Läs upp

Cookies

Den här webbplatsen använder så kallade cookies. Cookies är små textfiler som lagras i din dator och sparar information om olika val som du gjort på en webbsida – t ex språk, version och statistik – för att du inte ska behöva göra dessa val en gång till. Tekniken är etablerad sedan många år tillbaka och används idag på väldigt många webbplatser på Internet.

Du kan när som helst ändra cookieinställningarna för denna webbplats.

FASS logotyp
Receptbelagd

Peka på symbolerna och beteckningarna till vänster för en förklaring.

Kontakt

Sök apotek med läkemedlet i lager

Sök lagerstatus

Tarceva

Roche

Filmdragerad tablett 25 mg
(Vit till gulaktig, rund, bikonvex filmdragerad tablett med "T 25" ingraverat på ena sidan.)

EGFR-tyrosinkinashämmare

Aktiv substans:
ATC-kod: L01XE03
Läkemedel från Roche omfattas av Läkemedelsförsäkringen.
  • Vad är en FASS-text?

Fass-text

Texten nedan gäller för:
Tarceva filmdragerad tablett 25 mg, 100 mg och 150 mg

FASS-text: Denna text är avsedd för vårdpersonal.

Texten är baserad på produktresumé: 15 november 2018


Indikationer

Icke-småcellig lungcancer (Non-Small Cell Lung Cancer, NSCLC)

Tarceva är indicerat som första linjens behandling av patienter med lokalt avancerad eller metastaserad icke-småcellig lungcancer (NSCLC) med EGFR-aktiverande mutationer.


Tarceva är också indicerat för underhållsbehandling hos patienter med lokalt avancerad eller metastaserande NSCLC med EGFR-aktiverande mutationer och stabil sjukdom efter första linjens kemoterapi.


Tarceva är också indicerat för behandling av patienter med lokalt avancerad eller metastaserad NSCLC som har sviktat på minst en tidigare kemoterapibehandling. Hos patienter med tumörer utan EGFR-aktiverande mutationer är Tarceva indicerat när andra behandlingsalternativ inte anses lämpliga.


När Tarceva förskrivs bör hänsyn tas till faktorer som är förknippade med förlängd överlevnad.


Någon överlevnadsfördel eller andra kliniskt relevanta effekter av behandlingen har inte påvisats hos patienter med epidermal tillväxtfaktorreceptor (EGFR)-IHC-negativa tumörer (se Farmakodynamik).


Pankreascancer

Tarceva i kombination med gemcitabin är indicerat för behandling av patienter med metastaserad pankreascancer. När Tarceva förskrivs bör hänsyn tas till faktorer som är förknippade med förlängd överlevnad (se Dosering och Farmakodynamik).


Ingen överlevnadsfördel kunde visas för patienter med lokalt avancerad sjukdom.

Kontraindikationer

Överkänslighet mot erlotinib eller mot något hjälpämne.

Dosering

Behandling med Tarceva bör ske under överinseende av en läkare med erfarenhet av cancerbehandling.


Patienter med icke-småcellig lungcancer

Test för EGFR-mutation bör genomföras i enlighet med de godkända indikationerna (se avsnitt Indikationer).


Den rekommenderade dagliga dosen av Tarceva är 150 mg som tas minst en timma före eller två timmar efter födointag.


Patienter med pankreascancer

Den rekommenderade dagliga dosen av Tarceva är 100 mg som tas minst en timma före eller två timmar efter födointag, i kombination med gemcitabin (se gemcitabins produktresumé för indikationen pankreascancer).

Hos patienter som inte utvecklar hudutslag (rash) inom de första 4-8 veckornas behandling ska fortsatt behandling med Tarceva utvärderas på nytt (se Farmakodynamik).


Om dosjustering krävs ska dosen minskas stegvis med 50 mg i taget (se Varningar och försiktighet).
Tarceva finns tillgängligt i styrkorna 25 mg, 100 mg och 150 mg.
Samtidig användning av substrat och modulatorer för CYP3A4 kan kräva dosjustering (se Interaktioner).


