Läs upp

Cookies

Den här webbplatsen använder så kallade cookies. Cookies är små textfiler som lagras i din dator och sparar information om olika val som du gjort på en webbsida – t ex språk, version och statistik – för att du inte ska behöva göra dessa val en gång till. Tekniken är etablerad sedan många år tillbaka och används idag på väldigt många webbplatser på Internet.

Du kan när som helst ändra cookieinställningarna för denna webbplats.

FASS logotyp
Receptbelagd

Peka på symbolerna och beteckningarna till vänster för en förklaring.

Kontakt

Sök apotek med läkemedlet i lager

Sök lagerstatus

Methotrexate Orion

ÄndringsmarkeringReceptstatusFörmånsstatus
Orion Pharma

Tablett 2,5 mg
Avregistreringsdatum: 2019-11-15 (Gul, rund, konvex tablett märkt med M 2.5 på den ena sidan, diameter 6 mm.)

Övriga immunsuppressiva medel.

Aktiv substans:
ATC-kod: L04AX03
Läkemedel från Orion Pharma omfattas av Läkemedelsförsäkringen.
Vad är viktig säkerhetsinformation?
FASS-text: Denna text är avsedd för vårdpersonal.

Texten är baserad på produktresumé: 2018-12-14.

Indikationer

  • Aktiv reumatoid artrit hos vuxna patienter.

  • Svår terapiresistent handikappande psoriasis, som inte kan behandlas tillräckligt med traditionell behandling såsom ljusterapi, PUVA, och retinoider, samt svår psoriasisartrit hos vuxna patienter

Kontraindikationer

  • Signifikant försämrad leverfunktion

  • Signifikant försämrad njurfunktion

  • Befintlig bloddyskrasi, såsom benmärgshypoplasi, leukopeni, trombocytopeni eller signifikant anemi

  • Alkoholism

  • Svåra akuta eller kroniska infektioner och immunbristsyndrom

  • Stomatit, sår i munhålan och känd aktiv gastrointestinal sårsjukdom

  • Graviditet och amning (se avsnitt Graviditet)

  • Överkänslighet mot metotrexat eller mot något hjälpämne som anges i avsnitt Innehåll

  • Under metotrexatbehandling får inte samtidig vaccination med levande vaccin utföras.

Dosering

Dosering

Reumatoid artrit och psoriasis


Viktig varning avseende dosering av metotrexat:

Metotrexat får endast användas en gång per vecka vid behandling av reumatiska sjukdomar eller hudsjukdomar.

Felaktig dosering av metotrexat kan leda till allvarliga biverkningar, inklusive fall med dödlig utgång. Läs detta avsnitt i produktresumén mycket noggrant.

Methotrexate Orion bör endast förskrivas av läkare som är förtrogna med de olika egenskaperna hos läkemedlet och dess verkningsmekanism. Methotrexate Orion ska tas en gång per vecka. Förskrivande läkare ska ange på receptet vilken veckodag läkemedlet ska tas.


För doser som inte är gångbara med denna styrka finns annan styrka av detta läkemedel tillgänglig.


Reumatoid artrit

Rekommenderad startdos är 7,5–15 mg en gång per vecka. Den planerade veckodosen ges uppdelad på tre doser under 24 timmar. Schemat kan justeras gradvis för att uppnå ett optimalt svar men en total veckodos på 20 mg ska inte överskridas. Dosen ska sedan sänkas till lägsta möjliga effektiva dos vilket i de flesta fall uppnås inom 6 veckor.


Psoriasis

Det rekommenderas att patienten ges en testdos på 2,5–5,0 mg före behandlingen påbörjas för att utesluta oväntade toxiska effekter. Om lämpliga laboratorietester är normala efter en vecka kan behandlingen påbörjas. Rekommenderad startdos är 7,5–15 mg en gång per vecka. Den planerade veckodosen kan ges uppdelad i tre doser under 24 timmar. Om nödvändigt kan den totala veckodosen ökas upp till 25 mg. Dosen ska därefter sänkas till den lägsta effektiva dosen efter terapeutiskt svar, vilket i de flesta fall uppnås inom 4 till 8 veckor.


Patienten ska informeras om riskerna som finns och läkaren ska vara särskilt uppmärksam på förekomst av levertoxicitet genom att utföra leverfunktionstester före behandlingen med metotrexat påbörjas, och upprepa dessa med 2 till 4 månaders intervall under behandlingen. Målet med behandlingen ska vara att sänka dosen till lägsta möjliga med den längsta möjliga viloperioden. Användningen av metotrexat kan tillåta tillbakagång till konventionell topikal behandling vilket ska främjas.


Användning hos äldre

Metotrexat ska användas med stor försiktighet hos äldre patienter och en dosreduktion ska övervägas beroende på försämrad lever- och njurfunktion såväl som låga folsyrareserver vilket inträffar med ökande ålder.


Patienter med nedsatt leverfunktion:

Metotrexat bör ges med särskild försiktighet, om det ges överhuvudtaget, till patienter med allvarlig befintlig eller tidigare leversjukdom, speciellt om den är orsakad av alkohol (se avsnitt Kontraindikationer och Varningar och försiktighet).


Patienter med nedsatt njurfunktion

Metotrexat ska ges med försiktighet till patienter som har nedsatt njurfuktion (se avsnitt Kontraindikationer och Varningar och försiktighet). Dosen ska justeras enligt följande:

Kreatininclearance (ml/min)

Dos

≥ 60

100%

30–59

50%

< 30

Methotrexate får inte användas.

Användning hos patienter med ett tredje distributionsutrymme (pleuralvätskeutgjutning, ascites)

Eftersom halveringstiden för metotrexat kan vara fyra (4) gånger längre än normalt hos patienter som har ett tredje distributionsutrymme kan det blir nödvändigt att reducera dosen eller i vissa fall kan utsättning av metotrexat krävas. 

