Läs upp

Cookies

Den här webbplatsen använder så kallade cookies. Cookies är små textfiler som lagras i din dator och sparar information om olika val som du gjort på en webbsida – t ex språk, version och statistik – för att du inte ska behöva göra dessa val en gång till. Tekniken är etablerad sedan många år tillbaka och används idag på väldigt många webbplatser på Internet.

Du kan när som helst ändra cookieinställningarna för denna webbplats.

FASS logotyp
Receptbelagd

Peka på symbolerna och beteckningarna till vänster för en förklaring.

Kontakt

Sök apotek med läkemedlet i lager

Sök lagerstatus

Qtern

AstraZeneca

Filmdragerad tablett 5 mg/10 mg
(Ljusbrun till brun, bikonvex, 0,8 cm rund, filmdragerad tablett med ”5/10” tryckt på ena sidan och ”1122” tryckt på den andra sidan med blå trycksvärta.)

Diabetesmedel. Kombinationen orala blodglukossänkande läkemedel.

ATC-kod: A10BD21
Utbytbarhet: Ej utbytbar
Läkemedel från AstraZeneca omfattas av Läkemedelsförsäkringen.
Vad är viktig säkerhetsinformation?
2019-01-21: Viktig säkerhetsinformation
Vid misstanke om den sällsynta men livshotande infektionen Fourniers gangrän (nekrotiserande fasciit i perineum) ska SGLT2-hämmare sättas ut och akut behandling påbörjas.
  • Vad är en FASS-text?

Fass-text

FASS-text: Denna text är avsedd för vårdpersonal.

Subventioneras endast för patienter som inte uppnått tillräcklig glykemisk kontroll vid behandling med metformin eller sulfonureider samt en av produktens ingående substanser.

Texten är baserad på produktresumé: 2019-11-19

Indikationer

Qtern, en fast kombination av saxagliptin och dapagliflozin, är avsett för vuxna patienter från 18 års ålder med diabetes mellitus typ 2:

  • för att förbättra glykemisk kontroll när metformin och/eller sulfonylurea (SU) och en av Qterns monokomponenter inte ger tillräcklig glykemisk kontroll,

  • när behandling redan inletts med dapagliflozin och saxagliptin i fri kombination.

(Tillgängliga data rörande studerade kombinationer finns i avsnitt Dosering, Varningar och försiktighet, Interaktioner och Farmakodynamik.)

Kontraindikationer

Överkänslighet mot de aktiva substanserna eller mot något hjälpämne som anges i avsnitt Innehåll, eller anamnes med allvarlig överkänslighetsreaktion, däribland anafylaktisk reaktion, anafylaktisk chock och angioödem, mot någon dipeptidylpeptidas-4 (DPP-4)-hämmare eller mot någon natrium-glukos ko-transportör 2 (SGLT-2)-hämmare (se avsnitt Varningar och försiktighet, Biverkningar och Innehåll).

Dosering

Den rekommenderade dosen är en tablett på 5 mg saxagliptin/10 mg dapagliflozin en gång dagligen (se avsnitt Interaktioner och Biverkningar).


Särskilda populationer

Nedsatt njurfunktion: Qtern kan användas till patienter med lätt nedsatt njurfunktion.


Detta läkemedel ska inte användas till patienter med måttligt till svårt nedsatt njurfunktion (patienter med kreatininclearance [CrCl] < 60 ml/min eller beräknad glomerulär filtrationshastighet [eGFR] < 60 ml/min/1,73 m2, se avsnitt Varningar och försiktighet, Biverkningar, Farmakodynamik och Farmakokinetik). Det ska inte heller användas till patienter med terminal njursjukdom (ESRD) (se avsnitt Varningar och försiktighet, Biverkningar och Farmakokinetik).


Nedsatt leverfunktion: Detta läkemedel kan användas till patienter med milt eller måttligt nedsatt leverfunktion. Patienter med måttligt nedsatt leverfunktion ska utvärderas innan behandling påbörjas och under behandling.

Det rekommenderas inte till patienter med gravt nedsatt leverfunktion (se avsnitt Varningar och försiktighet).


Äldre: Det finns inga begränsningar i användning baserat enbart på ålder. Hänsyn bör dock tas till njurfunktion och risk för volymförlust hos äldre patienter (≥ 65 år). På grund av mycket begränsad erfarenhet från patienter i åldrarna 75 år och äldre rekommenderas inte att behandling med Qtern påbörjas i denna population (se avsnitt Varningar och försiktighet och Farmakokinetik).


Pediatrisk population: Säkerhet och effekt för detta läkemedel för barn och ungdomar i åldrarna 0 till < 18 år har ännu inte fastställts. Inga data finns tillgängliga.


Administreringssätt

Qtern tas oralt en gång om dagen. Den kan tas med eller utan mat när som helst under dagen. Tabletten ska sväljas hel.


Om en dos glöms och det är ≥ 12 timmar till nästa dos, ska dosen tas. Om en dos glöms och det är < 12 timmar till nästa dos, ska den glömda dosen inte tas. Nästa dos ska tas vid vanlig tidpunkt.

Varningar och försiktighet

Akut pankreatit

Användning av DPP-4‑hämmare har förknippats med en risk att utveckla akut pankreatit. Patienterna ska informeras om de karakteristiska symtomen på akut pankreatit: ihållande, svår magsmärta. Om pankreatit misstänks ska behandlingen med detta läkemedel avbrytas. Om akut pankreatit kan bekräftas ska behandlingen med detta läkemedel inte återupptas. Försiktighet ska iakttas för patienter med pankreatit i anamnesen.


Vid erfarenhet efter lansering av saxagliptin har det förekommit spontant rapporterade biverkningar i form av akut pankreatit.


Övervakning av njurfunktionen

Effekten av dapagliflozin är beroende av njurfunktionen och effekten är reducerad hos patienter som har måttligt nedsatt njurfunktion och saknas sannolikt hos patienter med kraftigt nedsatt njurfunktion (se avsnitt Dosering). Hos patienter med måttligt nedsatt njurfunktion (patienter med CrCl < 60 ml/min eller eGFR < 60 ml/min/1,73 m2) fick en större andel patienter som behandlats med dapagliflozin biverkningar i form av ökning av kreatinin, fosfor, parathormon (PTH) och hypotoni, jämfört med placebo. Qtern ska inte användas till patienter med måttligt till svårt nedsatt njurfunktion (patienter med CrCl < 60 ml/min eller eGFR < 60 ml/min/1,73 m2). Detta läkemedel har inte studerats vid svårt nedsatt njurfunktion (CrCl < 30 ml/min eller eGFR < 30 ml/min/1,73 m2) eller vid terminal njursjukdom (ESRD).


Övervakning av njurfunktionen rekommenderas enligt följande:

  • Innan behandling med detta läkemedel påbörjas och därefter minst en gång om året (se avsnitt Dosering, Biverkningar, Farmakodynamik och Farmakokinetik).

  • Innan behandling påbörjas med samtidiga läkemedel, vilka kan reducera njurfunktionen och därefter regelbundet.

  • Vid njurfunktion som närmar sig måttligt nedsatt njurfunktion minst 2 till 4 gånger per år. Om njurfunktionen sjunker under CrCl < 60 ml/min eller eGFR < 60 ml/min/1,73 m2 bör behandlingen avbrytas.


Användning till patienter med risk för volymförlust, hypotoni och/eller rubbningar i elektrolytbalansen

På grund av dapagliflozins verkningsmekanism, ger Qtern ökad diures associerad med en måttlig sänkning av blodtrycket (se avsnitt Farmakodynamik), som kan vara mer uttalad hos patienter med mycket höga glukoskoncentrationer i blodet.


Detta läkemedel rekommenderas inte för användning till patienter med risk för volymförlust (t.ex. som får loopdiuretika) (se avsnitt Interaktioner) eller som har volymförlust t.ex. på grund av akut sjukdom (såsom akut gastrointestinal sjukdom med illamående, kräkningar eller diarré).


Försiktighet ska iakttas hos patienter för vilka ett blodtrycksfall inducerat av dapagliflozin kan utgöra en risk, såsom patienter med känd kardiovaskulär sjukdom, patienter som får blodtryckssänkande behandling med anamneshypotoni eller äldre patienter.


Vid tillstötande tillstånd som kan leda till volymförlust, rekommenderas noggrann övervakning av volymstatus (t.ex. kroppslig undersökning, blodtrycksmätningar, laboratorietester inklusive hematokrit) och elektrolyter hos patienter som får Qtern. Tillfälligt behandlingsavbrott av detta läkemedel rekommenderas för patienter som utvecklar volymförlust tills förlusten har korrigerats (se avsnitt Biverkningar).


Användning till patienter med nedsatt leverfunktion

Det finns begränsad erfarenhet från kliniska studier av patienter med nedsatt leverfunktion. Exponeringen för dapagliflozin och saxagliptin ökar hos patienter med gravt nedsatt leverfunktion (se avsnitt Dosering och Farmakokinetik). Qtern kan användas till patienter med milt eller måttligt nedsatt leverfunktion. Patienter med måttligt nedsatt leverfunktion ska utvärderas innan behandling påbörjas och under behandling. Detta läkemedel rekommenderas inte till patienter med gravt nedsatt leverfunktion (se avsnitt Dosering).


Diabetesketoacidos

Sällsynta fall av diabetesketoacidos (DKA), inklusive livshotande och fall med dödlig utgång, har rapporterats hos patienter som behandlas med SGLT2‑hämmare, inklusive dapagliflozin. Vissa fall var atypiska med endast måttligt förhöjda blodglukosvärden, under 14 mmol/l (250 mg/dl). Det är inte känt om DKA uppträder med större sannolikhet vid högre doser av dapagliflozin.


Risken för diabetesketoacidos måste beaktas vid icke-specifika symtom som illamående, kräkningar, anorexi, buksmärta, ökad törst, andningssvårigheter, förvirring, onormal trötthet eller sömnighet. Patienterna bör utvärderas för ketoacidos omedelbart om dessa symtom uppträder, oavsett blodglukosnivå.


Hos patienter där DKA misstänks eller är diagnosticerat ska behandlingen med Qtern avbrytas omedelbart.


Behandlingen ska avbrytas för patienter som är inlagda på sjukhus för större kirurgiska ingrepp eller akuta allvarliga medicinska tillstånd. Provtagning av ketoner rekommenderas för dessa patienter. Mätning av ketonnivåer i blodet istället för urinen är att föredra. Behandlingen med dapagliflozin kan återupptas när ketonvärdena är normala och patientens tillstånd har stabiliserats.


Innan Qtern sätts in, bör faktorer i patientens anamnes som kan predisponera för ketoacidos beaktas.


Patienter som kan ha förhöjd risk för DKA är bland annat patienter med låg betacellsfunktionsreserv (t.ex. patienter med typ 2‑diabetes och låg C-peptid eller latent autoimmun diabetes hos vuxna (LADA) eller patienter med pankreatit i anamnesen), patienter med tillstånd som leder till begränsat födointag eller svår dehydrering, patienter för vilka insulindoserna är reducerade samt patienter med ökat insulinbehov på grund av akut medicinsk sjukdom, kirurgi eller alkoholmissbruk. SGLT2‑hämmare ska användas med försiktighet för dessa patienter.


Förnyad start av behandling med SGLT2‑hämmare för patienter med tidigare DKA under behandling med SGLT2‑hämmare rekommenderas inte, om inte någon annan tydligt avgörande orsak identifierats och åtgärdats.


Säkerhet och effekt för dapagliflozin hos patienter med typ 1‑diabetes har inte fastställts och Qtern bör inte användas för behandling av patienter med typ 1‑diabetes. Begränsade data från kliniska prövningar tyder på att DKA är vanligt förekommande hos patienter med typ 1‑diabetes som behandlas med SGLT2‑hämmare.


Nekrotiserande fasciit i perineum (Fourniers gangrän)

Fall efter godkännande för försäljning av nekrotiserande fasciit i perineum (s.k. Fourniers gangrän) har rapporterats hos kvinnliga och manliga patienter som tagit SGLT2-hämmare. Detta är en sällsynt men allvarlig och potentiellt livshotande biverkning som kräver ett kirurgiskt akutingrepp och antibiotikabehandling


Patienter ska rådas att söka läkarhjälp om de upplever en kombination av symtom som smärta, ömhet, erytem eller svullnad i genital- eller perinealområdet, tillsammans med feber eller sjukdomskänsla. Observera att urogenital infektion eller perineal abscess kan föregå nekrotiserande fasciit. Vid misstanke om Fourniers gangrän ska Qtern sättas ut och omedelbar behandling (såsom antibiotika och kirurgisk debridering) sättas in.


Överkänslighetsreaktioner

Qtern får inte användas hos patienter som har haft någon allvarlig överkänslighetsreaktion mot en DPP-4‑hämmare eller en SGLT-2‑hämmare (se avsnitt Kontraindikationer).