Nedsatt leverfunktion

Erlotinib elimineras genom levermetabolism och utsöndring via gallan. Även om exponering av erlotinib var likadan hos patienter med måttligt nedsatt leverfunktion (Child-Pugh score 7-9) jämfört med patienter med adekvat leverfunktion, ska försiktighet iakttas när Tarceva administreras till patienter med nedsatt leverfunktion. Dosreduktion eller avbrytande av behandling med Tarceva ska övervägas om allvarliga biverkningar förekommer. Säkerhet och effekt av erlotinib har inte studerats hos patienter med gravt nedsatt leverfunktion (ASAT/SGOT och ALAT/SGPT >5 x ULN. Användning av Tarceva hos patienter med gravt nedsatt leverfunktion rekommenderas inte (se Farmakokinetik).


Nedsatt njurfunktion

Säkerhet och effekt av erlotinib har inte studerats hos patienter med nedsatt njurfunktion (serumkreatininkoncentration >1,5 gånger den övre normalgränsen). Baserat på farmakokinetiska data tycks inte dosjusteringar vara nödvändiga för patienter med mild eller måttligt nedsatt njurfunktion (se Farmakokinetik). Användning av Tarceva hos patienter med gravt nedsatt njurfunktion rekommenderas inte.


Pediatrisk population

Säkerhet och effekt för erlotinib i de godkända indikationerna har inte fastställts för patienter under 18 år. Användning av Tarceva hos barn rekommenderas inte.


Rökare

Cigarettrökning har visats minska exponeringen av erlotinib med 50-60 %. Den maximala tolererade dosen av Tarceva var 300 mg hos patienter med icke-småcellig lungcancer som rökte cigaretter. 300 mg-dosen visade ingen förbättrad effekt i andra linjens behandling efter svikt på kemoterapi jämfört med den rekommenderade dosen på 150 mg hos patienter som fortsätter att röka cigaretter. Säkerhetsdata var jämförbara mellan doserna på 300 mg och 150 mg. Det förekom emellertid en numerisk ökning i incidensen av hudutslag, interstitiell lungsjukdom och diarré hos patienter som fick den högre dosen av erlotinib. Nuvarande rökare ska rådas att sluta röka (se Varningar och försiktighet, Interaktioner, Farmakodynamik och Farmakokinetik).

Varningar och försiktighet

Bedömning av EGFR-mutationsstatus

När användning av Tarceva som första linjens behandling eller underhållsbehandling övervägs för lokalt avancerad eller metastaserad NSCLC är det viktigt att EGFR-mutationsstatus hos patienten bestäms.


Ett validerat, robust, tillförlitligt och känsligt test med ett förspecificerat tröskelvärde för positivitet och som visats fungera för bestämning av EGFR-mutationsstatus, antingen med tumör-DNA från ett vävnadsprov eller cirkulerande fritt DNA (cfDNA) från blodprov (plasma), ska genomföras enligt lokal medicinsk praxis.


Om ett plasmabaserat cfDNA-test används och resultatet är negativt för aktiverande mutationer ska, där så är möjligt, ett vävnadstest tas på grund av risken för falskt negativa resultat från ett plasmabaserat test.


Rökare

Rökare bör rådas att sluta röka eftersom plasmakoncentrationer av erlotinib hos rökare är lägre jämfört med icke-rökare. Minskningen är troligen av klinisk betydelse (se Dosering, Interaktioner, Farmakodynamik och Farmakokinetik).