Varningar och försiktighet

Dosering vid behandling av reumatoid artrit, psoriasis och psoriasisartrit:

Förskrivande läkare ska ange på receptet vilken veckodag läkemedlet ska tas.

Förskrivande läkare ska försäkra sig om att patienterna förstår att Methotrexate Orion (metotrexat) endast ska tas en gång i veckan.

Patienterna ska informeras om vikten av att ta läkemedlet en gång i veckan.


Varningar

Metotrexat ska bara användas av läkare med erfarenhet av antimetobolisk kemoterapi.


Patienter måste följas upp på ett lämpligt sätt under behandlingen så att tecken på eventuella toxiska effekter eller biverkningar kan upptäckas och utvärderas så snart som möjligt.


På grund av risken för svåra, och även dödliga, toxiska reaktioner ska patienter informeras utförligt av den behandlande läkaren om de risker som finns (inklusive tidiga tecken och symtom på toxicitet) och rekommenderade säkerhetsåtgärder. Patienter ska informeras om att de omedelbart måste kontakta läkare om några symtom på en överdos uppstår och att symtomen på överdosering måste kontrolleras (inkluderar regelbundna laboratorieprover).


Doser överstigande 20 mg per vecka kan associeras med en väsentlig ökning i toxicitet, särskilt benmärgsdepression.


På grund av den långsammare utsöndringen av metotrexat hos patienter med nedsatt njurfunktion ska dessa patienter behandlas med särskild försiktighet och endast med låga doser av metotrexat (se avsnitt Dosering och Kontraindikationer).


Metotrexat ska användas med stor försiktighet, om alls, hos patienter med signifikant leversjukdom, särskilt om denna är/var alkoholrelaterad (se avsnitt Dosering och Kontraindikationer).


Samtidig administrering med hepatotoxiska och hemotoxiska DMARDs (Disease Modifying Anti Rheumatic Drugs, t ex leflunomid) rekommenderas inte.


Akut eller kronisk interstitiell pneumonit, vilket ofta förknippas med eosinofili i blodet, kan uppträda och dödsfall finns rapporterade. Typiska symtom innefattar dyspné, hosta (särskilt torr ickeproduktiv hosta), smärta i bröstkorgen och feber: dessa symtom ska patienter kontrolleras för vid varje återbesök. Patienterna ska informeras om risken för pneumonit och uppmanas att omedelbart kontakta läkare ihållande hosta eller dyspné. Metotrexat ska sättas ut från patienter med lungsymtom och en noggrann undersökning ska göras (inklusive toraxröntgen) för att utesluta infektion och tumörer. Om metotrexatinducerad lungsjukdom misstänks ska behandling med kortikosteroider påbörjas och behandling med metotrexat ska inte återupptas.


Metotrexat-inducerade lungsjukdomar såsom pneumonit kan uppstå akut och när som helst under behandlingen. De är inte alltid helt reversibla och har observerats vid alla typer av doseringar (inklusive låga doser på 7,5 mg/vecka).


Dessutom har pulmonell alveolär blödning rapporterats när metotrexat använts vid reumatologiska och reumatologiskt relaterade indikationer. Denna biverkning kan också vara associerad med vaskulit och andra komorbiditeter. En omgående utredning bör övervägas när pulmonell alveolär blödning misstänks för att bekräfta diagnosen.


Dödsfall associerat med användning av metotrexat i behandling av psoriasis har rapporterats.


I behandlingen av psoriasis ska metotrexat begränsas till svår terapiresistent psoriasis som inte kan behandlas tillräckligt med andra terapiformer, men bara där diagnosen har fastställts utifrån biopsi och/eller efter dermatologisk konsultation.

Fullständig blodkroppsräkning ska utföras före, under och efter behandlingen. Om en kliniskt signifikant sänkning av antalet vita blodkroppar eller blodplättar uppstår, ska metotrexat sättas ut omedelbart. Patienterna ska uppmanas att rapportera alla symtom eller tecken på infektion.


Metotrexat kan vara levertoxiskt, särskilt vid höga doser eller vid långtidsbehandling. Leveratrofi, nekros, cirros, fettförändringar, och periportal fibros har rapporterats. Eftersom förändringarna kan uppstå utan några tidigare tecken på gastrointestinal eller hematologisk toxicitet, är det nödvändigt att leverfunktionen bestäms före behandlingen påbörjas och att den följs upp regelbundet genom hela behandlingen.


Leverfunktionstest: Särskild uppmärksamhet ska ges till om levertoxicitet uppträder. Behandlingen skall inte startas eller skall avbrytas om det finns avvikelser i leverfunktionstester, leverbiopsi eller uppkommer under behandlingen. Sådana avvikelser bör återgå till normalnivåer inom 2 veckor, varefter behandlingen åter kan påbörjas om den behandlande läkaren så beslutar.


Kontroll av leverenzymer i serum: Tillfällig ökning i transaminasvärden upp till två eller tre gånger det övre normalvärdet har rapporterats hos 13-20 % av patienterna. I de fall där ökningen i leverenzymvärdena inte är övergående, bör man överväga att sänka dosen eller avbryta behandling.


Eftersom metotrexat är potentiellt hepatotoxiskt, bör inte andra hepatotoxiska läkemedel tas under behandling med metotrexat, förutom då det är absolut nödvändigt och konsumtion av alkohol bör undvikas eller minimeras (se avsnitt Interaktioner). Leverenzymerna ska kontrolleras mer noggrant hos patienter som även tar andra hepatotoxiska läkemedel (t.ex. leflunomid) samtidigt. Detsamma bör beaktas vid samtidig administrering med hematotoxiska läkemedel (t.ex. leflunomid). Ytterligare forskning behövs för att fastställa om seriella leverfunktionstester eller mätning av propeptid av typ III-kollagen är lämpligt för att detektera levertoxicitet.


