Indikationer
För symtomatisk behandling av lokala smärttillstånd av lätt till måttlig intensitet i samband med muskel och ledskador, t.ex. sportskador.
Kontraindikationer
• Överkänslighet mot den aktyiva substansen eller mot något hjälpämne som anges som innehållet.
• Patienter som fått symtom med astma, urtikaria eller akut rinit vid intag av acetylsalicylsyra eller andra antiinflammatoriska medel av icke-steroid natur (NSAID).
• Tredje trimestern av graviditeten.
Diklofenak Apofri gel ska inte användas av barn och ungdomar under 14 år.
Dosering
Vuxna och ungdomar över 14 års ålder
Diklofenak Apofri appliceras på det smärtande eller inflammerade området 3 till 4 gånger dagligen och smörjs varsamt in i huden. Mängden gel anpassas till det påverkade områdets storlek: 2-4 g Diklofenak Apofri (6-12 cm gelsträng) räcker till behandling av en yta på 400-800 cm². Maximal dygnsdos är 16 g gel.
Efter applicering ska händerna torkas med hushållspapper och sedan tvättas, om inte händerna är det område som ska behandlas. Om för mycket gel applicerats av misstag, bör överskottet gel torkas av med hushållspapper. Pappret ska kastas i hushållsavfallet för att förhindra att oanvänd produkt når avloppsvattnet.
Behandlingstiden beror på indikationen och den kliniska responsen. Gelbehandlingen bör ej pågå längre än 14 dagar vid muskel- eller ledskada annat än på läkares inrådan. Om läkemedlet används utan läkarrecept, bör patienten/föräldrarna till barnet konsultera läkare om Diklofenak Apofri inte givit avsedd lindring efter behandling i 7 dagar mot smärta eller om symtomen förvärras.
Pediatrisk population
Tillgängliga data avseende effekt och säkerhet vid behandling av barn och ungdomar under 14 år är begränsade (se avsnitt Kontraindikationer).
Äldre
Samma dosering kan användas som för vuxna.
Varningar och försiktighet
Risken för systemiska biverkningar vid behandling med Diklofenak Apofri kan ej uteslutas om läkemedlet används på större hudparti och under längre period. Gelen bör därför användas med försiktighet av patienter med nedsatt njur-, hjärt- eller leverfunktion såväl som av patienter med aktiva peptiska sår i magsäck eller tolvfingertarm (se även produktinformation för systemiskt använt diklofenak).
Diklofenak Apofri gel skall inte användas på patologiskt förändrad hud, t ex eksem, akne, infekterad hud eller öppna sår. Kontakt med ögon och slemhinnor skall undvikas och läkemedlet får under inga omständigheter intas peroralt.
Direkt solljus, även solarium, bör undvikas under behandlingen och 2 veckor därefter då risk för fotosensibilitetsreaktioner inte kan uteslutas.
Diklofenak Apofri gel får ej användas tillsammans med lufttäta förband. Vid stukningar kan leden stödjas med bandage, men lindningen får ej vara så hård att blodcirkulationen stryps.
Gelen innehåller propylenglykol som kan ge hudirritation.
Den rekommenderade tiden för behandling ska inte överskridas, på grund av att risken för utveckling av kontaktdermatit ökar med tiden.
Behandlingen avbryts om utslag uppträder efter applicering.
Interaktioner
På grund av den ringa systemiska absorptionen av diklofenak vid kutan gelbehandling är interaktioner av denna typ osannolika.
Graviditet
Graviditet
Det finns inga kliniska data från användning av Diklofenak Apofri gel under graviditet. Även om den systemiska exponeringen är lägre jämfört med oral administrering, är det inte känt om den systemiska exponeringen för diklofenak som uppnås efter topisk administrering kan vara skadlig för ett embryo/foster.