Interstitiell lungsjukdom

Sällsynta fall liknande interstitiell lungsjukdom (ILS), inkluderande dödsfall, har rapporterats hos patienter som behandlats med Tarceva för icke‑småcellig lungcancer, pankreascancer eller andra avancerade solida tumörer. I den pivotala studien BR.21 var förekomsten av ILS (0,8 %) densamma för både placebo‑ och Tarcevagruppen hos patienter med icke‑småcellig lungcancer. I en metaanalys av randomiserade kontrollerade kliniska prövningar (exkluderande fas I och enarmade fas II studier på grund av avsaknad av kontrollgrupper) på icke-småcellig lungcancer var incidensen av ILS-liknande händelser 0,9 % med Tarceva jämfört med 0,4% hos patienter i kontrollarmarna. I pankreascancerstudien i kombination med gemcitabin, var förekomsten av biverkningar liknande ILS 2,5 % i gruppen som fick Tarceva plus gemcitabin jämfört med 0,4 % i behandlingsgruppen med placebo plus gemcitabin. De diagnoser som rapporterades hos patienter som misstänktes ha biverkningar liknande ILS omfattade pneumonit, strålningspneumonit, överkänslighetspneumonit, interstitiell pneumoni, interstitiell lungsjukdom, obliterativ bronkiolit, lungfibros, akut svår andningsinsufficiens (ARDS), alveolit och lunginfiltration. Symtom startade från ett par dagar till flera månader efter att Tarcevabehandling inletts. Det var vanligt med komplicerande eller bidragande faktorer såsom samtidig eller tidigare kemoterapi, tidigare strålning, etablerad parenkymal lungsjukdom, metastaserad lungsjukdom eller lunginfektioner. En högre förekomst av ILS (cirka 5 % med en dödlighet på 1,5 %) ses hos patienter i studier genomförda i Japan.


Hos patienter som plötsligt utvecklar nya och/eller progressiva och oförklarliga lungsymtom såsom andnöd, hosta och feber, ska behandling med Tarceva avbrytas under diagnostisk utredning. Patienter som samtidigt behandlas med erlotinib och gemcitabin ska noggrant kontrolleras avseende utveckling av biverkningar liknande ILS. Om ILS diagnosticeras, ska Tarceva sättas ut och lämplig behandling påbörjas (se Biverkningar).


Diarré, dehydrering, elektrolytrubbningar och njursvikt

Diarré (inklusive mycket sällsynta fall med dödlig utgång) har uppträtt hos ca 50 % av patienter som behandlats med Tarceva, och måttlig eller svår diarré ska behandlas med t ex loperamid. I vissa fall kan en dosreduktion vara nödvändig. I de kliniska studierna minskades doserna stegvis med 50 mg i taget. Dosreduktioner med 25 mg i taget har inte studerats. Vid svår eller långvarig diarré, illamående, anorexi eller kräkningar förknippade med dehydrering ska behandling med Tarceva avbrytas och lämpliga åtgärder vidtas för att behandla dehydreringen (se Biverkningar). Sällsynta fall av hypokalemi och njursvikt (inklusive dödsfall) har rapporterats. Vissa fall var sekundära effekter av svår dehydrering pga diarré, kräkningar och/eller anorexi, medan andra komplicerades av samtidig kemoterapibehandling. För svåra eller ihållande fall av diarré, eller för tillstånd som leder till dehydrering, framförallt hos grupper av patienter med försvårande riskfaktorer (särskilt samtidig kemoterapi eller andra behandlingar, symtom eller sjukdomar eller andra predisponerande omständigheter inklusive hög ålder), bör behandling med Tarceva tillfälligt avbrytas och erforderliga åtgärder vidtas för att intensivt rehydrera patienterna intravenöst. Dessutom bör njurfunktion och serumelektrolyter, inklusive kalium, kontrolleras hos patienter med risk för dehydrering.


Hepatit, leversvikt

Sällsynta fall av leversvikt (inklusive dödsfall) har rapporterats under behandling med Tarceva. Komplicerande faktorer har omfattat leversjukdom i anamnesen eller samtidig behandling med levertoxiska läkemedel. Hos sådana patienter bör därför periodisk uppföljning av leverfunktionen övervägas. Behandling med Tarceva ska avbrytas vid allvarliga förändringar av leverfunktionen (se Biverkningar). Användning av Tarceva hos patienter med gravt nedsatt leverfunktion rekommenderas inte.


Gastrointestinal perforation

Patienter som behandlas med Tarceva har en ökad risk att utveckla gastrointestinal perforation, vilket observerades som mindre vanligt förekommande (inklusive vissa fall med dödlig utgång). Patienter som samtidigt behandlas med angiogeneshämmare, kortikosteroider, NSAIDs och/eller taxanbaserad kemoterapi eller som tidigare har haft peptiskt ulcus eller divertikulär sjukdom har en ökad risk. Tarceva-behandling ska avbrytas permanent hos patienter som utvecklar gastrointestinal perforation (se Biverkningar).


