Cookies

Den här webbplatsen använder så kallade cookies. Cookies är små textfiler som lagras i din dator och sparar information om olika val som du gjort på en webbsida – t ex språk, version och statistik – för att du inte ska behöva göra dessa val en gång till. Tekniken är etablerad sedan många år tillbaka och används idag på väldigt många webbplatser på Internet.

Du kan när som helst ändra cookieinställningarna för denna webbplats.

FASS logotyp

FASS logotyp
Receptbelagd

Peka på symbolerna och beteckningarna till vänster för en förklaring.

Kontakt och länkar

CoAprovel


MiljöinformationReceptstatusFörmånsstatus
Sanofi

Filmdragerad tablett 300 mg/25 mg
(rosa, bikonvex, oval, med ett hjärta på ena sidan och nummer 2788 på den andra)

Angiotensin II-antagonist, kombination

ATC-kod: C09DA04
Läkemedlet omfattas av Läkemedelsförsäkringen

Texten nedan gäller för:
CoAprovel filmdragerad tablett 150 mg/12,5 mg, 300 mg/12,5 mg och 300 mg/25 mg

FASS-text: Denna text är avsedd för vårdpersonal.

Subventioneras endast för patienter som provat men inte kan använda ACE-hämmare eller som tillägg till ACE-hämmare.


Texten är baserad på produktresumé: 2014-02-19.

Indikationer

Behandling av essentiell hypertoni.

Denna kombinationstablett är indicerad för vuxna patienter vars blodtryck ej är tillfredsställande kontrollerat på irbesartan eller hydroklortiazid i monoterapi (se avsnitt Farmakodynamik).

Kontraindikationer

  • Överkänslighet mot de aktiva substanserna eller mot något hjälpämne, eller mot andra sulfonamidderivat (hydroklortiazid är ett sulfonamidderiverat läkemedel)

  • Graviditet i andra och tredje trimestern (se avsnitt Varningar och försiktighet och Graviditet)

  • Svår njurinsufficiens (kreatininclearance <30 ml/min)

  • Refraktär hypokalemia, hyperkalcemi

  • Svår leverinsufficiens, biliär cirros och gallstas

  • Patienter som behandlas med aliskireninnehållande läkemedel och som har diabetes eller måttligt till svårt nedsatt njurfunktion (glomerulär filtrationshastighet (GFR) <60 ml/min/1,73 m2) skall inte ges COAPROVEL (se avsnitt Varningar och försiktighet samt Interaktioner).

Dosering

COAPROVEL kan tas en gång dagligen, med eller utan föda.


Dostitrering med de enskilda komponenterna (dvs irbesartan och hydroklortiazid) kan rekommenderas.


När det anses kliniskt lämpligt kan direkt byte från monoterapi till de fasta kombinationerna övervägas:

  • COAPROVEL 150 mg/12,5 mg kan ges till patienter vars blodtryck ej är tillfredsställande kontrollerat med hydroklortiazid eller irbesartan 150 mg i monoterapi.

  • COAPROVEL 300 mg/12,5 mg kan ges till patienter otillräckligt kontrollerade med irbesartan 300 mg eller med COAPROVEL 150 mg/12,5 mg.

  • COAPROVEL 300 mg/25 mg kan ges till patienter otillräckligt kontrollerade med COAPROVEL 300 mg/12,5 mg.

Doser högre än 300 mg irbesartan/25 mg hydroklortiazid en gång dagligen kan ej rekommenderas.
Vid behov, kan COAPROVEL ges tillsammans med ett annat blodtryckssänkande läkemedel (se avsnitt Interaktioner).


Särskilda populationer


Nedsatt njurfunktion: p g a innehållet av hydroklortiazid rekommenderas inte COAPROVEL till patienter med svårt nedsatt njurfunktion (kreatininclearance <30 ml/min). Loop-diuretika är att föredra framför tiazider till denna patientkategori. Ingen dosjustering är nödvändig för patienter med nedsatt njurfunktion vilkas renala kreatininclearance är ≥30 ml/min (se avsnitt Kontraindikationer och Varningar och försiktighet).


Nedsatt leverfunktion: COAPROVEL är ej indicerat till patienter med svårt nedsatt leverfunktion. Tiazider bör användas med försiktighet till patienter med nedsatt leverfunktion. Ingen dosjustering är nödvändig hos patienter med mild till måttlig nedsättning av leverfunktion (se avsnitt Kontraindikationer).


Äldre patienter: ingen dosjustering är nödvändig för äldre patienter.


Pediatrisk population: COAPROVEL rekommenderas inte till barn och ungdomar på grund av att säkerhet och effekt inte har kartlagts. Inga data finns tillgängliga.


Administreringssätt


För oral användning.

Varningar och försiktighet


Hypotension - Dehydrerade patienter: CO­APROVEL har i sällsynta fall förknippats med symtomatisk hypotension hos hypertoniker utan andra riskfaktorer för hypotoni. Symtomatisk hypotension kan förväntas uppträda hos patienter med hypovolemi och/eller natriumbrist efter kraftig diuretikabehandling, dietär saltreduktion, diarré eller kräkningar. Innan behandling med COAPROVEL påbörjas bör dessa tillstånd korrigeras.


Njurartärstenos - Renovaskulär hypertoni: det finns en ökad risk för allvarlig hypotension och njurinsufficiens, när patienter med bilateral njurartärstenos eller stenos i artären till en enda fungerande njure, behandlas med ACE-hämmare eller angiotensin-II receptor antagonister. Även om detta inte är dokumenterat med COAPROVEL, bör en liknande effekt förutses.


Nedsatt njurfunktion och njurtransplantation: när COAPROVEL användes till patienter med nedsatt njurfunktion, rekommenderas periodisk kontroll av serumkalium-, serumkreatinin- och serumurinsyranivåerna. Det finns ingen erfarenhet av behandling med COAPROVEL hos patienter som nyligen genomgått en njurtransplantation. COAPROVEL bör inte användas på patienter med svårt nedsatt njurfunktion (kreatininclearance <30 ml/min) (se avsnitt Kontraindikationer). Tiaziddiuretika-associerad azotemi kan inträffa hos patienter med försämrad njurfunktion. Ingen dosjustering är nödvändig hos patienter med nedsatt njurfunktion vilkas kreatininclearance är ≥30 ml/min. Emellertid bör denna kombinationstablett ges med försiktighet till patienter med mild till måttlig nedsättning av njurfunktionen (kreatininclearance ≥30 ml/min men <60 ml/min).


Dubbel blockad av renin-angiotensin-aldosteronsystemet (RAAS): Dubbel blockad av RAAS genom att kombinera COAPROVEL med aliskiren rekommenderas inte på grund av ökad risk för hypotension, hyperkalemi och förändringar i njurfunktion. Användning av COAPROVEL i kombination med aliskiren är kontraindicerat hos patienter med diabetes mellitus eller nedsatt njurfunktion (GFR <60 ml/min/1,73 m2) (se avsnitt Interaktioner).


Nedsatt leverfunktion: tiazider bör användas med försiktighet till patienter med nedsatt leverfunktion eller progressiv leversjukdom, eftersom mindre förändringar av vätske- och elektrolytbalansen kan utlösa leverkoma. Det finns ingen klinisk erfarenhet med COAPROVEL hos patienter med nedsatt leverfunktion.


