Läs upp

Cookies

Den här webbplatsen använder så kallade cookies. Cookies är små textfiler som lagras i din dator och sparar information om olika val som du gjort på en webbsida – t ex språk, version och statistik – för att du inte ska behöva göra dessa val en gång till. Tekniken är etablerad sedan många år tillbaka och används idag på väldigt många webbplatser på Internet.

Du kan när som helst ändra cookieinställningarna för denna webbplats.

FASS logotyp
Receptbelagd

Peka på symbolerna och beteckningarna till vänster för en förklaring.

Kontakt

Sök apotek med läkemedlet i lager

Sök lagerstatus

Refixia

Utökad övervakningMiljöinformationReceptstatusFörmånsstatus
Novo Nordisk

Pulver och vätska till injektionsvätska, lösning 2000 IE
(Pulvret är vitt till benvitt. Vätskan är klar och färglös.)

Hemostatika, koagulationsfaktor IX

Aktiv substans:
ATC-kod: B02BD04
Utbytbarhet: Ej utbytbar
Läkemedel från Novo Nordisk omfattas av Läkemedelsförsäkringen.
  • Vad är en FASS-text?

Texten nedan gäller för:
Refixia pulver och vätska till injektionsvätska, lösning 500 IE, 1000 IE och 2000 IE

FASS-text: Denna text är avsedd för vårdpersonal.

Texten är baserad på produktresumé: 06/2017.

Detta läkemedel är föremål för utökad övervakning. Detta kommer att göra det möjligt att snabbt identifiera ny säkerhetsinformation. Hälso- och sjukvårdspersonal uppmanas att rapportera varje misstänkt biverkning. Se avsnitt Biverkningar om hur man rapporterar biverkningar.

Indikationer

Behandling och profylax mot blödningar hos patienter, 12 år eller äldre, med hemofili B (medfödd faktor IX-brist).

Kontraindikationer

Överkänslighet mot den aktiva substansen eller mot något hjälpämne.


Känd allergi mot hamsterprotein.

Dosering

Behandling bör ske under överinseende av läkare med erfarenhet av behandling av hemofili.


Tidigare obehandlade patienter

Säkerhet och effekt av Refixia hos tidigare obehandlade patienter har ännu inte fastställts.


Övervakning av behandling

Rutinövervakning av faktor IX-aktivitetsnivåer i dosjusteringssyfte är inte nödvändigt. I det kliniska prövningsprogrammet gjordes ingen dosjustering. Genomsnittliga steady-state dalvärden över 15% för faktor IX observerades för alla åldersgrupper.


På grund av interferens i en-stegs koagulationstestet mellan polyetylenglykol (PEG) och olika aPTT-reagens rekommenderas det att en kromogen substratmetod används (t.ex. Rox Factor IX eller Biophen) när övervakning krävs. Om en kromogen substratmetod inte är tillgänglig rekommenderas det att använda ett en-stegs koagulationstest med ett aPTT-reagens som är kvalificerat för att användas med Refixia (t.ex. Cephascreen). För modifierade långverkande faktorprodukter är det känt att resultatet från en-stegs koagulationstest är starkt beroende av det aPTT-reagens och den referensstandard som används. För Refixia orsakar vissa reagens en underskattning (30–50%), medan de flesta reagens som innehåller kiseldioxid orsakar en kraftig överskattning av faktor IX-aktiviteten (mer än 400%). Kiseldioxidbaserade reagens ska därför undvikas. Det rekommenderas att använda ett referenslaboratorium om en kromogen substratmetod eller ett lämpligt en-stegs koagulationstest inte finns tillgängligt lokalt.


Dosering

Antalet enheter av administrerat faktor IX uttrycks i Internationella Enheter (IE), som relaterar till gällande WHO-standard för faktor IX-preparat. Aktiviteten av faktor IX i plasma uttrycks antingen i procent (i förhållande till normal human plasma) eller i Internationella Enheter (i förhållande till en internationell standard för faktor IX i plasma).


Profylax

40 IE/kg kroppsvikt en gång i veckan.

Baserat på erhållna FIX-nivåer och individuell blödningstendens kan justering av doser och administreringsintervall övervägas. Dalvärden som erhölls med en veckodosering på 40 IE/kg är sammanfattade i avsnitt Farmakokinetik.


Om en patient på profylax glömmer en dos så ska dosen tas så snart detta upptäcks. Därefter ska patienten fortsätta enligt det vanliga schemat med en dos en gång i veckan. Dubbel dos ska undvikas.


