Läs upp

Cookies

Den här webbplatsen använder så kallade cookies. Cookies är små textfiler som lagras i din dator och sparar information om olika val som du gjort på en webbsida – t ex språk, version och statistik – för att du inte ska behöva göra dessa val en gång till. Tekniken är etablerad sedan många år tillbaka och används idag på väldigt många webbplatser på Internet.

Du kan när som helst ändra cookieinställningarna för denna webbplats.

FASS logotyp
Receptbelagd

Peka på symbolerna och beteckningarna till vänster för en förklaring.

Kontakt

Sök apotek med läkemedlet i lager

Sök lagerstatus

Kalydeco

Utökad övervakningReceptstatusFörmånsstatus
Vertex Pharmaceuticals Ireland

Filmdragerad tablett 150 mg
(Ljusblå, kapselformade filmdragerade tabletter, präglade med ”V 150” i svart bläck på ena sidan och omärkta på den andra (16,5 mm x 8,4 mm i form av en modifierad tablett).)

Medel mot cystisk fibros

Aktiv substans:
ATC-kod: R07AX02
Utbytbarhet: Ej utbytbar
Läkemedel från Vertex Pharmaceuticals Ireland omfattas av Läkemedelsförsäkringen.
  • Vad är en FASS-text?
FASS-text: Denna text är avsedd för vårdpersonal.

Texten är baserad på produktresumé: 04/2019.

Detta läkemedel är föremål för utökad övervakning. Detta kommer att göra det möjligt att snabbt identifiera ny säkerhetsinformation. Hälso- och sjukvårdspersonal uppmanas att rapportera varje misstänkt biverkning. Se avsnitt Biverkningar om hur man rapporterar biverkningar.

Indikationer

Kalydeco tabletter är indicerade för behandlingen av patienter med cystisk fibros (CF) i åldern 6 år och äldre som väger 25 kg eller mer och som har en av följande regleringsmutationer (klass III) i CFTR-genen: G551D, G1244E, G1349D, G178R, G551S, S1251N, S1255P, S549N eller S549R .


Kalydeco tabletter är också indicerade för behandling av patienter med cystisk fibros (CF) i åldern 18 år och äldre som har en R117H-mutation i CFTR-genen.


Kalydeco tabletter är också avsett för en kombinationsregim med tezakaftor 100 mg/ivakaftor 150 mg tabletter för behandling av patienter med cystisk fibros (CF) i åldern 12 år och äldre som är homozygota för F508delmutationen eller är heterozygota för F508delmutationen och har en av följande mutationer i CFTR‑genen: P67L, R117C, L206W, R352Q, A455E, D579G, 711+3A→G, S945L, S977F, R1070W, D1152H, 2789+5G→A, 3272‑26A→G och 3849+10kbC→T.

Kontraindikationer

Överkänslighet mot den aktiva substansen eller mot något hjälpämne.

Dosering

Kalydeco bör endast förskrivas av läkare med erfarenhet av att behandla cystisk fibros. Om patientens genotyp är okänd ska en noggrann och validerad genotypningsmetod användas innan behandling inleds för att bekräfta förekomsten av en angiven mutation i CFTR-genen. Den fas av poly-T-varianten som identifierats med R117H-mutationen ska bestämmas i enlighet med lokala kliniska rekommendationer.


Dosering

Kalydeco monoterapi

Rekommenderad dos för vuxna, ungdomar och barn i åldern 6 år och äldre som väger 25 kg eller mer är en Kalydeco tablett 150 mg som tas oralt var tolfte timme (300 mg total daglig dos) tillsammans med mat som innehåller fett (se administreringssätt).


Kalydeco i en kombinationsregim med tezakaftor/ivakaftor

Rekommenderad dos för vuxna och ungdomar i åldern 12 år och äldre är en tezakaftor 100 mg/ivakaftor 150 mg tablett som tas på morgonen och en Kalydeco 150 mg tablett som tas på kvällen, med ungefär 12 timmar emellan tillsammans med mat som innehåller fett (se administreringssätt).


Glömd dos

Om en dos glöms inom 6 timmar sedan den normalt skulle ha tagits, ska patienten informeras att ta den glömda dosen så snart som möjligt och sedan ta nästa dos vid den vanliga tidpunkten. Om mer än 6 timmar har förflutit sedan den vanligen tas, ska patienten informeras att vänta till nästa planerade dos.


Patienter som får Kalydeco i kombination med tezakaftor/ivakaftor ska informeras om att inte ta mer än en dos av vardera tablett samtidigt.


Samtidig användning av CYP3A-hämmare


Kalydeco som monoterapi

Vid samtidig administrering med starka CYP3A-hämmare (t.ex. ketokonazol, itrakonazol, posakonazol, vorikonazol, telitromycin och klaritromycin) ska dosen av Kalydeco sänkas till 150 mg två gånger per vecka.


Vid samtidig administrering med måttliga CYP3A-hämmare (t.ex. flukonazol och erytromycin) ska dosen av Kalydeco sänkas till 150 mg en gång dagligen.


Kalydeco i en kombinationsregim med tezakaftor/ivakaftor

Vid samtidig administrering med starka CYP3A-hämmare ska kvällsdosen av Kalydeco inte ges. En tablett tezakaftor 100 mg/ivakaftor 150 mg ska tas två gånger per vecka, cirka 3 till 4 dagar emellan.

Vid samtidig administrering med måttliga CYP3A-hämmare ska dosen med Kalydeco och tezakaftor/ivakaftor justeras enligt rekommendationerna i tabell 1.


Tabell 1: Doseringsrekommendationer för samtidig användning med måttliga CYP3A‑hämmare


Dag 1

Dag 2

Dag 3

Dag 4*

Morgondos

Tezakaftor 100 mg/ivakaftor 150 mg tablett

X

-

X

-

Ivakaftor 150 mg tablett

-

X

-

X

Kvällsdos

Ivakaftor 150 mg tablett

-

-

-

-

*Fortsatt dosering med tezakaftor 100 mg/ivakaftor 150 mg eller ivakaftor 150 mg tabletter på olika dagar.


Särskilda populationer


Äldre

Det finns mycket begränsade data tillgängliga för äldre patienter som behandlas med ivakaftor (administrerat som monoterapi eller i kombinationsregim med tezakaftor/ivakaftor). Ingen dosjustering anses vara nödvändig såvida inte måttligt nedsatt leverfunktion föreligger. Försiktighet rekommenderas för patienter med svårt nedsatt njurfunktion eller njursjukdom i slutstadiet.


Nedsatt njurfunktion

Ingen dosjustering behövs för patienter med lindrigt till måttligt nedsatt njurfunktion. Försiktighet rekommenderas till patienter med svårt nedsatt njurfunktion (kreatininclearance mindre än eller lika med 30 ml/min) eller njursjukdom i slutstadiet.


Nedsatt leverfunktion

Ingen dosjustering behövs för patienter med lindrigt nedsatt leverfunktion (Child-Pugh klass A). Till patienter med måttligt nedsatt leverfunktion (Child-Pugh klass B) ska dosen reduceras (se tabell 2). Det finns ingen erfarenhet av att använda Kalydeco monoterapi eller i kombination med tezakaftor/ivakaftor till patienter med svårt nedsatt leverfunktion. Dess användning rekommenderas därför inte såvida inte nyttan uppväger riskerna (se tabell 2).


Tabell 2: Doseringsrekommendationer för patienter med nedsatt leverfunktion för Kalydeco monoterapi och i en kombinationsregim med tezakaftor/ivakaftor


Kalydeco monoterapi

Kalydeco i kombinationsregim med tezakaftor/ivakaftor

Lindrig

(Child‑Pugh klass A)

Ingen dosjustering

Ingen dosjustering

Måttlig

(Child‑Pugh klass B)

En tablett ivakaftor 150 mg en gång dagligen


En tablett tezakaftor 100 mg/ivakaftor 150 mg en gång dagligen

Svår

(Child‑Pugh klass C)

Startdos: en tablett ivakaftor 150 mg varannan dag.

Doseringsintervallen ska modifieras enligt kliniskt svar och tolerabilitet

Startdos: en tablett tezakaftor 100 mg/ivakaftor 150 mg en gång dagligen.

Doseringsintervallen ska modifieras enligt kliniskt svar och tolerabilitet

Pediatrisk population

Säkerhet och effekt för Kalydeco monoterapi för barn under 12 månader med en regleringsmutation (klass III) har inte fastställts. Inga data finns tillgängliga.


En lämplig dos för barn under 6 års ålder som väger under 25 kg kan inte uppnås med Kalydeco tabletter.


Effekten av Kalydeco monoterapi hos patienter yngre än 18 år med en R117H-mutation i CFTR-genen har inte fastställts. Ingen rekommendation om dosering kan ges.


