Läs upp

Cookies

Den här webbplatsen använder så kallade cookies. Cookies är små textfiler som lagras i din dator och sparar information om olika val som du gjort på en webbsida – t ex språk, version och statistik – för att du inte ska behöva göra dessa val en gång till. Tekniken är etablerad sedan många år tillbaka och används idag på väldigt många webbplatser på Internet.

Du kan när som helst ändra cookieinställningarna för denna webbplats.

FASS logotyp
Receptbelagd

Peka på symbolerna och beteckningarna till vänster för en förklaring.

Kontakt

Sök apotek med läkemedlet i lager

Sök lagerstatus

Bevespi Aerosphere

MiljöinformationReceptstatusFörmånsstatus
AstraZeneca

Inhalationsspray, suspension 7,2 mikrogram/5 mikrogram
(Vit suspension)

Medel vid obstruktiva luftvägssjukdomar: adrenergika i kombination med antikolinergika

ATC-kod: R03AL07
Utbytbarhet: Ej utbytbar
Läkemedel från AstraZeneca omfattas av Läkemedelsförsäkringen.
  • Vad är en FASS-text?
FASS-text: Denna text är avsedd för vårdpersonal.

Subventioneras endast för patienter som inte får tillräcklig effekt av långverkande antikolinergika eller långverkande beta-2-agonister som monoterapi

Texten är baserad på produktresumé: 10 maj 2019.

Indikationer

Bevespi Aerosphere är indicerat som bronkdilaterande underhållsbehandling för att lindra symtom hos vuxna patienter med kroniskt obstruktiv lungsjukdom (KOL) (se avsnitt Farmakodynamik).

Kontraindikationer

Överkänslighet mot de aktiva substanserna eller mot något hjälpämne som anges i avsnitt Innehåll.

Dosering

Rekommenderad dos är två inhalationer två gånger dagligen (två inhalationer på morgonen och två inhalationer på kvällen).


Patienter bör rådas till att inte ta mer än 2 inhalationer två gånger dagligen.


Om en dos glöms bort bör den tas så snart som möjligt och nästa dos bör tas vid den vanliga tidpunkten. Dubbel dos ska inte tas för att kompensera för den glömda dosen.


Särskilda patientgrupper


Äldre: Ingen dosjustering krävs för äldre patienter (se avsnitt Farmakokinetik).


Nedsatt njurfunktion: Bevespi Aerosphere kan användas vid den rekommenderade dosen hos patienter med lindrigt till måttligt nedsatt njurfunktion. Hos patienter med svårt nedsatt njurfunktion eller dialyskrävande terminal njursvikt bör läkemedlet endast användas om den förväntade nyttan uppväger den möjliga risken (se avsnitt Varningar och försiktighet och Farmakokinetik).


Nedsatt leverfunktion: Bevespi Aerosphere kan användas vid rekommenderad dos hos patienter med mild till måttligt nedsatt leverfunktion. Det finns inga relevanta uppgifter om användning av Bevespi Aerosphere hos patienter med svårt nedsatt leverfunktion och läkemedlet bör användas med försiktighet hos dessa patienter (se avsnitt Varningar och försiktighet och Farmakokinetik).


Pediatrisk population: Det finns ingen relevant användning av Bevespi Aerosphere hos barn och ungdomar (under 18 år) för indikationen KOL.


Administreringssätt


Används för inhalation.


Användarinstruktioner: När tryckbehållaren aktiveras frigörs en puff av suspensionen med hög hastighet. När patienten andas in genom munstycket samtidigt som inhalatorn aktiveras, följer substansen med den inandade luften ner i luftvägarna.


Obs: Patienter ska instrueras om korrekt inhalationsteknik. Det är viktigt att patienten får instruktioner om att:

  • Noggrant läsa igenom bruksanvisningen i bipacksedeln som medföljer varje inhalator.

  • Inte använda inhalatorn om torkmedlet inuti foliepåsen har läckt ut ur sin påse.

  • Förbereda inhalatorn genom att skaka den och spruta ut fyra puffar i luften (sk. priming) innan den används för första gången, eller spruta ut två puffar i luften när inhalatorn inte använts på sju dagar, om den har utsatts för låga temperaturer eller om den har tappats i golvet.

För att få tillräcklig lungdeponering av de aktiva substanserna ska aktiveringen av läkemedlet koordineras med inandningen.


Patienter som har problem med att koordinera aktiveringen av läkemedlet med inandningen kan använda Bevespi Aerosphere tillsammans med en spacer för att försäkra sig om korrekt administrering av läkemedlet. Det är demonstrerat kompatibilitet med Aerochamber Plus Flow-Vu spacer (se avsnitt Farmakokinetik).

Varningar och försiktighet

Astma

Bevespi Aerosphere ska inte användas för behandling av astma.


Paradoxal bronkospasm

Paradoxal bronkospasm har inte observerats med Bevespi Aerosphere i kliniska studier vid den rekommenderade dosen. Om paradoxal bronkospasm skulle inträffa ska behandlingen med läkemedlet avslutas och andra behandlingsalternativ övervägas.


Ej för akut användning

Bevespi Aerosphere är inte avsett för behandling av akuta episoder av bronkospasm, det vill säga är inte avsett för behandling vid behov.


Kardiovaskulära effekter

Kardiovaskulära effekter, såsom hjärtarytmier, t.ex. förmaksflimmer och takykardi, kan ses efter administrering av muskarinreceptorantagonister och sympatomimetika, inklusive glykopyrronium eller formoterol. Patienter med kliniskt signifikant okontrollerad kardiovaskulär sjukdom blev exkluderade i de kliniska studierna. Bevespi Aerosphere ska användas med försiktighet hos patienter med allvarliga kardiovaskulära störningar, såsom ischemisk hjärtsjukdom, takyarytmier eller svår hjärtsvikt.


Försiktighet ska också iakttas hos patienter med tyreotoxikos eller känd förlängning av QTc-intervallet (se avsnitt Interaktioner).