Vid erfarenhet efter lansering, inkluderande spontana rapporter och kliniska studier, har följande biverkningar rapporterats vid användning av saxagliptin: allvarliga överkänslighetsreaktioner, däribland anafylaktisk reaktion, anafylaktisk chock och angioödem. Behandlingen med Qtern ska avbrytas om en allvarlig överkänslighetsreaktion misstänks. Händelsen bör utvärderas och alternativ diabetesbehandling ska sättas in (se avsnitt Biverkningar).


Urinvägsinfektioner

I poolade säkerhetsdata rapporterades urinvägsinfektioner ofta i alla 3 behandlingsgrupper: 5,7 % i gruppen saxagliptin plus dapagliflozin plus metformin, 7,4 % i gruppen saxagliptin plus metformin och 5,6 % i gruppen dapagliflozin plus metformin vecka 52 (se avsnitt Biverkningar). Urinvägsinfektioner rapporterades dessutom ofta i kliniska program för saxagliptin och dapagliflozin.


Urosepsis och pyelonefrit

Det har förekommit rapporter efter införande på marknaden om allvarliga urinvägsinfektioner, inklusive urosepsis och pyelonefrit som kräver sjukhusvård hos patienter som fick dapagliflozin och andra SGLT2‑hämmare. Behandling med SGLT2‑hämmare ökar risken för urinvägsinfektioner. Patienter med tecken och symtom på urinvägsinfektioner bör utvärderas och behandlas omedelbart, om indicerat (se avsnitt Biverkningar).


Äldre

Sannolikheten för nedsatt njurfunktion är större hos äldre patienter och de kan löpa större risk att utveckla volymförlust. Sannolikheten är dessutom större att äldre patienter behandlas med blodtryckssänkande läkemedel som orsakar volymförlust och/eller förändringar i njurfunktion [t.ex. angiotensinkonvertashämmare (ACE‑1) och angiotensin II typ 1 receptorblockerare (ARB)]. Hänsyn bör därför tas till njurfunktion och risk för volymförlust innan behandling med Qtern inleds. Samma rekommendationer för övervakning av njurfunktion gäller för äldre patienter som för alla patienter (se avsnitt Dosering, Varningar och försiktighet, Biverkningar och Farmakodynamik).


Bland patienter i åldrarna ≥ 65 år hade en större andel av patienterna som behandlades med dapagliflozin biverkningar som var relaterade till volymförlust och nedsatt njurfunktion eller njursvikt jämfört med placebo (se avsnitt Biverkningar). De vanligast rapporterade biverkningarna relaterade till njurfunktionen var förhöjda nivåer av serumkreatinin, av vilka majoriteten var övergående och reversibla (se avsnitt Biverkningar).


Terapeutisk erfarenhet med Qtern från patienter i åldrarna 65 år och äldre är begränsad och mycket begränsad från patienter i åldrarna 75 och äldre. Inledande av behandling med detta läkemedel i denna population (> 75 år) rekommenderas inte (se avsnitt Dosering, Biverkningar och Farmakokinetik).


Hudbesvär

Ulcerösa och nekrotiska hudlesioner har rapporterats på extremiteter hos apor i icke kliniska toxicitetsstudier med saxagliptin (se avsnitt Prekliniska uppgifter). Ingen ökad incidens av hudlesioner observerades i kliniska studier med saxagliptin. Hudutslag har beskrivits i rapporter efter lansering av DPP‑4‑hämmare. Hudutslag är också känt som en biverkning av detta läkemedel (se avsnitt Biverkningar). Därför rekommenderas, i enlighet med den rutinmässiga vården av diabetespatienten, kontroll av hudbesvär såsom blåsor, sår eller utslag.


Hjärtsvikt

Erfarenhet är begränsad med dapagliflozin i NYHA klass I-II. Erfarenhet saknas från kliniska studier med dapagliflozin i NYHA klass III-IV. Erfarenhet är begränsad med saxagliptin i NYHA klass III‑IV.


I SAVOR-studien sågs en liten ökning av frekvensen av sjukhusvistelser för hjärtsvikt hos saxagliptinbehandlade patienter jämfört med placebo, även om något orsakssamband inte har fastställts (se avsnitt Farmakodynamik). Ytterligare analys indikerade inte någon differentiell effekt mellan NYHA klasserna.


Försiktighet är motiverad om Qtern används hos patienter med kända riskfaktorer för sjukhusinläggning på grund av hjärtsvikt, såsom anamneshjärtsvikt eller måttligt till svårt nedsatt njurfunktion. Patienter ska informeras om de karakteristiska symtomen på hjärtsvikt och uppmanas att omedelbart rapportera sådana symtom.


Artralgi

Ledsmärta, som kan vara svår, har rapporterats i rapporter efter lansering av DPP-4‑hämmare (se avsnitt Biverkningar). Patienterna upplevde symtomlindring efter utsättning av läkemedlet och vissa upplevde att symtomen återkom vid återinförande av samma eller annan DPP-4‑hämmare. Symtomdebut efter påbörjad behandling kan ske snabbt eller efter längre behandlingsperioder. Om en patient uppvisar svår ledsmärta ska fortsatt behandling bedömas individuellt.


Användning till patienter som behandlas med pioglitazon

Även om ett orsakssamband mellan dapagliflozin och blåscancer är osannolikt (se avsnitt Biverkningar och Prekliniska uppgifter), rekommenderas, av säkerhetsskäl, inte användning av Qtern hos patienter som samtidigt behandlas med pioglitazon. Tillgängliga epidemiologiska data för pioglitazon tyder på en liten ökad risk för blåscancer hos diabetespatienter som behandlas med pioglitazon.


Patienter med nedsatt immunförsvar

Patienter med nedsatt immunförsvar, såsom patienter som har genomgått organtransplantation eller patienter som diagnostiserats med humant immunbristsyndrom, har inte studerats i det kliniska programmet med saxagliptin. Effekt- och säkerhetsprofilen för saxagliptin hos dessa patienter har därför inte fastslagits.


Förhöjd hematokrit

Förhöjd hematokrit observerades med dapagliflozinbehandling (se avsnitt Biverkningar); därför är försiktighet motiverad hos patienter som redan har förhöjd hematokrit.


Amputationer av nedre extremitet

En ökning av antalet fall av amputationer i de nedre extremiteterna (främst av tår) har observerats i pågående kliniska långtidsstudier med en annan SGLT2-hämmare. Det är inte känt om det utgör en klasseffekt. Liksom för alla diabetespatienter är det viktigt att ge patienten råd om regelbunden förebyggande fotvård.


Användning med läkemedel som är kända för att orsaka hypoglykemi

Både saxagliptin och dapagliflozin kan individuellt öka risken för hypoglykemi då de kombineras med en insulinsekretagog. Om Qtern används i kombination med en insulinsekretagog (sulfonylurea) kan en lägre dos av sulfonylurea krävas för att minimera risken för hypoglykemi (se avsnitt Biverkningar).


Laboratorieanalyser av urin

På grund av dapagliflozins verkningsmekanism kommer uringlukostest att utfalla positivt för patienter som tar Qtern.


Användning tillsammans med potenta CYP3A4‑inducerare

Användning av CYP3A4‑inducerare som karbamazepin, dexametason, fenobarbital, fenytoin och rifampicin kan minska den glykossänkande effekten av Qtern. Glykemisk kontroll ska utvärderas då det används tillsammans med potenta CYP3A4/5‑inducerare (se avsnitt Interaktioner).


Laktos

Tabletterna innehåller laktos. Patienter med sällsynta ärftliga problem med galaktosintolerans, total laktasbrist eller glukos-galaktosmalabsorption ska inte ta detta läkemedel.

Interaktioner

Farmakodynamiska interaktioner

Diuretika: Dapagliflozin kan öka den diuretiska effekten av tiazid och loopdiuretika och öka risken för dehydrering och hypotoni (se avsnitt Varningar och försiktighet).


Användning med läkemedel som är kända för att orsaka hypoglykemi

Om Qtern används i kombination med en insulinsekretagog (sulfonylurea) kan en lägre dos av sulfonylurea krävas för att minimera risken för hypoglykemi (se avsnitt Varningar och försiktighet).


Farmakokinetiska interaktioner

Saxagliptin: Metabolismen av saxagliptin medieras primärt via cytokrom P450 3A4/5 (CYP3A4/5).


Dapagliflozin: Metabolismen av dapagliflozin sker primärt via glukuronidkonjugering medierat av UDP glukuronosyltransferas 1A9 (UGT1A9).


Interaktioner med andra orala antidiabetika eller kardiovaskulära läkemedel

Saxagliptin: Saxagliptin ändrade inte påtagligt farmakokinetiken för dapagliflozin, metformin, glibenklamid, pioglitazon, digoxin, diltiazem eller simvastatin. Dessa läkemedel ändrade inte farmakokinetiken för saxagliptin eller dess främsta aktiva metabolit.


Dapagliflozin: Dapagliflozin ändrade inte påtagligt farmakokinetiken för saxagliptin, metformin, pioglitazon, sitagliptin, glimepiride, voglibos, hydroklorotiazid, bumetanid, valsartan eller simvastatin. Dessa läkemedel ändrade inte farmakokinetiken för dapagliflozin.


Effekten av andra läkemedel på saxagliptin eller dapagliflozin

Saxagliptin: Samtidig administrering av saxagliptin med den moderata hämmaren av CYP3A4/5, diltiazem, ökade saxagliptins Cmax och AUC med 63 % respektive 2,1 gånger och de motsvarande värdena för den aktiva metaboliten minskade med 44 % respektive 34 %. Dessa farmakokinetiska effekter är inte kliniskt signifikanta och kräver inte dosjustering.


Samtidig administrering av saxagliptin med den potenta hämmaren av CYP3A4/5, ketokonazol, ökade saxagliptins Cmax och AUC med 62 % respektive 2,5 gånger och de motsvarande värdena för den aktiva metaboliten minskade med 95 % respektive 88 %. Dessa farmakokinetiska effekter är inte kliniskt signifikanta och kräver inte dosjustering.


Samtidig administrering av saxagliptin med den potenta induceraren av CYP3A4/5, rifampicin, minskade saxagliptins Cmax och AUC med 53 % respektive 76 %. Exponering för den aktiva metaboliten och plasma DPP-4‑aktivitetshämningen över ett dosintervall påverkades inte av rifampicin (se avsnitt Varningar och försiktighet).


Samtidig administrering av saxagliptin och annan CYP3A4/5‑inducerare än rifampicin (såsom karbamazepin, dexametazon, fenobarbital och fenytoin) har inte studerats och kan resultera i en reducerad plasmakoncentration av saxagliptin och en ökning av dess främsta metabolit. Glykemisk kontroll ska noggrant utvärderas då saxagliptin används tillsammans med potenta CYP3A4/5‑inducerare.


I studier utförda på friska frivilliga försökspersoner förändrades inte farmakokinetiken för saxagliptin eller dess huvudmetabolit på något betydelsefullt sätt av metformin, glibenklamid, pioglitazon, digoxin, simvastatin, omeprazol, antacida eller famotidin.


Dapagliflozin: Efter samtidig administrering av dapagliflozin tillsammans med rifampicin (en inducerare av olika aktiva transportörer och läkemedelsmetaboliserande enzymer) observerades 22 % minskning av systemisk exponering (AUC) för dapagliflozin, men utan någon kliniskt betydelsefull effekt på glukosutsöndringen i urinen under 24 timmar. Ingen dosjustering rekommenderas. Någon kliniskt relevant effekt tillsammans med andra inducerare (t.ex. karbamazepin, fenytoin, fenobarbital) förväntas inte.


Efter samtidig administrering av dapagliflozin och mefenamsyra (en hämmare av UGT1A9) sågs en 55 % ökning av den systemiska exponeringen för dapagliflozin, men utan någon kliniskt betydelsefull effekt på glukosutsöndringen i urin under 24‑timmar.


Effekten av saxagliptin eller dapagliflozin på andra läkemedel

Saxagliptin: Saxagliptin ändrade inte påtagligt farmakokinetiken för metformin, glibenklamid (ett CYP2C9‑substrat), pioglitazon [ett CYP2C8- (främst) och CYP3A4- (mindre) substrat], digoxin (ett P‑gp-substrat), simvastatin (ett CYP3A4‑substrat), de aktiva komponenterna i ett kombinerat oralt preventivmedel (etinylöstradiol och norgestimat), diltiazem eller ketokonazol.


Dapagliflozin: I interaktionsstudier som utförts på friska försökspersoner där huvudsakligen engångsdoser använts, förändrade inte dapagliflozin farmakokinetiken för metformin, pioglitazon [ett CYP2C8 (främst) och CYP3A4 (mindre) substrat], sitagliptin, glimepirid (ett CYP2C9‑substrat), hydroklortiazid, bumetanid, valsartan, digoxin (ett P-gp-substrat) eller warfarin (S-warfarin, ett CYP2C9‑substrat) eller de antikoagulatoriska effekterna av warfarin enligt mätning av INR. Kombinationen av en engångsdos av dapagliflozin 20 mg och simvastatin (ett CYP3A4‑substrat) resulterade i en 19 % ökning av AUC för simvastatin och en 31 % ökning av AUC för simvastatinsyra. Ökningen av exponeringen för simvastatin och simvastatinsyra anses inte vara kliniskt relevant.