Säkerhet och effekt för Kalydeco i en kombinationsregim med tezakaftor/ivakaftor för barn i åldern under 12 år har inte fastställts. Inga data finns tillgängliga.


Administreringssätt


För oral användning. Patienterna ska instrueras att svälja tabletterna hela. Tabletterna får inte tuggas, krossas eller delas innan de sväljs ner.


Kalydeco tabletter ska tas tillsammans med mat som innehåller fett.


Mat eller dryck som innehåller grapefrukt eller pomeranser ska undvikas under behandlingen.

Varningar och försiktighet

Endast CF-patienter som hade en G551D-, G1244E-, G1349D-, G178R-, G551S-, S1251N-, S1255P-, S549N-, S549R- (klass III), G970R- eller R117H-mutation i minst en allel av CFTR-genen inkluderades i studie 1, 2, 5 och 6.


I studie 5 inkluderades fyra patienter med G970R-mutationen. Hos tre av fyra patienter var förändringen i svettkloridtestet <5 mmol/l och denna grupp visade inte någon kliniskt relevant förbättring av FEV1 efter 8 veckors behandling. Klinisk effekt hos patienter med G970R-mutationen i CFTR-genen kunde inte fastställas.


Effektresultat från en fas 2-studie på CF-patienter som var homozygota för F508del-mutationen i CFTR-genen visade ingen statistiskt signifikant skillnad i FEV1 under 16 veckors behandling med ivakaftor jämfört med placebo. Därför rekommenderas inte användningen av Kalydeco monoterapi för dessa patienter.


Effekt har inte visats hos patienter i åldern 6 till 11 år med CF som har en R117H-mutation, eftersom endast två ungdomar rekryterades i studie 6.


Mindre bevis på en positiv effekt av ivakaftor har visats för patienter med en R117H-7T-mutation i samband med mindre svår sjukdom. När det är möjligt ska den fas av poly-T-variant som identifierats med R117H-mutationen bestämmas, eftersom detta kan vara informativt vid övervägande av behandling av patienter med en R117H-mutation.


Kalydeco i kombination med tezakaftor/ivakaftor får inte ordineras till patienter med CF som är heterozygota för F508delmutationen och har en andra CFTR-mutation som inte anges i Indiktationsavsnittet.


Effekt på leverfunktionstester

Måttliga förhöjningar av transaminaser (alaninaminotransaminas [ALAT] eller aspartataminotransaminas [ASAT]) är vanliga hos CF-patienter. Transaminasförhöjningar har observerats hos vissa patienter som behandlats med ivakaftor monoterapi och i en kombinationsregim med tezakaftor/ivakaftor. Därför rekommenderas leverfunktionstester för alla patienter innan ivakaftor sätts in, var tredje månad under det första behandlingsåret och därefter årligen. För alla patienter med en anamnes på förhöjda transaminaser ska mer frekvent övervakning av leverfunktionstester övervägas. I händelse av betydande transaminasförhöjningar (t.ex. patienter med ALAT eller ASAT på >5 x den övre normalgränsen (ULN) eller ALAT eller ASAT på >3 x ULN med bilirubin på >2 x ULN) ska doseringen avbrytas och laboratorieprover följas noga tills avvikelserna försvinner. När transaminasnivåerna har normaliserats ska fördelar och risker med att återuppta behandlingen övervägas.


Nedsatt leverfunktion

Användning av ivakaftor, antingen som monoterapi eller i en kombinationsregim med tezakaftor/ivakaftor, rekommenderas inte till patienter med svårt nedsatt leverfunktion såvida inte nyttan väntas uppväga riskerna.


Nedsatt njurfunktion

Försiktighet rekommenderas under behandling med ivakaftor, antingen som monoterapi eller i en kombinationsregim med tezakaftor/ivakaftor, till patienter med svårt nedsatt njurfunktion eller njursjukdom i slutstadiet.


Patienter efter organtransplantation

Ivakaftor, antingen som monoterapi eller i en kombinationsregim med tezakaftor/ivakaftor, har inte undersökts för CF-patienter som har genomgått organtransplantation. Därför rekommenderas inte användning på transplanterade patienter.


Läkemedelsinteraktioner

CYP3A-inducerare

Exponeringen för ivakaftor kan reduceras av samtidig användning av CYP3A-inducerare, vilket eventuellt leder till att effekten av ivakaftor går förlorad. Samtidig administrering av Kalydeco (monoterapi eller i kombination med tezakaftor/ivakaftor) med starka CYP3A-inducerare rekommenderas därför inte.


CYP3A-hämmare

Dosen av Kalydeco (monoterapi eller i kombination med tezakaftor/ivakaftor) måste justeras vid samtidig användning av starka och måttliga hämmare av CYP3A.


Katarakter

Fall av icke medfödda linsgrumlingar utan påverkan på synen har rapporterats hos pediatriska patienter som behandlats med ivakaftor, antingen som monoterapi eller i en kombinationsregim med tezakaftor/ivakaftor. Även om det i vissa fall fanns andra riskfaktorer (såsom användning av kortikosteroider och exponering för strålning) kan en möjlig risk i samband med behandling inte uteslutas. Oftalmologiska undersökningar före och under behandling rekommenderas hos pediatriska patienter som påbörjar behandling med ivakaftor, antingen som monoterapi eller i en kombinationsregim med tezakaftor/ivakaftor.


Laktos

Kalydeco innehåller laktos. Patienter med något av följande sällsynta ärftliga tillstånd bör inte använda detta läkemedel: galaktosintolerans, total laktasbrist eller glukos-galaktosmalabsorption.


Natrium

Detta läkemedel innehåller mindre än 1 mmol natrium (23 mg) per dos, d.v.s. är näst intill ”natriumfritt”.

Interaktioner

Ivakaftor är ett substrat för CYP3A4 och CYP3A5. Det är en svag hämmare av CYP3A och P-gp och en potentiell hämmare av CYP2C9. Studier in vitro visade att ivakaftor inte är ett substrat för OATP1B1, OATP1B3 eller P‑gp. Det är inte känt om ivakaftor och/eller dess metaboliter är BCRP‑substrat.


Läkemedel som påverkar farmakokinetiken för ivakaftor:


CYP3A-inducerare

När ivakaftor administrerades samtidigt med rifampicin, en stark CYP3A-inducerare, minskade ivakaftor-exponeringen (AUC) med 89 % och minskade hydroxymetyl-ivakaftor (M1)-exponeringen i mindre utsträckning än ivakaftor-exponeringen. Samtidig administrering av Kalydeco (som monoterapi eller i en kombinationsregim med tezakaftor/ivakaftor) med starka CYP3A-inducerare, t.ex. rifampicin, rifabutin, fenobarbital, karbamazepin, fenytoin och johannesört (Hypericum perforatum) rekommenderas inte.


Dosjustering rekommenderas inte när Kalydeco (som monoterapi eller i en kombinationsregim med tezakaftor/ivakaftor) används samtidigt som måttliga eller svaga CYP3A-inducerare.


CYP3A-hämmare

Ivakaftor är ett känsligt CYP3A-substrat. Samtidig administrering med ketokonazol, en stark CYP3A-hämmare, ökade ivakaftor-exponeringen (uppmätt som area under kurvan [AUC]) 8,5-faldigt och ökade M1-exponeringen i mindre utsträckning än ivakaftor-exponeringen. En reduktion av Kalydeco-dosen (som monoterapi eller i en kombinationsregim med tezakaftor/ivakaftor) rekommenderas vid samtidig administrering av starka CYP3A-hämmare, t.ex. ketokonazol, itrakonazol, posakonazol, vorikonazol, telitromycin och klaritromycin.


Samtidig administrering med flukonazol, en måttlig hämmare av CYP3A, ökade ivakaftor-exponeringen 3-faldigt och ökade M1-exponeringen i mindre utsträckning än ivakaftor-exponeringen. En reduktion av Kalydeco-dosen (som monoterapi eller i en kombinationsregim med tezakaftor/ivakaftor) rekommenderas för patienter som samtidigt tar måttliga CYP3A-hämmare, t.ex. flukonazol och erytromycin.


Om ivakaftor administreras samtidigt med grapefruktjuice, som innehåller en eller flera komponenter som måttligt hämmar CYP3A, kan ivakaftor-exponeringen öka. Mat eller dryck som innehåller grapefrukt eller pomeranser ska undvikas under behandling med Kalydeco (som monoterapi eller i en kombinationsregim med tezakaftor/ivakaftor).


Ciprofloxacin

Samtidig administrering av ciprofloxacin och ivakaftor påverkade inte exponeringen för ivakaftor. Ingen dosjustering krävs när Kalydeco (som monoterapi eller i en kombinationsregim med tezakaftor/ivakaftor) administreras samtidigt med ciprofloxacin.