Bullösa och exfoliativa hudsjukdomar

Bullösa, vesikulära och exfoliativa hudtillstånd har rapporterats, inkluderande mycket sällsynta fall liknande Stevens-Johnsons syndrom/toxisk epidermal nekrolys, som i vissa fall var fatala (se Biverkningar). Tarceva-behandling ska avbrytas tillfälligt eller avslutas om patienter utvecklar allvarliga bullösa, vesikulära eller exfoliativa tillstånd. Patienter med bullösa och exfoliativa hudsjukdomar bör testas för hudinfektion och behandlas enligt lokala behandlingsriktlinjer.


Ögonsjukdomar

Patienter som uppvisar tecken och symptom på keratit så som akut eller försämrad; ögoninflammation, tårflöde, ljuskänslighet, dimsyn, ögonsmärta och/eller rött öga ska remitteras omgående till en oftalmologispecialist. Om diagnosen ulcerös keratit bekräftas, ska behandling med Tarceva avbrytas eller avslutas. Om keratit diagnosticeras ska fördelar och risker med fortsatt behandling noga övervägas. Tarceva ska användas med försiktighet hos patienter med tidigare keratit, ulcerativ keratit eller svårt torra ögon. Kontaktlinsanvändning är också en riskfaktor för keratit och ulceration. Mycket sällsynta fall av sår på, eller perforation av hornhinnan har rapporterats vid användning av Tarceva (se Biverkningar).


Interaktioner med andra läkemedel

Potenta inducerare av CYP3A4 kan minska effekten av erlotinib medan potenta hämmare av CYP3A4 kan leda till ökad toxicitet. Samtidig behandling med dessa typer av läkemedel ska undvikas (se Interaktioner).


Andra former av interaktioner

Erlotinib karakteriseras av en minskad löslighet vid pH över 5. Läkemedel som förändrar pH i övre delen av magtarmkanalen, såsom protonpumpshämmare, H2-antagonister och antacida, kan ändra erlotinibs löslighet och därmed dess biotillgänglighet. Det är inte troligt att denna minskade exponering kan kompenseras genom att öka dosen av Tarceva vid samtidig administrering med sådana läkemedel. Kombination av erlotinib med protonpumpshämmare ska undvikas. Effekterna av samtidig administrering av erlotinib med H2-antagonister och antacida är okända; dock är en minskad biotillgänglighet trolig. Samtidig administrering av sådana kombinationer ska därför undvikas (se Interaktioner). Om användning av antacida bedöms vara nödvändig under behandling med Tarceva ska dessa intas minst 4 timmar före eller 2 timmar efter den dagliga dosen av Tarceva.


Tabletterna innehåller laktos och ska inte ges till patienter med sällsynta ärftliga problem med galaktosintolerans, total laktasbrist eller malabsorption av glukos galaktos.

Interaktioner

Interaktionsstudier har endast utförts på vuxna.


Erlotinib och andra CYP-substrat

Erlotinib är en potent hämmare av CYP1A1, och en måttlig hämmare av CYP3A4 och CYP2C8, samt en stark hämmare av glukuronidering med UGT1A1 in vitro.
Den fysiologiska betydelsen av den starka CYP1A1-hämningen är inte känd då CYP1A1 uttrycks i mycket begränsad omfattning i human vävnad.


När erlotinib gavs tillsammans med ciprofloxacin, en måttlig hämmare av CYP1A2, ökade erlotinibs exponering [AUC] signifikant med 39 %, medan det inte var någon statistiskt signifikant förändring av Cmax. På liknande sätt ökade exponeringen (AUC) för den aktiva metaboliten med 60 % och Cmax med 48 %. Den kliniska betydelsen av denna ökning har inte fastställts. Försiktighet bör iakttas när ciprofloxacin eller potenta CYP1A2 hämmare (t ex fluvoxamin) kombineras med erlotinib. Om biverkningar som förknippas med erlotinib observeras kan erlotinibdosen reduceras.


