa studier summeras i tabell 3.

Tabell 3. Profylax och behandling av postoperativt illamående och kräkningar hos barn – Behandlingssvar under en 24-timmarsperiod.

Fullständig respons = inga episoder av kräkningar, ingen akut insatt medicinering och ingen som lämnade studien

5.2 Farmakokinetiska egenskaper

Absorption

Efter oral tillförsel absorberas ondansetron passivt och fullständigt och genomgår förstapassagemetabolism. Den maximala plasmakoncentrationen på omkring 30 ng/ml uppnås cirka 1,5 timme efter intag av en 8 mg-dos. För doser över 8 mg ökar den systemiska exponeringen mer än proportionellt mot dosen, vilket kan tyda på en minskning av förstapassagemetabolismen vid högre orala doser. Medelvärdet för biotillgängligheten hos friska frivilliga män efter en oral dos av en 8 mg tablett var ca 55–60%. Biotillgängligheten är något förhöjd i samband med födointag men opåverkad av antacida. Studier på äldre friska frivilliga har visat små, kliniskt oväsentliga, åldersrelaterade ökningar av ondansetron i både oral biotillgänglighet (65%) och halveringstid (5 timmar). Könsskillnader sågs i dispositionen av ondansetron. Kvinnor uppvisade en större hastighet och grad av absorption efter oral dos samt minskad systemisk clearance och distributionsvolym (justerat efter vikt).

Distribution

Dispositionen för ondansetron efter peroral, intramuskulär och intravenös administrering är likartad, med en terminal halveringstid på ca 3 timmar och en distributionsvolym vid steady state på ca 140 liter. Ekvivalent systemisk exponering uppnås efter intramuskulär och intravenös administrering av ondansetron.

Metabolism

Ondansetron binder inte till plasmaproteiner i någon hög grad (70-76%). Någon direkt korrelation mellan plasmakoncentration och antiemetisk effekt har inte fastställts. Ondansetron elimineras huvudsakligen via hepatisk metabolism via ett flertal enzymvägar. Mindre än 5% av den absorberade dosen utsöndras oförändrad i urinen. Frånvaron av CYP2D6-enzym (debrisokinpolymorfism) påverkar inte farmakokinetiken. Ondansetrons farmakokinetiska egenskaper är oförändrade vid upprepad dosering.

Särskilda patientgrupper

Barn och ungdomar (i åldern 1 månad till 17 år)

Hos pediatriska patienter i åldern 1 till 4 månader (n=19) som genomgår kirurgi, var viktnormaliserat clearance ca 30% lägre än hos patienter i åldern 5 till 24 månader (n=22) men jämförbart med patienterna i åldern 3 till 12 år. Halveringstiden för patientgruppen i 1 till 4 månader rapporterades vara ca 6,7 timmar jämfört med 2,9 timmar för patienterna i åldersintervallen 5 till 24 månader och 3 till 12 år.

Skillnaderna i farmakokinetiska parametrar för patientgruppen 1 till 4 månader kan delvis förklaras av att nyfödda och spädbarn har en högre andel kroppsvätska samt en högre distributionsvolym för vattenlösliga läkemedel som ondansetron.

Hos pediatriska patienter i åldern 3 till 12 år som genomgår elektiv kirurgi med generell anestesi var de absoluta värdena för både clearance och distributionsvolymen av ondansetron reducerade jämfört med värdena hos vuxna patienter. Bägge parametrar ökade linjärt med vikten, och från 12 års ålder närmade de sig värdena för unga vuxna. När clearance och distributionsvolymen normaliserades av kroppsvikten var värdena för dessa parametrar likvärdiga mellan de olika åldersgrupperna.

Användning av viktbaserad dosering kompenseras för åldersrelaterade förändringar och är effektiv vid normaliserad systemisk exponering hos pediatriska patienter.

En populationsfarmakokinetisk analys genomfördes på 428 individer (cancerpatienter, kirurgipatienter och friska frivilliga) i åldern 1 månad till 44 år efter intravenös administrering av ondansetron. Utifrån denna analys var den systemiska exponeringen (AUC) av ondansetron efter peroral eller intravenös dosering hos barn och ungdomar jämförbar med vuxna, med undantag för spädbarn i åldrarna 1 till 4 månader. Distributionsvolymen var relaterad till ålder och var lägre hos vuxna än hos spädbarn och barn. Clearance var relaterad till vikt, men inte till ålder, med undantag för spädbarn i åldern 1 till 4 månader. Det är svårt att avgöra om det fanns en ytterligare minskning av clearance relaterad till ålder hos spädbarn i åldern 1 till 4 månader eller bara normala variationer på grund av det låga antalet studerade individer i denna åldersgrupp. Eftersom patienter yngre än 6 månader bara kommer att få en engångsdos vid postoperativt illamående och kräkningar, är en minskad clearance troligen inte kliniskt relevant.

Äldre

I tidiga fas I-studier på friska, frivilliga äldre försökspersoner observerades en liten åldersrelaterad minskning av clearance och en ökning av halveringstiden för ondansetron. Omfattande interindividuella variationer resulterade dock i betydande överlappning i farmakokinetiska parametrar mellan unga (<65 år) och äldre patienter (≥65 år) och det observerades inga generella skillnader i säkerhet och effekt mellan unga och äldre cancerpatienter inkluderade i kliniska prövningar för CINV. Detta stödjer inte en annan doseringsrekommendation för äldre.