Hypokalemi

β2-adrenerga agonister kan ge signifikant hypokalemi, vilket kan öka känsligheten för hjärtarytmier. Minskningen i serumkalium är vanligtvis övergående, vilket inte kräver tillskott. Hos patienter med svår KOL kan hypokalemin förstärkas av hypoxi och samtidig behandling (se avsnitt Interaktioner).


Hyperglykemi

Inhalation av höga doser β2-adrenerga agonister kan ge ökning i plasmaglukos.


Antikolinerg aktivitet

På grund av dess antikolinerga aktivitet ska Bevespi Aerosphere användas med försiktighet hos patienter med symtomatisk prostatahyperplasi, urinretention eller med trångvinkelglaukom (se avsnitt Biverkningar).


Nedsatt njurfunktion

Eftersom glykopyrronium övervägande utsöndras via njurarna ska patienter med svårt nedsatt njurfunktion (kreatininclearance < 30 ml/min), inklusive de med dialyskrävande terminal njursvikt, endast behandlas med Bevespi Aerosphere om den förväntade nyttan överväger den möjliga risken (se avsnitt Farmakokinetik).


Nedsatt leverfunktion

Hos patienter med svårt nedsatt leverfunktion ska Bevespi Aerosphere endast användas om den förväntade nyttan överväger den möjliga risken (se avsnitt Farmakokinetik). Dessa patienter ska kontrolleras för potentiella biverkningar.

Interaktioner

Farmakokinetiska interaktioner

Kliniska läkemedelsinteraktionsstudier har inte gjorts med Bevespi Aerosphere. Potentialen för metaboliska interaktioner anses dock vara låg baserat på in vitro studier (se avsnitt Farmakokinetik).


Eftersom glykopyrronium huvudsakligen elimineras via njurarna kan läkemedelsinteraktioner potentiellt inträffa med läkemedel som påverkar renala utsöndringsmekanismer. In vitro glykopyrronium är substrat för transportproteinerna OCT2 och MATE1/2K i njurarna. Effekten av cimetidin, en prob hämmare av OCT2 och MATE1, på inhalerat glykopyrronium ledde till en begränsad ökning av den totala systemiska exponeringen (AUC0-t) med 22 % och en liten minskning av njurclearance med 23 % på grund av samtidig administrering av cimetidin.


Farmakodynamiska interaktioner

Andra antimuskariner och sympatomimetika: Samtidig användning av Bevespi Aerosphere med andra antikolinerga läkemedel och/eller läkemedel som innehåller långverkande β2-adrenerga agonister, har inte studerats och rekommenderas inte eftersom det kan förstärka kända biverkningar av inhalerade muskarin-antagonister eller β2-adrenerga agonister (se avsnitt Varningar och försiktighet och avsnitt Överdosering).


Trots att inga formella läkemedelsinteraktionsstudier har gjorts in vivo med Bevespi Aerosphere, har studier gjorts där inga kliniska tecken på interaktioner vid samtidig användning av andra KOL-läkemedel har kunnat ses, inklusive kortverkande β2‑adrenerga bronkodilatorer, metylxantiner och orala och inhalerade steroider.


Läkemedelsinducerad hypokalemi: Samtidig användning av metylxantinderivat, steroider eller icke-kaliumsparande diuretika kan förstärka den möjliga, initiala hypokalemiska effekten av β2-adrenerga agonister. Försiktighet rekommenderas därför vid samtidig användning (se avsnitt Varningar och försiktighet).


β-adrenerga blockerare: β-adrenerga blockerare (inklusive ögondroppar) kan försvaga eller motverka effekten av β2-adrenerga agonister, såsom formoterol. Samtidig användning av antingen icke-selektiva eller selektiva β-adrenerga blockerare bör undvikas om det inte finns tvingande skäl till användning. Om β-adrenerga blockerare krävs (inklusive ögondroppar) ska kardioselektiva β-adrenerga blockerare väljas i första hand och även de ska administreras med försiktighet.


Andra farmakodynamiska interaktioner: Bevespi Aerosphere ska administreras med försiktighet till patienter som behandlas med läkemedel som är kända för att förlänga QTc-intervallet (se avsnitt Varningar och försiktighet).

Graviditet  (Läs mer om graviditet)

Kategori  B:3.

Det finns inga data på användning av Bevespi Aerosphere hos gravida kvinnor.


I enkeldosstudier på människa såg man att mycket små mängder glykopyrronium passerade placentabarriären. I studier på djur har man sett att formoterol och glykopyrronium var och en för sig har orsakat biverkningar vid mycket höga doser/systemiska exponeringsnivåer vid reproduktionsstudier (se avsnitt Prekliniska uppgifter).


Bevespi Aerosphere bör endast användas under graviditet om den förväntade nyttan överväger de möjliga riskerna.

Amning  (Läs mer om amning)

Grupp  IVa.

Det är okänt om glykopyrronium eller formoterol utsöndras i bröstmjölk. Glykopyrronium och formoterol har visats passera över i mjölken hos digivande råttor.


Administrering av Bevespi Aerosphere till ammande kvinnor bör endast övervägas om den förväntade nyttan för modern är större än den eventuella risken för barnet (se avsnitt Prekliniska uppgifter).

Fertilitet

Studier på råttor har visat negativa effekter på fertiliteten, endast vid dosnivåer högre än den maximala humana exponeringen för formoterol (se avsnitt Prekliniska uppgifter). Glykopyrronium orsakade inga negativa effekter på fertilitet hos råttor. Det är osannolikt att Bevespi Aerosphere som ges med rekommenderad dos skulle påverka fertiliteten hos människa.

Trafik

Bevespi Aerosphere har ingen eller försumbar effekt på förmågan att framföra fordon och använda maskiner. Yrsel och illamående är dock vanligt förekommande biverkningar och bör beaktas vid körning och användning av maskiner.