Interferens med analys av 1,5‑anhydroglucitol (1,5‑AG): Övervakning av glykemisk kontroll med analys av 1,5‑AG rekommenderas inte eftersom mätningar av 1,5‑AG är otillförlitliga när det gäller att bedöma glykemisk kontroll hos patienter som tar SGLT2‑hämmare. Användning av andra metoder för att övervaka glykemisk kontroll rekommenderas.

Graviditet  (Läs mer om graviditet)

Kategori  C.

Det finns inga data från användningen av saxagliptin and dapagliflozin hos gravida kvinnor. Djurstudier med saxagliptin har visat reproduktionstoxikologiska effekter vid höga doser (se avsnitt Prekliniska uppgifter). Studier med dapagliflozin på råttor har påvisat toxicitet på njurar under utveckling under den tidsperiod som motsvarar den andra och tredje trimestern av graviditet hos människa (se avsnitt Prekliniska uppgifter). Qtern ska därför inte användas under graviditet. Om graviditet upptäcks ska behandling med Qtern avbrytas.

Amning  (Läs mer om amning)

Grupp  IVa.

Det är okänt om saxagliptin och dapagliflozin och/eller dess metaboliter utsöndras i bröstmjölk. Djurstudier har visat utsöndring av saxagliptin och/eller metabolit till modersmjölk. Tillgängliga farmakodynamiska/toxikologiska data på djur har visat utsöndring av dapagliflozin/metaboliter i mjölk, samt farmakologiskt medierade effekter hos diande avkomma (se avsnitt Prekliniska uppgifter). En risk för det nyfödda barnet/spädbarnet kan inte uteslutas. Qtern ska inte användas under amning.

Fertilitet

Effekten av saxagliptin och dapagliflozin på fertiliteten hos människor har inte studerats. Hos han- och honråttor visade dapagliflozin inga effekter på fertiliteten vid någon av de doser som testades. Effekter på fertiliteten observerades hos han- och honråttor vid höga doser saxagliptin som gav uppenbara tecken på toxicitet (se avsnitt Prekliniska uppgifter).

Trafik

Qtern har ingen eller försumbar effekt på förmågan att framföra fordon och använda maskiner. Vid framförande av fordon eller användning av maskiner bör man beakta att yrsel har rapporterats i studier på kombinerad användning av saxagliptin och dapagliflozin. Dessutom bör patienterna varnas för risken för hypoglykemi om de används i kombination med andra diabetesläkemedel som är kända för att orsaka hypoglykemi (t.ex. sulfonylurea).

Biverkningar

Sammanfattning av säkerhetsprofilen för saxagliptin plus dapagliflozin

Kombinationen saxagliptin 5 mg och dapagliflozin 10 mg hos 1 169 vuxna med diabetes mellitus typ 2 (T2DM) och otillräcklig glykemisk kontroll på metformin har utvärderats i tre randomiserade, dubbelblinda, aktivt/placebokontrollerade, parallellgrupps, multicenter fas 3 kliniska prövningar i upp till 52 veckor (se avsnitt Farmakodynamik). Den sammanslagna säkerhetsanalysen omfattade 3 behandlingsgrupper: saxagliptin plus dapagliflozin plus metformin (492 patienter), saxagliptin plus metformin (336 patienter) och dapagliflozin plus metformin (341 patienter). Säkerhetsprofilen för den kombinerade användningen av saxagliptin plus dapagliflozin plus metformin kunde jämföras med de biverkningar som identifierats för de enskilda komponenterna.


Incidensen för hypoglykemi var låg (1,4 %) hos patienter som behandlades med saxagliptin plus dapagliflozin plus metformin. Inga episoder med svår hypoglykemi rapporterades och ingen patient avbröt studiebehandlingen på grund av hypoglykemi.


Tabellista med biverkningar

Biverkningarna för Qtern presenteras i tabell 1 baserat på de sammanställda uppgifterna från poolad säkerhetsdata från kliniska prövningar med kombinationen saxagliptin/dapagliflozin. Biverkningarna är listade enligt organsystemklass (SOC) och frekvens. Frekvenskategorierna definieras som mycket vanliga (≥ 1/10), vanliga (≥ 1/100 till < 1/10), mindre vanliga (≥ 1/1 000 till < 1/100), sällsynta (≥ 1/10 000 till < 1/1 000) och ingen känd frekvens (kan inte beräknas från tillgängliga data).


Tabell 1. Sammanställning av rapporterade biverkningar för Qtern

Organsystem

Mycket vanliga

VanligaA

Mindre vanligaB

Sällsynta

Ingen känd frekvensC

Infektioner och infestationer

Övre luftvägsinfektion1

Urinvägsinfektion2, vulvovaginit, balanit och relaterade genitala infektioner3, gastroenteritD

Svampinfektion


Nekrotiserande fasciit i perineum (Fourniers gangrän)C,7

Immunsystemet



ÖverkänslighetsreaktionerC

Anafylaktiska reaktioner inklusive anafylaktisk chockC


Metabolism och nutrition

HypoglykemiD (vid användning tillsammans med SU)

Dyslipidemi4

VolymförlustF, törst

Diabetisk ketoacidosC


Centrala och perifera nervsystemet


Huvudvärk, yrsel




Magtarmkanalen


MagsmärtaC, diarré, dyspepsiD, gastritD, illamåendeC, kräkningarD

Förstoppning, muntorrhet, pankreatitC



Njurar och urinvägar


Dysuri, polyuriD,5

Nokturi, nedsatt njurfunktionF



Hud och subkutan vävnad


Utslag6

DermatitC, pruritC, urticariaC

AngioödemC


Muskuloskeletala systemet och bindväv


Artralgi, ryggsmärta, myalgiD




Reproduktionsorgan och bröstkörtel



Erektil dysfunktion, genital klåda, vulvovaginal klåda



Allmänna symtom och symtom vid administreringsstället


TrötthetD, perifert ödemD




Undersökningar


Sänkt kreatininclearance i njureF, förhöjd hematokritE

Förhöjt blodkreatininF, förhöjd blodurea, viktminskning



A Biverkningar som rapporterats hos ≥ 2 % av patienterna som behandlades med den kombinerade användningen av saxagliptin + dapagliflozin i den poolade säkerhetsanalysen, eller som rapporterades hos < 2 % i den poolade säkerhetsanalysen baserades på data för de individuella monokomponenterna.

B Frekvenserna för alla mindre vanliga biverkningar baserades på data för de individuella monokomponenterna.

C Biverkning kommer från övervakningsdata efter införande på marknaden för saxagliptin eller dapagliflozin.

D Biverkningar rapporterades hos ≥ 2 % hos patienterna med endera monokomponenten, men inte i den poolade analysen.

E Hematokritvärden på > 55 % rapporterades hos 1,3 % av patienterna som behandlades med dapagliflozin 10 mg mot 0,4 % hos placebopatienter.

F Se motsvarande delavsnitt nedan för händelser i dapagliflozinprogrammet.

1 Övre luftvägsinfektion inkluderar följande föredragna termer: nasofaryngit, influensa, övre luftvägsinfektion, faryngit, rinit, sinuit, bakteriell faryngit, tonsillit, akut tonsillit, laryngit, viral faryngit och viral övre luftvägsinfektion.

2 Urinvägsinfektion inkluderar följande föredragna termer: urinvägsinfektion, Escherichia urinvägsinfektion, pyelonefrit och prostatit.

3 Vulvovaginit, balanit och tillhörande genital infektion inkluderar följande föredragna termer: vulvovaginal svampinfektion, balanopostit, genital svampinfektion, vaginal infektion och vulvovaginit.

4 Dyslipidemi inkluderar följande föredragna termer: dyslipidemi, hyperlipidemi, hyperkolesterolemi och hypertriglyceridemi.

5 Polyuri inkluderar följande föredragna termer: polyuri och pollakiuri.

6 Utslag har rapporterats vid användning av saxagliptin och dapagliflozin efter införandet på marknaden. Föredragna termer, listade i frekvensordning, har rapporterats i kliniska studier för dapagliflozin: utslag, generaliserat utslag, pruritiskt utslag, makulärt utslag, makulo-papulärt utslag, pustulärt utslag, vesikulärt utslag och erytematöst utslag.

7 Se avsnitt Varning och försiktighet.

SU = sulfonylurea


Beskrivning av utvalda biverkningar


Hypoglykemi

Kombinationen saxagliptin/dapagliflozin: Incidensen för hypoglykemi var låg (1,4 %) i gruppen med saxagliptin plus dapagliflozin plus metformin, 0,3 % i gruppen med saxagliptin plus metformin och 1,8 % i gruppen dapagliflozin plus metformin. Inga episoder med svår hypoglykemi rapporterades och ingen patient avbröt studiebehandlingen på grund av hypoglykemi (se avsnitt Varningar och försiktighet och Interaktioner).


Volymförlust

Kombinationen saxagliptin/dapagliflozin: Episoder relaterade till volymförlust (hypotension, uttorkning och hypovolemi) reflekterade biverkningarna med dapagliflozin och rapporterades hos två patienter (0,4 %) i gruppen med saxagliptin plus dapagliflozin plus metformin (allvarlig biverkning [SAE] med synkope och en biverkning relaterad till minskad urinutsöndring), och 3 patienter (0,9 %) i gruppen dapagliflozin plus metformin (två biverkningar med synkope och en med hypotension).


Biverkningar relaterade till nedsatt njurfunktion

Kombinationen saxagliptin/dapagliflozin: I den poolade säkerhetsanalysen var förekomsten av biverkningar relaterade till nedsatt njurfunktion 2,0 % hos patienter i gruppen saxagliptin plus dapagliflozin plus metformin, 1,8 % hos patienter i gruppen saxagliptin plus metformin, och 0,6 % hos patienter i gruppen dapagliflozin plus metformin. Patienter med biverkningen nedsatt njurfunktion hade lägre genomsnittliga eGFR-värden vid utgångsvärdet med 61,8 ml/min/1,73 m2 jämfört med 93,6 ml/min/1,73 m2 i den totala populationen. Majoriteten av dessa biverkningar ansågs vara icke allvarliga, milda eller måttliga i intensitet, och var övergående. Förändringen i genomsnittligt eGFR från utgångsvärdet vid vecka 24 var -1,17 ml/min/1,73 m2 i gruppen saxagliptin plus dapagliflozin plus metformin, -0,46 ml/min/1,73 m2 i gruppen saxagliptin plus metformin, och 0,81 ml/min/1,73 m2 i gruppen dapagliflozin plus metformin.


Dapagliflozin: I data från 13 poolade korttids placebokontrollerade studier rapporterades termer relaterade till nedsatt njurfunktion (t.ex. nedsatt kreatininclearance, nedsatt njurfunktion, förhöjt kreatinin och minskad glomerulär filtrationshastighet). Denna grupp av biverkningar rapporterades hos 3,2 % och 1,8 % av patienterna som fick 10 mg dapagliflozin respektive placebo. Hos patienter med normal njurfunktion eller lätt nedsatt njurfunktion (utgångsvärde eGFR ≥ 60 ml/ min/1,73 m2) rapporterades biverkningar relaterade till nedsatt njurfunktion hos 1,3 % och 0,8 % av patienterna som fick 10 mg dapagliflozin respektive placebo. Hos patienter med utgångsvärde-eGFR ≥ 30 och < 60 ml/min/1,73 m2 rapporterades dessa händelser hos 18,5 % och 9,3 % av patienterna med 10 mg dapagliflozin respektive placebo. Serumkreatinin utvärderades vidare hos dessa patienter med biverkningar relaterade till nedsatt njurfunktion, och de mest observerade ökningarna av kreatinin var ≤ 0,5 mg/dl från utgångsvärdet. Ökningarna i kreatinin var generellt övergående under kontinuerlig behandling eller reversibla efter behandlingens slut.


Vulvovaginit, balanit och relaterade genitala infektioner

Kombinationen saxagliptin/dapagliflozin: De rapporterade biverkningarna vulvovaginit, balanit och relaterade genitala infektioner från den poolade säkerhetsanalysen reflekterade säkerhetsprofilen för dapagliflozin. Biverkningen genital infektion rapporterades hos 3,0 % av patienterna i gruppen saxagliptin plus dapagliflozin plus metformin, 0,9 % i gruppen saxagliptin plus metformin och 5,9 % av patienterna i gruppen dapagliflozin plus metformin. De flesta genitala infektionerna rapporterades hos kvinnor (84 % av patienterna med genital infektion), var lindriga eller måttliga vad gäller intensitet, med enstaka förekomst, och de flesta patienterna fortsatte med behandlingen.