Behandling vid behov (on-demand)

Doseringen och substitutionsbehandlingens längd beror på blödningens lokalisering och allvarlighetsgrad, se tabell 1 för doseringsvägledning vid blödningsepisoder.


Tabell 1 Behandling av blödningsepisoder med Refixia

Grad av blödning

Rekommenderad dos IE/kg av Refixia

Doseringsrekommendationer

Tidig hemartros, muskelblödning eller oral blödning.

Mer omfattande hemartros, muskelblödning eller hematom.

40

En engångsdos rekommenderas.

Allvarliga eller livshotande blödningar.

80

Ytterligare doser om 40 IE/kg kan ges.

Kirurgi

Dosnivån och doseringsintervallen för kirurgi beror på ingreppet och lokal praxis. Allmänna rekommendationer ges i tabell 2.


Tabell 2 Behandling under kirurgi med Refixia

Typ av kirurgiskt ingrepp

Rekommenderad dos IE/kg kroppsvikt

Doseringsrekommendationer

Mindre ingrepp, inklusive tandutdragning.

40

Ytterligare doser kan ges vid behov.

Större ingrepp.

80

Preoperativ dos.

40

Överväg två upprepade doser om 40 IE/kg (i 1–3 dagars intervall) inom den första veckan efter ingreppet.


På grund av den långa halveringstiden för Refixia kan doseringsfrekvensen under den postoperativa perioden utökas till en gång i veckan efter den första veckan tills blödningen upphör och läkning uppnås.

Pediatrisk population

Den rekommenderade dosen till ungdomar (12–18 år) är den samma som till vuxna: 40 IE/kg kroppsvikt. Långtidssäkerheten med Refixia hos barn under 12 år har ännu inte fastställts.


Administreringssätt

Intravenös användning.


Refixia administreras som intravenös bolusinjektion under flera minuter efter upplösning av pulvret i histidinspädningsvätskan. Administreringshastigheten bör anpassas med hänsyn till vad som känns bekvämt för patienten och ska inte överstiga 4 ml/min.


Anvisningar om beredning av läkemedlet före administrering finns i bipacksedeln.


Vid självadministrering eller administrering med hjälp av vårdare krävs lämplig upplärning.

Varningar och försiktighet

Överkänslighet

Allergiska överkänslighetsreaktioner mot Refixia kan förekomma. Läkemedlet innehåller spår av hamsterprotein. Om symtom på överkänslighet uppstår, bör patienten rådas att omedelbart sluta använda läkemedlet och kontakta läkare. Patienter bör informeras om tidiga tecken på överkänslighetsreaktioner såsom nässelfeber, generaliserad urtikaria, trånghet i bröstet, pipande andning, hypotoni och anafylaxi.


Vid chock ska riktlinjer för chockterapi följas.


Inhibitorer

Efter upprepad behandling med humana koagulationsfaktor IX-produkter (rDNA) ska patienter övervakas med avseende på utveckling av neutraliserande antikroppar (inhibitorer) som ska kvantifieras i Bethesda-enheter (BE) med lämpligt biologiskt test.


I litteraturen förekommer rapporter om korrelation mellan förekomsten av faktor IX-inhibitor och allergiska reaktioner. Patienter som drabbas av allergiska reaktioner ska därför utredas för förekomst av en inhibitor. Det bör noteras att patienter med faktor IX-inhibitorer kan löpa ökad risk för anafylaxi vid efterföljande exponering för faktor IX.


På grund av risken för allergiska reaktioner med faktor IX-produkter ska de första injektionerna av faktor IX, beroende på behandlande läkares bedömning, utföras under medicinsk observation där lämplig medicinsk vård för allergiska reaktioner finns tillgänglig.


Vid förekomst av kvarvarande FIX aktivitetsnivåer finns en risk för interferens när inhibitortestning utförs med Nijmegen modifierad Bethesda-test. Det rekommenderas därför ett förvärmningssteg eller en wash-out för att säkerställa upptäckt av lågtiter-inhibitorer.


Tromboembolism

På grund av den potentiella risken för trombotiska komplikationer, ska klinisk övervakning för tidiga tecken på trombotisk koagulopati och konsumtionskoagulopati sättas in med lämpligt biologiskt test vid administrering av denna produkt till patienter med leversjukdom, postoperativa patienter, nyfödda spädbarn eller patienter med risk för trombotiska fenomen eller disseminerad intravaskulär koagulation (DIC). Nyttan av behandling med Refixia ska i var och en av dessa situationer vägas mot risken för sådana komplikationer.