Biverkningar

Sammanfattning av säkerhetsprofilen

Säkerhetsprofilen kännetecknas av antikolinerga och β2-adrenerga klasseffekter relaterade till de enskilda komponenterna i kombinationen. De vanligaste biverkningarna som rapporterades i det kliniska utvecklingsprogrammet (som omfattade 1 588 patienter som fick Bevespi Aerosphere) var huvudvärk (1,9 %), illamående (1,4 %), muskelspasmer (1,4 %) och yrsel (1,3 %).


Biverkningar i tabellform

Biverkningarna som anges i tabellen baseras på upptäckter som gjorts i kliniska studier med Bevespi Aerosphere och erfarenhet av de enskilda komponenterna.


Frekvensen av biverkningarna definieras enligt följande: mycket vanliga (≥1/10); vanliga (≥1/100, < 1/10); mindre vanliga (≥1/1 000, < 1/100); sällsynta (≥1/10 000, <1/1 000); mycket sällsynta (<1/10 000) och ingen känd frekvens (kan inte beräknas från tillgängliga data).


Tabell 1 Biverkningar sorterade efter frekvens och organsystem

Klassificering av organsystem

Biverkning

Frekvens

Immunsystemet

Överkänslighetsreaktioner inklusive utslag och klåda

Mindre vanliga

Metabolism och nutrition

Hyperglykemi1

Mindre vanliga

Psykiska störningar

Oro

Vanliga

Agitation

Rastlöshet

Insomni

Mindre vanliga

Centrala och perifera nervsystemet

Huvudvärk1

Yrsel

Vanliga

Tremor1

Mindre vanliga

Hjärtat

Takykardi

Palpitationer

Hjärtarytmier (förmaksflimmer, supraventrikulär takykardi och extrasystoli)

Mindre vanliga

Magtarmkanalen

Muntorrhet2

Illamående

Vanliga

Muskuloskeletala systemet och bindväv

Muskelspasmer1

Vanliga

Njurar och urinvägar

Urinretention2

Mindre vanliga

Allmänna symtom och/eller symtom vid administreringsstället

Bröstsmärta

Vanliga

1 biverkningen är relaterad till formoterol

2 biverkningen är relaterad till glykopyrronium


Rapportering av misstänkta biverkningar

Det är viktigt att rapportera misstänkta biverkningar efter att läkemedlet godkänts. Det gör det möjligt att kontinuerligt övervaka läkemedlets nytta-riskförhållande. Hälso- och sjukvårdspersonal uppmanas att rapportera varje misstänkt biverkning till Läkemedelsverket, www.lakemedelsverket.se. Postadress

Läkemedelsverket
Box 26
751 03 Uppsala

Överdosering

En överdos av Bevespi Aerosphere kan leda till överdrivna antikolinerga och/eller β2‑adrenerga tecken och symtom. De vanligaste är dimsyn, torr mun, illamående, muskelspasmer, tremor, huvudvärk, palpitationer och systolisk hypertoni.


Om överdosering inträffar ska patientens symtom hanteras med stödjande behandling och lämplig övervakning vid behov.

Farmakodynamik

Verkningsmekanism

Bevespi Aerosphere innehåller två bronkodilatorer: glykopyrronium som är en långverkande muskarinantagonist (även kallad antikolinergika) och formoterol som är en långverkande β2-adrenerg agonist med snabbt insättande effekt.


Glykopyrronium har liknande affinitet till muskarinreceptorerna av subtyperna M1 till M5. Dess farmakologiska effekt i luftvägarna utgörs av hämning av M3-receptorn vid den glatta muskulaturen, vilket leder till bronkodilation. Formoterol verkar direkt avslappnande på den glatta muskulaturen i luftvägarna som en följd av ökningen av cykliskt AMP genom aktivering av adenylatcyklas. Kombinationen av dessa substanser med olika verkningsmekanismer resulterar i en additiv effekt jämfört med användning av endera komponenten ensam.


På grund av den differentiella densiteten av muskarinreceptorer och β2‑adrenoceptorer i de centrala och perifera luftvägarna i lungorna, ger muskarinantagonister effektivare avslappning av de centrala luftvägarna och β2‑adrenerga agonister ger effektivare avslappning av de perifera luftvägarna. Relaxationen av både de centrala och perifera luftvägarna med kombinationsbehandling kan bidra till dess positiva effekt på lungfunktionen.


Farmakodynamisk effekt

I tre stycken 24 veckors fas III-studier (PINNACLE 1, PINNACLE 2 och PINNACLE 4) visade Bevespi Aerosphere förbättringar av lungfunktionen jämfört med placebo (mätt som forcerad exspiratorisk volym på 1 sekund [FEV1], före doseringen på morgonen, dalvärdet), med en påvisat snabbt insättande effekt vid 5 minuter efter administrering av den första dosen på dag 1 (förbättring jämfört med placebo med 187 ml, 186 ml och 179 ml i PINNACLE 1, PINNACLE 2 respektive PINNACLE 4 [p < 0,001]). Den genomsnittliga bronkodilaterande effekten som härleddes från seriella FEV1-mätningar vid dag 1 och vecka 12 från PINNACLE 1 visas i figur 1. Resultaten i PINNACLE 2 var liknande de som observerades i PINNACLE 1.


Figur 1- Genomsnittlig förändring från baslinjen av FEV1 över tid på dag 1 och vid vecka 12


Dag 1

Genomsnittlig förändring från baslinjen av FEV1 över tid på dag 1

Vecka 12


Genomsnittlig förändring från baslinjen av FEV1 över tid vid vecka 12


Kardiologisk elektrofysiologi: En placebo- och aktivt-kontrollerad (moxifloxacin) grundlig QT-studie hos 69 friska individer visade ingen kliniskt relevant effekt på QT-intervallet med ett tröskelvärde på 10 ms. De största, genomsnittliga (90 % övre konfidensintervall) skillnaderna från placebo i baselinje- och individuellt korrigerad QT var 3,1 (4,7) ms för Bevespi Aerosphere (14,4 /10 mikrogram) och 7,6 (9,2) ms för glykopyrronium/formoterol med åtta gånger den rekommenderade dosen glykopyrronium och fyra gånger den rekommenderade dosen av formoterol.