Urinvägsinfektioner

Kombinationen saxagliptin/dapagliflozin: I den poolade säkerhetsanalysen balanserades urinvägsinfektioner i de 3 behandlingsgrupperna: 5,7 % i gruppen saxagliptin plus dapagliflozin plus metformin, 7,4 % i gruppen saxagliptin plus metformin och 5,6 % i gruppen dapagliflozin plus metformin. En patient i gruppen saxagliptin plus dapagliflozin plus metformin upplevde den allvarliga biverkningen pyelonefrit och avbröt behandlingen. De flesta urinvägsinfektionerna rapporterades hos kvinnor (81 % av patienter med urinvägsinfektioner), var lindriga eller måttliga vad gäller intensiteten, med enstaka förekomst, och de flesta patienterna fortsatte behandlingen.


Kardiovaskulär säkerhet

Kombinationen saxagliptin/dapagliflozin: Kardiovaskulära händelser som bedömdes och bekräftades som kardiovaskulära händelser rapporterades hos totalt 1,0 % av patienterna i gruppen saxagliptin plus dapagliflozin plus metformin, 0,6 % i gruppen saxagliptin plus metformin och 0,9 % i gruppen dapagliflozin plus metformin.


Maligniteter

Kombinationen saxagliptin/dapagliflozin: Maligna och ospecificerade neoplasier rapporterades hos 3 patienter inkluderade i den poolade säkerhetsdatan. De inkluderade biverkningarna magsäcksneoplasi, bukspottkörtelcancer med metastaser till levern och invasivt duktalt bröstcarcinom i gruppen saxagliptin plus dapagliflozin plus metformin. Med tanke på den korta latensen mellan första läkemedelsexponering och tumördiagnos anses ett orsakssamband mellan specifika tumörtyper osannolikt.


Dapagliflozin: I den poolade analysen av 21 aktivt kontrollerade och placebokontrollerade studier var den totala andelen patienter med maligna eller ospecificerade tumörer likartad hos dem som behandlades med dapagliflozin (1,50 %) och placebo/komparator (1,50 %) och det fanns inga tecken på karcinogenicitet eller mutagenicitet i djurdata (se avsnitt Prekliniska uppgifter). Med hänsyn till de fall av tumörer som förekom i olika organsystem var den relativa risken associerad med dapagliflozin över 1 för vissa tumörer (blåsa, prostata, bröst) och under 1 för andra (t.ex. blod och lymfsystem, ovarium, njurar) och resulterade inte i en totalt sett ökad risk för tumör associerad med dapagliflozin. Den ökade/minskade risken var inte statistiskt signifikant i något av organsystemen. Med tanke på avsaknaden av tumörfynd i icke kliniska studier samt den korta latensen mellan första läkemedelsexponering och tumördiagnos anses ett orsakssamband osannolikt. Den numeriska obalansen av bröst-, urinblåse- och prostatatumörer måste övervägas med försiktighet. Den kommer att undersökas vidare i studier efter marknadsintroduktion.


Laboratorieundersökningar

Minskning i antalet lymfocyter

Saxagliptin: I en poolad analys av 5 placebokontrollerade studier observerades en liten minskning i absolut antal lymfocyter, ca 100 celler/mikroliter jämfört med placebo. Genomsnittligt antal absoluta lymfocyter bibehölls stabilt vid daglig dosering i upp till 102 veckor. Denna minskning i genomsnittligt absolut antal lymfocyter associerades inte med kliniskt relevanta biverkningar.


Lipider

Kombinationen saxagliptin/dapagliflozin: Data från behandlingsarmarna saxagliptin plus dapagliflozin plus metformin i tre fas 3‑studier visade trender med genomsnittliga procentuella ökningar från utgångsvärdet (avrundat till närmaste tiondel) i totalt kolesterol, (från 0,4 % till 3,8 %), LDL-kolesterol (från 2,1 % till 6,9 %) och HDL-kolesterol (från 2,3 % till 5,2 %) tillsammans med genomsnittliga procentuella sänkningar från utgångsvärdet i triglycerider (från -3,0 % till -10,8 %).


Särskilda populationer

Äldre

Kombinationen saxagliptin/dapagliflozin: Av de 1169 patienter som inkluderats i poolad säkerhetsdata från 3 kliniska studier var 1007 patienter (86,1 %) < 65 år, 162 patienter (13,9 %) i åldrarna ≥ 65 år och 9 patienter (0,8 %) var i åldern ≥ 75 år.

I allmänhet var de vanligast rapporterade biverkningarna hos patienter ≥ 65 år likartade dem i åldrarna < 65 år. Terapeutisk erfarenhet från patienter i åldrarna 65 år och äldre är begränsad och mycket begränsad hos patienterna i åldrarna 75 år och äldre.


Rapportering av misstänkta biverkningar

Det är viktigt att rapportera misstänkta biverkningar efter att läkemedlet godkänts. Det gör det möjligt att kontinuerligt övervaka läkemedlets nytta-riskförhållande. Hälso- och sjukvårdspersonal uppmanas att rapportera varje misstänkt biverkning till Läkemedelsverket, www.lakemedelsverket.se. Postadress

Läkemedelsverket
Box 26
751 03 Uppsala

Överdosering

Kombinationen saxagliptin/dapagliflozin: Det finns ingen tillgänglig information om överdosering med Qtern. Vid en överdos ska lämplig understödjande behandling sättas in som dikteras av patientens kliniska status. Saxagliptin och dess huvudmetabolit avlägsnas genom hemodialys (23 % av dosen under fyra timmar). Avlägsnande av dapagliflozin genom hemodialys har inte studerats.

Farmakodynamik

Qterns verkningsmekanism

Qtern kombinerar saxagliptin och dapagliflozin med kompletterande verkningsmekanismer för att förbättra glykemisk kontroll. Saxagliptin förbättrar genom den selektiva hämningen av dipeptidylpeptidas-4 (DPP-4) den glukos-medierade insulinsekretionen (inkretineffekt). Dapagliflozin, en selektiv hämmare av natrium-glukos-kotransportör 2 (SGLT2), hämmar återabsorptionen av glukos i njurarna oberoende av insulin. Verkningsmekanismen för båda läkemedlen regleras av plasmaglukosnivåerna.


Saxagliptins verkningsmekanism

Saxagliptin är en ytterst potent (Ki: 1,3 nM), selektiv reversibel och kompetitiv hämmare av DPP-4, ett enzym som ansvarar för nedbrytningen av inkretinhormoner. Detta resulterar i en glukosberoende ökning av insulinsekretionen och sålunda sänkning av glukoskoncentration vid faste- och postprandiella glukoskoncentrationer.


Dapagliflozins verkningsmekanism

Dapagliflozin är en ytterst potent (Ki: 0,55 nM), selektiv och reversibel hämmare av natrium-glukos kotransportör 2 (SGLT2). Dapagliflozin blockerar reabsorptionen av filtrerat glukos från njurtubuli i S1 segmentet och sänker effektivt blodglukos på ett glukosberoende och insulinoberoende sätt. Dapagliflozin förbättrar plasmaglukosnivåerna både vid fasta och postprandiellt genom att minska återabsorptionen av glukos i njurarna, vilket leder till utsöndring av glukos via urinen. Den ökade glukosutsöndringen i urinen med SGLT2‑hämning leder även till osmotisk diures och till sänkt systoliskt blodtryck.


Farmakodynamisk effekt

Hos patienter med typ 2 diabetes ledde administrering av saxagliptin till hämning av DPP‑4‑enzymaktivitet under en 24 timmars period. Hämningen av plasma DPP-4‑aktivititet under minst 24 timmar efter oral administrering av saxagliptin beror på hög potens, hög affinitet och förlängd bindning av saxagliptin till det aktiva bindningsstället. Efter en oral glukosbelastning, resulterade denna DPP-4‑hämning i en 2‑ till 3‑faldig ökning av de cirkulerande nivåerna av glukagonliknande peptid 1 (GLP 1) och glukosberoende insulinotropisk polypeptid (GIP), minskade glukagonkoncentrationer och ökade glukosberoende betacellsvar, vilket resulterade i högre koncentrationer av insulin och C-peptider. Ökningen av insulin från betaceller i pankreas och minskningen av glukagon från alfacellerna i pankreas, associerades med lägre koncentrationer av fasteglukos och minskad glukosvariabilitet efter en oral glukosbelastning eller en måltid.


Dapagliflozins glukuretiska effekt observeras efter den första dosen, fortsätter under det 24 timmar långa doseringsintervallet och kvarstår under behandlingen. En ökning av mängden glukos som utsöndras i urinen observerades hos friska försöksdeltagare och hos patienter med diabetes mellitus typ 2 efter administrering av dapagliflozin. Cirka 70 g glukos utsöndrades i urinen per dag (motsvarande 280 kcal/dag) vid en dos på 10 mg dapagliflozin per dag hos patienter med diabetes mellitus typ 2 under 12 veckor. Evidens för kvarstående glukosutsöndring observerades hos patienter med typ 2 diabetes mellitus som fick dapagliflozin 10 mg per dag i upp till 2 år. Även utsöndringen av urinsyra i urinen ökades kortvarigt (i 3 till 7 dagar) och åtföljdes av en kvarstående minskning av urinsyrakoncentrationen i serum. Vid 24 veckor, uppgick minskningen av urinsyrakoncentrationen i serum till mellan -48,3 till -18,3 mikromol/l (-0,87 till -0,33 mg/dl).


Klinisk effekt och säkerhet

Säkerhet och effekt för en fast doskombination på 5 mg saxagliptin/10 mg dapagliflozin har utvärderats i tre randomiserade, dubbelblinda aktiva/placebo-kontrollerade fas 3 kliniska studier hos 1 169 vuxna patienter med diabetes mellitus typ 2. En studie med saxagliptin och dapagliflozin som gavs samtidigt, som tillägg till metformin, varade i 24 veckor. Två tilläggsbehandlingsstudier, vilka lade antingen dapagliflozin till saxagliptin plus metformin eller saxagliptin till dapagliflozin plus metformin, utfördes också i 24 veckor följt av en 28 veckors förlängningsperiod. Säkerhetsprofilen för den kombinerade användningen av saxagliptin plus dapagliflozin i dessa studier i upp till 52 veckor kunde jämföras med säkerhetsprofilerna för de enskilda komponenterna.


Glykemisk kontroll

Samtidig behandling med saxagliptin och dapagliflozin hos patienter otillräckligt kontrollerade med metformin: Totalt 534 vuxna patienter med diabetes mellitus typ 2 och en inadekvat glykemisk kontroll med endast metformin (HbA1c ≥ 8 % och ≤ 12 %) deltog i denna 24‑veckors randomiserade, dubbelblinda, aktivt kontrollerad superiority-studie för att jämföra kombinationen saxagliptin och dapagliflozin som samtidigt tillägg till metformin, jämfört med saxagliptin (DPP-4‑hämmare) eller dapagliflozin (SGLT‑2‑hämmare) som tillägg till metformin. Patienterna randomiserades till en av tre dubbelblinda behandlingsgrupper för att få saxagliptin 5 mg och dapagliflozin 10 mg som tillägg till metformin, saxagliptin 5 mg och placebo som tillägg till metformin eller dapagliflozin 10 mg och placebo som tillägg till metformin.


Gruppen saxagliptin och dapagliflozin uppnådde en signifikant större minskning av HbA1c jämfört antingen med saxagliptin-gruppen eller med dapagliflozin-gruppen vecka 24 (se tabell 2).


Tabell 2. HbA1c vid vecka 24 i en aktivt kontrollerad studie där kombinationen saxagliptin och dapagliflozin samtidigt som tillägg till metformin jämfördes med antingen saxagliptin eller dapagliflozin som tillägg till metformin

Effektparameter

Saxagliptin 5 mg

+ dapagliflozin 10 mg

+ metformin

N=1792

Saxagliptin 5 mg

+ metformin

N=1762

Dapagliflozin 10 mg

+ metformin

N=1792

HbA1c (%) vid vecka 241

Utgångsvärde (medeltal)


8,93


9,03


8,87

Förändring från utgångsvärdet (justerat

medeltal3)
(95 % konfidensintervall [KI]))




−1,47



(−1,62, −1,31)




−0,88



(−1,03, −0,72)




−1,20



(−1,35, −1,04)

Skillnad från saxagliptin + metformin (justerat

medeltal3)
(95 % KI)




−0,594


(−0,81, −0,37)




-




-

Skillnad från dapagliflozin + metformin (justerat

medeltal3)
(95 % KI)




−0,275


(−0,48, −0,05)



-



-

1. LRM = longitudinellt upprepade mätningar (med användning av värden före rescuebehandling).

2. Randomiserade och behandlade patienter med utgångsvärde och åtminstone 1 effektmätning efter utgångsvärdet.

3. Minsta kvadratmedelvärde justerat för utgångsvärde.

4. p-värde < 0,0001.

5. p-värde = 0,0166.