Kardiovaskulära händelser

Hos patienter med befintliga kardiovaskulära riskfaktorer, kan substitutionsbehandling med FIX öka den kardiovaskulära risken.


Kateterrelaterade komplikationer

Om hjälpmedel för central intravenös tillförsel krävs, ska risken för komplikationer relaterade till detta, inklusive lokala infektioner, bakteriemi och trombos på stället för katetern, beaktas.


Pediatrisk population

Refixia är inte indicerat för användning hos barn (under 12 år). Angivna varningar och försiktighetsmått gäller både vuxna och ungdomar (12–18 år).


Natriuminnehåll

Detta läkemedel innehåller mindre än 1 mmol natrium (23 mg) per injektionsflaska, dvs. det är näst intill ”natriumfritt”.


Dokumentation av användning

Det rekommenderas starkt att produktnamnet och satsnumret registreras varje gång Refixia ges till en patient för att upprätthålla en koppling mellan patienten och läkemedlets satsnummer.

Interaktioner

Inga interaktioner mellan human koagulationsfaktor IX-produkter (rDNA) och andra läkemedel har rapporterats.

Graviditet  (Läs mer om graviditet)

Kategori  B:2.

Inga reproduktionsstudier på djur har gjorts med faktor IX. Eftersom hemofili B är sällsynt förekommande hos kvinnor finns ingen erfarenhet av användning av faktor IX under graviditet. Därför ska faktor IX endast användas under graviditet om det är tydligt indicerat.

Amning  (Läs mer om amning)

Grupp  IVa.

Eftersom hemofili B är sällsynt förekommande hos kvinnor finns ingen erfarenhet av användning av faktor IX under amning. Därför ska faktor IX endast användas under amning om det är tydligt indicerat.

Trafik

Refixia har ingen effekt på förmågan att framföra fordon och använda maskiner.

Biverkningar

Sammanfattning av säkerhetsprofilen

Överkänslighet eller allergiska reaktioner (som kan innefatta angioödem, brännande och stickande känsla vid infusionsstället, frossa, blodvallningar, generaliserad urtikaria, huvudvärk, nässelutslag, hypotoni, letargi, illamående, rastlöshet, takykardi, trånghet i bröstet, stickningar, kräkning, väsande andning) har observerats i sällsynta fall med rekombinant faktor IX-produkter och kan i vissa fall utvecklas till allvarlig anafylaxi (inklusive chock). I vissa fall har dessa reaktioner utvecklats till allvarlig anafylaxi, och de har haft ett tidsmässigt samband med utvecklingen av faktor IX-inhibitorer. Nefrotiskt syndrom har rapporterats efter försök att inducera immuntolerans hos patienter med hemofili B med faktor IX-inhibitorer och allergiska reaktioner i anamnesen.


I mycket sällsynta fall har utveckling av antikroppar mot hamsterprotein med tillhörande överkänslighetsreaktioner observerats.


Patienter med hemofili B kan utveckla neutraliserande antikroppar (inhibitorer) mot faktor IX. Om sådana inhibitorer uppstår, kommer tillståndet att komma till uttryck som ett otillräckligt kliniskt svar. I sådana fall bör ett specialiserat hemofilicenter kontaktas.


Det finns en potentiell risk för tromboemboliska episoder efter administrering av faktor IX-produkter, med högre risk vid beredningar av låg renhetsgrad. Användning av faktor IX-produkter med låg renhetsgrad har förknippats med fall av hjärtinfarkt, disseminerad intravaskulär koagulation, ventrombos och lungemboli. Användning av faktor IX-produkter med hög renhetsgrad, som Refixia, förknippas sällan med sådana biverkningar.


Biverkningslista i tabellform

Nedan tabell följer klassificeringen av organsystem enligt MedDRA (System Organ Class, SOC och Preferred Term Level).


Frekvenser anges enligt följande konvention: mycket vanliga (≥ 1/10), vanliga (≥ 1/100, < 1/10), mindre vanliga (≥ 1/1 000, < 1/100), sällsynta (≥ 1/10 000, < 1/1 000), mycket sällsynta (< 1/10 000), ingen känd frekvens (kan inte beräknas från tillgängliga data).

Biverkningarna presenteras inom varje frekvensområde efter fallande allvarlighetsgrad.


Totalt 115 tidigare behandlade manliga patienter med måttlig till svår hemofili B exponerades för Refixia i sammanlagt 170 patientår i de avslutade kliniska prövningarna.