Klinisk effekt

Det kliniska utvecklingsprogrammet för Bevespi Aerosphere inkluderade tre 24‑veckors randomiserade, dubbelblinda, placebokontrollerade, parallella grupp-pivotala fas III-studier på 5 433 patienter med moderat till mycket svår KOL (PINNACLE 1, PINNACLE 2 och PINNACLE 4).


Effekter på lungfunktion: I studierna PINNACLE 1, PINNACLE 2 och PINNACLE 4 förbättrade Bevespi Aerosphere lägsta (dalvärdet) FEV1 under 24 veckor, jämfört med placebo, glykopyrronium och formoterol (p < 0,0001) [se tabell 2]. Ingen effektminskning skedde av bronkodilatorns effekt över tid. Bevespi Aerosphere visade också förbättringar i toppvärdet på FEV1 inom 2 timmar efter dosering under 24 veckor jämfört med placebo, glykopyrronium och formoterol (p < 0,0001) (se tabell 2).


Förbättringarna i dalvärdet för FEV1 var oberoende av ålder, kön, grad av luftflödesbegränsning, baslinjesymtom, röknings-status eller användning av inhalerade kortikosteroider.


Symtomatiska resultat: Andfåddhet: I PINNACLE 1 och PINNACLE 2 gav Bevespi Aerosphere förbättringar av andfåddhet, vilket visades av Self-administered Computerised Transitional Dyspnoea Index (SAC TDI) fokalpoäng under 24 veckor jämfört med placebo och glykopyrronium (se tabell 2). Förbättringar jämfört med formoterol observerades i PINNACLE 2 (se tabell 2). I PINNACLE 4 gav Bevespi Aerosphere förbättringar av andfåddhet, vilket visades av TDI-fokalpoäng under 24 veckor jämfört med placebo och glykopyrronium (se tabell 2).


Hälsorelaterad livskvalitet: I PINNACLE 1, PINNACLE 2 och PINNACLE 4 gav Bevespi Aerosphere en förbättring av den sjukdomsspecifika, hälsorelaterade livskvaliteten, indikerat som en minskning av St George's Respiratory Questionnaire (SGRQ) totalpoäng under 24 veckor jämfört med placebo och glykopyrronium (se tabell 2). Förbättringar sågs jämfört med formoterol i PINNACLE 1 och PINNACLE 2.


Tabell 2 Lungfunktion, symtomatisk och hälsorelaterad livskvalitet utfall under 24 veckor

Behandlings-jämförelser med Bevespi Aerosphere

Behandlingsskillnader (95 % konfidensintervall, p-värde)

Lägsta FEV1 (ml)a

Högsta FEV1 (ml)

SAC-TDI/TDI fokalpoängb

SRGQ totalpoäng

Behovsmedicinering med Ventolin (inhalationer/dag)c

PINNACLE 1

Bevespi Aerosphere
(N = 526) jämfört med placebo
(N = 219)

158

(132, 183)

p < 0,0001

288

(259, 317)

p < 0,0001#

0.47

(0,21, 0,72)

p = 0,0003

-2.39

(-4,07, -0,71)

p = 0,0053#

-1.08

(-1,43, -0,73)

p<0,0001#

Bevespi Aerosphere
(N = 526) jämfört med glykopyrronium
(N = 451)

60

(39, 80)

p < 0,0001

123

(100, 146)

p < 0,0001#

0.27

(0,07, 0,47)

p = 0,0086#

-1.90

(-3,24, 0,57)

p = 0,0052#

-0.26

(-0,53, 0,01)

p = 0,0619

Bevespi Aerosphere
(N = 526) jämfört med formoterolfumarat
(N = 449)

64

(44, 84)

p < 0,0001

81

(59, 104)

p < 0,0001#

0.16

(-0,03, 0,36)

p = 0,1060

-0,75

(-2,08, 0,57)

p = 0,2640

-0,01

(-0,27, 0,26)

p = 0,9683

PINNACLE 2

Bevespi Aerosphere
(N = 510) jämfört med placebo
(N = 223)

129

(103, 155)

p < 0,0001

278

(249, 308)

p < 0,0001

0.33

(0,11, 0,56)

p = 0,0041

-1,66

(-3,34, 0,02)

p = 0,0534

-1,04

(-1,37, -0,72)

p < 0,0001

Bevespi Aerosphere
(N = 510) jämfört med glykopyrronium
(N = 439)

55

(34, 76)

p < 0,0001

129

(106, 153)

p < 0,0001

0,21

(0,03, 0,40)

p = 0,0199

-1.28

(-2,62, 0,06)

p = 0,0605

-0,57

(-0,83, -0,31)

p < 0,0001

Bevespi Aerosphere
(N = 510) jämfört med formoterolfumarat
(N = 437)

57

(36, 78)

p < 0,0001

76

(52, 99)

p < 0,0001

0,28

(0,10, 0,46)

p = 0,0028

-1,22

(-2,56, 0,13)

p = 0,0760

-0,29

(-0,55, -0,03)

p = 0,0274#

PINNACLE 4

Bevespi Aerosphere
(N = 551) jämfört med placebo
(N = 235)

155

(129, 180)

p < 0,0001

293

(265, 321)

p < 0,0001

0,80

(0,47, 1,13)

p < 0,0001

-3,50

(-5,18, -1,82)

p < 0,0001

-0,98

(-1,47, -0,49)

p < 0,0001

Bevespi Aerosphere
(N = 551) jämfört med glykopyrronium
(N = 474)

55

(35, 76)

p < 0,0001

141

(119, 163)

p < 0,0001

0.33

(0,07, 0,59)

p = 0,0125

-1,62

(-2,94, -0,30)

p = 0,0165

-0,77

(-1,16, -0,38)

p < 0,0001

Bevespi Aerosphere
(N = 551) jämfört med formoterolfumarat
(N = 480)

72

(52, 92)

p < 0,0001

97

(75, 119)

p < 0,0001

0,15

(-0,11, 0,41)

p = 0,2530

-0,27

(-1,59, 1,05)

p = 0,6908

-0,41

(-0,80, -0,03)

p = 0,0345#

N nummer i Intent to Treat population

a primär endpoint i alla studier

b PINNACLE 1 och PINNACLE 2 använde SAC-TDI. PINNACLE 4 använde TDI. SAC-TDI var primär endpoint endast i PINNACLE 1 och PINNACLE 2

c Från behovsmedicineringspopulationen med Ventolin i PINNACLE 4

# En hierarkiskt statistisk testprocedur används i denna studie och denna jämförelse var under en jämförelse som inte gav någon statistisk signifikans. Därför kan statistisk signifikans för denna jämförelse inte utläsas. 