Det finns inga belägg som stödjer användning av leverbiopsi för att följa hepatotoxicitet vid reumatologiska indikationer. För psoriasispatienter är behovet av en leverbiopsi före och under behandling kontroversiell. Behovet av leverbiopsi ska utvärderas från fall till fall och nationella rekommendationer ska följas. Denna bedömning ska särskilja mellan patienter utan riskfaktorer och patienter med riskfaktorer såsom tidigare hög alkoholkonsumtion, ihållande förhöjning av leverenzym, historia av leversjukdom, historia av ärftliga leversjukdomar i familjen, diabetes mellitus, fetma och historia av signifikant exponering för hepatotoxiska läkemedel eller kemikalier, samt förlängd metotrexatbehandling eller kumulativa doser på 1,5 g eller mer.


Njurfunktionen ska noga övervakas före, under och efter behandlingen med njurfunktionstest och urinanalys. Om serumkreatininvärdena är förhöjda ska dosen reduceras. Eftersom metotrexat främst elimineras via njurarna förväntas koncentrationerna öka vid nedsatt njurfunktion, vilket i sin tur kan leda till allvarliga biverkningar. Om det finns risk för nedsatt njurfunktion (t.ex. hos äldre personer), krävs närmare övervakning. Detta gäller särskilt vid samtidig administrering av läkemedel som påverkar elimineringen av metotrexat, orsakar njurskador (t.ex. NSAID), eller potentiellt kan leda till hematopoetiska rubbningar. Om riskfaktorer som försämrad njurfunktion föreligger, även lindrig nedsättning av njurfunktionen, rekommenderas inte samtidig administrering av NSAID-preparat. Dehydrering kan också förstärka den toxiska effekten av metotrexat.


Diarré och ulcerös stomatit är frekventa toxiska effekter och kräver avbrytande av behandlingen, då hemorrhagisk enterit och dödsfall till följd av tarmperforering annars kan bli följden. Om blodiga kräkningar, svartfärgad avföring eller blod i avföringen uppstår måste behandlingen avbrytas.


I tillägg kan andra tillstånd som leder till dehydrering, så som kräkning, diarré eller stomatit, öka toxiciteten av metotrexat på grund av förhöjda halter av den aktiva substansen. I dessa fall ska metotrexatbehandlingen avbrytas tills symtomen upphör. Det är viktigt att konstatera en eventuell ökning av mängden aktiv substans inom 48 timmar efter behandlingsstarten. I annat fall kan irreversibel toxicitet av metotrexat bli följden.


Metotrexat har viss immunosuppressiv aktivitet och kan minska immunsvaret vid vaccinering. Samtidig vaccination med levande vacciner ska inte utföras under behandlingen.


Metotrexats immunosuppressiva effekt ska uppmärksammas när patientens immunförsvar är viktigt eller nödvändigt. Särskild uppmärksamhet på symtom på eventuell re-aktivering krävs vid inaktiva kroniska infektioner (t ex herpes zoster, tuberkulos, hepatit B eller C).


En lungröntgen rekommenderas före behandlingen med metotrexat inleds.


Pleuraexsudat och ascites ska dräneras före behandlingen med metotrexat inleds.


Allvarliga biverkningar inklusive dödsfall har rapporterats vid samtidig behandling med metotrexat (vanligtvis vid höga doser) tillsammans med icke-steroida antiinflammatoriska läkemedel (NSAID).


Vid behandling av reumatoid artrit kan behandling med acetylsalicylsyra och icke-steroida antiinflammatoriska läkemedel (NSAID) såväl som steroider i lågdos fortsätta. Det ska dock tas i beaktande att samtidig administrering av NSAID och metotrexat kan innebära en ökad risk för toxicitet. Steroiddosen kan sänkas gradvis hos patienter som erhåller terapeutiskt svar med metotrexatbehandlingen.


Interaktion mellan metotrexat och andra antireumatiska läkemedel, såsom guldföreningar, penicilliner, hydroxiklorokin, sulfasalazin och andra cytotoxiska medel har inte studerats övergripande och samtidig administrering kan ge en ökad frekvens av biverkningar.


Samtidig behandling av folatantagonister såsom trimetoprim/sulfametaxazol har rapporterats orsaka en akut megaloblastisk pancytopeni i sällsynta fall.


Om akut metotrexattoxicitet uppstår kan patienten behöva folsyra. Hos patienter med reumatoid artrit eller psoriasis kan tillskott av folsyra eller folinsyra minska metotrexattoxicitet såsom gastrointestinala symtom, stomatit, alopeci och förhöjda leverenzym.


Det rekommenderas att kontrollera nivåerna av vitamin B12 innan insättning av folsyrasupplement, särskilt hos vuxna över 50 år, då folsyraintag kan dölja en vitamin B12-brist.


Eftersom fall av encefalopati/leukoencefalopati har inträffat hos cancerpatienter som behandlats med metotrexat kan detta inte uteslutas för patienter som behandlas för andra indikationer än cancer.


Fertilitet och reproduktion


Fertilitet

Metotrexat har rapporterats orsaka oligospermi, menstruationsrubbningar och amenorré hos människa, under behandlingen och en kort tid efter utsättning av behandling, samt orsaka nedsatt fertilitet, vilket påverkar spermatogenesen och oogenesen under administreringen – effekter som verkar vara reversibla vid utsatt behandling.


Teratogenicitet – reproduktionsrisk

Metotrexat orsakar embryotoxicitet, missfall och fosterskador hos människa. De möjliga riskerna för effekter på reproduktion, missfall och kongenitala missbildningar ska diskuteras med kvinnliga patienter i fertil ålder (se avsnitt Graviditet). Innan Methotrexate Orion används måste graviditet uteslutas. Vid behandling av kvinnor i sexuellt mogen ålder måste effektiva preventivmetoder användas under behandlingen och i minst sex månader efter avslutad behandling.