Baserat på senare plasmakoncentrationer av ondansetron och exponering-respons-modellering kan en större effekt på QTcF förutses i patienter ≥ 75 år jämfört med unga vuxna. Specifik doseringsinformation tillhandahålls för patienter över 65 respektive 75 års ålder för intravenös tillförsel.

Nedsatt njurfunktion

Hos patienter med måttligt nedsatt njurfunktion (kreatininclearance 15-60 ml/min) är både systemisk clearance och distributionsvolym reducerad, vilket resulterar i en lätt, kliniskt insignifikant ökning av eliminationshalveringstiden (5,4 timmar). Hos patienter med svårt nedsatt njurfunktion som behövde regelbunden hemodialys (studerade mellan dialystillfällena) var ondansetrons farmakokinetik väsentligen oförändrad.

Nedsatt leverfunktion

Hos patienter med svår leverfunktionsnedsättning är ondansetrons systemiska clearance markant reducerad med förlängd halveringstid (15-32 timmar) och en oral biotillgänglighet som närmar sig 100 % till följd av reducerad presystemisk metabolism.

5.3 Prekliniska säkerhetsuppgifter

Gängse studier avseende allmäntoxicitet, toxicitet vid upprepade doser, genotoxicitet och karcinogenicitet visade inte några särskilda risker för människa.

Ondansetron och dess metaboliter ackumuleras i mjölken hos råtta, med mjölk/plasma-ratio på 5,2.

Den kliniska betydelsen av denna observation är oklar.

En studie på klonade jonkanaler från humanhjärta visade att ondansetron har potential att påverka hjärtats repolarisering genom blockering av hERG-kaliumkanaler. En dosberoende förlängning av QT‑intervallet observerades i en grundlig QT‑studie med friska frivilliga (se avsnitt 5.1 Farmakodynamiska egenskaper - QT-förlängning).

I studier på embryonal fosterutveckling hos råttor och kaniner fick dräktiga djur orala doser av ondansetron på upp till 15 mg/kg/dag respektive 30 mg/kg/dag under organogenesens period. Med undantag för en lätt minskning av kroppsviktsökning hos de dräktiga kaninerna sågs inga signifikanta effekter av ondansetron på moderdjuren eller på avkommans utveckling. Vid doser på 15 mg/kg/dag hos råttor och 30 mg/kg/dag hos kaniner, motsvarande den maternella dosen ungefär 6 respektive 24 gånger den maximalt rekommenderade orala dosen för människa på 32 mg/dag, baserat på kroppsyta. I en toxicitetsstudie av pre- och postnatal utveckling fick dräktiga råttor orala doser av ondansetron upp till 15 mg/kg/dag från dag 17 av dräktigheten fram till dag 21 efter födseln. Med undantag för en lätt minskning av kroppsviktsökningen hos de dräktiga råttorna, observerades inga effekter på de dräktiga råttorna eller på deras avkommors pre- och postnatala utveckling, inklusive den reproduktiva förmågan hos den F1-generation som föddes. Doseringar på 15 mg/kg/dag hos råttor motsvarade ungefär 6 gånger den maximala rekommenderade humana orala dosen på 32 mg/dag, baserat på kroppsyta.

6 FARMACEUTISKA UPPGIFTER

6.1 Förteckning över hjälpämnen

Tablettkärna:

Mikrokristallin cellulosa

Laktosmonohydrat

Magnesiumstearat

Majsstärkelse

Filmdragering:

Hypromellos

Makrogol

Titandioxid (E 171)

6.2 Inkompatibiliteter

Ej relevant.

6.3 Hållbarhet

3 år.

6.4 Särskilda förvaringsanvisningar

Inga särskilda förvaringsanvisningar.

6.5 Förpackningstyp och innehåll

Ondansetron Bluefish 4 mg filmdragerade tabletter:

PVC/Aluminiumblister i ytterkartong innehållande 5, 10, 15, 30, 50, 60 och 100 tabletter.

Ondansetron Bluefish 8 mg filmdragerade tabletter:

PVC/Aluminiumblister i ytterkartong innehållande 5, 10, 15, 30, 50, 60 och 100 tabletter.

Eventuellt kommer inte alla förpackningsstorlekar att marknadsföras.

6.6 Särskilda anvisningar för destruktion 

Inga särskilda anvisningar.

7 INNEHAVARE AV GODKÄNNANDE FÖR FÖRSÄLJNING

Bluefish Pharmaceuticals AB

P.O. Box 49013

100 28 Stockholm

Sverige

8 NUMMER PÅ GODKÄNNANDE FÖR FÖRSÄLJNING

Ondansetron Bluefish 4 mg: 24094
Ondansetron Bluefish 8 mg: 24095

9 DATUM FÖR FÖRSTA GODKÄNNANDE/FÖRNYAT GODKÄNNANDE

Första godkännandet: 2008-02-22

Förnyat godkännande: 2012-11-22

10 DATUM FÖR ÖVERSYN AV PRODUKTRESUMÉN

2025-09-05