KOL-exacerbationer: De enskilda studierna var inte specifikt utformade för att utvärdera effekten av behandling vid KOL-exacerbationer, och patienter avlägsnades från studierna om en allvarlig exacerbation eller mer än 2 måttliga exacerbationer uppstod.


Pediatrisk population

Europeiska läkemedelsmyndigheten har beviljat undantag från kravet att skicka in studieresultat för Bevespi Aerosphere för alla grupper av den pediatriska populationen för KOL (information om pediatrisk användning finns i avsnitt Dosering).

Farmakokinetik

Efter inhalation av kombinerad glykopyrronium och formoterol var farmakokinetiken för varje enskild komponent liknande det som observerades för varje enskild komponent när de administrerades separat. För farmakokinetiska ändamål kan varje komponent därför betraktas separat.


Effekt av en spacer

Användning av Bevespi Aerosphere med Aerochamber Plus Flow-Vu Spacer hos KOL-patienter ökade den totala systemiska exponeringen för glykopyrronium (mätt med AUC0-12) med 16 %, medan exponeringen för formoterol var oförändrad.


Absorption


Efter inhalerad administrering av Bevespi Aerosphere hos personer med KOL uppnåddes Cmax för glykopyrronium vid ungefär 5 minuter och Cmax för formoterol inom 20 till 60 minuter. Steady state uppnås inom 2-3 dagar efter upprepad dosering av Bevespi Aerosphere, och exponeringsgraden är ungefär 2,3 respektive 1,5 gånger högre än efter den första dosen av glykopyrronium respektive formoterol.


En lungdepositionsstudie med Bevespi Aerosphere på friska frivilliga personer visade i genomsnitt 38 % deposition i lungan av den nominella dosen. Både central och perifer deposition observerades.


Distribution


Glykopyrronium: Den uppskattade glykopyrronium Vc/F (volymen av den centrala delen) och Vp1/F (volymen av den perifera delen) är 741 l respektive 2990 l, i en farmakokinetisk populationsanalys. I koncentrationsområdet 2-500 nmol/liter varierade plasmaproteinbindningen av glykopyrronium mellan 43 % och 54 %.


Formoterol: Den uppskattade formoterol Vc/F (volymen av den centrala delen) och Vp1/F (volymen av den perifera delen) är 1030 l respektive 647 l i en farmakokinetisk populationsanalys. I koncentrationsområdet 10-500 nmol/l varierade plasmaproteinbindningen av formoterol mellan 46 % och 58 %.


Metabolism


Glykopyrronium: Baserat på litteratur och en in vitro human hepatocytstudie, spelar metabolismen en mindre roll vid den totala elimineringen av glykopyrronium. CYP2D6 visade sig vara det dominerande enzymet som är inblandat i glykopyrroniums metabolism.


In vitro-studier visar att glykopyrronium inte hämmar någon subtyp av cytokrom P450 och att det inte finns någon induktion av CYP1A2, 2B6 eller 3A4.


Formoterol: Den huvudsakliga metabolismen av formoterol sker genom direkt glukuronidering och genom O-demetylering följt av konjugation till inaktiva metaboliter. Sekundära metaboliska vägar innefattar deformylering och sulfatkonjugering. CYP2D6 och CYP2C har identifierats som primärt ansvariga för O-demetylering.


In vitro-studier indikerar att formoterol inte hämmar CYP450-enzymerna vid terapeutiskt relevanta koncentrationer.


Eliminering


Efter intravenös administrering av en 0,2 mg dos av radioaktivt märkt glykopyrronium, återfanns 85 % av dosen i urin efter 48 timmar och en del radioaktivitet kunde även hittas i gallan. Den genomsnittliga halveringstiden för eliminering av glykopyrronium efter oral inhalation bestämdes genom en farmakokinetisk populationsanalys till 15 timmar.


Utsöndringen av formoterol studerades hos sex friska försökspersoner efter oral eller intravenös, samtidig administrering av radioaktivt märkt formoterol. I studien utsöndrades 62 % av den radioaktivt märkta formoterolen i urinen, medan 24 % utsöndrades i avföringen. Den genomsnittliga halveringstiden för eliminering av formoterol efter oral inhalation bestämdes genom en farmakokinetisk populationsanalys till 13 timmar.


Linjäritet/icke-linjäritet

Linjär farmakokinetik observerades för glykopyrronium (dosintervall: 14,4 till 115,2 mikrog) och formoterol (dosintervall: 2,4 till 19,2 mikrog) efter oral inhalering.


Speciella patientgrupper


Äldre patienter: Baserat på tillgängliga data är dosjustering av Bevespi Aerosphere inte nödvändig för äldre patienter.