För rådgivning om preventivmetoder till män, se avsnitt Graviditet.


Försiktighet

Före behandling med metotrexat inleds eller återupptas efter en viloperiod ska en bedömning av njurfunktion, leverfunktion och benmärgsfunktion göras med hjälp av anamnes, fysisk undersökning och laboratorietester.


Systemisk toxicitet av metotrexat kan också vara förhöjt hos patienter med njurfunktionsnedsättning, ascites eller andra utgjutningar på grund av förlängd halveringstid i serum.


Malignt lymfom kan uppstå hos patienter som får metotrexat i låg dos, behandlingen måste i dessa fall avbrytas. Om lymfomen inte visar sig gå tillbaka spontant krävs det att cytotoxisk behandling inleds.


Patienter som genomgår behandling ska hållas under övervakning så att symtom på möjliga toxiska effekter och biverkningar kan upptäckas och utvärderas med minsta möjliga dröjsmål. Före behandling och under behandling är hematologisk monitorering nödvändig för säker användning av metotrexat som kemoterapi på grund av att den kan orsaka hematopoetisk suppression. Detta kan uppstå plötsligt även när en patient står på till synes säkra dosnivåer och minskad antal vita blodkroppar eller trombocyter ska föranleda omedelbart utsättande av läkemedlet och insättande av lämplig understödjande terapi.


I allmänhet rekommenderas följande laboratorietester som en viktig del i utvärdering och lämplig övervakning av patienter som får metotrexat; komplett blodskroppsräkning; erytrocytvolymfraktion; urinanalys; njurfunktionstester; leverfunktionstester och lungröntgen.


Anledningen är att definiera existerande organdysfunktion eller systemnedsättning. Testerna ska genomföras före behandling, under behandlingen med lämpliga intervall samt efter avslutad behandling.


Metotrexat binds delvis till serumalbumin efter absorption och toxiciteten kan öka på grund av att vissa läkemedel såsom salicylater, sulfonamider, fenytoin och vissa antibakteriella läkemedel såsom tetracyklin, kloramfenikol och p-aminobensoesyra undantränger metotrexat från plasmaproteinbindningen. Dessa läkemedel, särskilt salicylater och sulfonamider, oavsett om indikationen är antibakteriellt, hypoglymiskt eller diuretiskt, ska dessa inte ges samtidigt om inte signifikansen av dessa fynd är fastställda.


Vitaminpreparat som innehåller folsyra och folsyraderivat kan försämra effekten av metotrexat.


Metotrexat ska användas med stor försiktighet i närvaro/historia av infektion, peptiska sår, ulcerös kolit, kraftlöshet samt hos mycket unga och gamla personer. Användning hos patienter med aktiv gastrointestinal sårsjukdom är kontraindicerad. Om allvarlig leukopeni uppstår under behandling kan en bakterieinfektion uppstå eller utgöra fara. Utsättning av läkemedlet samt insättande av lämplig antibiotikabehandling är ofta indikerat. Vid svår benmärgsdepression kan blod- eller blodplättstransfusion vara nödvändigt.


Strålningsinducerad dermatit och solskador kan återkomma under metotrexatbehandling (”recall”-reaktion). Psoriasislesioner kan förvärras under UV-strålning och samtidig administrering av metotrexat.


Allvarliga, ibland dödliga, hudreaktioner såsom toxisk epidermal nekrolys (Lyells syndrom) och Stevens-Johnsons syndrom har rapporterats efter en eller flera doser metotrexat.


Tabletterna innehåller laktos. Patienter med något av följande sällsynta ärftliga tillstånd bör inte använda detta läkemedel: galaktosintolerans, total laktasbrist eller glukos-galaktosmalabsorption.


Interaktioner

Efter absorption binder metotrexat delvis till serumalbumin. Vissa läkemedel (t.ex. salicylater, sulfonamider, fenylbutazon, fenytoin, barbiturater, lugnande medel, orala preventivmedel, amidopyrinderivat, p-aminobensoesyra, tiaziddiuretika, orala blodsockersänkande läkemedel och doxorubicin) minskar denna bindning och vid dessa fall ökar metrotrexats toxicitet när de administreras samtidigt. Eftersom probenecid och svaga organiska syror såsom loop-diuretika och pyrazoler fördröjer tubulära elimineringen av metotrexat, ska stor försiktighet iakttas när dessa läkemedel administreras samtidigt med metotrexat.


Perorala antibiotika, såsom tetracykliner, kloramfenikol och icke-absorberbara bredspektrumantibiotika, kan minska intestinal metotrexatabsorption eller interferera med den enterohepatiska cirkulationen genom att hämma den intestinala floran och hämma bakteriemetabolismen.


Samtidig administrering av andra, potentiella nefro-, hemato- och hepatotoxiska medel (t.ex. sulfasalazin, leflunomid och alkohol) med metotrexat ska undvikas. Särskild försiktighet vid monitorering av patienter som får behandling med metotrexat i kombination med azatioprin eller retinoider.


Metotrexat i kombination med leflunomid kan öka risken för pancytopeni.


Antibiotika, så som penicilliner, glykopeptider, sulfonamider, ciprofloxacin och cefalotin kan, i enskilda fall, minska renalt clearance av metotrexat så att ökade serumkoncentrationer av metotrexat uppstår med samtidig hematologisk och gastrointestinal toxicitet.