Aorta- mitralklaffstenos, obstruktiv hypertrof kardiomyopati: liksom med andra kärldilaterare, skall särskild försiktighet iakttagas hos patienter med aorta- eller mitralklaffstenos, eller obstruktiv hypertrof kardiomyopati.


Primär aldosteronism: patienter med primär aldosteronism svarar i allmänhet inte på blodtryckssänkande läkemedel som verkar genom hämning av renin-angiotensinsystemet. Därför rekommenderas inte användning av COAPROVEL.


Metabola och endokrina effekter: tiazidterapi kan försämra glukostoleransen. Hos diabetiker kan därför dosjustering behöva göras av insulin eller perorala antidiabetika. Latent diabetes mellitus kan kliniskt manifesteras under tiazidbehandling.
Ökningar i kolesterol- och triglyceridnivåer har förknippats med behandling med tiaziddiuretika; emellertid har minimala eller inga effekter rapporterats vid dosen 12,5 mg, som COAPROVEL innehåller.
Hyperurikemi kan förekomma eller manifest gikt kan utlösas hos vissa patienter som erhåller tiazid-behandling.


Elektrolytrubbningar: i likhet med patienter som får diuretikabehandling, bör periodisk bestämning av serumelektrolyter göras vid lämpliga intervaller.
Tiazider, inklusive hydroklortiazid, kan orsaka vätske- eller elektrolytförändringar (hypokalemi, hyponatremi och hypokloremisk alkalos). Varningstecken på vätske- eller elektrolytförändringar är muntorrhet, törst, svaghet, slöhet, sömnighet, rastlöshet, muskelsmärta eller -kramper, muskeltrötthet, hypotension, oliguri, takykardi och gastrointestinala störningar såsom illamående eller kräkningar. Även om hypokalemi kan utvecklas genom användning av tiazid­diuretika, så kan samtidig behandling med irbesartan reducera diuretika­inducerad hypokalemi.
Risken för hypokalemia är störst hos patienter med levercirros, patienter med påskyndad diures, patienter som oralt intager en inadekvat mängd elektrolyter och hos patienter som får samtidig behandling med kortikosterioder eller ACTH. Däremot, beroende på irbesartan-komponenten i COAPROVEL, skulle hyperkalemi kunna uppkomma, särskilt vid njurinsufficiens och/eller hjärtsvikt och diabetes mellitus. Lämplig kontroll av serum-kalium hos riskpatienter rekommenderas. Kaliumsparande diuretika, kaliumsupplement eller kalium­innehållande saltersättningsmedel bör användas med försiktighet tillsammans med COAPROVEL (se avsnitt Interaktioner).
Det finns inga tecken på att irbesartan skulle kunna reducera eller förebygga diuretika-inducerad hyponatremi. Kloridbrist är i allmänhet mild och kräver vanligen inte behandling.
Tiazider kan minska utsöndringen av kalcium i urin och orsaka, i frånvaro av kända rubbningar i kalciummetabolismen, intermittent och lätt förhöjning av serumkalcium-nivåerna. Uttalad hyperkalcemi kan vara bevis på dold hyperparathyreoidism. Tiazider skall utsättas innan tester av parathyreoideafunktionen genomförs.
Tiazider har visat sig öka utsöndringen av magnesium i urin, vilket kan resultera i hypomagnesemi.


Litium: kombinationen av litium och COAPROVEL rekommenderas ej (se avsnitt Interaktioner).


Anti-dopingtest: innehållet av hydroklortiazid i detta läkemedel kan ge ett positivt analysresultat vid doping-test.


Allmänt: hos patienter, vars kärltonus och njurfunktion huvudsakligen är beroende av aktiviteten i renin-angiotensin-aldosteronsystemet (t ex patienter med svår hjärtsvikt eller underliggande njursjukdom, inklusive njurartärsstenos) har behandling med ACE-hämmare eller angiotensin-II receptor antagonister, som påverkar detta system förknippats med akut hypotension, azotemi, oliguri eller i sällsynta fall akut njursvikt (se avsnitt Interaktioner). I likhet med alla blodtryckssänkande läkemedel, kan alltför kraftig blodtryckssänkning hos patienter med ischemisk kardiomyopati eller ischemisk kardiovaskulär sjukdom orsaka en hjärtinfarkt eller slaganfall.
Överkänslighetsreaktioner mot hydroklortiazid kan inträffa hos patienter med eller utan anamnesallergi eller bronkialastma, men är mest trolig hos patienter med en sådan anamnes.
Försämring eller aktivering av systemisk lupus erytematosus har rapporterats med användning av tiaziddiuretika.
Fall av fotosensitivitetsreaktioner har rapporterats med tiaziddiuretika (se avsnitt Biverkningar). Om en fotosensitivitetsreaktion uppträder under behandling, rekommenderas att behandlingen avbryts. Om ett återinsättande av diuretikabehandlingen bedöms nödvändig, rekommenderas att utsatta områden skyddas mot sol eller artificiellt UVA.


Graviditet: behandling med Angiotensin II Receptor Antagonister (AIIRAs) bör inte påbörjas under graviditet. Om inte fortsatt behandling med AIIRAs anses nödvändig, bör patienter som planerar graviditet, erhålla alternativ blodtryckssänkande behandling där säkerhetsprofilen är väl dokumenterad för användning under graviditet. Vid konstaterad graviditet bör behandling med AIIRAs avbrytas direkt och, om lämpligt, bör en alternativ behandling på­börjas (se avsnitt Kontraindikationer och Graviditet).


Laktos: detta läkemedel innehåller laktos. Patienter med något av följande sällsynta ärftliga tillstånd bör inte använda detta läkemedel: galaktosintolerans, total laktasbrist eller glukosgalaktosmalabsorption.


Akut myopi och akut sekundär trångvinkelglaukom: sulfonamid läkemedel eller sulfonamidderivat läkemedel kan orsaka en idiosynkratisk reaktion som resulterar i övergående myopi och akut trångvinkelglaukom. Hydroklorotiazid är en sulfonamid och endast enstaka fall av akut trångvinkelglaukom har hittills rapporterats med hydroklorotiazid. Symtomen inkluderar akut synnedsättning eller okulär smärta vilka vanligtvis uppkommer inom timmar till veckor efter insättandet av läkemedlet. Obehandlad akut trångvinkelglaukom leder till permanent synnedsättning. Den primära behandlingen är att avsluta läke­medelsbehandlingen så snart som möjligt. Omedelbar medicinsk eller kirurgisk behandling ska övervägas om det intraokulära trycket kvarstår okontrollerat. Riskfaktorer för att utveckla akut trångvinkelglaukom kan inkludera anamnestiska uppgifter om sulfonamid- eller pencillinallergi (se avsnitt Biverkningar).

Interaktioner


Andra antihypertensiva medel: den antihypertensiva effekten av COAPROVEL kan ökas vid samtidig administration av andra antihypertensiva läkemedel. Irbesartan och hydroklortiazid (i doser upp till 300 mg irbe­sartan/ 25 mg hydroklortiazid) har med bibehållen säkerhet givits till­sammans med andra antihypertensiva läkemedel inklusive kalcium-antagonister och betareceptorblockerare. Tidigare behandling med högdos-diuretika kan resultera i minskad plasmavolym och risk för hypotension när behandling med irbesartan med eller utan tiaziddiuretika inledes, såvida inte den minskade plasmavolymen korrigerats först (se avsnitt Varningar och försiktighet).