Tabell 3 Frekvensen av biverkningar i kliniska prövningar

Organsystem

Biverkning

Frekvens

Immunsystemet

Överkänslighet

Anafylaxi

Inhibitorer

Mindre vanliga

Ingen känd frekvens

Ingen känd frekvens

Hjärtat

Palpitationer

Mindre vanliga

Magtarmkanalen

Illamående

Vanliga

Hud och subkutan vävnad

Klåda*

Vanliga

Allmänna symtom och/eller symtom vid administrerings-stället

Trötthet

Värmevallning

Reaktioner vid injektionsstället**

Vanliga

Mindre vanliga

Vanliga

*Klåda innefattar termerna pruritus och pruritus i öronen

**Reaktioner på injektionsstället omfattar smärta på injektionsstället, smärta på infusionsstället, svullnad på injektionsstället, hudrodnad på injektionsstället och utslag på injektionsstället.


Beskrivning av utvalda biverkningar

I en pågående prövning med tidigare obehandlade patienter, har anafylaxi förekommit med ett tidsmässigt samband med utvecklingen av faktor IX-inhibitorer efter behandling med Refixia. Det finns inte tillräckliga data för att kunna tillhandahålla information om inhibitorinsidensen hos tidigare obehandlade patienter.


Pediatrisk population

Refixia är indicerat för patienter 12 år eller äldre. Ingen skillnad i säkerhetsprofilen för Refixia observerades mellan tidigare behandlade ungdomar (12–18 år) och vuxna patienter.


Rapportering av misstänkta biverkningar

Det är viktigt att rapportera misstänkta biverkningar efter att läkemedlet godkänts. Det gör det möjligt att kontinuerligt övervaka läkemedlets nytta-riskförhållande. Hälso- och sjukvårdspersonal uppmanas att rapportera varje misstänkt biverkning till Läkemedelsverket, www.lakemedelsverket.se. Postadress

Läkemedelsverket
Box 26
751 03 Uppsala

Överdosering

Överdoser på upp till 169 IE/kg har rapporterats i kliniska prövningar. Inga symtom förknippade med överdoser har rapporterats.

Farmakodynamik

Verkningsmekanism

Refixia är en renad rekombinant human faktor IX (rFIX) med en 40 kDa polyetylenglykol (PEG) konjugerad med proteinet. Den genomsnittliga molekylvikten för Refixia är cirka 98 kDa och molekylvikten för enbart proteindelen är 56 kDa. Vid aktivering av Refixia klyvs aktiveringspeptiden inklusive 40 kDa polyetylenglykoldelen av, vilket resulterar i den kroppsegna aktiverade faktor IX-molekylen.


Faktor IX är ett enkelkedjigt glykoprotein. Det är en vitamin K-beroende koagulationsfaktor och det syntetiseras i levern. Faktor IX aktiveras av faktor XIa och av faktor VII/vävnadsfaktorkomplex. Aktiverad faktor IX, i kombination med aktiverad faktor VIII, aktiverar faktor X. Aktiverad faktor X omvandlar protrombin till trombin. Trombin omvandlar sedan fibrinogen till fibrin och ett koagel bildas. Hemofili B är en könsbunden ärftlig koagulationsstörning orsakad av sänkta nivåer av faktor IX och resulterar i rikliga blödningar i leder, muskler eller inre organ, antingen spontant eller som ett resultat av olycksfall eller kirurgiskt trauma. Med substitutionsterapi ökar plasmanivåerna av faktor IX, vilket möjliggör en tillfällig korrigering av faktorbristen och blödningstendenserna.


Klinisk effekt

Det avslutade kliniska prövningsprogrammet omfattade en fas 1-prövning och fyra multicenter, icke-kontrollerade fas 3-prövningar.


Profylax

Femtiofyra av patienterna från alla åldersgrupper behandlades med en profylaktisk veckodos om 40 IE/kg, där 23 (43%) av dessa patienter inte hade några blödningsepisoder.


Pivotal prövning

Den pivotala prövningen omfattade 74 tidigare behandlade ungdomar (13–17 år) och vuxna (18–65 år). Prövningen omfattade en öppen, ”on-demand” (vid behov) grupp med behandling i cirka 28 veckor, och två grupper med profylaktisk behandling med enkelblind randomisering till antingen 10 IE/kg eller 40 IE/kg en gång i veckan i cirka 52 veckor. Vid jämförelse av behandlingarna med 10 IE/kg och 40 IE/kg sågs att den annualiserade blödningsfrekvensen för patienter i 40 IE/kg-gruppen var 49% lägre än blödningsfrekvensen (95% KI: 5%;73%) för patienter i 10 IE/kg-gruppen (p<0,05).