Tidigare behandling eller samtidig behandling med Tarceva förändrade inte clearance av de prototypa CYP3A4-substraten midazolam och erytromycin, men verkade minska den orala biotillgängligheten av midazolam med upp till 24 %. En annan klinisk studie visade att erlotinib inte påverkade farmakokinetiken av CYP3A4/2C8-substratet paklitaxel vid samtidig administrering. Betydelsefulla interaktioner med avseende på clearance av andra CYP3A4-substrat är därför inte troliga.


Hämning av glukuronidering kan orsaka interaktioner med läkemedel som är substrat till UGT1A1 och som enbart elimineras på detta sätt. Patienter med låga nivåer av UGT1A1 eller som har genetiska rubbningar av glukuronideringen (t ex Gilberts sjukdom) kan uppvisa ökade serumkoncentrationer av bilirubin och måste behandlas med försiktighet.


Hos människa metaboliseras erlotinib i levern av levercytokromer, framförallt av CYP3A4 och i mindre utsträckning av CYP1A2. Extrahepatisk metabolisering av CYP3A4 i tarm, CYP1A1 i lunga och CYP1B1 i tumörvävnad kan också potentiellt bidra till den metaboliska eliminationen av erlotinib. Interaktioner kan uppträda med aktiva substanser som metaboliseras av, eller som är hämmare eller inducerare av, dessa enzymer.


Potenta hämmare av CYP3A4-aktiviteten minskar metabolismen av erlotinib och ökar erlotinibs plasmakoncentrationer. I en klinisk studie resulterade samtidig administrering av erlotinib och ketokonazol (200 mg peroralt två gånger dagligen i 5 dagar), en potent CYP3A4-hämmare, i en ökning av erlotinibs exponering (86 % av AUC och 69 % av Cmax). Försiktighet ska därför iakttas när erlotinib kombineras med en potent CYP3A4-hämmare, t ex antimykotika av azoltyp (såsom ketokonazol, itrakonazol, vorikonazol), proteashämmare, erytromycin eller klaritromycin. Om nödvändigt bör erlotinibdosen reduceras, framförallt om besvärande biverkningar observeras.


Potenta inducerare av CYP3A4 aktiviteten ökar metabolismen av erlotinib och minskar signifikant erlotinibs plasmakoncentrationer. I en klinisk studie medförde samtidig administrering av erlotinib och rifampicin (600 mg peroralt fyra gånger dagligen i 7 dagar), en potent inducerare av CYP3A4, en minskning av medianvärdet för erlotinibs AUC med 69 %. Samtidig administrering av rifampicin med Tarceva i en singeldos om 450 mg resulterade i en medelexponering av erlotinib (AUC) på 57,5 % av den som fås efter en oral singeldos om 150 mg Tarceva utan rifampicin. Samtidig behandling av Tarceva med inducerare av CYP3A4 bör därför undvikas. För patienter som behöver samtidig behandling med Tarceva och en potent inducerare av CYP3A4, såsom rifampicin, bör en dosökning till 300 mg övervägas under noggrann säkerhetsövervakning (som inkluderar njur- och leverfunktion samt serumelektrolyter). Om denna dosering tolereras väl under mer än 2 veckor kan en ytterligare dosökning till 450 mg övervägas under noggrann säkerhetsövervakning. Minskad exponering kan också uppträda med andra inducerare t ex fenytoin, karbamazepin, barbiturater eller johannesört (hypericum perforatum). Försiktighet ska iakttas när dessa aktiva substanser kombineras med erlotinib. Om möjligt ska alternativa behandlingar som saknar potent CYP3A4 inducerande aktivitet övervägas.


Erlotinib och kumarinderiverade antikoagulantia

Interaktion med kumarinderiverade antikoagulantia, inklusive warfarin, som leder till ökad internationell normaliserad kvot (International Normalised Ratio, INR) och blödningshändelser, i vissa fall med dödlig utgång, har rapporterats hos patienter som får Tarceva. Patienter som behandlas med kumarinderiverade antikoagulantia ska regelbundet kontrolleras avseende några förändringar i protrombintid eller INR.


Erlotinib och statiner

Kombinationen av Tarceva och en statin kan öka risken för statin-inducerad myopati, inklusive rabdomyolys, vilket observerats i sällsynta fall.