Nedsatt njurfunktion: Studier som utvärderar effekten av nedsatt njurfunktion på farmakokinetiken för glykopyrronium och formoterol har inte utförts. Effekten av nedsatt njurfunktion vid exponeringen för glykopyrronium och formoterol i upp till 12 veckor undersöktes i en farmakokinetisk populationsanalys. Estimerad glomerulär filtreringshastighet (eGFR) varierade från 30-196 ml/min, vilket motsvarar intervallet måttligt till ingen nedsatt njurfunktion. Den systemiska exponeringen (AUC0-12) hos KOL-patienter med måttligt till svårt nedsatt njurfunktion (eGFR på 30-45 ml/min) är cirka 30 % högre för glykopyrronium än för KOL-patienter med normal njurfunktion (eGFR på > 90 ml/min). KOL-patienter som både har låg kroppsvikt och måttligt till svårt nedsatt njurfunktion kan ha en ungefärlig fördubbling av systemisk exponering för glykopyrronium. Man kunde inte se att njurfunktionen påverkade exponeringen för formoterol.


Nedsatt leverfunktion: Inga farmakokinetiska studier har utförts med Bevespi Aerosphere hos patienter med nedsatt leverfunktion. Dock kan en ökad exponering förväntas hos patienter med svårt nedsatt leverfunktion eftersom formoterol huvudsakligen elimineras via levermetabolism. Glykopyrronium elimineras huvudsakligen från den systemiska cirkulationen genom njurarna och nedsatt leverfunktion förväntas därför inte leda till en systemisk exponering som inte är säker.


Andra speciella populationer: En farmakokinetisk populationsanalys med glykopyrronium gjordes utifrån data som samlats in från totalt 311 personer med KOL. Farmakokinetiken för glykopyrronium kunde bäst beskrivas med en tvådelad dispositionsmodell med första ordningens absorption och linjär eliminering. Typiskt clearance (CL/F) för glykopyrronium var 124 l/h.


En farmakokinetisk populationsanalys med formoterol gjordes utifrån data som samlats in från totalt 437 personer med KOL. Farmakokinetiken för formoterol kunde bäst beskrivas som en tvådelad dispositionsmodell med första ordningens hastighetskonstant för absorption och linjär eliminering. Typiskt clearance (CL/F) för formoterol var 99 l/h.


De farmakokinetiska parametrarna för glykopyrronium och formoterol visar att dosjusteringar inte är nödvändiga om man ser till ålder, kön och vikt.


Det fanns inga större skillnader i total systemisk exponering (AUC) för båda substanserna mellan friska japanska och västerländska patienter. Otillräckliga farmakokinetiska data finns tillgängliga för att jämföra exponering med avseende på andra etniciteter eller biologisk härkomst.

Prekliniska uppgifter

Gängse studier avseende säkerhetsfarmakologi, allmäntoxicitet, gentoxicitet och karcinogenicitet visade inte några särskilda risker för människa.


I studier på hund var den toxicitet som observerades för kombinationen glykopyrronium och formoterol förknippade med farmakologiska effekter av formoterol, effekterna sågs huvudsakligen på hjärt-kärlsystemet och bestod av hyperemi, takykardi, arytmier och myokardiella lesioner. Dessa är kända farmakologiska manifestationer som ses efter administrering av höga doser av β‑adrenoceptoragonister. Inga signifikanta effekter relaterade till glykopyrronium sågs.


Djurreproduktionsstudier med formoterol har visat en något minskad fertilitet hos hanråttor vid hög systemisk exponering och implantatförluster, samt minskad tidig postnatal överlevnad och minskad födelsevikt, vid betydligt högre systemiska exponeringar än de som uppnåddes under klinisk användning. Dessa djurförsök har dock liten relevans för människor. En liten ökning av incidensen av livmoderleiomyom har observerats hos råttor och möss som behandlats med formoterol; en effekt som anses vara en klasseffekt hos gnagare efter långvarig exponering för höga doser av β2‑adrenoreceptoragonister.


Djurreproduktionsstudier med glykopyrronium har visat reducerad fostervikt hos råttor och kaniner samt låg viktökning hos råttornas avkommor innan avslutad diperiod vid systemiska exponeringar avsevärt högre än klinisk exponering. Inga tecken på en cancerframkallande effekt observerades i 2‑åriga studier på råttor och möss.

Innehåll

Kvalitativ och kvantitativ sammansättning:

Varje enskild aktivering (levererad mängd, ur munstycket) innehåller 9 mikrogram glykopyrroniumbromid som är ekvivalent med 7,2 mikrogram glykopyrronium och 5 mikrogram formoterolfumaratdihydrat.

 

Det motsvarar en uppmätt dos av glykopyrroniumbromid på 10,4 mikrogram som är ekvivalent med 8,3 mikrogram glykopyrronium och 5,8 mikrogram formoterolfumaratdihydrat.


Förteckning över hjälpämnen:

Norfluran , 1,2-distearoyl-sn-glycero-3-fosfokolin, kalciumklorid

Miljöpåverkan (Läs mer om miljöpåverkan)

Formoterol

Miljörisk: Användning av formoterol har bedömts medföra försumbar risk för miljöpåverkan.
Nedbrytning: Formoterol är potentiellt persistent.
Bioackumulering: Formoterol har låg potential att bioackumuleras.


Läs mer

Detaljerad miljöinformation


PEC/PNEC = 0.00015 μg/L /94 μg/L = 1.6*10-6 → PEC/PNEC = ≤ 0.1


Environmental Risk Classification

Predicted Environmental Concentration (PEC)


PEC is based on following data:


PEC (µg/L) = (A*109*(100-R))/(365*P*V*D*100)

PEC (µg/L) = 1.5*10-6*A*(100-R)


A (kg/year) = total sold amount API in Sweden year 2017, data from IQVIA (former IMS Health and Quintiles). 

R (%) = removal rate (due to loss by adsorption to sludge particles, by volatilization,

hydrolysis or biodegradation) = 0 if no data is available.

P = number of inhabitants in Sweden = 9 *106

V (L/day) = volume of wastewater per capita and day = 200 (ECHA default) (Ref.1)

D = factor for dilution of waste water by surface water flow = 10 (ECHA default) (Ref.1)

(Note: The factor 109 converts the quantity used from kg to μg).