Medianvärdet (IQR) för total annualiserad blödningsfrekvens (ABR) hos patienter (13–65 år) behandlade med en profylaktisk dos om 40 IE/kg en gång i veckan var 1,04 (0,00; 4,01), medan traumatisk ABR var 0,00 (0,00; 2,05), led-ABR 0,97 (0,00; 2,07) och spontan ABR 0,00 (0,00; 0,99). Observera att ABR inte är jämförbar mellan olika faktorkoncentrat och mellan olika kliniska studier.


I denna pivotala prövning med ungdomar och vuxna förekom 70 episoder med blödning för 16 av 29 patienter i profylaxgruppen med 40 IE/kg. Den övergripande frekvensen för framgångsrik behandling av blödningar var 97,1% (67 av 69 utvärderade blödningar). Totalt 69 (98,6%) av de 70 blödningsepisoderna behandlades med en injektion. Blödningsepisoder behandlades med Refixia 40 IE/kg för lindriga eller måttliga blödningar.


Av 29 behandlade ungdomar och vuxna, fick 13 patienter med 20 målleder behandling i ett år med en profylaktisk veckodos om 40 IE/kg. Arton av dessa 20 leder (90%) ansågs inte längre vara målleder vid prövningens slut.


Behandling vid behov (on-demand)

I den pivotala prövningen fanns det en icke-randomiserad grupp där 15 patienter behandlades vid behov med 40 IE/kg för lindriga eller måttliga blödningar, och 80 IE/kg för allvarliga blödningar. Den övergripande frekvensen för framgångsrik behandling (definierad som utmärkt eller bra) av blödningar var 95%, där 98% av blödningarna behandlades med en eller två injektioner.


Pediatrisk population

Användning av Refixia hos barn under 12 år är inte indicerat.


En prövning utfördes som omfattande 25 pediatriska tidigare behandlade patienter (i åldern 0–12 år) som fick en profylaktisk dos om 40 IE/kg en gång i veckan.


För barn i åldern 0–12 år var medianvärdet (IQR) för den annualiserade blödningsfrekvensen 1,0 (0,00; 2,06) och den spontana blödningsfrekvensen 0,00 (0,00; 0,00).


För behandlingen av blödningar hos pediatriska patienter, var den övergripande frekvensen för framgångsrik behandling (definierad som utmärkt eller bra) 93% (39 av 42 blödningar), där 36 (86%) av blödningarna var under kontroll efter 1 injektion, och 5 (12%) av blödningarna var under kontroll efter 2 injektioner Refixia.


Europeiska läkemedelsmyndigheten har senarelagt avslutandet av studien med Refixia i tidigare obehandlade patienter.


Övergripande hemostatisk effekt

Blödningsepisoder behandlades med Refixia 40 IE/kg vid lindriga eller måttliga blödningar eller 80 IE/kg vid allvarliga blödningar, där en blödning bedömdes som allvarlig. En övergripande bedömning av hemostatisk effekt gjordes av patienten eller vårdaren (vid behandling i hemmet) eller prövningsplatsens prövare (vid behandling under övervakning av vårdpersonal) med användning av en 4-gradig skala med bedömningsalternativen utmärkt, bra, måttlig och dålig. Den övergripande frekvensen för framgångsrik behandling av blödningar (definierad som utmärkt eller bra) var 93% (551 av 591). Av de 597 behandlade blödningarna hos 79 (75%) av de 105 patienterna var 521 (87%) av blödningarna under kontroll med 1 injektion och 60 (10%) av blödningarna under kontroll med 2 injektioner Refixia.


Frekvensen för framgångsrik behandling och dosen som krävdes för behandling av blödningsepisoderna var oberoende av blödningsställe. Frekvensen för framgångsrik behandling av blödningsepisoder var också oberoende av om blödningen var traumatisk eller spontan.


Kirurgi

Tre prövningar, varav en prövning var en särskild kirurgiprövning, omfattade totalt 15 större och 26 mindre kirurgiska ingrepp (patienter i åldern 13 till 56 år). Hemostatisk effekt av Refixia under kirurgi bekräftades med en framgångsfrekvens på 100% i de 15 större ingreppen i prövningarna. Alla utvärderade mindre ingrepp genomfördes med framgång.