Aliskireninnehållande läkemedel: kombination av COAPROVEL med aliskireninnehållande läkemedel är kontraindicerat hos patienter med diabetes mellitus eller måttligt till svårt nedsatt njurfunktion (GFR <60 ml/min/1,73 m2) och rekommenderas inte till andra patienter.


Litium: reversibla ökningar av serumlitiumkoncentration och toxicitet har rapporterats vid samtidig användning av litium med ACE-hämmare. Liknande effekter har hittills rapporterats i mycket sällsynta fall med irbesartan. Dessutom reduceras litiumclearance av tiazider vilket innebär att risken för litiumtoxicitet skulle kunna vara ökad med COAPROVEL. Därför är kombinationen av litium och COAPROVEL inte att rekommendera (se avsnitt Varningar och försiktighet). Om kombinationen bedöms nödvändig rekommenderas noggrann kontroll av serumlitiumnivåerna.


Läkemedel som påverkar kalium: den kaliumutarmande effekten av hydroklortiazid är försvagad genom den kaliumsparande effekten av irbesartan. Denna effekt av hydroklortiazid på serumkalium skulle emellertid kunna förväntas att bli förstärkt av andra läkemedel som förknippats med kaliumförluster och hypokalemi (som t ex andra kalium-diuretika, laxermedel, amfotericin, karbenoxolon, G penicillin-natrium). Erfarenheter av användning av andra läkemedel, som motverkar renin-angiotensinsystemet, har dock visat att samtidig användning av kaliumsparande diuretika, kaliumsupplement, saltersättningsmedel som innehåller kalium eller andra läkemedel, som kan höja serumkalium­nivåerna (t ex heparinnatrium), kan medföra ökningar i serumkalium-koncentrationen. Adekvat monitorering av serumkalium rekommenderas hos risk­patienter (se avsnitt Varningar och försiktighet).


Läkemedel som påverkas av serumkaliumförändringar: periodisk kontroll av serumkaliumnivåerna rekommenderas när COAPROVEL ges med läkemedel som påverkas negativt av störningar i serumkaliumnivåerna (t ex digitalisglykosider, antiarytmika).


Icke-steroida antiinflammatoriska läkemedel: när angiotensin II-antagonister ges samtidigt med icke-steroida antiinflammatoriska läkemedel (dvs selektiva COX-2-hämmare, acetylsalicylsyra (>3 g/dag) och icke-selektiva NSAIDs) kan den antihypertensiva effekten försvagas.
Som för ACE-hämmare, kan samtidig användning av angiotensin II-antagonister och NSAIDs leda till en ökad risk för försämrad njurfunktion, inklusive möjlig akut njursvikt, och en ökning av serumkalium, särskilt hos patienter med redan dålig njurfunktion. Kombinationen skall ges med försiktighet, särskilt till äldre. Patienterna skall vara adekvat hydrerade och det bör övervägas att kontrollera njurfunktionen efter insättandet av samtidig behandling och regel­bundet därefter.


Övrig information om interaktioner med irbesartan: i kliniska studier påverkades inte irbesartans farmakokinetik av hydroklortiazid. Irbesartan metaboliseras huvudsakligen av CYP2C9 och i mindre utsträckning genom glukuroni­dering. Inga signifikanta farmakokinetiska eller farmakodynamiska interaktioner observerades då irbesartan gavs samtidigt med warfarin, ett läkemedel som metaboliseras av CYP2C9. Effekten av CYP2C9-inducerare, såsom rifampicin, på irbesartans farmakokinetik har inte utvärderats. Digoxins farmakokinetik påverkades inte vid samtidig administrering av irbesartan.


Övrig information om interaktioner med hydroklortiazid: vid samtidig administrering kan följande läkemedel interagera med tiaziddiuretika:


Alkohol: förstärkning av ortostatisk hypotension kan inträffa;


Antidiabetika (orala läkemedel och insuliner): dosjustering av det anti­diabe­tiska läkemedlet kan krävas (se avsnitt Varningar och försiktighet);


Kolestyramin- och kolestipolresiner: absorptionen av hydroklortiazid försämras i närvaro av anjonbytare. COAPROVEL bör tas minst en timme före eller fyra timmar efter dessa läkemedel;


Kortikosteroider, ACTH: elektrolyt-utarmning, särskilt hypokalemi, kan förstärkas;


Digitalis glykosider: tiazid-inducerad hypokalemi eller hypomagnesemi befrämjar uppkomsten av digitalis-inducerade hjärt-arytmier (se avsnitt Varningar och försiktighet);


Icke-steroida anti-inflammatoriska medel: administrering av icke-steroida anti-inflammatoriska medel kan reducera den diuretiska, natriuretiska och antihypertensiva effekten av tiaziddiuretika hos vissa patienter;


Pressorsubstanser (t ex noradrenalin): effekten av pressor-aminer kan minska, men inte i sådan utsträckning att användning av dessa uteslutes;


Icke-depolariserande muskelavslappnande medel (t ex tubokurarin): effekten av icke-depolariserande muskelavslappnande medel kan förstärkas av hydroklortiazid;


Medel mot gikt: dosjusteringar av läkemedel mot gikt kan bli nödvändiga då hydroklortiazid kan höja urinsyranivåerna i serum. Dosökning av probenecid eller sulfinpyrazon kan bli nödvändig; samtidigt intag av tiazid-diuretika kan öka incidensen av överkänslighetsreaktioner mot allopurinol;


Kalciumsalter: tiaziddiuretika kan öka serumkalciumnivåerna p g a minskad utsöndring. Om kalciumsupplement eller kalciumsparande läkemedel (såsom vitamin D behandling) måste ges, så bör kalciumnivåerna kontrolleras och kal­ciumdosen justeras i enlighet därmed;


Karbamazepin: samtidig användning av karbamazepin och hydroklortiazid har associerats med risk för symptomatisk hyponatremi. Elektrolyter ska följas upp under samtidig behandling. Om möjligt ska annan klass av diuretika användas;


Andra interaktioner: den hypoglykemiska effekten av beta-blockerare och diazoxid kan förstärkas av tiazider. Antikolinergika (t ex atropin, beperiden) kan öka biotillgängligheten av tiazid-diuretika genom att minska den gastrointestinala motiliteten och magens tömningshastighet. Tiazider kan öka risken för biverkningar orsakat av amantadin. Tiazider kan minska den renala utsöndringen av cytotoxiska läkemedel (som t ex cyklosfosfamid, metotrexat) samt potentiera deras myelosuppressiva effekter.

Graviditet  (Läs mer om graviditet)

Kategori  D.


Angiotensin II-receptorantagonister (AIIRA):


AIIRAs bör inte användas under graviditetens första trimester (se avsnitt Varningar och försiktighet). AIIRAs är kontraindicerat under graviditetens andra och tredje trimester (se avsnitt Kontraindikationer och Varningar och försiktighet).


Epidemiologiska data rörande risk för fosterskada efter användning av ACE-hämmare under graviditetens första trimester är inte entydiga, en något ökad risk kan inte uteslutas. Det finns inga kontrollerade epidemiologiska data rörande risken för Angiotensin II Receptor Antagonister (AIIRAs), men motsvarande risker kan finnas för denna läkemedelgrupp. Om inte fortsatt AIIRAs behandling anses nödvändig, bör patienter som planerar graviditet, erhålla alternativ blodtryckssänkande behandling där säkerhetsprofilen är väl dokumenterad för användning under graviditet. Vid konstaterad graviditet bör behandling med AIIRAs avbrytas direkt och, om lämpligt, bör en alternativ behandling påbörjas.