Med hänvisning till behandling med NSAID-preparat i beredningsformer som ger systemupptag rekommenderas:
Hämning av prostaglandinsyntesen kan påverka graviditeten och/eller embryonal-/ fosterutveckling på ett negativt sätt. Data från epidemiologiska studier tyder på en ökad risk för missfall, samt risk för hjärtmissbildning och gastroschisis efter intag av en prostaglandinsynteshämmare under tidig graviditet. Den absoluta risken för kardiovaskulär missbildning ökade från mindre än 1 % till cirka 1,5 %. Risken tros öka med högre dos samt med behandlingens längd. Hos djur har tillförsel av prostaglandinsynteshämmare visats leda till ökad förekomst av pre- och postimplantationsförluster samt embryofetal död. Ökad förekomst av flera missbildningar, inklusive kardiovaskulära, har dessutom rapporterats hos djur som exponerats för en prostaglandinsynteshämmare under den organbildande perioden. Under den första och andra trimestern av graviditeten skall Diklofenak Apofri gel användas endast då det är absolut nödvändigt. Om diklofenak används av en kvinna som försöker bli gravid, eller under första och andra trimestern av graviditeten bör dosen vara så låg och behandlingstiden så kort som möjligt.
Under tredje trimestern av graviditeten kan alla prostaglandinsynteshämmare utsätta fostret för:
- Kardiopulmonell toxicitet (för tidig slutning av ductus arteriosus och pulmonell hypertension)
- Störd njurfunktion, som kan leda till njursvikt och därmed minskad mängd fostervatten.
Under tredje trimestern av graviditeten kan alla prostaglandinsynteshämmare utsätta modern och fostret, vid graviditetens slut, för:
- Ökad blödningstid, beroende på en antiaggregationseffekt hos trombocyterna, som kan förekomma redan vid mycket låga doser.
- Hämning av uteruskontraktioner, vilket kan leda till försenad/förlängd förlossning.
Ovanstående medför att Diklofenak Apofri gel är kontraindicerat under tredje trimestern av graviditeten.
Amning
Liksom andra NSAID passerar diklofenak över i modersmjölk i små mängder. Risk för påverkan på barnet synes osannolik med terapeutiska doser till modern. På grund av en brist på kontrollerade studier på ammande kvinnor bör dock produkten endast användas under amning efter läkarordination.
Diklofenak Apofri gel får inte appliceras på brösten hos ammande kvinnor eller någon annanstans på stora hudytor eller under en längre tid (se avsnitt Varningar och försiktighet).
Fertilitet
Om diklofenak används av en kvinna som försöker bli gravid, eller under första och andra trimestern av graviditeten bör dosen vara så låg och behandlingstiden så kort som möjligt, se avsnittet om Graviditet..
Trafik
Kutan behandling med Diklofenak Apofri gel har ingen effekt på förmågan att köra bil eller sköta maskiner.
Biverkningar
Biverkningarna listas nedan efter organsystem och frekvens. Frekvenserna definieras som:
Mycket vanliga (≥1/10), Vanliga (≥1/100 till <1/10), Mindre vanliga (≥1/1000 till <1/100),
Sällsynta (≥1/10000 till <1/1000), Mycket sällsynta (<1/10000) och Ingen känd frekvens: kan inte beräknas från tillgängliga data.
|
Infektioner och infestationer |
Mycket sällsynta |
Pustulösa utslag. |
|
Immunsystemet |
Mycket sällsynta |
Överkänslighet (inklusive urticaria), angioödem. |
|
Andningsvägar, bröstkorg och mediastinum |
Mycket sällsynta |
Astma. |
|
Hud och subkutan vävnad |
Vanliga |
Dermatit (inkl. kontaktdermatit), hudutslag, erytem, eksem, klåda. |
|
Sällsynta |
Bullös dermatit. |
|
|
Mycket sällsynta |
Ljuskänslighetsreaktioner. |
|
|
|
Ingen känd frekvens |
Brännande känsla på appliceringsstället. Torr hud |
Överdosering
På grund av den låga systemiska absorptionen av kutant diklofenak är överdosering mycket osannolik. Dock kan biverkningar lika dem som observeras vid överdos av diklofenak i tablettform uppträda om gel oavsiktligt sväljs (1 tub på 100 g innehåller motsvarande 1000 mg diklofenaknatrium). Om oavsiktlig nedsväljning resulterar i betydande systemiska biverkningar, bör allmänna behandlingsåtgärder som normalt vidtas vid förgiftning med icke-steroida antiinflammatoriska läkemedel vidtas. Magpumpning eller användning av aktivt kol bör övervägas, särskilt vid kort tid sedan intag.