Läkemedel som påverkas av ivakaftor:


Administrering av ivakaftor kan öka den systemiska exponeringen för läkemedel som är känsliga substrat för CYP3A och/eller P-gp och/eller CYP2C9, vilket kan förstärka eller förlänga deras terapeutiska effekt och biverkningar.


CYP2C9‑substrat

Ivakaftor kan hämma CYP2C9. Övervakning av INR (international normalised ratio) rekommenderas därför under samtidig administrering av warfarin och Kalydeco (som monoterapi eller i en kombinationsregim med tezakaftor/ivakaftor). Andra läkemedel för vilka exponeringen kan öka omfattar glimepirid och glipizid. Dessa läkemedel ska användas med försiktighet.


Digoxin‑ och andra P-gp‑substrat

Samtidig administrering med digoxin, ett känsligt P-gp-substrat, ökade digoxinexponeringen 1,3‑faldigt, vilket är förenligt med svag hämning av P-gp av ivakaftor. Administrering av Kalydeco (som monoterapi eller i en kombinationsregim med tezakaftor/ivakaftor) kan öka den systemiska exponeringen av läkemedel som är känsliga för P-gp‑substrat, vilket kan öka eller förlänga deras terapeutiska effekt och biverkningsreaktioner. Vid samtidig användning med digoxin- eller andra P-gp-substrat med ett smalt terapeutiskt index, såsom ciklosporin, everolimus, sirolimus eller takrolimus, ska försiktighet och lämplig övervakning användas.


CYP3A‑substrat

Vid samtidig administrering med (oralt) midazolam, ett känsligt CYP3A-substrat, ökade midazolam-exponeringen 1,5-faldigt, förenligt med svag hämning av CYP3A av ivakaftor. Ingen dosjustering av CYP3A‑substrat såsom midazolam, alprazolam, diazepam eller triazolam krävs vid samtidig administrering med ivakaftor (som monoterapi eller i kombinationsregim med tezakaftor/ivakaftor).


P‑piller

Ivakaftor (som monoterapi eller i en kombinationsregim med tezakaftor/ivakaftor) har studerats tillsammans med ett p-piller med östrogen/progesteron men man kunde inte se någon signifikant effekt på exponeringarna av p-pillret. Därför behövs ingen dosjustering av p-piller.


Pediatrisk population

Interaktionsstudier har endast utförts på vuxna.

Graviditet  (Läs mer om graviditet)

Kategori  B:1.

Graviditet

Det finns inga eller begränsad mängd data (mindre än 300 graviditeter) från användning av ivakaftor hos gravida kvinnor. Djurstudier visar inga direkta eller indirekta skadliga reproduktionstoxikologiska effekter. Som en försiktighetsåtgärd bör man undvika användning av Kalydeco under graviditet.

Amning  (Läs mer om amning)

Grupp  IVa.

Det är okänt om ivakaftor och/eller dess metaboliter utsöndras i bröstmjölk. Tillgängliga farmakokinetiska djurdata har visat att ivakaftor utsöndras i mjölk från lakterande honråttor. En risk för det nyfödda barnet/spädbarnet kan därför inte uteslutas. Ett beslut måste fattas om man ska avbryta amningen eller avbryta/avstå från behandling med Kalydeco efter att man tagit hänsyn till fördelen med amning för barnet och fördelen med behandling för kvinnan.

Fertilitet

Det finns inga tillgängliga data om effekten av ivakaftor på fertiliteten hos människa. Ivakaftor hade en effekt på fertiliteten hos råttor.

Trafik

Kalydeco har mindre effekt på förmågan att framföra fordon och använda maskiner. Ivakaftor kan orsaka yrsel och patienter som får yrsel ska därför informeras om att inte framföra fordon eller använda maskiner tills symtomen avklingat.

Biverkningar

Summering av säkerhetsprofilen

De vanligaste biverkningarna hos patienter i åldern 6 år och äldre som fick ivakaftor i de sammanslagna placebokontrollerade fas 3-studierna under 48 veckor vilka förekom i en frekvens på minst 3 % och var upp till 9 % högre än i placeboarmen var huvudvärk (23,9 %), orofaryngeal smärta (22,0 %), övre luftvägsinfektion (22,0 %), nästäppa (20,2 %), buksmärta (15,6 %), nasofaryngit (14,7 %), diarré (12,8 %), yrsel (9,2 %), utslag (12,8 %) och bakterier i upphostningar (12,8 %). Transaminasförhöjningar förekom hos 12,8 % av ivakaftor-behandlade patienter mot 11,5 % av placebobehandlade patienter.


Hos patienter i åldern 2 upp till 6 år var de vanligaste biverkningarna nästäppa (26,5 %), övre luftvägsinfektion (23,5 %), transaminasförhöjningar (14,7 %), utslag (11,8 %) och bakterier i upphostningar (11,8 %).


Allvarliga biverkningar hos patienter som fick ivakaftor omfattade buksmärta och transaminasförhöjningar.


Lista i tabellform över biverkningar

Tabell 3 visar biverkningar som observerades med ivakaftor monoterapi i kliniska prövningar (placebokontrollerade och okontrollerade studier) i vilka längden på exponeringen för ivakaftor varierade från 16 veckor till 144 veckor. Ytterligare biverkningar som observerades med ivakaftor i kombination med tezakaftor/ivakaftor anges också i tabell 3. Frekvensen av biverkningar definieras enligt följande: mycket vanliga (≥ 1/10); vanliga (≥ 1/100, < 1/10), mindre vanliga (≥ 1/1 000, < 1/100); sällsynta (≥ 1/10 000, < 1/1 000); mycket sällsynta (< 1/10 000), ingen känd frekvens (kan inte beräknas från tillgängliga data). Inom varje frekvensgrupp presenteras biverkningarna efter fallande allvarlighetsgrad.


Tabell 3. Biverkningar hos patienter som behandlades med ivakaftor monoterapi eller i kombination med tezakaftor

Organsystem

Läkemedelsbiverkningar

Frekvens

Infektioner och infestationer

Övre luftvägsinfektion

mycket vanliga

Nasofaryngit

mycket vanliga

Rinit

vanliga

Centrala och perifera nervsystemet

Huvudvärk

mycket vanliga

Yrsel

mycket vanliga

Öron och balansorgan

Öronvärk

vanliga

Öronbesvär

vanliga

Tinnitus

vanliga

Hyperemi i trumhinnan

vanliga

Vestibulära besvär

vanliga

Täppta öron

mindre vanliga

Andningsvägar, bröstkorg och mediastinum

Orofaryngeal smärta

mycket vanliga

Nästäppa

mycket vanliga

Täppta bihålor

vanliga

Svalgrodnad

vanliga

Magtarmkanalen

Buksmärta

mycket vanliga

Diarré

mycket vanliga

Illamående*

vanliga

Lever och gallvägar

Transaminasförhöjningar

mycket vanliga

Hud och subkutan vävnad

Utslag

mycket vanliga

Reproduktionsorgan och bröstkörtel

Bröstkörtelsvullnad

vanliga

Bröstkörtelinflammation

mindre vanliga

Gynekomasti

mindre vanliga

Bröstvårtsbesvär

mindre vanliga

Smärta i bröstvårtan

mindre vanliga

Undersökningar

Bakterier i upphostningar

mycket vanliga

*Biverkning och frekvens rapporterades endast i kliniska studier med ivakaftor i kombination med tezakaftor/ivakaftor.


Beskrivning av selekterade biverkningar

Lever och gallvägar

Transaminasförhöjningar

Under de 48 veckor långa placebokontrollerade studierna 1 och 2 av ivakaftor monoterapi på patienter i åldern 6 år och äldre var incidensen för maximalt transaminas (ALAT eller ASAT) > 8, > 5 eller > 3 x ULN 3,7 %, 3,7 % respektive 8,3 % hos ivakaftor-behandlade patienter och 1,0 %, 1,9 % respektive 8,7 % hos patienter som fått placebo. Två patienter, en som fick placebo och en som fick ivakaftor avbröt behandlingen permanent på grund av förhöjda transaminaser, var och en > 8 x ULN. Inga ivakaftor-behandlade patienter fick någon transaminasförhöjning > 3 x ULN i samband med förhöjt totalt bilirubin > 1,5 x ULN. Hos ivakaftor-behandlade patienter avtog de flesta transaminasförhöjningarna upp till 5 x ULN utan något behandlingsavbrott. Ivakaftor-dosering avbröts för de flesta patienterna med transaminasförhöjningar > 5 x ULN. I samtliga fall där dosering avbröts på grund av förhöjda transaminaser och därefter återupptogs kunde ivakaftor-doseringen återupptas med framgång.