Det är känt att behandling med AIIRAs under andra och tredje trimestern kan inducera human fostertoxicitet (nedsatt njurfunktion, oligohydramnios, hämning av skallförbening) och neonatal toxicitet (njursvikt, hypotension, hyperkalemi). (Se avsnitt Prekliniska uppgifter).
Om exponering för AIIRAs förekommit under graviditetens andra trimester rekommenderas ultraljudskontroll av njurfunktion och skalle.
Spädbarn vars mödrar har använt AIIRAs bör observeras noggrant med avseende på hypertension (se avsnitt Kontraindikationer och Varningar och försiktighet).


Hydroklortiazid:


Det finns begränsad erfarenhet av hydroklortiazidbehandling under graviditet, särskilt under den första trimestern. Data från djurstudier är otillräckliga. Hydroklortiazid passerar placentan. Baserat på hydroklortiazids farmakologiska verkningsmekanism kan användning under den andra och tredje trimestern påverka placentaperfusionen negativt och ge oönskade effekter på foster och nyfödda såsom ikterus, elektrolytrubbningar och trombocytopeni.
Hydroklortiazid ska inte användas mot graviditetsödem, hypertoni under graviditeten eller preeklampsi på grund av risken för att minskad plasmavolym eller nedsatt placentaperfusion uppstår utan att det ger effekt på sjukdomsförloppet.
Hydroklortiazid ska inte användas för behandling av essentiell hypertoni hos gravida kvinnor utom i sällsynta fall där ingen annan behandling kan användas.


Då COAPROVEL innehåller hydroklortiazid rekommenderas det inte under första trimestern av graviditeten. Byte till lämplig alternativ behandling bör genomföras före en planerad graviditet.

Amning  (Läs mer om amning)

Grupp  IVa.


Angiotensin II-receptorantagonister (AIIRA):


Eftersom ingen information angående användning av COAPROVEL under amning finns, rekommenderas inte COAPROVEL utan i stället är alternativa behandlingar med bättre dokumenterad säkerhetsprofil att föredra under amning, speciellt vid amning av nyfödda eller prematura barn.


Det är okänt om irbesartan eller dess metaboliter utsöndras i bröstmjölk.
Tillgängliga farmakodynamiska/toxikologiska data från råttor har visat att irbesartan och dess metaboliter utsöndras i mjölk (för mer detaljer, se avsnitt Prekliniska uppgifter).


Hydroklortiazid:


Små mängder hydroklortiazid utsöndras i bröstmjölk. Höga doser av tiazider orsakar kraftig diures vilket kan hämma mjökproduktionen. Behandling med COAPROVEL under amning rekommenderas ej. Om COAPROVEL används under amning ska doserna hållas så låga som möjligt.

Fertilitet

Irbesartan hade ingen effekt på fertiliteten hos råttor eller deras avkomma. Råttorna hade behandlats upp till de dosnivåer som inducerade de första tecknen på parental toxicitet (se avsnitt Prekliniska uppgifter).

Trafik

Inga studier har utförts på förmågan att köra bil eller använda maskiner. Baserat på dess farmakodynamiska egenskaper är det ej troligt att COAPROVEL påverkar denna förmåga. Vid framförande av fordon eller användning av maskiner, bör hänsyn tagas till att tillfällig yrsel eller trötthet kan inträffa under behandling av hypertoni.

Biverkningar


Kombinationen irbesartan/hydroklortiazid:

Hos 898 hypertonipatienter som behandlats med olika doser irbesartan/hydroklortiazid (intervall: 37,5 mg/6,25 mg till 300 mg/25 mg) i placebokontrollerade studier upplevde 29,5% av patienterna biverkningar. De mest frekvent rapporterade biverkningarna var yrsel (5,6%), trötthet (4,9%), illamående/kräkningar (1,8%) och förändrad miktion (1,4%). Vidare var ökning av s-urea (BUN) (2,3%), kreatinkinas (1,7%) och kreatinin (1,1%) vanligt förekommande i studierna.


Lista 1 visar biverkningar som sågs i spontanrapportering och i placebokontrollerade studier.


Frekvensen av biverkningar listade nedan definieras enligt följande konvention:
mycket vanliga (≥1/10); vanliga (≥1/100 till <1/10); mindre vanliga (≥1/1 000 till <1/100); sällsynta (≥1/10 000 till <1/1 000); mycket sällsynta (<1/10 000). Biverkningarna presenteras inom varje frekvensområde efter fallande allvarlighetsgrad.


Lista 1: Biverkningar i placebokontrollerade studier och spontana rapporter

Undersökningar:

Vanliga: ökning av s-urea (BUN), kreatinin och kreatinkinas

Mindre vanliga: minskat serumkalium och natrium

Hjärtat:

Mindre vanliga: synkope, hypotoni, takykardi, ödem

Centrala och perifera nervsystemet:

Vanliga: yrsel

Mindre vanliga: ortostatisk yrsel

Ingen känd frekvens: huvudvärk

Öron och balansorgan:

Ingen känd frekvens: tinnitus

Andningsvägar, bröstkorg och mediastinum:

Ingen känd frekvens: hosta

Magtarmkanalen:

Vanliga: illamående/kräkningar

Mindre vanliga: diarré

Ingen känd frekvens: dyspepsi, dysgeusi

Njurar och urinvägar:

Vanliga: förändrad miktion

Ingen känd frekvens: nedsatt njurfunktion, inklusive enstaka fall av njursvikt hos riskpatienter (se avsnitt Varningar och försiktighet)

Muskuloskeletala systemet och bindväv:

Mindre vanliga: svullnad av extremiteter

Ingen känd frekvens: artralgi, myalgi

Metabolism och nutrition:

Ingen känd frekvens: hyperkalemi

Blodkärl:

Mindre vanliga: rodnad

Allmänna symtom och/eller symtom vid administreringsstället:

Vanliga: trötthet

Immunsystemet:

Ingen känd frekvens: fall av överkänslighetsreaktioner såsom angioödem, hudutslag och urtikaria

Lever och gallvägar:

Mindre vanliga: gulsot

Ingen känd frekvens: hepatit, störd leverfunktion

Reproduktionsorgan och bröstkörtel:

Mindre vanliga: sexuell dysfunktion, förändring av libido


Ytterligare information om de enskilda substanserna: förutom de biverkningar som listats ovan för kombinationsprodukten kan andra biverkningar, som tidigare rapporterats för någon av de enskilda komponenterna, utgöra möjliga biverkningar för COAPROVEL. Lista 2 och 3 nedan beskriver biverkningar som rapporterats för de enskilda komponenterna i COAPROVEL.