De flesta patienterna i denna studie hade ett utgångsvärde på > 8 % i HbA1c (se tabell 3). Kombinationen saxagliptin och dapagliflozin som tillägg till metformin visade konsekvent en större minskning av HbA1c oberoende av utgångsvärdet för HbA1c jämfört med saxagliptin eller dapagliflozin ensamt som tillägg till metformin. I separata förspecificerade undergruppsanalyser var den genomsnittliga minskningen från utgångsvärdet för HbA1c vanligtvis större för patienter med högre HbA1c-utgångsvärden.


Tabell 3. HbA1c-delgruppsanalys med HbA1c-utgångsvärde vecka 24 i randomiserade patienter

Behandlingar

Justerad medeländring från utgångsvärdet med HbA1c-utgångsvärde

< 8,0 %

≥ 8 % till < 9,0 %

≥ 9,0 %

Saxagliptin + dapagliflozin + metformin

Justerad medelförändring från utgångsvärdet

(95 % KI)






–0,80

(n=37)

(–1,12, –0,47)






–1,17

(n=56)

(–1,44, –0,90)






–2,03

(n=65)

(–2,27, –1,80)

Saxagliptin + metformin

Justerad medelförändring från utgångsvärdet

(95 % KI)





–0,69

(n=29)

(–1,06, –0,33)





–0,51

(n=51)

(–0,78, –0,25)





–1,32

(n=63)

(–1,56, –1,09)

Dapagliflozin + metformin

Justerad genomsnittlig förändring från utgångsvärdet

(95 % KI)





–0,45

(n=37)

(–0,77, –0,13)





–0,84

(n=52)

(–1,11, –0,57)





–1,87

(n=62)

(–2,11, –1,63)

n = antalet patienter som inte saknar utgångsvärde och ett värde vecka 24.


Andelen patienter som uppnådde HbA1c < 7 %

Fyrtioett komma fyra procent (41,4 %) (95 % KI [34,5, 48,2]) av patienterna i kombinationsgruppen saxagliptin och dapagliflozin uppnådde HbA1c-nivåer under 7 % jämfört med 18,3 % (95 % KI [13,0, 23,5]) hos patienter i gruppen saxagliptin och 22,2 % (95 % KI [16,1, 28,3]) hos patienter i gruppen dapagliflozin.


Tilläggsbehandling med dapagliflozin hos patienter otillräckligt kontrollerad på saxagliptin plus metformin: En randomiserad, dubbelblind, placebokontrollerad 24‑veckors studie jämförde det sekventiella tillägget av 10 mg dapagliflozin till 5 mg saxagliptin och metformin till tillägget av placebo till 5 mg saxagliptin (DPP-4‑hämmare) och metformin hos patienter med diabetes mellitus typ 2 och inadekvat glykemisk kontroll (HbA1c ≥ 7 % och ≤ 10,5 %). Trehundratjugo (320) patienter randomiserades jämnt antingen till behandlingsgruppen dapagliflozin som tillägg till saxagliptin plus metformin eller till behandlingsgruppen placebo plus saxagliptin plus metformin. De patienter som fullföljde den inledande studieperioden på 24 veckor var berättigade till att gå med i en kontrollerad 28 veckors förlängningsstudie (52 veckor totalt).


Gruppen med dapagliflozin som sekventiellt tillägg till saxagliptin och metformin uppnådde statistiskt signifikanta (p-värde < 0,0001) sänkningar av HbA1c jämfört med gruppen med placebo sekventiellt som tillägg till saxagliptin plus metformin vecka 24 (se tabell 4). Den sänkning av HbA1c som observerades vecka 24 kvarstod vid vecka 52.


Tilläggsbehandling med saxagliptin hos patienter som var otillräckligt kontrollerade på dapagliflozin plus metformin: En randomiserad, dubbelblind, placebo-kontrollerad 24‑veckors studie utfördes på patienter med diabetes mellitus typ 2 och otillräcklig glykemisk kontroll (HbA1c ≥ 7 % och ≤ 10,5 %) med metformin och dapagliflozin. Det sekventiella tillägget av 5 mg saxagliptin till 10 mg dapagliflozin och metformin jämfördes med tillägget av placebo till 10 mg dapagliflozin och metformin. 153 patienter randomiserades till behandlingsgruppen saxagliptin som tillägg till dapagliflozin plus metformin och 162 patienter randomiserades till behandlingsgruppen placebo som tillägg till dapagliflozin plus metformin. De patienter som fullföljde den inledande 24‑veckors studieperiod var berättigade till att gå med i en kontrollerad 28 veckors förlängningsstudie (52 veckor totalt). Säkerhetsprofilen för saxagliptin som tillägg till dapagliflozin plus metformin i långtidsbehandlingen var förenlig med den tidigare observerade kliniska studieerfarenheten för denna kombinationsbehandling och den som observerats i behandlingsperiod på 24 veckor i denna studie.


Gruppen med saxagliptin, sekventiellt tillagt till dapagliflozin och metformin, uppnådde statistiskt signifikanta (p-värde < 0,0001) minskningar i HbA1c jämfört med gruppen med sekventiellt tillagt placebo till dapagliflozin plus metformin vecka 24 (se tabell 4). Den sänkning av HbA1c som observerades vecka 24 kvarstod vid vecka 52.


Tabell 4. HbA1c-förändring från utgångsvärde vecka 24 undantaget data efter rescue för randomiserade patienter - studierna MB102129 and CV181168

Effekt

parameter

Kliniska prövningar med sekventiell tilläggsbehandling

Studie MB102129


Studie CV181168

Dapagliflozin 10 mg tillagt till saxagliptin 5 mg + metformin

(N=160) ­†

Placebo + saxagliptin 5 mg + metformin

(N=160)­


Saxagliptin 5 mg tillagt till dapagliflozin 10 mg + metformin

(N=153)­

Placebo+ dapagliflozin 10 mg + metformin

(N=162)

HbA1c (%) vecka 24*

Utgångsvärde (medeltal)


8,24


8,16



7,95


7,85

Förändring från utgångsvärdet (justerat medeltal)
(95 % KI)





−0,82

(−0,96, 0,69)




−0,10

(−0,24, 0,04)






−0,51

(−0,63, −0,39)





−0,16

(−0,28, −0,04)

Skillnad i HbA1c-effekt

Justerat medelvärde (95 % KI)

p-värde




−0,72

(−0,91, −0,53)

< 0,0001





−0,35

(−0,52, −0,18)

< 0,0001

* LRM = longitudinellt upprepade mätningar (med användning av värden före rescue).

­ N är antalet randomiserade och behandlade patienter med utgångsvärde och åtminstone 1 effektivitetsmätning efter utgångsvärdet.

Minsta kvadratmedelvärde justerat för utgångsvärde.


Andelen patienter som uppnådde HbA1c < 7 %

Andelen patienter som uppnår HbA1c < 7,0 % vecka 24 i studien med tilläggsbehandling med dapagliflozin till saxagliptin plus metformin var högre i gruppen dapagliflozin plus saxagliptin plus metformin 38,0 % (95 % KI [30,9, 45,1]) jämfört med gruppen placebo plus saxagliptin plus metformin 12,4 % (95 % KI [7,0, 17,9]). Den sänkning av HbA1c som observerades vid vecka 24 kvarstod vid vecka 52. Andelen patienter som uppnår HbA1c < 7 % vid vecka 24 för tilläggsbehandling med saxagliptin till dapagliflozin plus metformin-studie var högre i gruppen saxagliptin plus dapagliflozin plus metformin 35,3 % (95 % KI [28,2, 42,2]) jämfört med gruppen placebo plus dapagliflozin plus metformin 23,1 % (95 % KI [16,9, 29,3]). Den sänkning av HbA1c som observerades vecka 24 kvarstod vecka 52.


Kroppsvikt

I den samtidiga studien var den justerade genomsnittliga förändringen från utgångsvärde i kroppsvikt vid vecka 24 (förutom data efter rescue) −2,05 kg (95 % KI [−2,52, −1,58]) i gruppen saxagliptin 5 mg plus dapagliflozin 10 mg plus metformin och −2,39 kg (95 % KI [−2,87, −1,91]) i gruppen dapagliflozin 10 mg plus metformin medan gruppen saxagliptin 5 mg plus metformin inte hade någon förändring (0,00 kg) (95 % KI [−0,48, 0,49]).


Blodtryck

Behandling med Qtern gav upphov till förändringar från utgångsvärdet för systoliskt blodtryck mellan –1,3 till –2,2 mmHg och för diastoliskt blodtryck mellan –0,5 till –1,2 mmHg orsakade av Qterns milda diuretiska effekt. Den måttliga blodtryckssänkande effekten var bestående över tid och ett liknande antal patienter hade systoliskt blodtryck < 130 mmHg eller diastoliskt blodtryck < 80 mmHg vid vecka 24 över behandlingsgrupperna.


Kardiovaskulär säkerhet

Dapagliflozin: En metaanalys av kardiovaskulära händelser i det kliniska prövningsprogrammet utfördes. I det kliniska prövningsprogrammet hade 34,4 % av patienterna anamneskardiovaskulär sjukdom (exklusive hypertoni) vid utgångsvärdet och 67,9 % hade hypertoni. Riskkvoten vid jämförelse av dapagliflozin med komparatorn var 0,79 (95 % KI: 0,58, 1,07), vilket i denna analys indikerar att dapagliflozin inte är associerat med en ökning av kardiovaskulär risk hos patienter med diabetes mellitus typ 2. Kardiovaskulär död, hjärtinfarkt och stroke observerades med en riskkvot på 0,77 (95 % KI: 0,54, 1,10).


Saxagliptinstudie för bedömning av kärlhändelser registrerade hos patienter med diabetes mellitus - trombolys vid hjärtinfarkt (SAVOR)

SAVOR var en studie av hjärt-kärlhändelser hos 16 492 patienter med HbA1c ≥ 6,5 % och < 12 % (12 959 med etablerad kardiovaskulär sjukdom; 3 533 med endast multipla riskfaktorer) som randomiserades till att få saxagliptin (n=8 280) eller placebo (n=8 212) som tillägg till standardbehandling av HbA1c och kardiovaskulära riskfaktorer. Studiepopulationen inkluderade de som var ≥ 65 år (n=8 561) och ≥ 75 år (n=2 330) med normal eller lätt nedsatt njurfunktion (13 916) liksom måttligt (n=2 240) eller svårt (n=336) nedsatt njurfunktion.


Det primära säkerhetsmåttet (non-inferiority) och effektmåttet (superiority) var ett sammansatt resultatmått bestående av tiden till första förekomst av någon av följande större hjärt-kärlhändelser (Major Adverse CV Events, MACE): kardiovaskulär död, icke fatal hjärtinfarkt eller icke fatal ischemisk stroke.


Efter en genomsnittlig uppföljningstid på 2 år uppnådde studien sitt primära säkerhetsmått som visade att saxagliptin inte ökade den kardiovaskulära risken hos patienter med typ 2 diabetes jämfört med placebo då det lades till aktuell bakgrundsbehandling.


Ingen nytta observerades för MACE eller mortalitet av alla orsaker.


En komponent av det sekundära sammansatta resultatmåttet, sjukhusinläggning på grund av hjärtsvikt, förekom i högre frekvens i gruppen saxagliptin (3,5 %) jämfört med placebogruppen (2,8 %) med nominell statistisk signifikans till förmån för placebo [riskkvot = 1,27; (95 % KI 1,07, 1,51); p=0,007]. Kliniskt relevanta faktorer som var prediktiva för ökad relativ risk med saxagliptin behandling kunde inte slutgiltigt identifieras. Försökspersoner med högre risk för sjukhusinläggning på grund av hjärtsvikt, oberoende av behandlingstilldelning, kunde identifieras med kända riskfaktorer för hjärtsvikt såsom anamneshjärtsvikt eller nedsatt njurfunktion vid studiestart. Patienter som fick saxagliptin och som hade en anamneshjärtsvikt eller nedsatt njurfunktion vid studiestart hade dock ingen ökad risk jämfört med placebo i de primära eller sekundära sammansatta resultatmåtten eller mortalitet av alla orsaker.


Ett annat sekundärt resultatmått, mortalitet av alla orsaker, uppträdde i en frekvens på 5,1 % i gruppen saxagliptin och 4,6 % i placebogruppen. Kardiovaskulär död var jämnt fördelad över behandlingsgrupperna. Det förekom en numerisk obalans i icke-kardiovaskulär död, med fler händelser i saxagliptingruppen (1,8 %) än i placebogruppen (1,4 %) [HR=1,27; (95 % CI 1,00, 1,62); P=0,051].


Pediatrisk population

Europeiska läkemedelsmyndigheten har beviljat undantag från kravet att skicka in studieresultat för Qtern för alla grupper av den pediatriska populationen för behandling av diabetes mellitus typ 2 (information om pediatrisk användning finns i avsnitt Dosering).

Farmakokinetik

Kombinationen saxagliptin/dapagliflozin: Farmakokinetiken för saxagliptin och dapagliflozin påverkades inte på ett kliniskt relevant sätt då den administrerades som Qtern jämfört med enskilda doser av saxagliptin och dapagliflozin.