Under placebokontrollerade studier i fas 3 (upp till 24 veckor) på ivakaftor i en kombinationsregim med tezakaftor/ivakaftor var förekomsten av maximala transaminaser (ALAT eller ASAT) >8, >5 eller >3 x ULN likvärdiga mellan tezakaftor/ivakaftor i kombination med ivakaftor och placebobehandlade patienter; 0,2 %, 1,0 % och 3,4 % vid tezakaftor/ivakaftor i kombination med ivakaftorbehandlade patienter, och 0,4 %, 1,0 % och 3,4 % hos placebobehandlade patienter. En patient (0,2 %) på behandling och 2 patienter (0,4 %) på placebo avbröt behandlingen permanent till följd av förhöjda transaminaser. Ingen patient som behandlades med tezakaftor/ivakaftor avbröt behandlingen till följd av förhöjda transaminaser.


Pediatrisk population

Säkerhetsdata för ivakaftor monoterapi utvärderades hos 19 patienter mellan 12 månader och upp till 24 månader, 34 patienter mellan 2 och upp till 6 år, 61 patienter mellan 6 och upp till 12 år och 94 patienter mellan 12 och upp till 18 år. Säkerhetsdata för ivakaftor i kombination med tezakaftor/ivakaftor förhöjdes hos 98 patienter mellan 12 och 18 års ålder.


Säkerhetsprofilen är i allmänhet överensstämmande hos barn och ungdomar och överensstämmer också med vuxna patienter.


Under den öppna 24 veckor långa kliniska fas 3-studien på ivakaftor monoterapi av 34 patienter i åldern 2 till <6 år (studie 7) var incidensen för patienter med transaminasförhöjningar (ALAT eller ASAT) >3 gånger den övre gränsen för normalvärdet (ULN) 14,7 % (5/34). Alla 5 patienter hade maximala nivåer av ALAT eller ASAT >8 gånger ULN, som återgick till nivåer vid studiens början efter avbruten dosering med ivakaftor-granulat. Ivakaftor utsattes permanent hos en patient. Hos barn i åldern 6 upp till 12 år var incidensen för patienter med transaminasförhöjningar (ALAT eller ASAT) > 3 x ULN 15,0 % (6/40) hos ivakaftor-behandlade patienter och 14,6 % (6/41) hos patienter som fick placebo. En enda ivakaftor-behandlad patient (2,5 %) i detta åldersintervall fick en förhöjning av ALAT och ASAT på > 8 x ULN. De största förhöjningarna i leverfunktionstester (ALAT eller ASAT) var i allmänhet större hos barn än hos äldre patienter. I nästan samtliga fall där doseringen avbröts på grund av förhöjda transaminaser och därefter återupptogs kunde doseringen av ivakaftor återupptas med framgång. Fall som tydde på positiv återinsättning observerades.


Under den öppna kliniska studien i fas 3 på 24 veckor på patienter mellan 12 månader och upp till 24 månader (studie 8) var förekomsten av patienter som fick transaminasförhöjningar (ALAT eller ASAT) på >3, >5 och >8 x ULN 27,8 % (5/18), 11,1 % (2/18) respektive 11,1 % (2/18). Inga patienter hade förhöjt totalt bilirubin. Inga patienter avbröt behandlingen med ivakaftor till följd av transaminasförhöjningar. De två patienterna med förhöjt ALAT eller ASAT på >8 x ULN avbröt behandlingen och återupptog därefter behandlingen med ivakaftor med gott resultat.



Rapportering av misstänkta biverkningar

Det är viktigt att rapportera misstänkta biverkningar efter att läkemedlet godkänts. Det gör det möjligt att kontinuerligt övervaka läkemedlets nytta-riskförhållande. Hälso- och sjukvårdspersonal uppmanas att rapportera varje misstänkt biverkning till Läkemedelsverket, www.lakemedelsverket.se. Postadress

Läkemedelsverket
Box 26
751 03 Uppsala

Överdosering

Det finns ingen specifik antidot för överdosering av ivakaftor. Behandlingen av överdosering består av allmänna stödåtgärder, däribland övervakning av vitala parametrar, leverfunktionstester och observation av patientens kliniska status.

Farmakodynamik

Verkningsmekanism

Ivakaftor är en förstärkare av CFTR-proteinet, dvs. ivakaftor in vitro ökar CFTR-kanalregleringen för att förbättra kloridtransporten vid specificerade regleringsmutationer med minskad sannolikhet för öppen kanal jämfört med normalt CFTR. Ivakaftor ökade också sannolikheten för öppen kanal hos R117H‑CFTR, som både har låg sannolikhet för öppen kanal (grind) och minskad strömamplitud (konduktans) i kanalen. G970Rmutationen ger upphov till en splitsningsdefekt som leder till marginellt till inget CFTR‑protein på cellytan, vilket kan förklara de resultat som setts hos försökspersoner i studie 5.


In vitro-svar som ses i en kanals ”patch clamp”-experiment som använder membranbitar från gnagar-celler som uttrycker mutanta CFTR-former överensstämmer inte nödvändigtvis med farmakodynamiska svar in vivo (t.ex. svettklorid) eller klinisk nytta. Den exakta mekanismen som leder till att ivakaftor potentierar regleringsaktiviteten för normala och vissa mutanta CFTR-former har inte klarlagts helt.


Farmakodynamisk effekt

Ivakaftor som monoterapi

I studie 1 och 2 på patienter med G551D-mutation i en allel i CFTR-genen ledde ivakaftor till snabb (15 dagar), avsevärd (medelförändringen i svettklorid från utgångsvärdet till och med vecka 24 var –48 mmol/l [95 % KI –51, –45] respektive –54 mmol/l [95 % KI –62, –47]), och bevarade (till och med 48 veckor) reduktionerna av svettkloridkoncentration.


I studie 5, del 1 på patienter som hade en icke-G551D-mutation i CFTR-genen ledde behandling med ivakaftor till en snabb (15 dagar) och avsevärd genomsnittlig förändring från utgångsvärdet för svettklorid på −49 mmol/l (95 % KI −57; −41) efter 8 veckors behandling. Hos patienter med G970R-CFTR-mutationen var medelvärdet (SD) för absolut förändring av svettklorid vid vecka 8 −6,25 (6,55) mmol/l. Liknande resultat som i del 1 sågs i del 2 av studien. Vid uppföljningsbesöket vid 4 veckor (4 veckor efter att behandlingen med ivakaftor avslutats) tenderade de genomsnittliga svettkloridvärdena för varje grupp att nå nivåerna före behandling.


I studie 6 på patienter i åldern 6 år eller äldre med CF som hade en R117H-mutation i CFTR-genen var behandlingsskillnaden i genomsnittlig förändring i svettkloridvärden från studiestart till och med vecka 24 −24 mmol/l (95 % KI −28, −20).


Ivakaftor i kombinationsregim med ivakaftor/tezakaftor

Hos patienter som var homozygota för F508del-mutationen var behandlingsskillnaden mellan ivakaftor i kombination med tezakaftor/ivakaftor och placebo i genomsnittlig absolut förändring från baslinjen i svettklorid under vecka 24 −10,1 mmol/l (95 % KI: −11,4, −8,8).

Hos patienter som var heterozygota för F508del-mutationen och en andra mutation förknippad med kvarstående CFTR-aktivitet var behandlingsskillnaden i genomsnittlig absolut förändring från baslinjen i svettklorid under vecka 8, −9,5 mmol/l (95 % KI: −11,7, −7,3) mellan ivakaftor i kombination med tezakaftor/ivakaftor och placebo, och −4,5 mmol/l (95 % KI: −6,7, −2,3) mellan ivakaftor och placebo.


Klinisk effekt och säkerhet


Kalydeco som monoterapi


Studie 1 och 2: studier hos patienter med CF med G551D-mutationer

Effekten av Kalydeco har utvärderats i två randomiserade, dubbelblinda, placebokontrollerade multicenterstudier i fas 3 på kliniskt stabila CF-patienter som hade G551D-mutationen i CFTR-genen i minst 1 allel och en predikterad FEV1 ≥ 40 %.


Patienter i båda studierna randomiserades 1:1 till att i 48 veckor få antingen 150 mg ivakaftor eller placebo var tolfte timme tillsammans med mat som innehåller fett som tillägg till deras förskrivna CF-behandlingar (t.ex. tobramycin, dornas alfa). Det var inte tillåtet att använda inhalerad hyperton natriumklorid.