I en särskild kirurgiprövning omfattade effektanalysen 13 större kirurgiska ingrepp utförda i 13 tidigare behandlade vuxna och ungdomar. Ingreppen omfattade 9 ortopediska, 1 gastrointestinal och 3 ingrepp i munhålan. Patienterna fick 1 preoperativ injektion om 80 IE/kg på operationsdagen samt postoperativa injektioner om 40 IE/kg. En preoperativ dos om 80 IE/kg Refixia var effektiv och inga patienter behövde ytterligare doser på operationsdagen. Under den postoperativa periodens dag 1 till 6 och dag 7 till 13 var medianvärdet för antal ytterligare doser om 40 IE/kg som administrerades 2,0 respektive 1,5. Den genomsnittliga totala åtgången av Refixia under och efter kirurgi var 241 IE/kg (intervall: 81–460 IE/kg).


Farmakokinetik

Refixia har en förlängd halveringstid jämfört med omodifierad faktor IX. Samtliga farmakokinetiska studier med Refixia utfördes på tidigare behandlade patienter med hemofili B (faktor IX ≤2%). Analys av plasmaprov utfördes med en-stegs koagulationstestet.


Farmakokinetiska parameterar vid steady-state för ungdomar och vuxna visas i tabell 4


Tabell 4 Farmakokinetiska parameterar vid steady-state för Refixia (40 IE/kg) i ungdomar och vuxna (geometriskt medelvärde (CV%))

PK-parameter

13–17 år
N=3

≥18 år
N=6

Halveringstid (t1/2) (timmar)

103 (14)

115 (10)

Inkrementellt utbyte (IR) (IE/ml per IE/kg)

0,018 (28)

0,019 (20)

Area under kurvan (AUC)0-168 h (IE*timmar/ml)

91 (22)

93 (15)

Clearance (CL) (ml/timme/kg)

0,4 (17)

0,4 (11)

Mean residence time (MRT) (timmar)

144 (15)

158 (10)

Distributionsvolym (Vss) (ml/kg)

61 (31)

66 (12)

Faktor IX-aktivitet 168 h efter dos (IE/ml)

0,29 (19)

0,32 (17)

Clearance = clearance justerad för kroppsvikt; Inkrementellt utbyte = inkrementellt utbyte 30 min efter dos; Distributionsvolym = distributionsvolym vid steady-state justerad för kroppsvikt. CV=variationskoefficient.


Alla patienter som bedömdes i steady-state farmakokinetiksessionen hade faktor IX-aktivitetsnivåer över 0,24 IE/ml 168 timmar efter dosering med en veckodos på 40 IE/kg.


Farmakokinetiska parameterar för en engångsdos Refixia anges för olika åldrar i tabell 5. Refixia är inte indicerat att användas till barn under 12 år. 


Tabell 5 Farmakokinetiska parameterar för en engångsdos Refixia (40 IE/kg) för olika åldrar (geometriskt medelvärde (CV%)).

PK-parameter

0–6 år

N=12

7–12 år

N=13

13–17 år N=3

≥18 år N=6

Halveringstid (t1/2) (timmar)

70 (16)

76 (26)

89 (24)

83 (23)

Inkrementellt utbyte (IR) (IE/ml per IE/kg)

0,015 (7)

0,016 (16)

0,020 (15)

0,023 (11)

Area under kurvan (AUC)inf (IE*timmar/ml)

46 (14)

56 (19)

80 (35)

91 (16)

Clearance CL (ml/timme/kg)

0,8 (13)

0,6 (22)

0,5 (30)

0,4 (15)

Mean residence time (MRT) (timmar)

95 (15)

105 (24)

124 (24)

116 (22)

Distributionsvolym (Vss) (ml/kg)

72 (15)

68 (22)

59 (8)

47 (16)

Faktor IX-aktivitet 168 h efter dos (IE/ml)

0,08 (16)

0,11 (19)

0,15 (60)

0,17 (31)

Clearance = clearance justerad för kroppsvikt; Inkrementellt utbyte = inkrementellt utbyte 30 min efter dos; Distributionsvolym = distributionsvolym vid steady-state justerad för kroppsvikt. CV = variationskoefficient.


Som förväntat var kroppsviktsjusterad clearance hos barn och ungdomar högre än hos vuxna patienter. Ingen dosjustering krävdes för barn och ungdomar i kliniska prövningar.


Genomsnittliga dalvärden vid steady-state, baserade på alla mätningar före dosering som utfördes var 8:e vecka vid steady-state på alla patienter som doserats med 40 IE/kg i veckan, visas i tabell 6. Refixia är inte indicerat att användas till barn under 12 år.