Lista 2: Biverkningar rapporterade vid användning av irbesartan i monoterapi

Allmänna symtom och/eller symtom vid administreringsstället:

Mindre vanliga: bröstsmärtor


Lista 3: Biverkningar rapporterade vid användning av hydroklortiazid i monoterapi

Undersökningar:

Ingen känd frekvens: elektrolytrubbningar (inklusive hypokalemi och hyponatremi, se avsnitt Varningar och försiktighet), hyperurikemi, glukosuri, hyperglukemi, ökade kolesterol- och triglyceridnivåer

Hjärtat:

Ingen känd frekvens: hjärtarytmier

Blodet och lymfsystemet:

Ingen känd frekvens: aplastisk anemi, benmärgsdepression, neutro­peni/agranulocytos, hemolytisk anemi, leukopeni, trombocytopeni

Centrala och perifera nervsystemet:

Ingen känd frekvens: vertigo, parestesier, yrsel, rastlöshet

Ögon:

Ingen känd frekvens: övergående dimsyn, xantopsi, akut myopi och akut sekundär trångvinkelglaukom

Andningsvägar, bröstkorg och mediastinum:

Ingen känd frekvens: andningspåverkan (inkluderande pneumoni och lungödem)

Magtarmkanalen:

Ingen känd frekvens: pankreatit, anorexi, diarré, obstipation, magbesvär, sialoadenit, aptitförlust

Njurar och urinvägar:

Ingen känd frekvens: interstitiell nefrit, njursvikt

Hud och subkutan vävnad:

Ingen känd frekvens: anafylaktiska reaktioner, toxisk epidermal nekrolys, nekrotiserande angit (vaskulit, kutan vaskulit), kutan lupus erytematosus-liknande hudreaktioner, reaktivering av kutan lupus erytematosus, fotosensitivitetsreaktioner, hudutslag, urtikaria

Muskuloskeletala systemet och bindväv:

Ingen känd frekvens: svaghet, muskelkramper

Blodkärl:

Ingen känd frekvens: postural hypotension

Allmänna symtom och/eller symtom vid administreringsstället:

Ingen känd frekvens: feber

Lever och gallvägar:

Ingen känd frekvens: gulsot (intrahepatisk gallstas)

Psykiska störningar:

Ingen känd frekvens: depression, sömnstörningar


Dosberoende biverkningar av hydroklortiazid (särskilt elektrolytrubbningar) kan öka då dosen hydroklortiazid höjs.


Rapportering av misstänkta biverkningar

Det är viktigt att rapportera misstänkta biverkningar efter att läkemedlet godkänts. Det gör det möjligt att kontinuerligt övervaka läkemedlets nytta-riskförhållande. Hälso- och sjukvårdspersonal uppmanas att rapportera varje misstänkt biverkning till Läkemedelsverket, www.lakemedelsverket.se. Postadress

Läkemedelsverket
Box 26
751 03 Uppsala

Överdosering

Ingen specifik information finns om behandling av överdosering med COAPROVEL. Patienten skall övervakas noggrant, och behandlingen bör vara symtomatisk och understödjande. Hanteringen beror på tiden sedan in­tagandet och symtomens svårighetsgrad. Föreslagna åtgärder inkluderar fram­kallande av kräkning och/eller magsköljning. Aktivt kol kan vara användbart vid behandling av överdosering. Serumelektrolyter och kreatinin bör följas frekvent. Om hypotension inträffar, bör patienten läggas ner, och snabbt tillföras salt och volymersättningsmedel.


De troligaste effekterna av överdosering med irbesartan kan förväntas vara hypotension och takykardi; bradykardi skulle också kunna inträffa.


Överdosering med hydroklortiazid är associerad med elektrolytutarmning (hypokalemi, hypokloremi, hyponatremi) och dehydrering som ett resultat av alltför stark diures. De vanligaste tecknen och symtomen på överdosering är illamående och dåsighet. Hypokalemi kan resultera i muskel­spasmer och/eller accentuera arytmier i samband med samtidigt bruk av digitalis eller vissa anti­arytmiska läkemedel.


Irbesartan avlägsnas ej genom hemodialys. I vilken mån hydroklortiazid avlägsnas genom hemodialys är inte fastställt.

Farmakodynamik

COAPROVEL är en kombination av en angiotensin-II receptor antagonist, irbesartan, och ett tiazid-diuretikum, hydroklortiazid. Kombinationen av dessa substanser har en additiv blodtryckssänkande effekt, genom att reducera blodtrycket mer än de enskilda komponenterna var för sig.


Irbesartan är en potent, oralt aktiv, selektiv angiotensin-II receptorantagonist (typ AT1). Den förväntas blockera alla effekter av angiotensin-II, medierade via AT1 receptorn, oberoende av källa eller syntesväg för angiotensin-II. Den selektiva antagonismen mot angiotensin-II (AT1) receptorerna ger ökningar i plasma-reninnivåerna och angiotensin-II-nivåerna och en sänkning av plasma-aldosteronkoncentrationerna. Serumkalium påverkas ej signifikant av enbart irbesartan vid rekommenderade doser hos patienter utan risk för obalans i elektrolyterna (se avsnitt Varningar och försiktighet och Interaktioner). Irbesartan hämmar ej ACE (kininas-II), ett enzym som genererar angiotensin-II och som också bryter ned bradykinin till inaktiva metaboliter. Irbesartan fordrar ej metabolisk aktivering.


Hydroklortiazid är ett tiaziddiuretikum. Verkningsmekanismen för den antihypertensiva effekten av ett tiaziddiuretikum är ej fullständigt känd. Tiazider påverkar den tubulära återabsorptionen av elektrolyter och ökar utsöndringen av natrium och klorid i ungefär samma omfattning. Den diuretiska effekten av hydroklortiazid reducerar plasmavolymen, ökar plasmareninaktiviteten, ökar aldosteroninsöndringen, vilket resulterar i ökade förluster av kalium och bikarbonat genom urinen och minskade serumkaliumnivåer. Troligen på grund av blockad av renin-angiotensin-aldosteronsystemet, tenderar en samtidig administrering av irbesartan att motverka förlusten av kalium som förknippas med tiaziddiuretika. Efter oral administrering av hydroklortiazid, påbörjas diuresen inom 2 timmar, når sitt maximum efter ungefär 4 timmar och kvarstår under 6 till 12 timmar.


Kombinationen av hydroklortiazid och irbesartan ger dosrelaterade additiva blodtryckssänkningar inom rekommenderat dosintervall. Tillägg av 12,5 mg hydroklortiazid till 300 mg irbesartan en gång dagligen till patienter som ej kontrollerats tillräckligt på 300 mg irbesartan enbart gav en ytterligare placebo-korrigerad diastolisk blodtryckssänkning vid dalvärdet (24 timmar efter dosering) på 6,1 mm Hg. Kombinationen av 300 mg irbesartan och 12,5 mg hydroklortiazid ger totalt sett en placebokorrigerad systolisk/diastolisk sänkning på upp till 13,6/11,5 mm Hg.


Begränsade kliniska data (7 av 22 patienter) tyder på att patienter som inte kontrolleras med kombinationen 300 mg/12,5 mg kan göra detta då dosen ökas till 300 mg/25 mg. Hos dessa patienter observerades en ytterligare blodtryckssänkande effekt, både systoliskt (SBP) och diastoliskt (DBP) (13,3 respektive 8,3 mm Hg).


Dosering en gång dagligen med 150 mg irbesartan och 12,5 mg hydroklortiazid gav en systolisk/diastolisk placebokorrigerad blodtryckssänkning vid dalvärdet (24 timmar efter dosintag) på i medeltal 12,9/6,9 mm Hg hos patienter med mild till måttlig hypertoni. Den maximala effekten erhålles inom 3-6 timmar. Ambulatorisk blodtrycksuppföljning har visat att kombinationen 150 mg irbesartan och 12,5 mg hydroklortiazid givet en gång dagligen ger en jämn reduktion av blodtrycket under en 24-timmars period med en genomsnittlig 24 timmars placebokorrigerad systolisk/diastolisk blodtryckssänkning på 15,8/10 mm Hg. Vid ambulatorisk blodtrycksuppföljning var dalvärdet i för­hållande till den maximala effekten av COAPROVEL 150 mg/12,5 mg 100%. Mätt med blodtrycksmanschett under mottagningsbesök var dalvärdet i förhållande till maximal effekt 68% och 76% för COAPROVEL 150 mg/12,5 mg respektive COAPROVEL 300 mg/12,5 mg. Dessa 24-timmars effekter observerades utan alltför kraftiga maximala blodtryckseffekter och är förenliga med säker och effektiv blodtryckssänkning över doseringsintervallet en gång dagligen.