A =  1.00 kg

R = 0


PEC = 1.5 * 10-6 * 1.00 * (100-0) = 0.00015 μg/L


(Note: Whilst formoterol is metabolised in humans, little is known about the ecotoxicity of the metabolites. Hence, as a worst case, for the purpose of this calculation, it is assumed that 100% of excreted metabolites have the same ecotoxicity as parent formoterol).


Metabolism and excretion


The major part of the dose of formoterol fumarate dihydrate is eliminated via metabolism. After inhalation, 8-13% of the delivered dose is excreted unmetabolised in the urine. (ref 2).


Ecotoxicity Data

Endpoint

Species

Common Name

Method

Time

Result

Ref

EbC50 - Based on Area under the Growth Curve







Pseudokirchneriella subcapitata (formerly known as Selenastrum caprico-rnutum)







Green Alga







OECD 201







72 h

46 mg/L

Note 1

3

NOEC - Based on Area under the Growth Curve

15 mg/L

 Note 1

LOEC - Based on Area under the Growth Curve

30 mg/L

Note 1

ErC50 - Based on Logarithmic Growth Rate

94 mg/L

Note 1

LOEC - Based on Logarithmic Growth Rate

60 mg/L

Note 1

NOEC - Based on Logarithmic Growth Rate

30 mg/L

Note 1

EC50 – Based on Immobilisation



Daphnia magna



Giant Water Flea



OECD 202



48 h

114 mg/L Note 1

4

NOEC - Based on Immobilisation

55 mg/L

Note 1

LC50



Oncorhynchus mykiss



Rainbow Trout



OECD 203



96 h

>120 mg/L Note 1

5

NOEC - Based on Mortality & Symptoms of Toxicity

120 mg/L Note 1

Note 1: Concentrations were confirmed by analysis, and results expressed as nominal.


Predicted No Effect Concentration (PNEC)


Short-term test have been undertaken for species from three trophic levels, based on internationally accepted guidelines. The most sensitive species of these is the green alga, Pseudokirchneriella subcapitata (formerly known as Selenastrum capriocornutum), and the growth rate end point has been applied. Therefore, the PNEC is based on the growth rate results (EC50) from the toxicity to P subcapitata study, and an assessment factor of 1000 is applied in accordance with ECHA guidance (Ref 6).


PNEC = 94 000/1000 = 94 µg/L


Environmental risk classification (PEC/PNEC ratio)

PEC/PNEC = 0.00015 µg/L /94 µg/L =1.6*10-6

PEC/PNEC ≤ 0.1 


The PEC/PNEC ratio decides the wording of the aquatic environmental risk phrase, and the risk phrase for PEC/PNEC ≤ 0.1 reads as follows:“Use of formoterol fumarate dihydrate has been considered to result in insignificant environmental risk”. 


In Swedish: “Användning av formoterol fumarat dihydrat har bedömts medföra försumbar risk för miljöpåverkan” under the heading “Miljörisk”.


Environmental Fate Data

Endpoint

Method

Test Substance Concentration

Time

Result

Ref

Partition Coefficient Octanol Water

Note 2

-

-

Log D = 0.41 @ pH 7.4

7

Percentage DOC Removal

ISO 7827-1984 (E)

40 mg /L

Dissolved Organic Carbon

28 d

20.5 %

8

Note 2: This data is experimental derived but the study pre-dates current ERA regulatory requirements and may not have been undertaken to standard test guidelines.


Biodegradation


Based on the data above and lack of further studies, the phrase “Formoterol fumarate dihydrate is potentially persistent” is chosen.


In Swedish: “Formoterol fumarat dihydrat är potentiellt persistent ” under the heading ”Nedbrytning”.


Bioaccumulation


Partition coefficient Octanol/Water

Log D = 0.41, pH 7.4 @ 25 °C (ref. 7)


Since Log D < 4 the phrase ‘Formoterol fumarate dihydrate has low potential for bioaccumulation’ is assigned.


In Swedish: ”Formoterol fumarat dihydrat har låg potential att bioackumuleras” under the heading ”Bioackumulering”. 


Physical Chemistry Data

Endpoint

Method

Test Conditions

Result

References

Solubility Water




Note 2






-



1500 mg/L @ pH 6.4





7



Dissociation Constant

pKa = 7.9 (Phenol)

Dissociation Constant

pKa = 9.2 (Amine)

Note 2: This data is experimental derived but the study pre-dates current ERA regulatory requirements and may not have been undertaken to standard test guidelines.


References


  1. [ECHA] European Chemicals Agency. Guidance on Information Requirements and Chemical Safety Assessment. Chapter R.16: Environmental exposure assessment (version 3.0). February 2016. 

  2. Determination of absolute pulmonary bioavailability of formoterol when given via Turbuhaler® to healthy volunteers. Report No. 37-CR-3004. January 1995.

  3. Formoterol Fumarate Dihydrate: Toxicity to the green alga Selenastrum capricornutum. Brixham Environmental Laboratory, AstraZeneca, UK. Report BL8081 (2005).

  4. Formoterol Fumarate Dihydrate: Acute toxicity to Daphnia magna. Brixham Environmental Laboratory, AstraZeneca, UK Report BL8082 (2005).

  5. Formoterol Fumarate Dihydrate: Acute toxicity to Rainbow Trout (Oncorhynchus mykiss). Brixham Environmental Laboratory, AstraZeneca, UK. Report BL8083 (2005).

  6. [ECHA] European Chemicals Agency. Guidance on Information Requirements and Chemical Safety Assessment. Chapter R.10: Characterisation of dose [concentration]-response for environment (Table R10.4). May 2008. 

  7. Marketing, S1-03 general Properties, Formoterol Fumarate Dihydrate. AstraZeneca report BD4179 (2009).

  8. A026: Algae, Growth inhibition test, Daphnia magna, acute immobilisation test, Fish Acute toxicity test, Biodegradability. Toxicon. Report no: 59/93 (1994)

Glykopyrronium

Miljörisk: Användning av glykopyrronium har bedömts medföra försumbar risk för miljöpåverkan.
Nedbrytning: Glykopyrronium är potentiellt persistent.
Bioackumulering: Glykopyrronium har låg potential att bioackumuleras.