Erlotinib och rökare

Resultat från en farmakokinetisk interaktionsstudie indikerade en signifikant 2,8-, 1,5- respektive 9-faldig minskning av AUCinf, Cmax respektive plasmakoncentration 24 timmar efter administrering av Tarceva till rökare jämfört med icke-rökare. Patienter som fortfarande röker ska därför uppmuntras att sluta röka så tidigt som möjligt innan behandling med Tarceva inleds eftersom plasmakoncentrationer av erlotinib annars blir lägre. Baserat på data från CURRENTS-studien sågs inga bevis på någon fördel med en högre erlotinibdos på 300 mg när det jämfördes med den rekommenderade dosen på 150 mg hos aktiva rökare. Säkerhetsdata var jämförbara mellan doserna på 300 mg och 150 mg. Det förekom emellertid en numerisk ökning i incidensen av hudutslag, interstitiell lungsjukdom och diarré hos patienter som fick den högre dosen av erlotinib (se avsnitt Dosering, Varningar och försiktighet, Farmakodynamik och Farmakokinetik).


Erlotinib och P-glykoproteinhämmare

Erlotinib är ett substrat för P-glykoprotein, som är en transportör av aktiv substans. Samtidig administrering av hämmare av P-glykoprotein, t ex ciklosporin och verapamil, kan leda till förändrad distribution och/eller förändrad elimination av erlotinib. Effekterna av denna interaktion på t ex CNS-toxicitet har inte fastställts. Försiktighet bör iakttas i sådana situationer.


Erlotinib och läkemedel som förändrar pH

Erlotinib karakteriseras av en minskad löslighet vid pH över 5. Läkemedel som förändrar pH i den övre delen av magtarmkanalen kan därför ändra erlotinibs löslighet och därmed dess biotillgänglighet. Vid samtidig administrering av erlotinib med omeprazol, en protonpumpshämmare, minskade erlotinibs exponering [AUC] med 46 % och den maximala koncentrationen [Cmax] med 61 %. Tmax eller halveringstid förändrades inte. Samtidig administrering av Tarceva med 300 mg ranitidin, en H2-receptorantagonist, minskade erlotinibs exponering [AUC] med 33 % och den maximala koncentrationen [Cmax] med 54 %. Det är inte troligt att denna minskade exponering kan kompenseras genom att öka dosen av Tarceva vid samtidig administrering med sådana läkemedel. När Tarceva doserades separat 2 timmar före eller 10 timmar efter 150 mg ranitidin 2 gånger dagligen minskade däremot erlotinibs exponering [AUC] endast med 15 % och den maximala koncentrationen [Cmax] endast med 17 %. Effekten av antacida på erlotinibs absorption har inte studerats, men absorptionen kan försämras och därmed ge lägre plasmanivåer. Sammanfattningsvis ska kombination av erlotinib med protonpumpshämmare undvikas. Om användning av antacida bedöms vara nödvändig under behandling med Tarceva ska dessa intas minst 4 timmar före eller 2 timmar efter den dagliga dosen av Tarceva. Om användning av ranitidin övervägs ska det användas på ett separat sätt, dvs Tarceva måste tas minst 2 timmar innan eller 10 timmar efter ranitidin.


Erlotinib och gemcitabin

I en fas Ib-studie hade gemcitabin inga signifikanta effekter på erlotinibs farmakokinetik och erlotinib hade heller inga signifikanta effekter på gemcitabins farmakokinetik.


Erlotinib och karboplatin/paklitaxel

Erlotinib ökar koncentrationerna av platina. I en klinisk studie ledde samtidig användning av erlotinib med karboplatin och paklitaxel till en ökning av totalt AUC 0-48 för platina med 10,6 %. Även om ökningen var statistiskt signifikant bedöms inte storleken av denna skillnad som kliniskt betydelsefull. I klinisk praxis kan det finnas andra medverkande faktorer, såsom nedsatt njurfunktion, som kan leda till ökad exponering av karboplatin. Karboplatin och paklitaxel hade inga signifikanta effekter på erlotinibs farmakokinetik.