Hos patienter som inte adekvat kunnat kontrolleras på 25 mg hydroklortiazid enbart, ger tillägg av irbesartan en ytterligare placebo-korrigerad systolisk/diastolisk reduktion av blodtrycket på i medeltal 11,1/7,2 mm Hg.


Den blodtryckssänkande effekten av irbesartan i kombination med hydroklortiazid är märkbar efter första dosen och har till stor del framträtt inom 1-2 veckor, med maximal effekt inom 6-8 veckor. I långtidsstudier har effekten av irbesartan/hydroklortiazid bibehållits i mer än ett år. Även om detta ej specifikt studerats med COAPROVEL har ”Rebound”-hypertoni ej observerats med irbesartan eller hydroklortiazid.


Effekten av kombinationen av irbesartan och hydroklortiazidmorbiditet och mortalitet har ej studerats. Epidemiologiska studier har visat att långtidsbehandling med hydroklortiazid reducerar risken för kardiovaskulär mortalitet och morbiditet.


Det föreligger ingen skillnad i terapisvar med COAPROVEL oavsett ålder eller kön. Som för andra läkemedel som påverkar renin-angiotensinsystemet, har svarta hypertoniker en märkbart sämre respons på irbesartan i monoterapi. När irbesartan ges tillsammans med en låg dos hydroklortiazid (t ex 12,5 mg dagligen) är den antihypertensiva effekten hos svarta patienter i det närmaste samma som den hos icke-svarta patienter.


Effekt och säkerhet av COAPROVEL som initial behandling vid grav hypertoni (definierad som SeDBP ≥110 mmHg) utvärderades i en randomiserad, dubbelblind, 8-veckors multicenterstudie med parallella grupper och aktiv kontroll. Totalt 697 patienter randomiserades i förhållandet 2:1 till antingen irbesartan/hydroklortiazid 150 mg/12,5 mg eller till irbesartan 150 mg och upptitrerades (utan att mäta effekten av den lägre dosen) efter en vecka till irbesartan/hydroklortiazid 300 mg/25 mg eller till irbesartan 300 mg.


Studien inkluderade 58% män. Patienternas medelålder var 52,5 år, 13% var ≥65 år och endast 2% var ≥75 år gamla. Tolv procent (12%) av patienterna var diabetiker, 34% hade hyperlipidemi och den vanligaste hjärtkärl-sjukdomen var stabil angina pectoris hos 3,5% av deltagarna.


Det huvudsakliga syftet med denna studie var att jämföra andelen patienter vars SeDBP var kontrollerat (SeDBP <90 mmHg) efter 5 veckors behandling. Fyrtiosju procent (47,2%) av patienterna som fick kombinationsbehandling nådde dalvärde SeDBP <90 mmHg jämfört med 33,2% av patienterna som fick irbesartan (p = 0,0005). Blodtrycket vid baslinjen var i genomsnitt cirka 172/113 mmHg i vardera behandlingsgrupp och sänkningarna i SeSBP/SeDBP efter 5 veckor var 30,8/24,0 mmHg och 21,1/19,3 mmHg för irbesartan/hydroklortiazid respektive irbesartan (p < 0,0001).


Typ och frekvens av de biverkningar som rapporterades hos patienter behandlade med kombinationen var jämförbar med biverkningsprofilen för patienter i monoterapi. Under den 8 veckor långa behandlingsperioden rapporterades inga fall av synkope i någon av behandlingsgrupperna. Det var 0,6% och 0% av patienterna som rapporterade hypotoni och 2,8% och 3,1% av patienterna som rapporterade yrsel som biverkan i kombinations- respektive monoterapi­gruppen.

Farmakokinetik

Samtidig administrering av hydroklortiazid och irbesartan har ingen effekt på respektive läkemedels farmakokinetik.


Irbesartan och hydroklortiazid är oralt verksamma läkemedel som inte kräver biotransformering för att utöva aktivitet. Efter oral administrering av CO­APROVEL är den absoluta biotillgängligheten 60-80% och 50-80% för irbesartan respektive hydroklortiazid. Föda påverkar ej biotillgängligheten av CO­APROVEL. Maximala plasmakoncentrationen uppnås 1,5-2 timmar efter oral administrering för irbesartan och efter 1-2,5 timmar för hydroklortiazid.


Plasmaproteinbindningen för irbesartan är cirka 96% med försumbar bindning till blodcellskomponenterna. Distributionsvolymen för irbesartan är 53-93 liter. Hydroklortiazid är proteinbundet till 68% i plasma, och den skenbara distributionsvolymen är 0,83-1,14 l/kg.


Irbesartan uppvisar linjär och dosproportionell farmakokinetik i dosområdet 10-600 mg. En proportionellt mindre ökning av den orala absorptionen observerades vid doser över 600 mg; orsaken till detta är okänd. Totala och renala clearance är 157-176 respektive 3-3,5 ml/min. Den terminala halveringstiden vid elimination av irbesartan är 11-15 timmar. Steady state för plasmakoncentrationen uppnås inom 3 dagar efter påbörjande av dosering en gång dagligen. Begränsad ackumulation av irbesartan (<20%) ses i plasma efter upprepade doser en gång dagligen. I en studie har något högre plasmakoncentrationer av irbesartan observerats hos kvinnliga hypertoniker. Det förelåg emellertid ingen skillnad i halveringstid och ackumulation av irbesartan. Dosjustering är ej nödvändig för kvinnliga patienter. AUC och Cmax värden för irbesartan var också något högre för äldre patienter (≥65 år) än för yngre (18-40 år). Den terminala halveringstiden var dock inte signifikant förändrad. Dosjusteringar är ej nödvändiga hos äldre patienter. Halveringstiden i medeltal i plasma för hydroklortiazid har rapporterats variera mellan 5-15 timmar.


Efter oral eller intravenös administrering av 14C-irbesartan utgörs 80-85% av radioaktiviteten i plasma av oförändrat irbesartan. Irbesartan metaboliseras i levern via glukuronidkonjugering och oxidering. Huvudmetabolit i plasma är irbesartanglukuronid (cirka 6%). In vitro-studier visar att irbesartan primärt oxideras av cytokrom P450 enzymet CYP2C9; isoenzymet CYP3A4 har försumbar effekt. Irbesartan och dess metaboliter elimineras både via gallan och urinen. Efter antingen oral eller intravenös administrering av 14C-irbesartan återfinns cirka 20% av radioaktiviteten i urinen och resterande del i feces. Mindre än 2% av dosen utsöndras som oförändrat irbesartan i urinen. Hydroklortiazid metaboliseras ej men utsöndras snabbt genom njurarna. Minst 61% av oral dos elimineras oförändrad inom 24 timmar. Hydroklortiazid passerar placenta-, men ej blodhjärnbarriären, och utsöndras i bröstmjölk.


Nedsatt njurfunktion: hos patienter med nedsatt njurfunktion eller hos patienter i hemodialys är de farmakokinetiska parametrarna för irbesartan ej signifikant förändrade. Irbesartan avlägsnas ej genom hemodialys. Hos patienter med kreatininclearance <20 ml/min har halveringstiden för elimination av hydroklortiazid rapporterats öka till 21 timmar.