I studie 1 utvärderades 161 patienter i åldern 12 år och äldre; 122 (75,8 %) patienter hade F508del-mutationen i den andra allelen. Vid studiens början använde patienterna i placebogruppen vissa läkemedel mer frekvent än i ivakaftor-gruppen. I dessa läkemedel ingick dornas alfa (73,1 % mot 65,1 %), salbutamol (53,8 % mot 42,2 %), tobramycin (44,9 % mot 33,7 %) och salmeterol/flutikason (41,0 % mot 27,7 %). Vid studiens början var predikterad genomsnittlig FEV1 63,6 % (intervall: 31,6 % till 98,2 %), och genomsnittlig ålder var 26 år (intervall: 12 till 53 år).


I studie 2 utvärderades 52 patienter i åldern 6 till 11 år vid screening; medelvikt (SD) var 30,9 (8,63) kg; 42 (80,8 %) patienter hade F508del-mutationen i den andra allelen. Vid studiens början var predikterad genomsnittlig FEV1 84,2 % (intervall: 44,0 % till 133,8 %) och genomsnittlig ålder var 9 år (intervall: 6 till 12 år); 8 (30,8 %) patienter i placebogruppen och 4 (15,4 %) patienter i ivakaftor-gruppen hade en FEV1 som var lägre än 70 % av den som predikterades vid studiens början.


Det primära effektmåttet i båda studierna var den genomsnittliga absoluta förändringen från utgångsvärdet i procent predikterad FEV1 under 24 veckors behandling.


Behandlingsdifferensen mellan ivakaftor och placebo avseende den genomsnittliga absoluta förändringen (95 % KI) i procent predikterad FEV1 från studiens början till och med vecka 24 var 10,6 procentenheter (8,6; 12,6) i studie 1 och 12,5 procentenheter (6,6; 18,3) i studie 2. Behandlingsdifferensen mellan ivakaftor och placebo avseende den genomsnittliga relativa förändringen (95 % KI) i procent predikterad FEV1 från studiens början till och med vecka 24 var 17,1 % (13,9; 20,2) i studie 1 och 15,8 % (8,4; 23,2) i studie 2. Den genomsnittliga förändringen från studiens början till och med vecka 24 i FEV1 (liter) var 0,37 liter i ivakaftor-gruppen och 0,01 liter i placebogruppen i studie 1, och 0,30 liter i ivakaftor-gruppen och 0,07 liter i placebogruppen i studie 2. I båda studierna skedde debuten av förbättringar i FEV1 snabbt (dag 15) och höll i sig under 48 veckor.


Behandlingsdifferensen mellan ivakaftor och placebo avseende den genomsnittliga absoluta förändringen (95 % KI) i procent predikterad FEV1 från studiens början till och med vecka 24 för patienter i åldern 12 till 17 år i studie 1 var 11,9 procentenheter (5,9; 17,9). Behandlingsdifferensen mellan ivakaftor och placebo avseende den genomsnittliga absoluta förändringen (95 % KI) i procent predikterad FEV1 från studiens början till och med vecka 24 för patienter med en vid studiens början predikterad FEV1 på mer än 90 % i studie 2 var 6,9 procentenheter (–3,8; 17,6).


Resultaten för de kliniskt relevanta sekundära effektmåtten visas i tabell 4.


Tabell 4. Effekt av ivakaftor på andra effektmått i studie 1 och 2


Studie 1

Studie 2

Effektmått

Behandlings-differensa

(95 % KI)

P-värde

Behandlings-differensa

(95 % KI)

P-värde

Genomsnittlig absolut förändring från studiens början i CFQ-Rb respiratorisk domän (poäng)c

Till och med vecka 24

8,1

(4,7; 11,4)

< 0,0001

6,1

(–1,4; 13,5)

0,1092

Till och med vecka 48

8,6

(5,3; 11,9)

< 0,0001

5,1

(–1,6; 11,8)

0,1354

Relativ risk för lungexacerbation

Till och med vecka 24

0,40d

0,0016

Ej relevant

Ej relevant

Till och med vecka 48

0,46d

0,0012

Ej relevant

Ej relevant

Genomsnittlig absolut förändring från studiens början av kroppsvikt (kg)

Vid vecka 24

2,8

(1,8; 3,7)

< 0,0001

1,9

(0,9; 2,9)

0,0004

Vid vecka 48

2,7

(1,3; 4,1)

0,0001

2,8

(1,3; 4,2)

0,0002

Genomsnittlig absolut förändring från studiens början av BMI (kg/m2)

Vid vecka 24

0,94

(0,62; 1,26)

< 0,0001

0,81

(0,34; 1,28)

0,0008

Vid vecka 48

0,93

(0,48; 1,38)

< 0,0001

1,09

(0,51; 1,67)

0,0003

Genomsnittlig förändring från studiens början av z-värde

Vikt för åldern, z-värde vid vecka 48e

0,33

(0,04; 0,62)

0,0260

0,39

(0,24; 0,53)

< 0,0001

BMI för åldern, z-värde vid vecka 48e

0,33

(0,002; 0,65)

0,0490

0,45

(0,26; 0,65)

< 0,0001

KI: konfidensintervall; Ej relevant: ej analyserat på grund av låg incidens av händelser

a Behandlingsdifferens = effekt av ivakaftor – effekt av placebo

b CFQ-R: Cystic Fibrosis Questionnaire-Revised är ett sjukdomsspecifikt, hälsorelaterat mätverktyg för livskvalitet vid CF.

c Data för studie 1 sammanställdes från CFQ-R för vuxna/ungdomar och CFQ-R för barn i åldern 12 till 13 år. Data för studie 2 erhölls från CFQ-R för barn i åldern 6 till 11 år.

d Riskkvot för tid fram till första lungexacerbation

e För patienter under 20 år (CDC-tillväxttabeller)

Studie 5: studie på patienter med CF med icke-G551D-mutationer

Studie 5 var en tvådelad, randomiserad, dubbelblind, placebokontrollerad överkorsningsstudie i fas 3 (del 1), följd av en 16‑veckors öppen förlängningsperiod (del 2) för att utvärdera effekt och säkerhet för ivakaftor hos patienter med CF i åldern 6 år och äldre som hade en G970R- eller icke-G551D-mutation i CFTR-genen (G178R, S549N, S549R, G551S, G1244E, S1251N, S1255P eller G1349D).


I del 1 randomiserades patienterna 1:1 till att få antingen 150 mg ivakaftor eller placebo var tolfte timme tillsammans med fettinnehållande mat i 8 veckor som tillägg till deras förskrivna CF-behandlingar och de gick över till den andra behandlingen under de andra 8 veckorna efter en 4- till 8-veckors behandlingsfri (washout) period. Det var inte tillåtet att använda inhalerad hyperton koksaltlösning. I del 2 fick alla patienter ivakaftor såsom anges i del 1 i ytterligare 16 veckor. Durationen av kontinuerlig ivakaftor-behandling var 24 veckor för patienter som randomiserades till del 1 med behandlingssekvensen placebo/ivakaftor och 16 veckor för patienter som randomiserades till del 1 med behandlingssekvensen ivakaftor/placebo.


Trettionio patienter (genomsnittlig ålder 23 år) med utgångsvärde för predikterad FEV1 ≥ 40 % (genomsnittlig predikterad FEV1 78 % [spridning: 43 % till 119 %]) rekryterades. Sextiotvå procent (24/39) av dem hade F508del-CFTR-mutationen i den andra allelen. Totalt 36 patienter fortsatte i del 2 (18 per behandlingssekvens).


I del 1 av studie 5 var genomsnittlig procentuell predikterad FEV1 vid studiestart hos placebobehandlade patienter 79,3 %, medan detta värde var 76,4 % hos ivakaftor-behandlade patienter Det genomsnittliga totala värdet efter studiestart var 76,0 % respektive 83,7 %. Den genomsnittliga absoluta förändringen från studiestart till och med vecka 8 av procentuell predikterad FEV1 (primärt effektmått) var 7,5 % under ivakaftor-perioden och −3,2 % under placeboperioden. Den observerade behandlingsdifferensen (95 % KI) mellan ivakaftor och placebo var 10,7 % (7,3; 14,1) (p<0,0001).


Effekten av ivakaftor hos den totala populationen i studie 5 (inklusive de sekundära effektmåtten absolut förändring av BMI vid 8 veckors behandling och absolut förändring av poängen i den respiratoriska domänen CFQ-R till och med 8 veckors behandling) och efter individuell mutation (absolut förändring av svettklorid och procentuell predikterad FEV1 vid vecka 8) visas i tabell 5. Baserat på kliniska (procentuell predikterad FEV1) och farmakodynamiska (svettklorid) svar på ivakaftor kunde effekten hos patienter med G970R-mutationen inte fastställas.