Följande återspeglar Qterns farmakokinetiska egenskaper om det inte anges att föreliggande data kommer från administrering av saxagliptin eller dapagliflozin.


Bioekvivalens har bekräftats mellan tabletten med Qtern 5 mg/10 mg och de individuella tabletterna med saxagliptin 5 mg och dapagliflozin 10 mg efter administrering av en engångsdos till friska försöksdeltagare vid fasta. Farmakokinetiken för dapagliflozin och saxagliptin och dess huvudmetabolit var likartad hos friska försökspersoner och hos patienter med typ 2 diabetes.


Efter administrering tillsammans med en fettrik måltid minskade Cmax för Qtern med upp till 35 % och Tmax förlängdes med cirka 1,5 timme, men AUC förändrades inte jämfört med fasta. Dessa förändringar anses inte vara kliniskt betydelsefulla. Någon påverkan av föda kunde inte observeras för saxagliptin. Qtern kan administreras med eller utan mat.


Läkemedelsinteraktioner:

Kombinationen saxagliptin/dapagliflozin: Inga läkemedelsinteraktionsstudier har utförts med Qtern och andra läkemedel. Sådana studier har utförts med de enskilda aktiva ämnena.

Saxagliptin: I in vitro-studier hämmade varken saxagliptin eller dess huvudmetabolit CYP1A2, 2A6, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 eller 3A4, och inducerade inte heller CYP1A2, 2B6, 2C9 eller 3A4.

Dapagliflozin: I in vitro-studier hämmade dapagliflozin varken cytokrom P450 (CYP) 1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP3A4 eller inducerade CYP1A2, CYP2B6 eller CYP3A4. Därför förväntas dapagliflozin inte förändra metabolisk clearance av samtidigt administrerade läkemedel som metaboliseras av dessa enzymer.


Absorption

Saxagliptin: Saxagliptin absorberades snabbt efter oral administrering vid fasta och maximala plasmakoncentrationer (Cmax) av saxagliptin och dess huvudmetabolit uppnåddes inom 2 respektive 4 timmar (Tmax). Cmax och AUC värdena för saxagliptin och dess huvudmetabolit ökade proportionellt med stegringen av saxagliptindosen och denna dosproportionalitet observerades vid doser upp till 400 mg. Efter en oral enkeldos om 5 mg saxagliptin till friska försökspersoner var de genomsnittliga AUC värdena i plasma för saxagliptin och dess huvudmetabolit 78 ng h/ml respektive 214 ng h/ml. Motsvarande Cmax värden i plasma var 24 ng/ml respektive 47 ng/ml. De intraindividuella variationskoefficienterna för försökspersonerna var för saxagliptin mindre än 12 % för Cmax och AUC.

Dapagliflozin: Dapagliflozin absorberades snabbt och väl efter oral administrering. Maximala plasmakoncentrationer (Cmax) av dapagliflozin uppnåddes vanligtvis inom 2 timmar efter administrering vid fasta. Geometriska medelvärden för Cmax och AUCτ för dapagliflozin vid steady state efter doser på 10 mg dapagliflozin en gång dagligen var 158 ng/ml respektive 628 ng h/ml. Den absoluta orala biotillgängligheten av dapagliflozin efter administrering av en dos på 10 mg är 78 %.


Distribution

Saxagliptin: Proteinbindningsgraden in vitro i humant serum för saxagliptin och dess huvudmetabolit är försumbar. Därmed förväntas inte förändringar i blodproteinnivåer vid olika sjukdomstillstånd (t.ex. nedsatt njur- eller leverfunktion) påverka fördelningen av saxagliptin. Distributionsvolymen för saxagliptin var 205 l.

Dapagliflozin: Dapagliflozin är proteinbundet till cirka 91 %. Proteinbindningen förändrades inte vid olika sjukdomstillstånd (t.ex. nedsatt njur- eller leverfunktion). Den genomsnittliga distributionsvolymen för dapagliflozin vid steady state var 118 l. 


Metabolism

Saxagliptin: Metabolismen av saxagliptin medieras primärt av cytokrom P450 3A4/5 (CYP3A4/5). Den aktiva huvudmetaboliten av saxagliptin, 5‑OH-saxagliptin, är också en selektiv, reversibel, kompetitiv DPP-4‑hämmare, hälften så potent som saxagliptin.

Dapagliflozin: Dapagliflozin metaboliseras i stor utsträckning, i första hand för att producera dapagliflozin 3‑O-glukuronid, som är en inaktiv metabolit. Dapagliflozin 3‑O-glukuronid eller andra metaboliter bidrar inte till de glukossänkande effekterna. Bildandet av dapagliflozin 3‑O-glukuronid medieras av UGT1A9, ett enzym som finns i lever och njure, och CYP-medierad metabolism var en mindre viktig clearanceväg hos människa.


Eliminering

Saxagliptin: Värdena för den genomsnittliga terminala halveringstiden i plasma (t1/2) för saxagliptin och dess huvudmetabolit är 2,5 timmar respektive 3,1 timmar och det genomsnittliga värdet för t1/2 av plasma DPP-4‑hämning var 26,9 timmar. Saxagliptin elimineras via både renal och hepatisk väg. Efter en enkeldos på 50 mg 14C-saxagliptin, utsöndrades 24 %, 36 % och 75 % av dosen i urinen som saxagliptin, dess huvudmetabolit respektive total radioaktivitet. Genomsnittligt njurclearance för saxagliptin (~230 ml/min) var större än den genomsnittliga uppskattade glomerulära filtrationshastigheten (~120 ml/min) vilket tyder på viss aktiv njurutsöndring.

Dapagliflozin: Den genomsnittliga terminala halveringstiden i plasma (t1/2) för dapagliflozin var 12,9 timmar efter en oral engångsdos av dapagliflozin 10 mg till friska försöksdeltagare. Genomsnittlig total systemisk clearance av dapagliflozin som administrerats intravenöst var 207 ml/min. Dapagliflozin och relaterade metaboliter elimineras i första hand via urinutsöndring med mindre än 2 % som oförändrat dapagliflozin.


Linjäritet

Saxagliptin: Cmax och AUC för saxagliptin och dess huvudmetabolit ökade proportionellt med saxagliptindosen. Ingen nämnvärd ackumulering av vare sig saxagliptin eller dess huvudmetabolit observerades vid upprepad dosering en gång dagligen för någon dosnivå. Inget dos- eller tidsberoende clearance observerades för saxagliptin och dess huvudmetabolit vid behandling med saxagliptin en gång dagligen under 14 dagar vid doser från 2,5 mg till 400 mg.

Dapagliflozin: Exponeringen för dapagliflozin ökade proportionellt med ökad dosering av dapagliflozin över intervallet 0,1 till 500 mg och dess farmakokinetik förändrades inte över tiden vid upprepad dosering en gång dagligen i upp till 24 veckor.


Särskilda populationer

Nedsatt njurfunktion

Saxagliptin: Efter en enkeldos saxagliptin hos patienter med mild, måttlig eller svår njurfunktionsnedsättning (eller ESRD), klassificerade på basis av kreatininclearance, var AUC‑värdena för saxagliptin 1,2 och upp till 2,1 respektive 4,5 gånger högre än AUC-värdena hos patienter med normal njurfunktion. AUC-värdena för 5‑OH-saxagliptin ökade också. Graden av njurfunktionsnedsättning påverkade inte Cmax för saxagliptin eller dess huvudmetabolit.

Dapagliflozin: Vid steady state (20 mg dapagliflozin en gång dagligen i 7 dagar) hade patienter med diabetes mellitus typ 2 och mild, måttligt eller svårt nedsatt njurfunktion (enligt bestämning av plasmaclearance av iohexol) en genomsnittlig systemisk exponering för dapagliflozin på 32 %, 60 % respektive 87 % högre än patienterna med diabetes mellitus typ 2 och normal njurfunktion. Utsöndringen av glukos i urinen under 24 timmar vid steady state var starkt beroende av njurfunktionen och 85, 52, 18 och 11 g glukos/dag utsöndrades av patienterna med diabetes mellitus typ 2 och normal njurfunktion eller lindrigt, måttligt respektive svårt nedsatt njurfunktion. Påverkan av hemodialys på exponering för dapagliflozin är inte känd.


Nedsatt leverfunktion

Saxagliptin: Hos försökspersoner med mild (Child Pugh klass A), måttlig (Child Pugh klass B) eller svår (Child Pugh klass C) leverfunktionsnedsättning var exponeringen av saxagliptin 1,1, 1,4 respektive 1,8 gånger högre och exponeringen av BMS-510849 (saxagliptin metabolit) var 22 %, 7 % respektive 33 % lägre än den som observerats hos friska försökspersoner.

Dapagliflozin: Hos patienter med lindrigt eller måttligt nedsatt leverfunktion (Child Pugh klass A och B) var genomsnittligt Cmax och AUC för dapagliflozin upp till 12 % respektive 36 % högre jämfört med friska matchade kontrollförsöksdeltagare. Dessa förändringar ansågs inte vara kliniskt betydelsefulla. Hos patienter med svårt nedsatt leverfunktion (Child Pugh klass C) var genomsnittligt Cmax och AUC för dapagliflozin 40 % respektive 67 % högre än hos matchade friska kontroller.


Äldre

Saxagliptin: Äldre patienter (65‑80 år) hade ungefär 60 % högre AUC för saxagliptin än yngre patienter (18‑40 år). Detta betraktas inte som kliniskt betydelsefullt och därför rekommenderas inga dosjusteringar för saxagliptin baserat på enbart ålder.

Dapagliflozin: Det finns ingen kliniskt betydelsefull ökning av exponeringen enbart baserat på ålder hos försöksdeltagare upp till 70 års ålder. En ökad exponering på grund av åldersrelaterad försämring av njurfunktionen kan emellertid förväntas. Det finns inte tillräckligt med data för att dra några slutsatser beträffande exponering av patienter i > 70 års ålder.


Kön

Saxagliptin: Kvinnor hade cirka 25 % högre systemiskt exponeringsvärde för saxagliptin. Det observerades inga kliniskt relevanta skillnader i saxagliptins farmakokinetik mellan män och kvinnor.

Dapagliflozin: Genomsnittligt AUCss för dapagliflozin hos kvinnor beräknades vara cirka 22 % högre än hos män.


Etnicitet

Saxagliptin: Etnicitet har inte identifierats som en statistisk signifikant kovariat på saxagliptins och dess metabolits synbara clearance.

Dapagliflozin: Det fanns inga kliniskt relevanta skillnader i systemisk exponering mellan vita, svarta eller asiater.


Kroppsvikt

Dapagliflozin: Exponering för dapagliflozin minskar med ökad vikt. Följaktligen kan lågviktiga patienter ha en något ökad exponering och patienter med hög vikt en något minskad exponering. Skillnaderna i exponering ansågs dock inte vara kliniskt betydelsefulla.

Saxagliptin: Kroppsvikten hade liten och icke-kliniskt betydelsefull inverkan på saxagliptin exponering. Kvinnor hade ungefär 25 % högre systemexponeringsvärden för saxagliptin. Denna skillnad anses inte kliniskt relevant.

Prekliniska uppgifter

Gängse studier med saxagliptin eller dapagliflozin avseende säkerhetsfarmakologi, gentoxicitet eller karcinogenicitet visade inte några särskilda risker för människa.


Hos cynomolgusapor gav saxagliptin upphov till reversibla hudlesioner (sårskorpor, sår och nekros) på extremiteter (svans, tår, scrotum och/eller näsa). Dosnivån utan effekt (NOEL) avseende hudlesioner är 1 respektive 2 gånger den humana exponeringen för saxagliptin respektive huvudmetaboliten vid rekommenderad human dos (RHD) om 5 mg/dag. Den kliniska relevansen för hudlesionerna är inte känd och har inte observerats hos människor.


Immunrelaterade tecken på minimal, icke progressiv lymfoid hyperplasi i mjälte, lymfnoder och benmärg utan skadlig följd har rapporterats hos alla arter vid exponering från 7 gånger RHD.


Saxagliptin gav upphov till gastrointestinal toxicitet hos hundar, däribland blodig/slemmig avföring och enteropati vid högre doser med en nivå utan effekter som var 4 och 2 gånger den humana exponeringen för saxagliptin respektive huvudmetaboliten vid RHD. Effekten på kroppsvikten hos avkomman noterades fram till den 92:a respektive den 120:e postnatala dagen för honor respektive hanar.