Nedsatt leverfunktion: hos patienter med mild till måttlig cirros är de farmakokinetiska parametrarna för irbesartan ej signifikant förändrade. Studier har ej genomförts på patienter med svårt nedsatt leverfunktion.

Prekliniska uppgifter


Irbesartan/hydroklortiazid: den potentiella toxiciteten av irbesartan/hydroklortiazid kombinationen efter oral administrering utvärderades hos råttor och macaque-apor i studier på upp till 6 månader. Inga toxikologiska fynd av betydelse för terapeutisk användning hos människor sågs.
Följande förändringar, observerade hos råttor och
macaque-apor, som fick irbesartan/hydroklortiazid i kombinationen 10/10 och 90/90 mg/kg/dag, sågs också med ett av de två läkemedlen enbart och/eller var sekundära till minskningen i blodtryck (inga signifikanta toxikologiska interaktioner observerades):

  • njurförändringar, karaktäriserade av lätta ökningar i serumurea och kreatinin och hyperplasi/hypertrofi av den juxtaglomerulära apparaten, vilket är en direkt följd av interaktioner av irbesartan med renin-angiotensin-systemet;

  • lätta sänkningar av erytrocyt-parametrar (erytrocyter, hemoglobin, hematokrit);

  • färgförändring, sår och fokal nekros av magslemhinnan observerades hos få råttor i en 6-månaders toxicitetsstudie med irbesartan 90 mg/kg/dag, hydroklortiazid 90 mg/kg/dag, och irbesartan/hydroklortiazid 10/10 mg/kg/dag. Dessa lesioner observerades inte hos macaque-apor.

  • minskningar av serumkalium på grund av hydroklortiazid, delvis förhindrade när hydroklortiazid gavs i kombination med irbesartan.

De flesta av de ovan nämnda effekterna tycks bero på den farmakologiska aktiviteten av irbesartan (blockad av angiotensin-II-inducerad hämning av reninfrisättning, med stimulering av de reninproducerande cellerna) och förekommer även med hämmare av ACE. Dessa fynd tycks ej ha någon betydelse för använd­ning av terapeutiska doser av irbesartan/hydroklortiazid på människa.


Inga teratogena effekter har observerats hos råttor som givits irbesartan och hydroklortiazid i kombination i doser som givit toxicitet hos modern. Effekten av kombinationen av irbesartan/hydroklortiazid på fertiliteten har ej utvärderats i djurstudier, eftersom det inte finns några tecken på negativa effekter på fertiliteten på djur eller människa med vare sig irbesartan eller hydroklortiazid givet enbart. Emellertid har en annan angiotensin-II antagonist, administrerad för sig, påverkat fertilitetsparametrar hos djur. Dessa fynd observerades också med lägre doser av denna angiotensin-II antagonist när denna gavs i kombination med hydroklortiazid.


Det fanns inga tecken på mutagenicitet eller klastogenicitet med kombinationen irbesartan/hydroklortiazid. Den carcinogena potentialen med irbesartan och hydroklortiazid i kombination har ej utvärderats i djurstudier.


Irbesartan: inga tecken på systemtoxicitet eller onormal toxicitet på målorgan förelåg vid kliniskt relevanta doser. I icke-kliniska säkerhetsstudier orsakade höga doser av irbesartan (≥250 mg/kg/dag hos råttor och ≥100 mg/kg/dag hos macaque-apor) en sänkning av laboratorievärden för röda blodkroppar (erytrocyter, hemoglobin, hemotokrit). Hos råttor och macaque-apor inducerade irbesartan i mycket höga doser (≥500 mg/kg/dag) degenerativa förändringar i njurarna (såsom interstitiell nefrit, tubulär dilatation, basofila tubuli, ökade plasmakoncentrationer av urinämne och kreatinin) vilka anses sekundära till den hypotensiva effekten av läkemedlet som medförde minskad renal perfusion. Vidare inducerade irbesartan hyperplasi/hypertrofi av de juxtaglomerulära cellerna (hos råttor vid doser ≥90 mg/kg/dag, hos macaque-apor vid doser på ≥10 mg/kg/dag). Alla dessa förändringar ansågs orsakade av den farmakologiska effekten av irbesartan. Vid terapeutiska doser av irbesartan till människa, synes hyperplasin/hypertrofin av de juxtaglomerulära cellerna ej ha någon relevans.
Det fanns inga tecken på mutagenicitet, klastogenicitet eller karcinogenicitet.
I studier på han- och honråttor påverkades inte fertiliteten eller den reproduktiva förmågan, inte heller vid orala doser av irbesartan som orsakade viss parental toxicitet (från 50 till 650 mg/kg/dag), inklusive mortalitet vid den högsta dosen. Ingen signifikant påverkan av antalet gulkroppar, implantationer eller levande foster observerades. Irbesartan påverkade inte avkommans överlevnad, utveckling eller reproduktion. Djurstudier visar att radioisotopmärkt irbesartan kan påvisas hos rått- och kaninfoster. Irbesartan utsöndras i mjölken hos ammande råttor.
Djurstudier med irbesartan visade på råttfoster övergående toxiska effekter (förstorat njurbäcken, hydrouretär eller subkutant ödem), som försvann efter födseln. Hos kaniner observerades abort eller tidig resorption vid doser, som hos modern orsakade signifikant toxicitet inklusive död. Inga teratogena effekter sågs hos råtta eller kanin.


Hydroklortiazid: även om osäkra tecken på genotoxicitet eller karcinogenicitet setts i en del experimentella modeller, så har omfattande klinisk erfarenhet med hydroklortiazid ej visat på ett samband mellan dess användning och en ökning av cancer.

Innehåll

1 filmdragerad tablett 150 mg/12,5 mg innehåller: Irbesartan 150 mg, hydroklortiazid 12,5 mg, laktos 38,5 mg (som laktosmonohydrat), mikrokristallin cellulosa, kroskarmellosnatrium, hypromellos, kiseldioxid, magnesiumstearat, titandioxid, makrogol 3000, röd och gul järnoxid, karnaubavax.

1 filmdragerad tablett 300 mg/12,5 mg innehåller: Irbesartan 300 mg, hydroklortiazid 12,5 mg, laktos 89,5 mg (som laktosmonohydrat), mikrokristallin cellulosa, kroskarmellosnatrium, hypromellos, kiseldioxid, magnesiumstearat, titandioxid, makrogol 3000, röd och gul järnoxid, karnaubavax.

1 filmdragerad tablett 300 mg/25 mg innehåller: Irbesartan 300 mg, hydroklortiazid 25 mg, laktos 53,3 mg (som laktosmonohydrat), mikrokristallin cellulosa, kroskarmellosnatrium, pregelatiniserad majsstärkelse, kiseldioxid, magnesiumstearat, hypromellos, titandioxid, makrogol 3350, röd, gul och svart järnoxid, karnaubavax.

Miljöpåverkan (Läs mer om miljöpåverkan)

Irbesartan

Miljörisk: Användning av irbesartan har bedömts medföra försumbar risk för miljöpåverkan.
Nedbrytning: Irbesartan är potentiellt persistent.
Bioackumulering: Irbesartan har låg potential att bioackumuleras.


Läs mer

Detaljerad miljöinformation

Screening PEC/PNEC calculation.