Tabell 5. Effekt av ivakaftor med avseende på effektvariabler i den totala populationen och på specifika CFTR-mutationer

Absolut förändring av procentuell predikterad FEV1

BMI

(kg/m2)

CFQ-R respiratorisk domän (poäng)

Till och med vecka 8

Vid vecka 8

Till och med vecka 8

Alla patienter (n=39)

Resultaten visas som genomsnittlig (95 % KI) förändring från studiestart, ivakaftor-behandlade jämfört med placebobehandlade patienter:

10,7 (7,3; 14,1)

0,66 (0,34; 0,99)

9,6 (4,5; 14,7)


Patienter grupperade efter mutationstyp (n)

Resultaten visar genomsnittlig (minimal, maximal) förändring från studiestart för ivakaftor-behandlade patienter vid vecka 8*:

Mutation (n)

Absolut förändring av svettkorid
(mmol/l)

Absolut förändring av procentuell predikterad FEV1 (procentenheter)

Vid vecka 8

Vid vecka 8

G1244E (5)

G1349D (2)

G178R (5)

G551S (2)

G970R# (4)

S1251N (8)

S1255P (2)

S549N (6)

S549R (4)

55 (−75; −34)

−80 (−82; −79)

−53 (−65; −35)

−68­^

−6 (−16; −2)

−54 (−84; −7)

−78 (−82; −74)

−74 (−93; −53)

−61^^­­ (−71; −54)

8 (−1; 18)

20 (3; 36)

8 (−1; 18)

3­^

3 (−1; 5)

9 (−20; 21)

3 (−1; 8)

11 (−2; 20)

5 (−3; 13)

* Statistisk analys gjordes inte på grund av litet antal individuella mutationer.

^­ Visar resultat från den enda patienten med G551S-mutation med data vid tidpunkten 8 veckor.

^^­­ n=3 för analysen av absolut förändring av svettklorid.

# Ger upphov till en splitsningsdefekt som leder till marginellt till inget CFTR‑protein på cellytan.

I del 2 av studie 5 var den genomsnittliga (SD) absoluta förändringen i procentuell predikterad FEV1 efter 16 veckor (patienter som randomiserades till behandlingssekvensen ivakaftor/placebo i del 1) med kontinuerlig ivakaftor-behandling 10,4 % (13,2 %). Vid uppföljningsbesöket 4 veckor efter att behandlingen med ivakaftor hade avslutats var den genomsnittliga (SD) absoluta förändringen i procentuell predikterad FEV1 från del 2 vecka 16 −5,9 % (9,4 %). Hos patienter som randomiserades till behandlingssekvensen placebo/ivakaftor i del 1 förekom ytterligare en genomsnittlig (SD) förändring på 3,3 % (9,3 %) av procentuell predikterad FEV1 efter ytterligare 16 veckors behandling med ivakaftor. Vid uppföljningsbesöket 4 veckor efter att behandlingen med ivakaftor hade avslutats var den genomsnittliga (SD) absoluta förändringen av procentuell predikterad FEV1 från del 2 vecka 16 −7,4 % (5,5 %).


Studie 3: studie på CF-patienter med F508del-mutationen i CFTR-genen

Studie 3 (del A) var en 16 veckor lång, 4:1-randomiserad, dubbelblind, placebokontrollerad parallellgruppsstudie i fas 2 av ivakaftor (150 mg var tolfte timme) på 140 CF-patienter som var 12 år och äldre och var homozygota för F508del-mutationen i CFTR-genen och hade en predikterad FEV1 ≥ 40 %.


Den genomsnittliga absoluta förändringen från studiens början till och med vecka 16 i procent predikterad FEV1 (primärt effektmått) var 1,5 procentenheter i ivakaftor-gruppen och –0,2 procentenheter i placebogruppen. Den beräknade behandlingsdifferensen för ivakaftor jämfört med placebo var 1,7 procentenheter (95 % KI: –0,6; 4,1); denna differens var inte statistiskt signifikant (P = 0,15).



Studie 4: öppen förlängningsstudie

I studie 4 fick patienter som fullföljde behandling med placebo i studie 1 och 2 byta till ivakaftor, medan patienter med ivakaftor fortsatte att få det i minst 96 veckor, dvs. behandlingslängden med ivakaftor var minst 96 veckor för patienter i placebo/ivakaftor-gruppen och minst 144 veckor för patienter i ivakaftor/ivakaftor-gruppen.


Etthundrafyrtiofyra (144) patienter från studie 1 överfördes till studie 4: 67 i placebo/ivakaftor-gruppen och 77 i ivakaftor/ivakaftor-gruppen. Fyrtioåtta (48) patienter från studie 2 överfördes till studie 4: 22 i placebo/ivakaftor-gruppen och 26 i ivakaftor/ivakaftor-gruppen.


Tabell 6 visar resultaten för den genomsnittliga (SD) absoluta förändringen av procentuell predikterad FEV1 för båda patientgrupperna. För patienter i placebo/ivakaftor-gruppen är procentuell predikterad FEV1 vid studiestart densamma som i studie 4, medan för patienter i ivakaftor/ivakaftor-gruppen är värdet vid studiestart detsamma som i studie 1 och 2.


Tabell 6. Effekt av ivakaftor på procentuell predikterad FEV1 i studie 4

Ursprunglig studie och behandlingsgrupp

Duration av ivakaftor-behandling (veckor)

Absolut förändring från utgångsvärdet av procentuell predikterad FEV1 (procentenheter)



n

Medelvärde (SD)

Studie 1

Ivakaftor

48*

77

9,4 (8,3)


144

72

9,4 (10,8)

Placebo

0*

67

−1,2 (7,8)­^


96

55

9,5 (11,2)

Studie 2

Ivakaftor

48*

26

10,2 (15,7)


144

25

10,3 (12,4)

Placebo

0*

22

−0,6 (10,1)­^


96

21

10,5 (11,5)

* Behandling skedde under blind, kontrollerad, 48-veckors fas 3-studie.

^­ Förändring från tidigare studies utgångsvärde efter 48 veckors placebobehandling.

När den genomsnittliga (SD) absoluta förändringen av procentuell predikterad FEV1 jämförs med utgångsvärdet i studie 4 för patienter i ivakaftor/ivakaftor-gruppen (n=72) som överfördes från studie 1 var den genomsnittliga (SD) absoluta förändringen av procentuell predikterad FEV1 0,0 % (9,05), medan denna siffra för patienter i ivakaftor/ivakaftor-gruppen (n=25) som överfördes från studie 2 var 0,6 % (9,1). Detta visar att patienter i ivakaftor/ivakaftor-gruppen behöll den förbättring som sågs i vecka 48 i den första studien (dag 0 till och med vecka 48) av procentuell predikterad FEV1 till och med vecka 144. Det var inga ytterligare förbättringar i studie 4 (vecka 48 till och med vecka 144).


För patienter i placebo/ivakaftor-gruppen från studie 1 var den årliga frekvensen av pulmonella exacerbationer högre i den första studien när patienterna fick placebo (1,34 händelser/år) än under den följande studie 4 när patienterna överfördes till ivakaftor (0,48 händelser/år dag 1 till vecka 48, och 0,67 händelser/år vecka 48 till 96). För patienter i ivakaftor/ivakaftor-gruppen från studie 1 var den årliga frekvensen av pulmonella exacerbationer 0,57 händelser/år dag 1 till vecka 48 när patienterna fick ivakaftor. När de överfördes till studie 4 var den årliga frekvensen av pulmonella exacerbationer 0,91 händelser/år dag 1 till vecka 48 och 0,77 händelser/år vecka 48 till 96.


För patienter som överfördes från studie 2 var antalet händelser generellt lågt.



Studie 6: studie av patienter med CF med en R117H-mutation i CFTR-genen

Studie 6 utvärderade 69 patienter i åldern 6 år eller äldre, 53 (76,8 %) patienter hade F508delmutationen i den andra allelen. Den bekräftade R117H-poly-T-varianten var 5T hos 38 patienter och 7T hos 16 patienter. Vid studiestart var den genomsnittliga predikterade FEV1 73 % (spridning: 32,5 % till 105,5 %) och den genomsnittliga åldern var 31 år (spridning: 6 till 68 år). Den genomsnittliga absoluta förändringen från studiestart till och med vecka 24 av procentuell predikterad FEV1 (primärt effektmått) var 2,57 procentenheter i ivakaftor-gruppen och 0,46 procentenheter i placebogruppen. Den uppskattade behandlingsskillnaden för ivakaftor jämfört med placebo var 2,1 procentenheter (95 % KI −1,1; 5,4).


En förplanerad subgruppsanalys genomfördes på patienter som var 18 år och äldre (26 patienter som fick placebo och 24 patienter som fick ivakaftor). Behandling med ivakaftor resulterade i en genomsnittlig absolut förändring av procentuell predikterad FEV1 till och med vecka 24 på 4,5 procentenheter i ivakaftor-gruppen mot −0,46 procentenheter i placebogruppen. Den uppskattade behandlingsskillnaden för ivakaftor jämfört med placebo var 5,0 procentenheter (95 % KI 1,1; 8,8).