Läs mer

Detaljerad miljöinformation

PEC/PNEC = 0.000042 µg/L /33.0 µg/L = 0.0000013 → PEC/PNEC ≤ 0.1


Environmental Risk Classification


Predicted Environmental Concentration (PEC)

The PEC is based on the following data:


PEC (µg/L) = (A*109*(100-R))/(365*P*V*D*100)

PEC (µg/L) = 1.5*10-6*A*(100-R)

A (kg/year) = total sold amount API in Sweden year 2017, data from IQVIA (former IMS Health and Quintiles).

R (%) = removal rate (due to loss by adsorption to sludge particles, by volatilisation, hydrolysis or biodegradation) = 0 if no data is available.

P = number of inhabitants in Sweden =9*106

V (L/day) = volume of wastewater per capita and day = 200 (ECHA default) (Ref.1)

D = factor for dilution of waste water by surface water flow = 10 (EHCA default) (Ref.1)

(Note: The factor 109 converts the quantity used from kg to μg)


A= 0.2809 kg

R= 0

PEC = 1.5 * 10-6 *0.2809 *(100-0) = 0.000042 µg/L


Metabolism 

Up to 23% of the delivered dose was found in urine as parent drug (ref 2).


Ecotoxicity Data

Endpoint

Species

Common Name

Method

Time

Result

Reference

ErC50 – Growth Rate

Pseudokirchneriella subcapitata

Green Algae

OECD 201

72 h

> 100 mg/L

3

NOEC

7.5 mg/L

Acute toxicity

EC50 48 h (immobilisation)

Daphnia magna

Giant Water Flea

OECD 202

48 h

33.0 mg/L

3

Acute toxicity

LC50 (lethality)

Danio rerio

Zebra fish

OECD 203

96 h

> 100 mg/L

3

Predicted No Effect Concentration (PNEC)

PNEC (μg/L) = lowest EC50/1000, where 1000 is the assessment factor used if acute toxicity data for three trophic levels is available. EC50 for Daphnia magna has been used for this calculation since it is the most sensitive of the three tested species.


PNEC = 33.0 μg/L


Environmental risk classification (PEC/PNEC ratio)

PEC/PNEC = 0.000042 µg/L /33.0 µg/L = 0.0000013

PEC/PNEC ≤ 0.1


The PEC/PNEC ratio decides the wording of the aquatic environmental risk phrase, and the risk phrase for PEC/PNEC = ≤ 0.1 reads as follows; “Use of glycopyrronium bromide has been considered to result in insignificant environmental risk”.


In Swedish: “Användning av glykopyrronium bromid har bedömts medföra försumbar risk för miljöpåverkan” under the heading “Miljörisk”.


Environmental Fate Data

Endpoint

Method

Test Substance

Concentration

Time

Result

Reference

Percentage Biodegradation

OECD 301A


28 d

0%

3

Partition Coefficient

Octanol Water

OECD107

-

-

log Dow = -2.1

3

Partition Coefficient

Octanol Water




log Dow =-1.63 at pH7 and 25°C

4

Biodegradation

Based on the data above the phrase “Glycopyrronium bromide is potentially persistent” is chosen.


In Swedish: “Glykopyrronium bromidär potentiellt persistent” under the heading “Nedbrytning”.


Bioaccumulation

Since Log P < 4 the phrase “Glycopyrronium bromide has low potential for bioaccumulation” is assigned.


In Swedish: ”Glykopyrronium bromid har låg potential att bioackumuleras” under the heading “Bioackumulering”.


References

  1. [ECHA] European Chemicals Agency. Guidance on Information Requirements and Chemical Safety Assessment. Chapter R.16: Environmental exposure assessment (version 3.0). February 2016

  2. Novartis SmPC for SEEBRI™ BREEZHALER® (Glycopyrronium bromide), July 2018

  3. Fass.se

    Miljöinformationen för glykopyrron är framtagen av företaget Novartis för Enurev Breezhaler, Seebri Breezhaler, Tovanor Breezhaler, Ultibro Breezhaler, Ulunar Breezhaler, Xoterna Breezhaler

    • Harlan Laboratories Study C13436. Toxicity of NVA237 A5 to Pseudokirchneriella subcapitata in a 72-hour algal growth inhibition test. Final report: 28 January 2009.

    • Harlan Laboratories Study C13425. Acute toxicity of NVA237 A5 to Daphnia magna in a 48-hour immobilization test. Final report: 28 January 2009.

    • Harlan Laboratories Study C10040. Acute toxicity of NVA237 A5 to zebra fish (Brachydanio rerio) in a 96-hour test. Final report: 28 January 2009.

    • Harlan Laboratories Study C13447. Ready biodegradability of NVA237 A5 in a DOC Die-Away test. Final report: 09 February 2009.

    • Harlan Laboratories Study C13403. Determination of the water solubility and the partition coefficient (n-octanol/water). Final report: 15 June 2009.

  4. 123K-102. Determination of the n-octanol/Water Partition Coefficient of Glycopyrronium by the Shake Flask Method. Project Number 123K-102. EAG, Inc. Easton, Maryland 21601. January 2018

Hållbarhet, förvaring och hantering

Ska användas inom 3 månader efter att påsen öppnats.


Förvaras vid högst 30 °C.


Utsätt inte behållaren för temperaturer över 50 °C.

Punktera inte tryckbehållaren.


Ej använt läkemedel och avfall ska kasseras enligt gällande anvisningar. Tryckbehållaren får inte vara trasig, punkterad eller bränd, även om den verkar tom.

Förpackningsinformation

Inhalationsspray, suspension 7,2 mikrogram/5 mikrogram Vit suspension
1 x 120 dos(er) inhalator, 448:95, (F)
3 x 120 dos(er) inhalator, tillhandahålls för närvarande ej

Hitta direkt i texten
Av