NSAID ska inte administreras före eller samtidigt med metotrexat i hög dos. Samtidig användning av vissa NSAIDs och metotrexat i hög dos har rapporterats öka och förlänga koncentrationerna av metotrexat i serum samt öka den gastrointestinala och hematologiska toxiciteten. När lägre doser av metotrexat används, har dessa läkemedel visats minska den tubulära metotrexat-sekretionen och följaktligen öka dess toxiska effekt hos djur. Dock har patienter med reumatoid artrit i allmänhet behandlats med metotrexat och NSAIDs utan några problem. Det ska noteras att dosen metotrexat som används vid behandlingen av reumatoid artrit (7,5–15 mg/vecka) är något lägre än de som används vid psoriasis, men att högre doser kan resultera i oväntad toxicitet.


Vitaminpreparat eller andra produkter innehållande folsyra eller folsyraderivat kan försämra metotrexats effektivitet.


Under (för-)behandling med substanser som kan ha negativa effekter på benmärgen (t.ex. sulfonamider, trimetoprim-sulfametoxazol, kloramfenikol, pyrimetamin) bör risken för hematopoetiska störningar tas i beaktande.


Samtidig administrering av läkemedel som orsakar folsyrabrist (t.ex. sulfonamider, trimetoprim-sulfametoxazol) kan leda till ökad toxicitet av metotrexat. Särskild försiktighet ska därför iakttas vid fall av befintlig folsyrabrist.


Benmärgsdepression och folatbrist har rapporterats när trimateren och metotrexat administrerades samtidigt.


Administrering av ytterligare hematotoxiska läkemedel (t.ex. metamizol) ökar sannolikheten för svåra hematotoxiska biverkningar av metotrexat.


Det finns bevis för att samtidig administrering av metotrexat och omeprazol förlänger eliminationen av metotrexat via njurarna. Samtidig administrering av protonpumpshämmare, såsom omeprazol eller pantoprazol, kan leda till interaktioner. I kombination med pantoprazol har hämning av den renala elimineringen av metaboliten 7-hydroximetotrexat, med myalgi och frossa som följd, rapporterats i ett fall.


Metotrexat kan minska clearance av teofyllin; teofyllinnivåerna i blodet ska mätas under samtidig behandling med metotrexat. Överdriven konsumtion av drycker som innehåller koffein eller teofyllin (kaffe, läskedrycker innehållandes koffein, svart te) ska undvikas under behandlingen med metotrexat eftersom effekten av metotrexat kan minska genom den möjliga interaktionen mellan metotrexat och metylxantiner vid adenosinreceptorerna.


Man ska vara medveten om de farmakokinetiska interaktionerna mellan metotrexat, antikonvulsiva läkemedel (minskade nivåer av metotrexat i blodet) och 5-fluorouracil (ökad halveringstid av 5-fluorouracil).

Samtidig administrering av levetiracetam och metotrexat har rapporterats minska clearance av metotrexat vilket resulterar i ökad/förlängd koncentration av metotrexat i blodet till potentiellt toxiska nivåer. Nivåerna av metotrexat i blodet och levetiracetam ska noggrant övervakas hos patienter som behandlas samtidigt med dessa två läkemedel.


Användningen av kväveoxid förstärker metotrexats effekt på folat, vilket leder till ökad toxicitet såsom allvarlig oförutsebar myelosuppression och stomatit. Även om denna effekt kan reduceras genom administrering av kalciumfolinat så ska samtidig användning undvikas.


Kolestyramin kan öka den icke-renala eliminationen av metotrexat genom att interferera med den enterohepatiska cirkulationen.


Risken för fördröjd metotrexatclearance ska beaktas vid kombination med andra cytostatiska läkemedel.


Strålbehandling under användning av metotrexat kan öka risken för mjukdels- eller skelettnekros.


Metotrexat ökar plasmahalterna av merkaptopurin. Kombination av metotrexat och merkaptopurin kan därför kräva dosanpassning.


Med tanke på de möjliga effekterna på immunsystemet kan metotrexat leda till felaktiga vaccinations- och testresultat (immunologiska metoder för att bedöma immunreaktionen) Under behandlingen med metotrexat ska inte vaccination med levande vaccin utföras (se avsnitt Kontraindikationer och Varningar och försiktighet).


Risk för förvärrade kramper som ett resultat av minskad tarmabsorption av fenytoin på grund av det cytotoxiska läkemedelet eller ökad risk för toxicitet eller minskad effekt av det cytotoxiska läkemedlet på grund av ökad hepatisk metabolism av fenytoin.


Ciklosporin kan potentiera metotrexats effekt och toxicitet. Det finns en risk för ökad immunosuppression med risk för lymfocytos när kombinationen används. Särskilt vid ortopedisk kirurgi där mottagligheten för infektioner är hög ska en kombination av metotrexat och immunomodulerande läkemedel användas med försiktighet.


Graviditet  (Läs mer om graviditet)

Kategori  D.

Fertila kvinnor/preventivmedel för kvinnor


Kvinnor får inte bli gravida medan de behandlas med metotrexat och effektiva preventivmetoder måste användas under behandling med metotrexat och i minst 6 månader efter avslutad behandling (se avsnitt Varningar och försiktighet). Före behandlingsstart måste kvinnor i fertil ålder informeras om den risk för missbildningar som är förknippad med metotrexat, och eventuell graviditet måste med säkerhet uteslutas genom lämpliga åtgärder, t.ex. ett graviditetstest. Under behandlingen ska graviditetstester upprepas vid kliniskt behov (t.ex. efter avbrott i användningen av preventivmedel). Kvinnliga patienter i fertil ålder måste erbjudas rådgivning om preventivmetoder och planering av graviditet.


Preventivmetoder för män


Det är inte känt om metotrexat förekommer i sädesvätska. Metotrexat har visat sig vara genotoxiskt i djurstudier, vilket gör att risken för genotoxiska effekter på sädesceller inte helt kan uteslutas. Begränsade kliniska data tyder inte på någon ökad risk för missbildningar eller missfall efter att fadern varit exponerad för metotrexat i låga doser (under 30 mg/vecka). När det gäller högre doser saknas tillräckligt med data för att beräkna riskerna för missbildningar eller missfall efter att fadern varit exponerad.