I en subgruppsanalys på patienter i åldern 6 till 11 år (8 patienter som fick placebo och 9 patienter som fick ivakaftor) visade placebogruppen en förbättring i genomsnittlig predikterad FEV1, från 94,0 % vid studiestart till 98,4 % efter studiestart; ivakaftor-gruppen visade en svag minskning i genomsnittlig FEV1 från 97,5 % vid studiestart till 96,2 % totalt efter studiestart. Den genomsnittliga absoluta förändringen från studiestart till och med vecka 24 av procentuell predikterad FEV1 var −2,8 procentenheter i ivakaftor-gruppen och 3,5 procentenheter i placebogruppen. Behandlingsskillnaden för ivakaftor jämfört med placebo var −6,3 procentenheter (95 % KI −12,0; −0,7). Ingen statistisk analys genomfördes på försökspersoner i åldern 12 till 17 år, eftersom endast två patienter rekryterades i denna studie.


I en subgruppsanalys på patienter med en bekräftad genetisk R117H-5T-variant var skillnaden i den genomsnittliga absoluta förändringen från studiestart till och med vecka 24 i procent predikterad FEV1 mellan ivakaftor och placebo 5,3 % (95 % KI 1,3; 9,3). Hos patienter med en bekräftad genetisk R117H-7T-variant var behandlingsskillnaden mellan ivakaftor och placebo 0,2 % (95 % KI −8,1; 8,5).


Sekundära effektvariabler omfattade absolut förändring från studiestart av svettkloridvärdet till och med 24 veckors behandling, absolut förändring från studiestart av BMI vid 24 veckors behandling, absolut förändring av poängen i den respiratoriska domänen CFQ‑R till och med 24 veckors behandling och tid till den första pulmonella exacerbationen. Inga behandlingsskillnader för ivakaftor jämfört med placebo observerades, utom för den respiratoriska domänen CFQ-R (behandlingsskillnaden till och med 24 veckors behandling med ivakaftor mot placebo var 8,4 [2,2; 14,6] poäng) och för den genomsnittliga förändringen från studiestart av svettkloridvärdet (se Farmakodynamisk effekt).


Kalydeco i en kombinationsregim med tezakaftor/ivakaftor

Effekten och säkerheten av Kalydeco i en kombinationsregim med tezakaftor/ivakaftor hos patienter med CF bedömdes i två kliniska studier: en randomiserad, dubbelblind, placebokontrollerad studie under 24 veckor på 504 patienter i åldern 12 år och äldre som var homozygota för F508del‑mutationen; och en randomiserad dubbelblind, placebokontrollerad och ivakaftorkontrollerad överkorsningsstudie på 2 perioder och 3 behandlingar under 8 veckor på 244 patienter i åldern 12 år och äldre som var heterozygota för F508delmutationen och en andra mutation förknippad med kvarstående CFTR‑aktivitet. En öppen övergångsstudie under 96 veckor pågår för att utvärdera säkerhet och effekt på lång sikt för kombinationsregim hos båda patientpopulationerna. Se produktresumén för tezakaftor/ivakaftor för ytterligare data.


Farmakokinetik

Farmakokinetiken för ivakaftor är likartad hos friska, vuxna försökspersoner och CF-patienter.


Efter oral administrering av en engångsdos på 150 mg till friska försökspersoner som ätit, var genomsnitt (± SD) för AUC och Cmax 10 600 (5 260) ng*timme/ml respektive 768 (233) ng/ml. Efter varje 12-timmarsdosering nåddes steady state-plasmakoncentrationer av ivakaftor vid dag 3 till 5, med en ackumuleringskvot som varierade mellan 2,2 och 2,9.


Absorption

Efter flera orala dosadministreringar av ivakaftor ökade exponeringen av ivakaftor generellt med dosering från 25 mg var tolfte timme till 450 mg var tolfte timme. Exponeringen av ivakaftor ökade ungefär 2,5- till 4-faldigt när det gavs med mat som innehåller fett. AUC för ivakaftor som ges i kombination med tezakaftor ökar ungefär 3‑faldigt när det ges med mat som innehåller fett. Ivakaftor, som administreras som monoterapi eller i kombination med tezakaftor, ska administreras tillsammans med mat som innehåller fett. Medianen (intervallet) för tmax är cirka 4,0 (3,0; 6,0) timmar när patienten har ätit.


Ivakaftor granulat (2 x 75 mg dospåsar) hade liknande biotillgänglighet som 150 mg-tabletten när det gavs tillsammans med mat som innehåller fett till friska vuxna försökspersoner. Geometriska minstakvadratmedelvärden (90 % KI) för granulat i förhållande till tabletterna var 0,951 (0,839; 1,08) för AUC0-oo och 0,918 (0,750; 1,12) för Cmax. Effekten av kosten på ivakaftor-absorption är liknande för båda beredningarna, dvs. tabletter och granulat.


Distribution

Ivakaftor är till cirka 99 % bundet till plasmaproteiner, främst till alfa-1-surt glykoprotein och albumin. Ivakaftor binds inte till humana röda blodkroppar.


Efter oral administrering av ivakaftor 150 mg var tolfte timme i 7 dagar till friska försökspersoner som hade ätit var genomsnittet (± SD) för uppenbar distributionsvolym 353 (122) liter.


Efter oral administrering av ivakaftor 150 mg var 12:e timme i kombination med tezakaftor 100 mg en gång dagligen efter måltid till patienter med CF var genomsnittet (±SD) för uppenbar distributionsvolym av ivakaftor 206 (82,9) l.


Metabolism

Ivakaftor har en omfattande metabolisering hos människa. In vitro- och in vivo-data indicerar att ivakaftor främst metaboliseras av CYP3A. M1 och M6 är de två främsta metaboliterna av ivakaftor hos människa. M1 har cirka en sjättedel av styrkan för ivakaftor och anses vara farmakologiskt aktiv. M6 har mindre än en femtiondedel av styrkan för ivakaftor och anses inte vara farmakologiskt aktiv.


Effekten av den potentiellt minskade CYP3A4-aktiviteten hos patienter som bär på CYP3A4*22-varianten på ivakaftorexponeringen är inte känd.


Eliminering

Efter oral administrering till friska försökspersoner eliminerades största delen av ivakaftor (87,8 %) i feces efter metabol konversion. De främsta metaboliterna M1 och M6 står för cirka 65 % av den totala eliminerade dosen med 22 % som M1 och 43 % som M6. Det skedde en försumbar utsöndring av ivakaftor i urinen som oförändrad modersubstans. Den märkbara terminala halveringstiden var cirka 12 timmar efter en engångsdos när patienten hade ätit. Märkbar clearance (CL/F) av ivakaftor var likartad för friska försökspersoner och CF-patienter. Genomsnittlig (± SD) CL/F för en engångsdos på 150 mg var 17,3 (8,4) liter/timme för friska försökspersoner.


Efter oral administrering av ivakaftor 150 mg var 12:e timme i kombination med tezakaftor 100 mg en gång dagligen efter måltid till patienter med CF var genomsnittet (± SD) för uppenbar clearance av ivakaftor 15,7 (6,38) l/h. Efter steady state-dosering av ivakaftor i kombination med tezakaftor till CF‑patienter var genomsnittlig (SD) slutlig halveringstid ungefär 9,3 (1,7) timmar.


Linjäritet/icke-linjäritet

Farmakokinetiken för ivakaftor är i allmänhet linjär med avseende på tids- eller dosintervall från 25 mg till 250 mg.


Nedsatt leverfunktion

Efter en engångsdos på 150 mg ivakaftor hade vuxna patienter med måttligt nedsatt leverfunktion (Child-Pugh klass B, poäng 7 till 9) likartad ivakaftor-Cmax (genomsnitt [± SD] på 735 [331] ng/ml), men en cirka tvåfaldig ökning av ivakaftor-AUC0-∞ (genomsnitt [± SD] på 16 800 [6 140] ng*timme/ml) jämfört med friska försökspersoner med motsvarande demografiska uppgifter. Simuleringar avseende prediktering av exponeringen för ivakaftor vid steady state visade att om dosen minskades från 150 mg var tolfte timme till 150 mg en gång per dag, skulle vuxna med måttligt nedsatt leverfunktion få värden för Cmin vid steady state som var jämförbara med värden som erhölls med en dos på 150 mg var tolfte timme hos vuxna utan nedsatt leverfunktion. Baserat på dessa resultat rekommenderas en modifierad regim av Kalydeco monoterapi till patienter med måttligt nedsatt leverfunktion.