Reproduktions- och utvecklingstoxicitet

Effekter på fertiliteten observerades hos han- och honråttor vid höga doser saxagliptin som gav uppenbara tecken på toxicitet. Saxagliptin var inte teratogen vid några av de doser som utvärderats för råttor eller kaniner. Vid höga doser till råtta orsakade saxagliptin minskad benbildning (en utvecklingsförsening) av bäcken hos foster och minskad fostervikt (vid doser som var toxiska för modern), med en dosnivå utan effekt (NOEL) som var 303 och 30 gånger den humana exponeringen för saxagliptin respektive huvudmetaboliten vid RHD. Hos kaniner var effekterna av saxagliptin begränsade till mindre skelettförändringar som endast observerades vid doser som var toxiska för modern (dosnivån utan effekt var 158 och 224 gånger högre än den humana exponeringen för saxagliptin respektive huvudmetaboliten vid RHD). I en pre- och postnatal utvecklingsstudie på råtta orsakade saxagliptin minskad vikt hos ungarna vid doser som var toxiska för modern, med en dosnivå utan effekt som var 488 och 45 gånger den humana exponeringen för saxagliptin respektive huvudmetaboliten vid RHD. Effekten på kroppsvikten hos avkomman noterades fram till den 92:a respektive den 120:e postnatala dagen för honor respektive hanar.


Direkt administrering av dapagliflozin till avvanda unga råttor och indirekt exponering under sen dräktighet (tidsperioder motsvarande den andra och tredje trimestern av graviditeten med avseende på njurens mognad hos människa) och digivning är associerade med ökad incidens och/eller svårighetsgrad av njurbäckendilatation och tubulär dilatation hos avkomman.


I en studie avseende juvenil toxicitet där dapagliflozin doserades direkt till unga råttor från den 21:a till den 90:e postnatala dagen rapporterades njurbäckendilatation och tubulär dilatation (med dosrelaterade ökningar av njurvikten och makroskopisk förstoring av njuren) vid alla dosnivåer. Exponeringen av ungarna vid den lägsta testade dosen var ≥ 15 gånger maximal rekommenderad human dos. Njurbäckendilatationen och den tubulära dilatationen som observerades hos unga djur gick inte tillbaka helt inom den cirka 1 månad långa återhämtningsperioden.


Dapagliflozin doserades till modersråttor från den 6:e gestationsdagen till den 21:a postnatala dagen, och ungarna exponerades indirekt in utero och under digivningen. Ökad incidens eller svårighetsgrad av njurbäckendilatation observerades hos vuxen avkomma från behandlade mödrar, men bara vid den högsta testade dosen (associerad exponering för dapagliflozin av moder och ungar var 1 415 respektive 137 gånger högre än värdena hos människa vid maximal rekommenderad human dos [MRHD]). Ytterligare utvecklingstoxicitet var begränsad till dosrelaterad minskning av ungarnas kroppsvikt och observerades endast vid doser ≥ 15 mg/kg/dag (associerat med en exponering av ungarna som är ≥ 29 gånger högre än värdena hos människa vid maximal rekommenderad human dos). Evidens för toxicitet hos modern uppvisades endast vid den högsta testade dosen, och begränsades till en övergående minskning av kroppsvikt och matkonsumtion vid dosen. Nivån för ingen observerad biverkning (NOAEL) för utvecklingstoxicitet är associerad med en maternell systemisk exponeringsmultipel som är 19 gånger högre än värdena hos människa vid maximal rekommenderad human dos.


I studier av embryofetal utveckling hos kaniner orsakade dapagliflozin varken maternell eller utvecklingstoxicitet vid någon av de testade doserna. Den högsta testade dosen är associerad med en systemisk exponeringsmultipel på cirka 1 191 gånger maximal rekommenderad human dos. Hos råttor var dapagliflozin varken embryoletal eller teratogen vid exponeringar på upp till 1 441 gånger högre än värdena hos människa vid maximal rekommenderad human dos.

Innehåll

Varje tablett innehåller saxagliptinhydroklorid motsvarande 5 mg saxagliptin, dapagliflozin-propandiol-monohydrat motsvarande 10 mg dapagliflozin, 40 mg laktos (vattenfri), mikrokristallin cellulosa (E460i), kroskarmellosnatrium (E468), magnesiumstearat (E470b), dental typ kiseldioxid (E551), polyvinylalkohol (E1203), makrogol 3350, titandioxid (E171), talk (E553b), gul järnoxid (E172), röd järnoxid (E172), shellack och indigokarmin (E132).

Miljöpåverkan (Läs mer om miljöpåverkan)

Dapagliflozin

Miljörisk: Användning av dapagliflozin har bedömts medföra försumbar risk för miljöpåverkan.
Nedbrytning: Dapagliflozin bryts ned långsamt i miljön.
Bioackumulering: Dapagliflozin har låg potential att bioackumuleras.


Läs mer

Detaljerad miljöinformation


PEC/PNEC = 0.0041/100 = 4.1 x 10-5

PEC/PNEC ≤ 0.1


Environmental Risk Classification


Predicted Environmental Concentration (PEC)


PEC is based on following data and calculated using the equation outlined in the fass.se guidance (Ref 1):


PEC (µg/L) = (A*109*(100-R))/(365*P*V*D*100)


PEC (µg/L) = 1.5*10-6*A*(100-R)


A (kg/year) = 27.1 kg, total sold amount API in Sweden year 2016, data from QuintilesIMS Health.

R (%) = removal rate (due to loss by adsorption to sludge particles, by volatilization,

hydrolysis or biodegradation) R = 0.

P = number of inhabitants in Sweden = 9 *106

V (L/day) = volume of wastewater per capita and day = 200 (default, Ref 1)

D = factor for dilution of waste water by surface water flow = 10 (default, Ref 1)

(Note: The factor 109 converts the quantity used from kg to μg).


PEC = 1.5 * 10-6 * 27.1 * (100-0) = 0.0041  μg/L


(Note: Whilst dapagliflozin is metabolised in humans, little is known about the ecotoxicity of the metabolites. Hence, as a worst case, for the purpose of this calculation, it is assumed that 100% of excreted metabolites have the same ecotoxicity as parent dapagliflozin).


Metabolism

Dapagliflozin is rapidly adsorbed and extensively metabolised. Dapagliflozin and its related metabolites are primarily eliminated via urinary excretion with less than 2% as unchanged dapagliflozin (Ref 2). After administration of a 50 mg [14C]-dapagliflozin dose, 96% was recovered, 75% in urine and 21% in faeces. In faeces, approximately 15% of the dose was excreted as parent drug (Ref 3). Therefore, the patient use of dapagliflozin is likely to result mainly in metabolites and, to a lesser extent, the active moiety entering the environment.


Ecotoxicity data

Study Type

Method

Result

Ref

Activated sludge, respiration inhibition test

OECD209

3 h EC50 >200 mg/L

3 h NOEC = 200 mg/L

4

Toxicity to green algae, Pseudokirchinella subcapitata, growth inhibition test

OECD201

72 hour NOECgrowth rate = 37 mg/L

72 hour LOECgrowth rate = 67 mg/L

72 hour EC50growth rate = 120 mg/L

72 hour NOECbiomass = 21 mg/L

72 hour LOECbiomass = 37 mg/L

72 hour EC50biomass = 48 mg/L

5

Acute toxicity to the giant water flea (crustacean) Daphnia magna

OECD202

48 hour EC50 >120 mg/L
48 hour NOEC = 120 mg/L

6

Fish early-life stage toxicity with fathead minnow, Pimephales promelas

OECD210

32 day NOEC = 1.0 mg/L

32 day LOEC > 1.0 mg/L based on hatch, survival, standard length, and dry weight

7

Long-term toxicity to Daphnia magna

OECD211

21 day NOAEC = 10 mg/L based on reproduction and length

8

Long-term toxicity to the sediment dwelling midge, Chironomus riparius 

OECD218

28 day NOEC = 150 mg/kg dry sediment

28 day LOEC > 150 mg/kg dry sediment, based on emergence, development rate and sex ratio

9

EC50 the concentration of the test substance that results in a 50% effect

NOEC no observed effect concentration

NOAEC no observed adverse effect concentration

LOEC lowest observed effect concentration


PNEC (Predicted No Effect Concentration)


Long-term tests have been undertaken for species from three trophic levels, based on internationally accepted guidelines. Therefore, the PNEC is based on the results from the chronic toxicity to fathead minnow (Pimephales promelas), the most sensitive species, and an assessment factor of 10 is applied, in accordance with ECHA guidance (Ref. 10).


PNEC = 1000/10 µg/L = 100 µg/L


Environmental risk classification (PEC/PNEC ratio)

PEC = 0.0041 µg/L

PNEC = 100 µg/L


PEC/PNEC = 4.1 x 10-5


The PEC/PNEC ratio is < 0.1  which justifies the phrase: ‘Use of dapagliflozin has been considered to result in insignificant environmental risk’.


In Swedish: “Användning av dapagliflozin har bedömts medföra försumbar risk för miljöpåverkan” under the heading “Miljörisk”.


Environmental Fate Data

Study Type

Method

Result

Ref

Aerobic biodegradation

OECD301F

11% after 28 days.

Not readily biodegradable

11

Adsorption/desorption to sludge

OPPTS guideline 835.1110

Kd(ads) = 51 L/Kg

Koc = 138 L/Kg

12

Aerobic transformation in aquatic sediment systems

OECD308

  • Mass balance 83-120% of applied radioactivity

  • The half-lives (DT50) in the water 6.0 – 8.7 days

  • The half-lives (DT50) in the sediment ranged 95 - 128 days 

  • Extensive mineralisation (14CO2 formation) observed in both high and low organic matter vessels with 35 and 68% of the applied radioactivity after 99 days

  • Kdsediment = 12 kg/L, based on measured partitioning at 8 days


13

Kd Distribution coefficient for adsorption

Koc Organic carbon normalized adsorption coefficient


Biotic degradation

Dapagliflozin is not readily biodegraded as measured in an OECD 301F study (Ref 11), but based on the Aerobic Transformation in Aquatic Sediment System OECD 308 (Ref 12), dapagliflozin slowly degrades in the environment.


The degradation of dapagliflozin in aquatic sediment systems was assessed according to the OECD 308 Test Guideline. In this test two different sediments were used, one with high organic matter (HOM) and one with low organic matter content (LOM). Radiolabelled test substance was dosed into the overlying water and the subsequent dissipation from the water phase, and partitioning and/or degradation in the sediment, was observed over a 99 day test period. Since mineralisation was very strong the test vessels were kept to monitor CO2 production over 148 days.


The partitioning of dapagliflozin in aquatic sediment systems appears to stop at Day 8 and no further significant amounts of radioactivity moved into the sediment. Afterwards degradation and mineralisation took place, apparently in the water phase.


Transformation of dapagliflozin into a possible seven transformation products was rapid as was partitioning to the sediment. Extensive mineralisation was seen in both the high and low organic matter sediment vessels with 35 and 68%, respectively of the applied radioactivity produced as CO2 after 99 days.


Following extensive sediment extration, using a variety of organic solvents of varying polarity, a significant proportion of the applied radioactivity, 44% in the high organic matter system and 24% in the low organic matter system, on Day 99, remained as non-extractable residue (NER). At Day 99 the amount of applied radioactivity removed from the total system as 14CO2 and NER, accounted for 79 and 92% in the high and low organic matter sediment vessels, respectively. Accordingly the half life of dapagliflozin in both aquatic sediment systems is <120 days.


Based on the data above dapagliflozin has been assigned the risk phrase: ‘Dapagliflozin is slowly degraded in the environment.’


In Swedish: “Dapagliflozin bryts ned långsamt i miljön.” under the heading “Nedbrytning”.


Bioaccumulation

Dapagliflozin is not ionisable within the environmentally relevant pH range (estimated pKa = 12.6). The octanol-water partition coefficient was 2.34, measured at pH 7.4. Since Log POW < 4, dapagliflozin has low potential to bioaccumulate and the phrase “Dapagliflozin has low potential for bioaccumulation” is assigned.


In Swedish: ”Dapagliflozin har låg potential att bioackumuleras” under the heading “Bioackumulering”.


Physical Chemistry Data

Study Type

Method

Result

Ref

Octanol-water distribution coefficient

OECD107, Shake flask

log Pow = 2.34 at pH 7

14

Water solubility

OECD105, Shake flask

pH 5 = 720 mg/L

pH 7 = 538 mg/L

pH 9 = 946 mg/L

15

Hydrolysis

OECD111

<10% after 5 days at 50°C (pH 5 & 7)

11.5 % after 5 days at 50°C (pH 9)

at 25°C ≥ 1 year

16

 

References


  1. Environmental Classification of Pharmaceuticals in www.fass.se – Guidance for Pharmaceutical Companies. (2012). https://www.fass.se/pdf/Environmental_classification_of_pharmaceuticals-120816.pdf 

  2. Kasichayanula, S., Liu, X., LaCreta, F. et al. 2014. Clinical Pharmacokinetics and Pharmacodynamics of Dapagliflozin, a Selective Inhibitor of Sodium-Glucose Co-transporter Type 2. Clin Pharmacokinet 53: 17-27

  3. Mass balance and metabolism of [14C]BMS-512148 in healthy male subjects. Bristol-Myers Squibb, Princeton, New Jersey 08543, USA. Protocol Number MB102006. November 2006

  4. Dapagliflozin: Effect on the respiration rate of activated sludge. BLS8577/B. Brixham Environmental Laboratory, Brixham, UK. October 2008.