Farmakodynamik
Diklofenak är ett antiinflammatoriskt medel av icke-steroid natur (NSAID) med smärtstillande, inflammationshämmande och febersänkande egenskaper. Hämning av prostaglandinsyntesen utgör den primära verkningsmekanismen med diklofenak. Diklofenak Apofri är avsett för kutan behandling.
Farmakokinetik
Absorption
Mängden diklofenak som absorberas systemiskt från diklofenak gel står i proportion till det behandlade områdets storlek och beror både på den applicerade totaldosen och hudens fuktighetsgrad. Absorptionen motsvarar ca 6 % av diklofenakdosen vid kutan applicering av 2,5 g diklofenak gel på 500 cm² hud enligt bestämning av den totala elimineringen via njurarna, jämfört med diklofenak tabletter. Tio timmars ocklusion medför en trefaldig ökning av absorptionen av diklofenak.
Distribution
Koncentrationen av diklofenak har uppmätts i plasma, synovialvävnad och synovialvätska efter kutan administrering av diklofenak gel på hand- och knäleder. Den maximala plasmakoncentrationen är ca 100 gånger mindre än vid peroral administrering av motsvarande mängd diklofenak. Diklofenak är till 99,7 % bundet till serumproteiner, huvudsakligen albumin (99,4 %).
Metabolism
Biotransformationen av diklofenak omfattar delvis glukuronidering av den intakta molekylen, men huvudsakligen enkel och multipel hydroxylering. Detta resulterar i flera fenolmetaboliter, av vilka flertalet konverteras till glukuronidkonjugat. Två av dessa fenolmetaboliter är biologiskt aktiva, men i mycket mindre grad än diklofenak.
Eliminering
Total clearance av diklofenak från plasma är 263 ± 56 ml/min. Den terminala halveringstiden i plasma är 1-2 timmar. Fyra av metaboliterna, inklusive de två aktiva, har likaledes kort halveringstid i plasma på 1-3 timmar. En metabolit, 3'-hydroxy-4'-metoxy-diklofenak, har längre halveringstid men är praktiskt taget inaktiv. Ungefär 60% av den administrerade dosen utsöndras via urinen i form av metaboliter. Mindre än 1% utsöndras som oförändrad substans. Resten av dosen elimineras som metaboliter i galla och faeces.
Särskilda patientgrupper
Ingen ackumulering av diklofenak eller dess metaboliter kan förväntas hos patienter med nedsatt njurfunktion. Hos patienter med kronisk hepatit eller okompenserad cirros är kinetiken och metabolismen av diklofenak densamma som hos patienter utan leversjukdom.
Prekliniska uppgifter
Det finns ingen preklinisk information som bedöms vara av betydelse för den kliniska säkerheten utöver den information som ges i andra delar av produktresumén.
Innehåll
1 gram Diklofenak Apofri gel innehåller 11,6 mg (1,16 %) diklofenakdietylamin, vilket motsvarar 10 mg diklofenaknatrium.
Hjälpämnemed känd effekt: propylenglykol (50 mg/g gel), isopropylalkohol, dietylamin, flytande paraffin, makrogolcetostearyleter, karbomer, kokoylkaprylokaprat, parfym, vatten.
Blandbarhet
Ej relevant.
Miljöpåverkan
Miljöinformationen för diklofenak är framtagen av företaget Novartis för Diklofenak Sandoz, Otriflu, Voltaren®, Voltaren® T
Miljörisk:
Användning av diklofenak har bedömts medföra försumbar risk för miljöpåverkan.
Nedbrytning:
Diklofenak bryts ned långsamt i miljön.
Bioackumulering:
Diklofenak har låg potential att bioackumuleras.
Läs mer
Detaljerad miljöinformation
Vulture populations in India and Pakistan were exposed to comparatively high concentrations of diclofenac via the very exceptional pathway of extensive diclofenac use in cattle. The pathway: veterinary use in cattle – leaving of dead cattle for vultures to feed upon (for cultural reasons) and the consequently occurring acute toxic events in vultures are not applicable to the situation in Sweden, as a) according to our knowledge diclofenac is not used extensively in veterinary applications in Europe and b) we assume cattle is not left for raptorial birds to feed on in Sweden.