PEC/PNEC = 0,48/704= 0,0007

PEC/PNEC ≤ 0,1


Use of the medicine has been considered to result in insignificant environmental risk.


PEC is based on the following data:

A = 3 134.7 kg (2008 data from Läkemedelsstatistik AB, LSAB).

PEC = 1,5 x 10-4 x 3 134.7 = 0,48 μg/L


Ecotoxicological studies


Green alga (Pseudokirchneriella subcapitata):

EbC50 72 h (biomass) =79 000 μg/L (OECD 201)

NOEC (< 10% inhibition) = 7 200 μg/L


ErC50 72 h (growth inhibition) 460 000 μg/L (OECD 201)

NOEC (< 10% inhibition) = 23 000 μg/L


Water-flea, Daphnia magna:

EC50 48 h = 191 000 μg/L (FDA 4.08)

NOEC = 86 400 μg/L


Water-flea, Daphnia magna:

NOEC = 10 400 µg/l (OECD 211 Reproduction test, 21 days)


Rainbow trout (Oncorhynchus mykiss)

LC50 96 h > 290 000 μg/L, (highest concentration tested, OECD 203)

NOEC = 290 000 μg/L


Fathead minnow (Pimephales promelas)

NOEC = 7 040 µg/l (highest dose, OECD 210 Early Life Stage test)


Activated sludge

EC10 > 1 000 000 µg/l (highest dose, OECD 209)


Microorganisms


No adverse effect on microorganisms for concentrations up to 400 000 μg/L in a Mircobial Growth Inhibition study (FDA 4.02).


PNEC calculation


PNEC = lowest NOEC/10, where 10 is the assessment factor used (chronic toxicity data available for 3 different trophic levels). NOEC for fish (Pimephales promelas) has been used for this calculation since it is the most sensitive of the three tested species.


PNEC = 7 040/10 = 704 μg/L


Degradation


Irbesartan is not readily biodegradable (FDA 3.11). After 28 days 74% of 14C labeled Irbesartan was undegraded. Approximately 7,6% and 14,9% were accounted for as two more polar degradants and with a slight mineralization to carbon dioxide. These data suggest at least 20% Irbesartan is removed from waste water treatment systems via biodegradation.


Irbesartan is hydrolytically stable at pH 5. Irbesartan does undergo hydrolysis at pH 7 and 9. Half-lives: T1/2 (pH5) > 1 year ; T1/2 (pH7) = 40,1 days ; T1/2 (pH9) = 2.32 days

These data indicate hydrolysis may be an environmentally relevant depletion mechanism for Irbesartan (FDA 3.09).


Irbesartan underwent rapid photodegradation in aqueous media at pH 5, 7 and 9 with first order half-lives of 5,54 hours, 6,41 hours and 9,93 hours respectively. Half-lives for flat bodies of water with seasonal variation were estimated using quantum yields as summarized below (FDA 3.10).

pH 5: 6,24 hours (Summer 20ºN) and 504 hours (Winter, 50ºN);

pH 7: 7,75 hours (Summer 20ºN) and 588 hours (Winter, 50ºN);

pH 9: 11,5 hours (Summer 20ºN) and 1250 hours (Winter, 50ºN).

These data indicate photolysis may be an environmentally relevant depletion mechanism for Irbesartan.


Metabolism


Data on human metabolism and excretion are also available for irbesartan after both oral and intravenous administration. Approximately 76% of an orally administered dose is excreted in the feces with parent drug accounting for 23% of the administered dose. A small amount (~2%) of a glucuronide metabolite is excreted. Most of the metabolites of irbesartan are much less active than irbesartan (Reference: internal report Sanofi Study - Gougat, 1996). After human metabolism, the excreta would contain approximately 55% of the activity of the parent compound (assuming 100% pharmacological activity for the glucuronide metabolite).


Fate in Soil


Koc = 110 to 869, predicting moderate to high mobility in soil (FDA 3.08)

Bioaccumulation


Irbesartan has no significant bioaccumulation potential. The terminal half-life for irbesartan in humans is relatively short, ranging from 11-15 hours. In rats and monkeys the half-life is also short, approximately 13-19 hours after oral exposure.


Log Kow values at different pHs were as following: log Kow (pH 5) = 2,85 ; log Kow (pH 7) = 1,13 and log Kow (pH 9) < 1 respectively (FDA 3.02).


References


Gougat, J. 1996. Inhibitory Effects of SR 47436 (BMS 186295) Metabolites on [125I] AII Binding to Human Aortic Smooth Muscle Membranes. Sanofi Recherche In-House Code RS0038960806/01.

Heim, L.G. 1996. Soil/Sediment Adsorption-Desorption of 14C-Irbesartan (SR47436). ABC Laboratories, Inc.: Final Report #43088.

Lincoln, T. and Putnam, K. 1996. Hydrolysis as a Function of pH of 14C-Irbesartan (SR47436). ABC Laboratories, Inc.: Final Report #43092.

Mayes, D.L. 1996. Water Solubility (Shake Flask Method) of Irbesartan (SR47436). ABC Laboratories, Inc.: Final Report #43083.

Putnam, K. and Lincoln, T. 1996. Determination of the Aqueous Photodegradation of 14C-Irbesartan (SR47436). ABC Laboratories, Inc.: Final Report #43089.

Sayers, L., E. 2006. Irbesartan - Acute Toxicity to Rainbow Trout (Oncorhynchus mykiss) Under Static-Renewal Conditions. Springborn-Smithers Laboratories: Final Report # 12534.6286

Sayers, L., E. 2006. Irbesartan - Acute Toxicity to the Freshwater Green Alga, Pseudokirchneriella subcapitata. Springborn-Smithers Laboratories: Final Report # 12534.6285

Serak, K. 1996. Aerobic Biodegradation in Water Using 14C-Irbesartan (SR47436). ABC Laboratories, Inc.: Final Report #43090.

Stewart, D. and Yousuf, M. 1996. Determination of Octanol/Water Partition Coefficient (Shake Flask Method) of Irbesartan (SR47436). ABC Laboratories, Inc.: Final Report #43084.

Sword, M.C., et al. 1996. Static Acute Toxicity of Irbesartan (SR47436) to Daphnia magna. ABC Laboratories, Inc.: Final Report #43075.

Wood, J. 1996. Microbial Growth Inhibition by Irbesartan (SR47436). ABC Laboratories, Inc.: Final Report #43091.

Hantering, hållbarhet och förvaring

Förvaras vid högst 30°C. Förvaras i originalförpackningen. Fuktkänsligt.

Förpackningsinformation

Filmdragerad tablett 150 mg/12,5 mg (persikofärgad, bikonvex, oval, med ett hjärta på ena sidan och nummer 2875 på den andra)
98 styck kalenderförpackning, 648:-, (F)
Filmdragerad tablett 300 mg/12,5 mg (persikofärgad, bikonvex, oval, med ett hjärta på ena sidan och nummer 2876 på den andra)
98 styck kalenderförpackning, 949:50, (F)
Filmdragerad tablett 300 mg/25 mg (rosa, bikonvex, oval, med ett hjärta på ena sidan och nummer 2788 på den andra)
98 styck kalenderförpackning, 719:50, (F)

Följande produkter har även parallelldistribuerade förpackningar:
Filmdragerad tablett  150 mg/12,5 mg
Filmdragerad tablett  300 mg/12,5 mg
Filmdragerad tablett  300 mg/25 mg

Välj läkemedelstext
Hitta direkt i texten
Av