Erlotinib och capecitabin

Capecitabin kan öka koncentrationerna av erlotinib. När erlotinib gavs i kombination med capecitabin erhölls en statistiskt signifikant ökning av erlotinibs AUC och en marginell ökning av Cmax jämfört med värden som observerades i en annan studie där erlotinib gavs ensamt. Erlotinib hade inga signifikanta effekter på farmakokinetiken av capecitabin.


Erlotinib och proteasomhämmare

På grund av verkningsmekanismen kan proteasomhämmare inklusive bortezomib förväntas påverka effekten av EGFR-hämmare inklusive erlotinib. En sådan påverkan stöds av begränsade kliniska data och prekliniska studier som visar nedbrytning av EGFR genom proteasomen.

Graviditet  (Läs mer om graviditet)

Kategori  D.

Det finns inga adekvata data från användning av erlotinib i gravida kvinnor. Djurstudier har inte visat några tecken på teratogenicitet eller onormalt födande. Däremot kan negativa effekter avseende graviditet inte uteslutas då studier på råtta och kanin har visat en ökad embryonal/fetal dödlighet, (se Prekliniska uppgifter). Den potentiella risken för människa är inte känd.


Fertila kvinnor

Fertila kvinnor måste rådas att undvika att bli gravida när de behandlas med Tarceva. Tillförlitliga preventivmetoder ska användas under behandling och under minst 2 veckor efter avslutad behandling. Behandling av gravida kvinnor ska endast fortsätta om den potentiella nyttan för modern överväger risken för fostret.


Amning  (Läs mer om amning)

Grupp  IVa.

Det är inte känt om erlotinib utsöndras i bröstmjölk. Inga studier har genomförts för att bedöma Tarcevas inverkan på mjölkproduktionen eller om det utsöndras i bröstmjölk. Eftersom den potentiella risken för skada på det ammande barnet är okänd ska mödrar rådas att undvika amning under behandling med Tarceva och i minst 2 veckor efter den sista dosen.


Fertilitet

Djurstudier har inte visat några tecken på försämrad fertilitet. Däremot kan negativa effekter avseende fertilitet inte uteslutas då djurstudier har visat effekter på reproduktionsparametrar (se Prekliniska uppgifter). Den potentiella risken för människa är inte känd.

Trafik

Inga studier har utförts. Erlotinib är dock inte förknippad med påverkan på den mentala förmågan.

Biverkningar

Säkerhetsutvärderingen av Tarceva baseras på data från fler än 1500 patienter som behandlades med minst en 150 mg-dos av Tarceva i monoterapi samt fler än 300 patienter som fick Tarceva 100 mg eller 150 mg i kombination med gemcitabin.


Incidensen av biverkningar som rapporterats från kliniska prövningar med Tarceva ensamt eller i kombination med kemoterapi sammanfattas enligt National Cancer Institute-Common Toxicity Criteria (NCI-CTC) gradering i tabell 1. De listade biverkningarna är de som rapporterats hos minst 10 % (i Tarcevagruppen) av patienterna och förekom oftare (≥3 %) hos patienter behandlade med Tarceva än i jämförelsegruppen. Övriga biverkningar inklusive de från andra studier sammanfattas i tabell 2.


Biverkningar från kliniska prövningar (tabell 1) är listade enligt MedDRA organsystem. Motsvarade frekvenskategorier för varje biverkning är baserad på följande konvention: mycket vanliga (≥10), vanliga (≥1/100, <1/10), mindre vanliga (≥1/1000, <1/100), sällsynta ( ≥1/10 000, <1/1000), mycket sällsynta (<1/10 000).


Inom varje frekvensgrupp anges biverkningarna med minskande allvarlighetsgrad.


Icke-småcellig lungcancer (Tarceva administrerad som monoterapi)


Första linjens behandling av patienter med EGFR-mutationer

I en öppen, randomiserad fas III studie, ML20650, genomförd på 154 patienter utvärderades säkerheten av Tarceva vid första linjens behandling av NSCLC-patienter med EGFR-aktiverande mutationer hos 75 patienter. Inga nya säkerhetssignaler observerades hos dessa patienter.