Tabell 6 Genomsnittliga dalvärden* för Refixia (40 IE/kg) vid steady-state


0–6 år
N=12

7–12 år
N=13

13–17 år
N=9

18–65 år
N=20

Beräknade genomsnittliga faktor IX-dalvärden IE/ml
(95% KI)

0,15
(0,13;0,18)

0,19
(0,16;0,22)

0,24
(0,20;0,28)

0,29
(0,26;0,33)

* Faktor IX-dalvärden = faktor IX-aktivitet uppmätt före nästa veckodos (5 till 10 dagar efter dosering) vid steady-state.


Farmakokinetik studerades i 16 vuxna och ungdomar av vilka 6 var normalviktiga (BMI 18,5–24,9 kg/m2) och 10 var överviktiga (BMI 25–29,9 kg/m2). Det fanns inga uppenbara skillnader i farmakokinetikprofilerna för normalviktiga och överviktiga patienter.

Prekliniska uppgifter

I en toxicitetsstudie med upprepad dosering i apa, observerades lindriga och övergående kroppsdarrningar 3 timmar efter dosering och avtog inom 1 timme. Dessa kroppsdarrningar observerades vid doser av Refixia (3750 IE/kg), som var mer än 90 gånger högre än den rekommenderade dosen i människa (40 IE/kg). Ingen mekanism bakom darrningarna identifierades. Darrningar har inte rapporterats i de kliniska prövningarna.


Gängse studier avseende säkerhetsfarmakologi och allmäntoxicitet vid upprepad dosering i råttor och apor visade inga risker för människa.


I toxicitetsstudier med upprepad dosering i råttor och apor, upptäcktes 40 kDa polyetylenglykol (PEG) genom immunhistokemisk färgning i epiteliala celler i plexus choroideus i hjärnan. Detta fynd förknippades inte med vävnadsskada eller onormala kliniska tecken.


Distributions- och utsöndringsstudier i möss och råttor har visat att molekyldelen med 40kDa polyetylenglykol (PEG) av Refixia var allmänt distribuerad till och eliminerad från organ samt utsöndrad via plasma i urin (44–56%) och faeces (28–50%). Baserat på modellerad data av observerade terminala halveringstider (15–49 dagar) i distributionsstudier i råttvävnad, kommer molekyldelen med 40 kDA polyetylenglykol (PEG) att nå steady-state nivåer i alla humana vävnader inom 1–2 års behandling.


Långtidsstudier i djur för att utvärdera karcinogen potential hos Refixia, eller studier för att fastställa effekterna av Refixia på gentoxicitet, fertilitet, utveckling och reproduktion har inte utförts.

Innehåll

Kvalitativ och kvantitativ sammansättning

Refixia 500 IE pulver och vätska till injektionsvätska, lösning

Varje injektionsflaska innehåller nominellt 500 IE nonakog beta pegol*.

Efter beredning innehåller 1 ml Refixia cirka 125 IE nonakog beta pegol.


Refixia 1000 IE pulver och vätska till injektionsvätska, lösning

Varje injektionsflaska innehåller nominellt 1000 IE nonakog beta pegol*.

Efter beredning innehåller 1 ml Refixia cirka 250 IE nonakog beta pegol.


Refixia 2000 IE pulver och vätska till injektionsvätska, lösning

Varje injektionsflaska innehåller nominellt 2000 IE nonakog beta pegol*.

Efter beredning innehåller 1 ml Refixia cirka 500 IE nonakog beta pegol.


*rekombinant human faktor IX, framställd i ovarieceller från kinesisk hamster (CHO) genom rekombinant-DNA teknik, kovalent konjugerad med en 40 kDa polyetylenglykol (PEG).


Styrkan (Internationella Enheter) har bestämts med en-stegs koagulationstest enligt den Europeiska Farmakopén. Den specifika aktiviteten av Refixia är cirka 152 IE/mg protein.


Refixia är en renad rekombinant human faktor IX (rFIX) med en 40 kDa polyetylenglykol (PEG) selektivt fäst vid specifika N-bundna glykaner i rFIX-aktiveringspeptiden. Aktiveringspeptiden, inklusive molekyldelen med 40kDa polyetylenglykol, klyvs av vid aktivering av Refixia. Kvar blir den kroppsegna aktiverade faktor IX-molekylen. Den primära aminosyrasekvensen i rFIX i Refixia är identisk med den Ala148 alleliska formen av human plasmaderiverad faktor IX. Inga tillsatser av humant eller animaliskt ursprung används i cellkulturen, reningen, konjugeringen eller beredningen av Refixia.


Hjälpämne med känd effekt

Mindre än 1 mmol natrium (23 mg) per injektionsflaska.