Som försiktighetsåtgärd bör sexuellt aktiva manliga patienter eller deras kvinnliga partners använda tillförlitliga preventivmetoder under den manliga patientens behandling och i minst 6 månader efter avslutad behandling med metotrexat. Män ska inte donera sperma under behandlingen eller under 6 månader efter avslutad behandling med metotrexat.


Graviditet


Metotrexat är kontraindicerat under graviditet vid icke-onkologiska indikationer (se avsnitt Kontraindikationer). Om en kvinna blir gravid under behandling med metotrexat och upp till sex månader efter avslutad behandling ska medicinsk rådgivning ges om risken för skadliga effekter på barnet på grund av behandlingen. Ultraljudsundersökning ska genomföras för att bekräfta att fostret utvecklas normalt.


Djurstudier har visat reproduktionstoxikologiska effekter, särskilt under den första trimestern (se avsnitt Prekliniska uppgifter). Metotrexat har visat sig vara teratogent hos människa; det har rapporterats orsaka fosterdöd, missfall och/eller medfödda missbildningar (t.ex. kraniofaciala och kardiovaskulära missbildningar, eller missbildningar relaterade till centrala nervsystemet och extremiteter).


Metotrexat är en kraftfull human teratogen, med ökad risk för spontanaborter, intrauterin tillväxthämning och kongenitala missbildningar vid exponering under graviditet.

  • Spontanaborter har rapporterats hos 42,5 procent av gravida kvinnor som exponerats för behandling med metotrexat i låga doser (under 30 mg/vecka), jämfört med 22,5 procent hos sjukdomsmatchade patienter som behandlades med andra läkemedel än metotrexat.

  • Allvarliga medfödda missbildningar förekom hos 6,6 procent av levande födda till kvinnor som exponerats för behandling med metotrexat i låga doser (under 30 mg/vecka) under graviditet, jämfört med cirka 4 procent av levande födda till sjukdomsmatchade patienter som behandlats med andra läkemedel än metotrexat.


Det finns inte tillräckligt med data för högre metotrexat-exponering än 30 mg/vecka under graviditet, men högre frekvenser av spontanaborter och kongenitala missbildningar förväntas.


När behandling med metotrexat avbröts före befruktning har normala graviditeter rapporterats.

Amning  (Läs mer om amning)

Grupp  III.

Metotrexat utsöndras i bröstmjölk och kan orsaka toxicitet hos ammande barn. Därför är behandling kontraindicerat under amningsperioden (se Kontraindiktioner). Amning ska därför avbrytas före behandlingen.

Fertilitet

Metotrexat påverkar spermatogenesen och oogenesen och kan minska fertiliteten. Hos människa har metotrexat rapporterats orsaka oligospermi, menstruationsrubbningar och amenorré. Dessa effekter verkar i de flesta fall vara reversibla efter utsättning av behandling.

Trafik

Centralnervösa symtom, såsom trötthet och yrsel, kan uppstå under behandling med metotrexat vilket kan ha mindre eller måttlig påverkan på förmågan att framföra fordon eller använda maskiner.

Biverkningar

I allmänhet är frekvens och allvarlighetsgrad på biverkningarna beroende på dosstorleken, doseringsfrekvens och administreringssätt samt exponeringsduration.


Om biverkningar uppstår ska dosen reduceras eller behandlingen avbrytas och lämpliga motåtgärder sättas in, såsom administrering av kalciumfolinat (se avsnitt Dosering och Varningar och försiktighet). Behandlingen med metotrexat ska återupptas med särskild försiktighet, efter noggrant övervägande av behovet av behandling och med utökad övervakning av eventuellt återkommande toxicitet.


De allvarligaste biverkningar av metotrexat är benmärgssuppression, lungtoxicitet, levertoxicitet, njurtoxicitet, neurotoxicitet, tromboembolsika händelser, anafylaktisk chock och Steven-Johnsons syndrom.


De mest frekvent förekommande biverkningarna av metotrexat är gastrointestinala besvär (t.ex. stomatit, dyspepsi, magsmärtor, illamående, aptitlöshet) och avvikande leverfunktionsvärden (t.ex. förhöjt alaninaminotransferas (ALAT), aspartataminotransferas (ASAT), bilirubin, alkaliskt fosfatas). Andra ofta förekommande biverkningar är leukopeni, anemi, trombocytopeni, huvudvärk, trötthet, dåsighet, pneumoni, interstitiell alveolit/pneumonit som ofta är associerat med eosinofili, orala sår, diarré, exantem, erytem och pruritus.


De mest relevanta biverkningarna är suppression av det hematopoetiska systemet och gastrointestinala problem.


Frekvenser för biverkningarna klassificeras enligt följande: Mycket vanliga (≥1/10); vanliga (≥1/100, <1/10); mindre vanliga (≥1/1 000, <1/100); sällsynta (≥1/10 000, <1/1 000); mycket sällsynta (<1/10 000), ingen känd frekvens (kan inte beräknas från tillgängliga data)


Mycket vanliga

Vanliga

Mindre vanliga

Sällsynta

Mycket sällsynta

Ingen känd frekvens

Infektioner

och

infestationer


Infektioner

Opportunistisk

infektion

Herpes Zoster 

Sepsis


Dödlig sepsis

Reaktivering av inaktiv kronisk infektion

Neoplasier; benigna, maligna och ospecificerade (samt cystor och polyper)



Lymfom1




Blodet och

Lymfsystemet


Leukopeni

Benmärgs­depression

Agranulocytos

Trombocytopeni

Anemi

Hematopoetiska störningar

Megalo-blastisk anemi

Hypogamma-globulinemi

Lymfo-proliferativa störningar (se ”beskrivning” under tabellen)