Based on the low bioconcentration factor found in our study (Harlan Laboratories Study D24068) on bioconcentration in fish, similar effects are not expected in fish eating birds, as the bioaccumulation via the pathway ‘patients use as human pharmaceutical - excretion / wash-off to sewer systems – intake into surface waters – bioconcentration in fish – accumulation in fish-eating birds’ is not expected to be significant and consequently not expected to lead to acute toxic effects in birds.
Environmental Risk Classification
Predicted Environmental Concentration (PEC)
PEC is calculated according to the following formula:
PEC (μg/L) = (A*109*(100-R))/(365*P*V*D*100) = 1.37 * 10-6 * A * (100-R) = 0.3057 μg/L
Where:
A = 2231.521 kg diclofenac acid (1532.15 kg diclofenac diethylamin equals 1228.66 kg diclofenac acid; 436.49 kg diclofenac potassium equals 386.79 kg diclofenac acid; 661.8 kg diclofenac sodium equals 616.07 kg diclofenac acid) (total sold amount API in Sweden year 2022, data from IQVIA).
R = 0 % removal rate (conservatively, it has been assumed there is no loss by adsorption to sludge particles, by volatilization, hydrolysis or biodegradation)
P = number of inhabitants in Sweden = 10 *106
V (L/day) = volume of wastewater per capita and day = 200 (ECHA default) (ECHA 2008)
D = factor for dilution of waste water by surface water flow = 10 (ECHA default) (ECHA 2008).
Predicted No Effect Concentration (PNEC)
Ecotoxicological studies
Algae:
EC50 = 72 mg/L (Desmodesmus subspicatus, 3 d, based on average growth rate; EEC Directive 92/69/EEC, Annex V, C.3) (Cleuvers, 2003)
NOEC = 10 mg/L (Pseudokirchneriella subcapitata, 96 h, non-standardised test method: Inocula: 10,000 or 100,000 cells/mL from laboratory cultures in mid-exponential phase, grown in 100-mL Erlenmeyer flasks in Bold’s Basal Medium (BBM). Flasks were incubated on a shaking apparatus. Tests were carried out in triplicate and in axenic conditions at 23°C, light intensity: 8300 lux, 16-h light–8-h dark photoperiod. Algal growth measured either by counting the cell number with a Burker blood-counting chamber or by measuring the absorbance increase at 550 nm with a Bausch & Lomb spectronic 20 colorimeter.) (Ferrari et al., 2003).
Aquatic plants:
EC50 = 7.5 mg/L (Lemna minor, 7 d; test method: ISO/WD 20079, ISO, 2001) (Cleuvers, 2003)
Crustacean:
Acute toxicity
EC50 (immobilisation) = 68.0 mg/L (Daphnia magna, waterflea; 48 h ; EEC Directive 92/69/EEC, 1992 Annex V, C.2) (Cleuvers, 2003)
EC50 (immobilisation) = 22.7 mg/L (Cerodaphnia dubia; 48 h; test method: EPA 600/4_90/027 (1991)) (Ferrari et al., 2003)
Chronic toxicity
NOEC (reproduction) = 1.0 mg/L (Cerodaphnia dubia, 7 d; test method: AFNOR T90-376 (2000a)) (Ferrari et al., 2003)
Fish:
Acute toxicity
LC50 96 h (mortality) = 82.0 mg/L (Danio rerio, zebrafish; OECD203) (Ciba-Geigy, Ecotoxicology, Project No.81 17 95)
Chronic toxicity
NOEC 95 days (histopathological alterations in gills) = 0.368 mg/L (OECD 210, Oncorhynchus mykiss, rainbow trout) (Harlan Laboratories Study D24046)
NOEC 34 days (survival of larvae and juvenile fish) = 0.32 mg/L (OECD 210, Danio rerio, zebrafish) (Harlan Laboratories Study D33507)
NOEC 10 days = 4 mg/L (ISO 12890 (1999) early-life stage test, Danio rerio, zebrafish) (Ferrari et al., 2003).