Förteckning över hjälpämnen

Pulver

Natriumklorid

Histidin

Sackaros

Polysorbat 80

Mannitol

Natriumhydroxid (för pH-justering)

Saltsyra (för pH-justering)


Spädningsvätska

Histidin

Vatten för injektionsvätskor

Natriumhydroxid (för pH-justering)

Saltsyra (för pH-justering)

Blandbarhet

Då blandbarhetsstudier saknas får detta läkemedel inte blandas med andra läkemedel eller beredas med andra infusionsvätskor än den medföljande histidinspädningsvätskan.

Miljöpåverkan (Läs mer om miljöpåverkan)

nonakog beta pegol

Miljörisk: Användning av aminosyror, proteiner och peptider bedöms inte medföra någon miljöpåverkan.


Läs mer

Detaljerad miljöinformation

Detaljerad miljöinformation

Enligt den europeiska läkemedelsmyndigheten EMA:s riktlinjer för miljöriskbedömningar av läkemedelssubstanser (EMA/CHMP/SWP/4447/00), är vitaminer, elektrolyter, aminosyror, peptider, proteiner, kolhydrater, lipider, vacciner och växtbaserade läkemedel undantagna då de inte bedöms medföra någon betydande risk för miljön.


Nonacog beta pegol is a polypeptide and thereby exempted from the guideline.

Consequently, an environmental risk assessment of the drug is not required.


Hållbarhet, förvaring och hantering

Hållbarhet

Oöppnad

2 år. Under hållbarhetstiden kan Refixia förvaras i upp till 30°C under en enda sammanhängande period på högst 6 månader. När läkemedlet tagits ut ur kylskåpet får det inte sättas tillbaka in igen. Anteckna datumet för då läkemedlet börjar förvaras vid rumstemperatur på ytterkartongen.


Efter beredning av lösning

Kemisk och fysikalisk hållbarhet efter beredning har visats i 24 timmar vid förvaring i kylskåp (2°C–8°C) och i 4 timmar vid förvaring i rumstemperatur (≤ 30°C).

Ur mikrobiologisk synvinkel, bör färdigberedd produkt användas omedelbart. Om det inte används genast, ansvarar användarna för lagringstid och förvaringsförhållanden, och det rekommenderas normalt inte att överskrida 4 timmar i rumstemperatur (≤ 30°C) eller 24 timmar i kylskåp (2°C–8°C), såvida inte beredning utförts under kontrollerade och validerade aseptiska förhållanden.


Särskilda förvaringsanvisningar

Förvaras i kylskåp (2°C–8°C). Får ej frysas.

Förvaras i originalförpackningen. Ljuskänsligt.

Anvisningar för förvaring i rumstemperatur och förvaringsanvisningar efter beredning av läkemedlet finns i avsnitt Hållbarhet.


Särskilda anvisningar för destruktion

Refixia administreras intravenöst efter upplösning av pulvret med spädningsvätskan som finns i sprutan. Efter beredning är lösningen klar och färglös utan synliga partiklar. Det beredda läkemedlet ska undersökas visuellt med avseende på partiklar och missfärgning före administrering. Använd inte lösningar som är grumliga eller har fällningar.


Anvisningar om beredning av läkemedlet före administrering finns i bipacksedeln.


Administreringshastigheten ska anpassas med hänsyn till vad som känns bekvämt för patienten och ska inte överstiga 4 ml/min.


För beredning behövs också ett infusionsset (slang med butterflynål), sterila desinfektionstorkar, kompresser och plåster. Detta ingår inte i förpackningen med Refixia.


Använd alltid aseptisk teknik.


Avfallshantering

Efter injektionen ska du kassera sprutan med infusionssetet och injektionsflaskan med adapter på ett säkert sätt.

Ej använt läkemedel och avfall ska kasseras enligt gällande anvisningar.

Förpackningsinformation

Pulver och vätska till injektionsvätska, lösning 500 IE Pulvret är vitt till benvitt. Vätskan är klar och färglös.
1 styck inj.-fl. + förfylld spruta, 6273:35, F, Övriga förskrivare: tandläkare
Pulver och vätska till injektionsvätska, lösning 1000 IE Pulvret är vitt till benvitt. Vätskan är klar och färglös.
1 styck inj.-fl. + förfylld spruta, 12500:45, F, Övriga förskrivare: tandläkare
Pulver och vätska till injektionsvätska, lösning 2000 IE Pulvret är vitt till benvitt. Vätskan är klar och färglös.
1 styck inj.-fl. + förfylld spruta, 24954:65, F, Övriga förskrivare: tandläkare

Hitta direkt i texten
Av