Lymfadenopati

Neutropeni

Aplastisk anemi

Pancytopeni

Eosinofili

Immun­systemet



Reaktioner av anafylaktisk typ


Immuno-suppression

Anafylaktisk chock

Allergiska reaktioner

Endokrina systemet




Diabetes mellitus



Psykiska

störningar




Depression

Förvirrings-tillstånd Humörs-svägningar

Insomni

Psykoser


Centrala och

perifera

nervsystemet


Huvudvärk

Dåsighet

Yrsel

Trötthet

Vertigo

Hemipares

Pares

Irritation

Dysartri

Afasi

Letargi

Cerebralt ödem

Övergående subtil kognitiv dysfunktion

Ovanliga kraniella förnimmelser

Konvulsioner

Smärta, muskulär asteni eller parestesi i extremiteterna

Smakförändring-ar (metallsmak)

Meningism

Akut aseptisk meningit

Paralys

Encefalopati/

Leuko-encefalopati

Ögon





Konjunktivit

Dimsyn

Försämrad syn

Retinopati

Öron och balansorgan





Tinnitus


Hjärtat




Perikardit

Perikardiell utgjutning Hjärttamponad



Blodkärl




Hypotension,

Trombo-embolism

Vaskulit


Andningsvägar,

bröstkorg och

mediastinum



Pneumoni

Interstitiell pneumonit4 

Interstitiell/ lungfibros

Dyspné,

Faryngit2

Respiratorisk paralys

Pneumocystis jiroveci

Pneumoni och andra lunginfektioner

Kronisk

obstruktiv

lungsjukdom

Pleurit

Pleuralvätske-utgjutning

Torrhosta

Interstiell alveolit4

Epistaxis

Bronkialastma Pulmonell alveolär blödning

Magtarmkanalen3

Stomatit Dyspepsi

Anorexi

Illamående

Kräkningar

Magsmärtor

Orala sår

Diarré


Gingivit

Gastro-intestinala

sår och

blödningar,

Enterit

Melena

Hematemes

Toxisk megalokolon

Pankreatit

Lever och

gallvägar

Onormala leverfunktions-tester (ökat ALAT, ASAT, alkaliskt fosfatas och bilirubin)


Minskning av serumalbumin

Fettlever

Levertoxicitet

Periportal fibros

Levercirrhos

Akut hepatit

Reaktivering av kronisk hepatit

Leversvikt


Hud och

subkutan

vävnad


Hudutslag

Alopeci

Exantem

Klåda

Stevens-Johnsons syndrom

Toxisk epidermal

nekrolys

Herpetiforma utslag på huden

Ökad hud-pigmentering

Ljuskänslighet

Akne

Depigmentering Urtikaria

Erytema multiforme Smärtsamma lesioner av psoriasisplack

Sår i huden

Onykolys

Ökade pigment-förändringar på naglarna

Purpura

Allergisk vaskulit

Strålnings-dermatit och solskador kan reaktiveras

Teleangiektasier

Furunkulos

Ekkymos

Hidradenit

Akut paronyki


Muskuloskeletala

systemet och

bindväv



Osteoporos

Artralgi

Myalgi

Ökade reumatiska knutor

Stressfraktur


Osteo-nekros i käken (sekundärt till lymfo-proliferativa störningar)

Njurar och

urinvägar



Njursvikt

Nefropati

Inflammation och sår i urinblåsan

Störd urinering

Dysuri

Oliguri

Anuri

Elektrolyt-störningar

Azotemi

Hematuri

Proteinuri

Graviditet, puerperium och perinatalperiod






Missfall

Fosterskador

Reproduktions

organ och

bröstkörtel



Vaginal inflammation och ulceration

Minskad libido

Impotens

Menstruations­rubbningar

Defekt oogenes

eller

spermatogenes

Övergående

oligospermi

Infertilitet

Vaginala blödningar

Vaginalflytning

Gynekomasti


Allmänna symtom och/eller symtom vid administreringsstället



Frossa

Feber

Försämrad sårläkning

Asteni



Skador och förgiftningar och behandlingskomplikationer






Ökad risk för toxiska reaktioner (mjukvävnadsnekros och osteonekros) vid strål-behandling Psoriasis-lesioner kan förvärras vid samtidig exponering för metotrexat och ultraviolett strålning..

1 Kan vara reversibelt (se Varningar och försiktighet)

2 Se avsnitt Varningar och försiktighet.

3 Svåra gastrointestinala biverkningar kräver ofta dosreduktion. Ulcerativ stomatit och diarré kräver avbrytande av metotrexatebehandlingen på grund av risken för ulcerativ enterit och dödlig instestinal perfusion.

4 Kan vara dödligt och är ofta associerat med eosinofili.


Beskrivning av utvalda biverkningar

Lymfom/lymfoproliferativa störningar: det har förekommit rapporter om enskilda fall av lymfom och andra lymfoproliferativa störningar som i flera fall avtog efter avslutad behandling med metotrexat.


Rapportering av misstänkta biverkningar

Det är viktigt att rapportera misstänkta biverkningar efter att läkemedlet godkänts. Det gör det möjligt att kontinuerligt övervaka läkemedlets nytta-riskförhållande. Hälso- och sjukvårdspersonal uppmanas att rapportera varje misstänkt biverkning till (se detaljer nedan).

Läkemedelsverket

Box 26

751 03 Uppsala

Webbplats:

www.lakemedelsverket.se

Överdosering

Fall av överdosering har rapporterats, ibland dödliga, på grund av att patienten felaktigt tagit oralt metotrexat dagligen i stället för en gång i veckan. I dessa fall rapporterades oftast hematologiska och gastrointestinala symtom.