Other ecotoxicity data:
Bacterial respiration inhibition
EC50 3 h > 100.0 mg/L (activated sludge respiration inhibition; OECD209) (Ciba-Geigy, Ecotoxicology, Test No: 900010)
PNEC derivation:
PNEC = 0.032 mg/L = 32.0 µg/L
PNEC (μg/L) = lowest NOEC/10, where 10 is the assessment factor used, based on the fact that three chronic toxicity studies were available, covering three trophic levels. The most sensitive species in the chronic studies was the fish species Danio rerio. The NOEC for Danio rerio survival of larvae and juvenile fish was therefore used for PNEC derivation.
Environmental risk classification (PEC/PNEC ratio)
PEC/PNEC = 0.3057 μg/L / 32.0 µg/L = 0.0096, i.e. PEC/PNEC ≤ 0.1 which justifies the phrase "Use of diclofenac has been considered to result in insignificant environmental risk."
Degradation
Biotic degradation
Ready degradability:
55.5 % degradation in 28 days, not readily biodegradable (OECD301D) (Ciba-Geigy, Ecotoxicology, Project No. 81 17 94)
Simulation studies:
Significant depletion by sediment microbial activity (93 % depletion of diclofenac after 5 days); non-standardised method, fixed-bed column bioreactor with high sediment/water ratio and a long operation time. The whole system was light-protected and operated at 20°C ±2°C. (Gröning et al., 2007)
t½ = 5.5 – 18.6 days in sediment systems (Kunkel and Radke 2008)
Bench-scale annular flume; flat sediment surface vs. moving sediment; 18°C, in the dark. Sediment and water from the river Roter Main. Initial test item concentration of approximately 30-50 μg/L in the surface water. 2-3 replicates per surface water sampling. Pharmaceuticals were determined with a HPLC-MS/MS system (VARIAN Inc., Palo Alto, CA, U.S.A.) consisting of two HPLC pumps (Prostar 210), an autosampler (Prostar 410), and a triple quadrupole mass spectrometer (1200 L)
Photolysis:
t½ = 2.4 days (in salt and organic-free water, 50° N in winter) (Andreozzi et al., 2003)
t½ = 39 min (in natural water and Milli-Q water, 45° N in summer) (Packer et al., 2003)
Justification of chosen degradation phrase:
In their study on transformation of diclofenac in sediment systems, Kunkel and Radke (2008) report a half-life of 5.5-18.6 days. ‘Slow degradation’ is moreover supported by other studies, such as the one from Gröning and coworkers (2007), also cited above. The classification 'slow degradation' is justified using criteria for OECD308 studies according to Fass guidance Table 7 (2012). While the results from Kunkel 2008 would even justify the statement 'diclofenac is degraded in the environment', the fact that no standard OECD308 study is available has led to a more conservative assumption.
Bioaccumulation
Partitioning coefficient:
log P (neutral spezies) = 4.51
log D (pH 7.4) = 1.31
(pH-metric technique; Avdeef et al., 1998)
log D (pH 7.0) = 1.9 (Shake-flask experiment, OECD107, Scheytt et al., 2005)
Bioaccumulation:
BCFss = 3-5 (OECD305, 1996; Harlan Laboratories Study D24068)
BCF (plasma) = 5 - 11 (mean measured plasma concentration / mean exposure concentration in rainbow trout (Oncorhynchus mykiss) exposed to sewage effluents at three sites) (Brown et al., 2007)
BCF (plasma) = 2.5 - 29 (measured fish plasma levels / average measured water concentration after 14 days of exposure) (Fick et al., 2010)
Justification of chosen bioaccumulation phrase:
Based on the low BCF found in a standard OECD305 fish bioconcentation study, the phrase 'Diclofenac has low potential for bioaccumulation' is justified for the risk assessment on diclofenac.
Excretion (metabolism)
Biotransformation of diclofenac takes place partly by glucuronidation of the intact molecule, but mainly by single and multiple hydroxylation and methoxylation, resulting in several phenolic metabolites, most of which are converted to glucuronide conjugates. Two of these phenolic metabolites are biologically active, but to a much smaller extent than diclofenac. About 60 % of the administered dose is excreted in the urine as the glucuronide of the intact molecule and as metabolites, most of which are also converted to glucuronide conjugates. Less than 1% is excreted as unchanged substance. The rest of the dose is eliminated as metabolites through the bile in the faeces (Voltaren® Core Data Sheet).