Efter flera doser av ivakaftor och tezakaftor under 10 dagar hade försökspersoner med måttligt nedsatt leverfunktion (Child-Pugh klass B, poäng 7 till 9) en ökning på 50 % av ivakaftor-AUC och en ungefärlig ökning på 36 % och 10 % i AUC respektive Cmax för tezakaftor. Baserat på dessa resultat rekommenderas en modifierad regim för Kalydeco i en kombinationsregim med tezakaftor/ivakaftor för patienter med måttligt nedsatt leverfunktion.


Påverkan av svårt nedsatt leverfunktion (Child-Pugh klass C, poäng 10 till 15) på farmakokinetiken för ivakaftor monoterapi eller i kombination med tezakaftor/ivakaftor har inte studerats. Omfattningen av ökningen av exponeringen för dessa patienter är inte känd men väntas vara högre än vad som observerats hos patienter med måttligt nedsatt leverfunktion. Användningen av Kalydeco monoterapi eller i kombination med tezakaftor/ivakaftor till patienter med svårt nedsatt leverfunktion rekommenderas därför inte, såvida inte nyttan uppväger riskerna.


Inga dosjusteringar anses nödvändiga för patienter med lindrigt nedsatt leverfunktion.


Nedsatt njurfunktion

Inga farmakokinetiska studier har utförts med ivakaftor på patienter med nedsatt njurfunktion, antingen som monoterapi eller i en kombinationsregim med tezakaftor/ivakaftor. I en human farmakokinetisk studie med ivakaftor monoterapi skedde en minimal eliminering av ivakaftor och dess metaboliter i urin (endast 6,6 % av total radioaktivitet återfanns i urinen). Det skedde en försumbar utsöndring av ivakaftor i urin som oförändrad modersubstans (mindre än 0,01 % efter en oral engångsdos på 500 mg).


Inga dosjusteringar rekommenderas för lindrigt och måttligt nedsatt njurfunktion. Försiktighet rekommenderas när ivakaftor administreras, antingen som monoterapi eller i en kombinationsregim med tezakaftor, till patienter med svårt nedsatt njurfunktion (kreatininclearance mindre än eller lika med 30 ml/min) eller njursjukdom i slutstadiet.


Etnicitet

Etnicitet hade ingen kliniskt betydelsefull effekt på farmakokinetiken för ivakaftor hos vita (n=379) och icke-vita (n=29) patienter baserat på farmakokinetisk populationsanalys.


Kön

De farmakokinetiska parametrarna för ivakaftor, antingen som monoterapi eller i kombination med tezakaftor, är jämförbara för män och kvinnor.


Äldre

Kliniska studier på ivakaftor som monoterapi inbegrep inte tillräckligt antal patienter över 65 års ålder för att fastställa huruvida de farmakokinetiska parametrarna motsvarar eller inte motsvarar de som gäller för yngre vuxna.

Kliniska studier på ivakaftor i kombinationsregim med tezakaftor omfattade inte patienter över 75 års ålder. De farmakokinetiska parametrarna för ivakaftor i kombination med tezakaftor hos äldre (65‑72 år) är jämförbara med de hos yngre vuxna.


Pediatrisk population

Predikterad exponering för ivakaftor baserat på observerade ivakaftor-koncentrationer i fas 2- och 3-studier som fastställts med hjälp av populationsfarmakokinetisk analys presenteras enligt åldersgrupp i tabell 7.


Tabell 7. Medelexponering (SD) för ivakaftor efter åldersgrupp

Åldersgrupp

Dos

Cmin, ss (ng/ml)

AUCτ, ss (ng.h/ml)

12 månader upp till 24 månader (7 kg till <14 kg)

50 mg q12h

440 (212)

9 050 (3 050)

12 månader upp till 24 månader

(≥14 kg till <25 kg)

75 mg q12h

451 (125)

9 600 (1 800)

2–5 år

(<14 kg)

50 mg q12h

577 (317)

10 500 (4 260)

2–5 år

(≥14 kg till <25 kg)

75 mg q12h

629 (296)

11 300 (3 820)

6–11 år *

(≥14 kg till <25 kg)

75 mg q12h

641 (329)

10 760 (4 470)

6–11 år *

(≥25 kg)

150 mg q12h

958 (546)

15 300 (7 340)

12–17 år

150 mg q12h

564 (242)

9 240 (3 420)

Vuxna (≥18 år)

150 mg q12h

701 (317)

10 700 (4 100)

* Exponeringen hos 6–11-åringar är uppskattad baserat på simuleringar från den populationsfarmakokinetiska modellen med hjälp av data som erhållits för denna åldersgrupp.


De farmakokinetiska parametrarna för ivakaftor i kombination med tezakaftor hos ungdomar (12 till 17 år) är jämförbara med de hos vuxna (se tabell 8).


Tabell 8. Medelvärde (SD) för exponering av ivakaftor vid användning i kombination med tezakaftor, efter åldersgrupp

Åldersgrupp

Dos

Ivakaftor genomsnittlig (SD)

Cmin, ss (ng/ml)

Ivakaftor genomsnittlig (SD)

AUCτ,ss (ng.h/ml)

12 till 17 år n=97

tezakaftor 100 mg en gång dagligen/ivakaftor 150 mg var 12:e tim

700 (413)

11 400 (5 500)

Vuxna (≥18 år) n=389

tezakaftor 100 mg en gång dagligen/ivakaftor 150 mg var 12:e tim

738 (318)

11 400 (4 140)

Prekliniska uppgifter

Gängse studier avseende säkerhetsfarmakologi, allmäntoxicitet, gentoxicitet och karcinogenicitet visade inte några särskilda risker för människa.


Ivakaftor förknippades med lätt sänkning av sädesblåsornas vikt, en sänkning av totalt fertilitetsindex och antalet dräktigheter hos honor som parats med behandlade hanar och markant reducerat antal corpora lutea och implantationsställen med påföljande reducerad genomsnittlig kullstorlek och genomsnittligt antal livskraftiga embryon per kull hos behandlade honor. Nivån av inga observerade biverkningar (NOAEL, No Observed Adverse Effect Level) för fertilitetsfynd ger en exponeringsnivå på ungefär 4 gånger den systemiska exponeringen av ivakaftor och dess metaboliter vid administrering som ivakaftor monoterapi hos vuxna människor vid maximal rekommenderad humandos (MRHD).


I den pre- och postnatala studien sänkte ivakaftor index för överlevnad och laktering och orsakade en reducering av ungarnas kroppsvikt. NOAEL för livskraftighet och tillväxt hos avkomman ger en exponeringsnivå på ungefär 3 gånger den systemiska exponeringen för ivakaftor och dess metaboliter vid administrering som ivakaftor monoterapi hos vuxna människor vid MRHD. Överföring via placenta av ivakaftor observerades hos dräktiga råttor och kaniner.


Kataraktfynd sågs hos juvenila råttor som doserades från postnatal dag 7 till och med 35 vid exponeringsnivåer av ivakaftor på 0,22 gånger MRHD baserat på systemisk exponering för ivakaftor och dess metaboliter vid administrering som ivakaftor monoterapi. Detta fynd har inte setts hos foster från råtthonor som behandlades med ivakaftor på gestationsdag 7 till 17, hos råttungar som exponerades för ivakaftor via mjölkintag upp till postnatal dag 20, hos 7 veckor gamla råttor eller hos hundar som var 3,5 till 5 månader gamla som behandlades med ivakaftor. Det är okänt vilken potentiell relevans dessa fynd har för människa.

Innehåll

Kvalitativ och kvantitativ sammansättning

Varje filmdragerad tablett innehåller 150 mg ivakaftor.


Hjälpämne med känd effekt

Varje filmdragerad tablett innehåller 167,2 mg laktos (som monohydrat).


Förteckning över hjälpämnen

Tablettkärna

Cellulosa, mikrokristallin, laktosmonohydrat, hypromellosacetatsuccinat, kroskarmellosnatrium, natriumlaurylsulfat (E487), kolloidal silikondioxid, magnesiumstearat


Tablettdragering

Polyvinylalkohol, titandioxid (E171) , makrogol (PEG 3350), talk, indigokarmin aluminiumlack (E132), karnaubavax


Tryckfärg

Schellack, svart järnoxid (E172), propylenglykol (E1520), ammoniumhydroxid

Förpackningsinformation

Filmdragerad tablett 150 mg Ljusblå, kapselformade filmdragerade tabletter, präglade med ”V 150” i svart bläck på ena sidan och omärkta på den andra (16,5 mm x 8,4 mm i form av en modifierad tablett).
28 styck blister (fri prissättning), EF
56 tablett(er) blister (fri prissättning), EF
56 tablett(er) burk (fri prissättning), tillhandahålls för närvarande ej

Hitta direkt i texten
Av