Metotrexats toxicitet påverkar i huvudsak hematopoetiska organ. Kaciumfolinat neutraliserar effektivt den omedelbara hematopoetiska effekten som metotrexat har. Behandling med parenteralt kalciumfolinat ska påbörjas inom en timme efter administreringen av metotrexat. Dosen kalciumfolinat ska vara minst så hög som den dos metotrexat patienten fick.


Kraftig överdosering kräver hydrering och alkalisering av urinen för att förhindra utfällning av metotrexat och/eller dess metaboliter i njurtubuli. Hemodialys eller peritoneal dialys har inte visats påskynda elimineringen av metotrexat. Effektiv clearance av metotrexat har rapporterats vid akut intermittent hemodialys med hög genomströmningsteknik.


Mät koncentrationen av metotrexat i serum, detta är relevant för bestämning av rätt dos av kalciumfolinat och korrekt behandlingslängd.

Farmakodynamik

Metotrexat (4-amino-10-metylfolsyra) är en folsyraantagonist som motverkar aktiveringen av folsyra, vilken är nödvändig för celltillväxt. Metotrexat tas upp i cellerna via samma transportsystem som reducerade folater. Som ett resultat av polyglutamation av metotrexat av enzymet folylpolyglutamylat, ökar durationen av läkemedlets cytotoxiska effekt inne i cellen. Metotrexat är en fasspecifik substans vars huvudsakliga effekt sker i cellmitosens S-fas. Den verkar framförallt effektivt på vävnader med hög celltillväxt såsom maligna celler, adulta stamceller i benmärgen, embryonala/foster stamceller, hud stamceller, magtarmkanalens stamceller såväl som stamceller i urinblåsan. Eftersom cellbildningen för maligna celler är förhöjd jämfört med de flesta normala celler, kan metotrexat sänka hastigheten för celltillväxt av de maligna cellerna utan att orsaka irreversibla skador på normal vävnad.

Kalciumfolinat är en folsyra som används för att skydda normala celler från metotrexats toxiska effekter. Kalciumfolinat går in i cellerna genom samma specifika transportsystem, omvandlas i cellen till aktiva folater och upphäver hämningen av DNA och RNA-syntesen.

Farmakokinetik

Effekten av oralt administrerat metotrexat tros vara beroende av dosens storlek. Maximala koncentrationer i serum nås inom 1-2 timmar. En dos metotrexat på 30 mg/m2 eller mindre absorberas i allmänhet snabbt och fullständigt. Biotillgängligheten för oralt administrerat metotrexat är hög (80-100 %) vid doser på 30 mg/m2 eller mindre. Mättnad av absorptionen börjar vid doser över 30 mg/m2 och absorptionen för doser som överstiger 80 mg/m2 är ofullständig.


Ungefär hälften av det metotrexat som absorberas binder reversibelt till serumproteiner, men distribueras lätt i vävnader. Elimineringen följer ett trifasiskt förlopp. Utsöndringen sker huvudsakligen via renal glomerulusfiltration och cirka 41 % av dosen utsöndras oförändrad i urinen inom de första sex timmarna, 90 % inom 24 timmar. En liten del av dosen elimineras via gallan, ett uttalat enterohepatiska blodflöde finns. Halveringstiden är ungefär 3-10 timmar efter behandling med låg dos och 8-15 timmar efter behandling med hög dos. Vid njurinsufficiens kan koncentrationen av metotrexat i serum och vävnader öka snabbt. Halveringstiden kan förlängas till 4 gånger den normala tiden hos patienter med ett tredje distributionsutrymme (pleuralvätskeutgjutning, ascites).


Prekliniska uppgifter

Kroniska toxicitetsstudier på möss, råttor och hundar har visat toxiska reaktioner såsom magtarmlesion, benmärgshämning och levertoxicitet. Djurstudier visar att metotrexat minskar fertiliteten och är embryo- och fostertoxiskt. Teratogena effekter har identifierats hos fyra arter (råttor, möss, kaniner, katter). Hos rhesus apor har inga missbildningar inträffat. Metotrexat är mutagent in vivo och in vitro. Det finns bevis för att metrotrexat orsakar kromosomala avvikelser i djurceller och i mänskliga benmärgsceller men den kliniska signifikansen av dessa fynd har inte fastställts. Karcinogenicitetsstudier på gnagare indikerar inte en ökad tumörincidens.

Innehåll

En tablett innehåller 2,5 mg metotrexat.
Hjälpämnen: 39,9 mg laktos.


Fullständig förteckning över hjälpämnen:

Laktosmonohydrat
Majsstärkelse
Stärkelse, pregelatiniserad (potatisstärkelse)
Polysorbat 80
Cellulosa, mikrokristallin
Magnesiumstearat

Blandbarhet

Ej relevant.

Hållbarhet, förvaring och hantering

Hållbarhet

Burk: 3 år.

Blister: 3 år.


Särskilda förvaringsanvisningar

Förvara tablettburken/blistret i ytterkartongen. Ljuskänsligt.


Särskilda anvisningar för destruktion

Kvinnor som är gravida, planerar att bli gravida eller som ammar ska inte hantera metotrexat.


Föräldrar, vårdgivare och patienter ska uppmanas att förvara metotrexat utom räckhåll för barn, helst i ett låst skåp.


Oavsiktligt intag kan vara dödligt för barn.


Alla som hanterar metotrexat ska tvätta händerna efter administrering av en dos. För att minska risken för exponering ska föräldrar och vårdgivare använda engångshandskar när metotrexat hanteras.

Ej använt läkemedel och avfall skall kasseras enligt gällande anvisningar för cytotoxiska preparat.


Förpackningsinformation

Tablett 2,5 mg Gul, rund, konvex tablett märkt med M 2.5 på den ena sidan, diameter 6 mm.
30 tablett(er) burk, 66:14, F
100 tablett(er) burk, 97:49, F

Hitta direkt i texten
Av