PBT/vPvB assessment
Diclofenac does not fulfil the criteria for a PBT substance, as it is not bioaccumulative, according to the EU criteria for PBT.
References
ECHA 2008, European Chemicals Agency. 2008 Guidance on information requirements and chemical safety assessment.http://guidance.echa.europa.eu/docs/guidance_document/information_requirements_en.htm
Cleuvers M (2003). Aquatic ecotoxicity of pharmaceuticals including the assessment of combination effects. Toxicology Letters; 142 (3): 185-194.
Ferrari B, Paxéus N, Giudice RL, et al (2003). Ecotoxicological impact of pharmaceuticals found in treated wastewaters: study of carbamazepine, clofibric acid, and diclofenac. Ecotoxicology and Environmental Safety; 55: 359-370.
Ciba-Geigy, Ecotoxicology, Project No. 81 17 95. Final report: 24.2.1982
Harlan Laboratories Study D24046. Diclofenac Na: Toxic Effects to Rainbow Trout (Oncorhynchus mykiss) in an Early-Life Stage Toxicity Test. Final report: 16.12.2011.
Harlan Laboratories Study D33507. Diclofenac Na: Toxic Effects to Zebra Fish (Danio rerio) in an Early-Life Stage Toxicity Test. Final report: 13.12.2011.
Ciba-Geigy, Ecotoxicology, Test No: 900010, Final report: 06.04.1990
Ciba-Geigy, Ecotoxicology, Project No. 81 17 94, Final report: 22.2.1982
Gröning J, Held C, Garten C, et al (2007). Transformation of diclofenac by the indigenous microflora of river sediments and identification of a major intermediate. Chemosphere; 69: 509-516.
Kunkel U and Radke M (2008). Biodegradation of acidic pharmaceuticals in bed sediments: insight from a laboratory experiment. Environmental Science and Technology; 42: 7273-7279.
Andreozzi R, Marotta R, Paxéus N (2003). Pharmaceuticals in STP effluents and their solar photodegradation in aquatic environment. Chemosphere; 50: 1319-1330.
Packer JL, Werner JL, Latch DE, McNeill K, Arnold W (2003). Photochemical fate of pharmaceuticals in the environment: Naproxen, diclofenac, clofibric acid, and ibuprofen. Aquatic Sciences; 65: 342-351.
Avdeef A, Box KJ, Comer JEA, Hibbert C, Tam KY (1998). pH-metric logP 10. Determination of liposomal membrane-water partition coefficients of ionizable drugs. Pharmaceutical Research; 15 (2): 209-215.
Scheytt T, Mersmann P, Lindstädt R and Heberer T (2005a). 1-octanol/water partition coefficients of 5 pharmaceuticals from human medical care: carbamezipine, clofibric acid, diclofenac, ibuprofen, and propyphenazone. Water, Air, and Soil Pollution; 165: 3-11.
Harlan Laboratories Study D24068. [14C]-Diclofenac Na: Bioconcentration Flow-Through Test in the Rainbow Trout (Oncorhynchus mykiss). Final report: 21.11.2011.
Brown JN, Paxéus N, Förlin L, Larsson DGJ (2007). Variations in bioconcentration of human pharmaceuticals from sewage effluents into fish blood plasma. Environmental Toxicology and Pharmacology; 24: 267-274.
Fick J, Lindberb RH, Parkkonen J, Arvidsson B, Tysklind M, Larsson DGJ (2010). Therapeutic levels of levonorgestrel detected in blood plasma of fish: results from screening rainbow trout exposed to treated sewage effluents. Environmental Science and Technology; 44 (7): 2661-2666.
Voltaren® (diclofenac sodium) Core Data Sheet. Version 2.1. 05. February 2018.
Hållbarhet, förvaring och hantering
2 år – 60 g.
30 månader – 100 g.
Öppnad förpackning: 1 år.
Förvaras vid högst 30 °C.