  5. Dapagliflozin: Toxicity to the green alga Pseudokirchneriella subcapitata. BL8587/B. Brixham Environmental Laboratory, Brixham, UK. December 2008.

  6. Dapagliflozin: Acute toxicity to Daphnia magna. BL8590/B. Brixham Environmental Laboratory, Brixham, UK. September 2008.

  7. Dapagliflozin: Determination of effects on the Early-Life Stage of the fathead minnow (Pimephales promelas). BL8638/B. Brixham Environmental Laboratory, Brixham, UK. December 2008.

  8. Dapagliflozin: Chronic toxicity to Daphnia magna. BL8622/B. Brixham Environmental Laboratory, Brixham, UK. May 2009.

  9. [14C]Dapagliflozin: Effects in sediment on emergence of the midge, Chironomus riparius. BL8661/B. Brixham Environmental Laboratory, Brixham, UK. March 2009.

  10. ECHA (European Chemicals Agency) 2008. Guidance on information requirements and chemical safety assessment. Chapter R.10: Characterisation of dose [concentration]-response for environment http://guidance.echa.europa.eu/docs/guidance_document/information_requirements_en.htm

  11. Dapagliflozin: Determination of 28 day ready biodegradability. Report No. BL8586/B. Brixham Environmental Laboratory, Brixham, UK. July 2008.

  12. Dapagliflozin: Activated sludge sorption isotherm. Report No. BL8614/B. Brixham Environmental Laboratory, Brixham, UK. August 2008.

  13. Dapagliflozin: Aerobic transformation in aquatic sediment systems. BL8594/B. Brixham Environmental Laboratory, Brixham, UK. February 2009.

  14. Dapagliflozin: Determination of 1-octanol/water partition coefficient. Report No. BL8585/B. Brixham Environmental Laboratory, Brixham, UK. June 2008.

  15. Dapagliflozin: Determination of Water Solubility Shake Flask Method. Report No. BLS3433/B. Brixham Environmental Laboratory, Brixham, UK. June 2008.

  16. Dapagliflozin: Hydrolysis as a function of pH - preliminary study results summary. BLS3434/B. Brixham Environmental Laboratory, Brixham, UK. July 2008.



Saxagliptin

Miljörisk: Användning av saxagliptin har bedömts medföra försumbar risk för miljöpåverkan.
Nedbrytning: Saxagliptin bryts ned i miljön.
Bioackumulering: Saxagliptin har låg potential att bioackumuleras.


Läs mer

Detaljerad miljöinformation


PEC/PNEC = 0.00047 µg/L / 950 µg/L

PEC/PNEC = 4.9 x10-7


Environmental Risk Classification


Predicted Environmental Concentration (PEC)

The PEC is based on the following data:


PEC (µg/L) = (A*109*(100-R))/(365*P*V*D*100) = 1.5*10-6*A*(100-R)

A (kg/year) = 3.1354 kg = total sold amount API in Sweden year 2015, data from IMS Health.

R (%) = removal rate (due to loss by adsorption to sludge particles, by volatilisation, hydrolysis or biodegradation). R = 0.

P = number of inhabitants in Sweden =9*106

V (L/day) = volume of wastewater per capita and day = 200 L/day (Ref 1)

D = factor for dilution of waste water by surface water flow = 10 (Ref 1) (Note: The factor 109 converts the quantity used from kg to μg)


PEC = 1.5 * 10-6 *3.1354*(100-0) = 0.00047 µg/L


Metabolism and excretion

Saxagliptin is extensively metabolised in humans to numerous metabolites (Ref 2). Saxagliptin is excreted in urine and faeces together with the primary metabolite BMS-510849. This metabolite has approximately half of the pharmacological activity of saxagliptin in in vitro studies and is believed to contribute to the effects of saxagliptin in vivo (Ref 3). Overall, following oral administration (Ref 1) saxagliptin accounted for 34.1% of the excreted dose (urine + faeces) and BMS-510849 accounted for 36.6% of excreted dose (urine + faeces).


Ecotoxicity Data

Study

Result

Reference

Activated sludge, respiration inhibition test, OECD 209

3 hour NOEC (EC10) = 821 mg/L

3 hour EC50 > 1000 mg/L

4

Acute Toxicity to Zebra Fish, Danio rerio, OECD 203

96 hour NOEC (mortality) = 45 mg/L

96 hour LC50 (mortality) > 91 mg/L

5

Toxicity to green algae, Pseudokirchneriella subcapitata, OECD 201

72 hour NOEC (growth rate) = 21 mg/L

72 hour EC50 (growth rate) > 140 mg/L

72 hour NOEC (biomass) = 8.5 mg/L

72 hour EC50 (biomass) = 91 mg/L

6

Chronic toxicity to Daphnia magna, OECD 211

21 day LOEC (survival, reproduction and length) = 94 mg/L

21 day NOEC (survival, reproduction and length) = 35 mg/L

7

Fish Early-Life Stage Toxicity with Pimephales promelas, OECD 210

32 day LOEC (hatch, survival, weight and length) > 9.5 mg/L

32 day NOEC (hatch, survival, weight and length) = 9.5 mg/L

8

EC50 50% Effect Concentration

LOEC Lowest Observed Effect Concentration

NOEC No Observed Effect Concentration


Predicted No Effect Concentration (PNEC)

Long-term tests have been undertaken for species from three trophic levels. Therefore, the PNEC is based on the lowest No Observed Effect Concentration (NOEC), 9.5 mg/L (Fish Early-Life Stage Toxicity with Pimephales promelas), and an assessment factor of 10 is applied, in accordance with ECHA guidance (Ref 9)


PNEC = 9.5 mg/L/10

= 950 µg/L


Environmental Risk Classification (PEC/PNEC ratio)


PEC/PNEC = 0.00047 µg/L /950 µg/L

PEC/PNEC = 4.9 x10-7


The PEC/PNEC ratio decides the wording of the aquatic environmental risk phrase. As the PEC:PNEC ≤0.1 the phrase ’Use of saxagliptin has been considered to result in insignificant environmental risk’ has been assigned.


In Swedish: Användning av saxagliptinhydroklorid har bedömts medföra försumbar risk för miljöpåverkan


Environmental Fate Data

Study

Result

Reference

Aerobic biodegradation, OECD 310

The mean ultimate biodegradation value based on CO2 evolution peaked at 5.90% of theoretical at Day 28.

Not readily biodegradable.

10

Adsorption/desorption to sediments, soils and sludge, OECD 106

5 Soils

Mean % Adsorption = 70.5% ± 9.51%

Mean Kd (ads) = 13.7 ± 6.63

Mean Koc = 700 ± 327

Activated sewage sludge

Mean % Adsorption = 8.8%

Mean Kd = 19.6

Mean Koc = 71.6 

11

Aerobic transformation in aquatic sediment systems, OECD308

  • Mass balance 92-103.7% of applied radioactivity

  • The half-lives (DT50) in the water 18.0 - 23.2 days

  • The half-lives (DT50) in the total system ranged 20-31.5 days

  • Four major metabolites, each accounting of >10% of the applied radioactivity

12

Biodegradation


Saxagliptin cannot be classified as readily biodegradable (Ref 10) and, in domestic sewage, is unlikely to partition to the sludge solids during wastewater treatment (Ref 11).


The rate of aerobic and anaerobic transformation of [14C]Saxagliptin (Red 12) was studied in four sediments varying in pH, textural characteristics, organic matter content and microbial content (Goose River aerobic, Golden Lake aerobic, Goose River anaerobic and Golden Lake anaerobic sediments) with associated overlying waters for 102 Days.


The half-life (DT50) of saxagliptin in the water fraction ranged from 18.0 to 23.2 days in the aerobic and anaerobic test systems.


By Day 102 approximately 40-70% of the applied radioactivity was associated with the sediment, with 20-30% of the applied radioactivity extractable. Sediment samples were extracted twice using acetonitrile:water (80:20) and once with acetonitrile:water:concentrated hydrochloric acid (80:20:0.1). The half-life of saxagliptin in the total water/sediment test systems ranged from 20.0 to 31.5 days for the aerobic and anaerobic test systems.


Four major degradation products (>10% of the applied radioactivity) were observed at HPLC retention times of approximately 13, 18, 20 and 22 minutes for the aerobic and anaerobic test systems. Characterisation of these metabolites was performed by HPLC/MS/MS. The cumulative amount of evolved 14CO2 was 2% of the applied radioactivity in each of the test systems. Less than 0.5% of the applied radioactivity was detected as volatile organics in the aerobic and anaerobic test systems and as 14CH4 in the anaerobic test systems.


The total system half-life was ≤32 days; therefore the phrase ‘saxagliptin is degraded in the environment’ has been assigned.


In Swedish: saxagliptinhydroklorid bryts ned i miljön.


Bioaccumulation Data


Saxagliptin is ionisable (pKa 7.2), therefore the Log Dow was determined across the environmentally relevant pH-range. The Log Dow values are low; as such saxagliptin has no significant bioaccumulation potential and the phrase ‘Saxagliptin has low potential for bioaccumulation’ has been assigned.


In Swedish: saxagliptinhydroklorid har låg potential att bioackumuleras


Physical Chemistry Data

Study

Result

Reference

Octanol/water partition coefficient, OECD 107

Log Dow at pH 4 = -1.74

Log Dow at pH 8.2 = 0.114

Log Dow at pH 9 = 0.169

13

Hydrolysis, OECD 111

DT50 at pH 7, 20oC = 34.5 days

DT50 at pH 9, 20oC = 41.0 days 

14


References

  1. ECHA [European Chemicals Agency] 2016. Guidance on Information Requirements and Chemical Safety Assessment. Chapter R.16: Environmental exposure assessment (version 3.0). February 2016.

    http://echa.europa.eu/documents/10162/13632/information_requirements_r16_en.pdf

  2. 930016961. Comparative Biotransformation of [14C]Saxagliptin after Oral Administration to Bile-Duct Cannulated Rats, Intact Rats, Dogs, Monkeys, and Humans. Bristol-Myers Squibb Company Internal Report 930016961, 2007.

  3. 930008287. In Vitro Potency and Specificity of BMS-477118 and Its Metabolite BMS-510849. Bristol-Myers Squibb Company Internal Report 930008287, 2004.

  4. 12534.6296. McLaughlin, S., Saxagliptin (BMS 477118-11) – Determination of Activated Sludge Respiration Inhibition. Report No. 12534.6296, 2007.

  5. 12534.6322. Saxagliptin (BMS 477118-11) – Acute Toxicity to Zebra Fish (Brachydanio rerio), Under Static Conditions Following OECD Guideline Number 203. Report No. 12534.6322, 2008.

  6. 12534.6297. Saxagliptin (BMS 477118-11) – Toxicity to the Freshwater Green Alga Pseudokirchneriella subcapitata. Report No. 12534.6297, 2007.

  7. 12534.6323. Saxagliptin (BMS 477118-11) – Full Life-Cycle Toxicity Test with Water Fleas, (Daphnia magna), Under Static Renewal Conditions, Following OECD Guideline #211. Report No. 12534.6323, 2008.

  8. 12534.6325. Saxagliptin (BMS 477118-11) – Early Life-Stage Toxicity Test with Fathead Minnow, (Pimephales promelas), Following OECD Guideline #210. Report No. 12534.6325, 2008.

  9. ECHA [European Chemicals Agency] 2008. Guidance on Information Requirements and Chemical Safety Assessment. Chapter R.10: Characterisation of dose [concentration]-response for environment. May 2008

    http://echa.europa.eu/documents/10162/13632/information_requirements_r10_en.pdf

  10. 12534.6295. Determination of the Biodegradability of Saxagliptin (BMS 477118-11) Based on the Draft OECD 310 Sealed Vessel CO2 Evolution Biodegradation Test. Report No. 12534.6295, 2007.

  11. 12534.6320. [14C]Saxagliptin (BMS 477118-14) – Determining the Adsorption Coefficient (Koc) Following OECD Guideline 106. Report No. 12534.6320, 2007.

  12. 12534.6321. [14C]Saxagliptin (BMS 477118-14) – Aerobic and Anaerobic Transformation in Aquatic Sediments Following OECD Guideline 308. Report No. 12534.6321, 2008.

  13. 12534.6318. Saxagliptin – Determination of the n-Octanol/Water Partition Coefficient. Report No. 12534.6318, 2008.

  14. 12534.6319. [14C]Saxagliptin – Determination of the Abiotic Degradation of the Test Substance by Hydrolysis at Two Different pH Values Following OECD Guideline 111. Report No. 12534.6319, 2008.

Förpackningsinformation

Filmdragerad tablett 5 mg/10 mg Ljusbrun till brun, bikonvex, 0,8 cm rund, filmdragerad tablett med ”5/10” tryckt på ena sidan och ”1122” tryckt på den andra sidan med blå trycksvärta.
28 tablett(er) blister, 755:16, (F)
98 tablett(er) blister, 2544:08, (F)

Hitta direkt i texten
Av