Den vanligaste biverkningen som sågs hos patienter som behandlats med Tarceva i studie ML20650 var hudutslag och diarré (80 % respektive 57 % i alla grader), de flesta var grad 1/2 i allvarlighetsgrad och hanterbara utan medicinsk åtgärd. Hudutslag och diarré av grad 3 förekom hos 9 % respektive 4 % av patienterna. Hudutslag eller diarré av grad 4 observerades inte. Både hudutslag och diarré ledde till att Tarcevabehandlingen avbröts hos 1 % av patienterna. Dosjusteringar (uppehåll eller minskad dos) på grund av hudutslag och diarré krävdes hos 11 % respektive 7 % av patienterna.


Underhållsbehandling

I två andra dubbelblinda, randomiserade placebokontrollerade fas III-studier, BO18192 (SATURN) och BO25460 (IUNO), gavs Tarceva som underhållsbehandling efter första linjens kemoterapi. I dessa studier ingick totalt 1532 patienter med avancerad, recidiverande eller metastaserande NSCLC efter första linjens platinabaserad standard-kemoterapi och inga nya säkerhetssignaler identifierades.


De vanligaste biverkningarna som rapporterades hos patienter som behandlades med Tarceva i studierna BO18192 och BO25460 var hudutslag (BO18192: alla grader 49,2 %, grad 3: 6,0 %; BO25460: alla grader 39,4 %, grad 3: 5,0 %) och diarré (BO18192: alla grader 20,3 %, grad 3: 1,8 %; BO25460: alla grader 24,2 %, grad 3: 2,5 %). Inga grad 4 hudutslag eller diarré observerades i någon av studierna. Avbrytande av behandling av Tarceva pga hudutslag inträffade hos 1 % och pga diarré hos <1 % av patienterna i studie BO18192 medan inga patienter avbröt behandlingen pga hudutslag eller diarré i BO25460. Dosmodifieringar (avbrytande eller reduktion) pga hudutslag inträffade hos 8,3 % och pga diarré hos 3 % av patienterna i studie BO18192 och hos 5,6 % respektive 2,8 % av patienterna i studie BO25460.


Andra och senare linjens behandling

I en randomiserad dubbelblind studie (BR.21; Tarceva gavs som andra linjens behandling), var hudutslag (”rash”; 75 %) och diarré (54 %) de vanligaste rapporterade biverkningarna. De flesta var av svårighetsgrad 1-2 och hanterbara utan medicinsk åtgärd. Hudutslag och diarré av grad 3-4 uppträdde hos 9 % respektive 6 % av Tarcevabehandlade patienter och vardera biverkan resulterade i avbrytande av studien hos 1 % av patienterna. Dosreduktion på grund av hudutslag eller diarré krävdes hos 6 % respektive 1 % av patienterna. I studie BR.21 var mediantiden till att hudutslag uppträdde 8 dagar, och mediantiden till att diarré uppträdde 12 dagar.


I allmänhet manifesteras hudutslagen som milda till måttliga erytematösa och papulopustulösa hudutslag som kan uppträda eller försämras på solexponerade ytor. För patienter som exponeras för sol, kan skyddande klädsel och/eller användning av solskyddsmedel (t. ex. mineralinnehållande) vara lämpligt.


Pankreascancer (Tarceva administrerad tillsammans med gemcitabin)


De vanligaste rapporterade biverkningarna i den pivotala studien PA.3 med pankreascancerpatienter som fick Tarceva 100 mg plus gemcitabin var trötthet, hudutslag och diarré. I behandlingsgruppen med Tarceva plus gemcitabin rapporterades både hudutslag och diarré av grad 3/4 hos vardera 5 % av patienterna. Mediantiden till att hudutslag och diarré uppträdde var 10 dagar respektive 15 dagar. Både hudutslag och diarré resulterade i dosreduktioner hos 2 % av patienterna, och medförde avbrytande av studien hos upp till 1 % av patienterna som fick Tarceva plus gemcitabin.


Tabell 1: Biverkningar som förekom hos de ≥10 % av patienterna i studierna BR.21 (behandlade med Tarceva) och PA.3 (behandlade med Tarceva plus gemcitabin, och biverkningar som förekom mer frekvent (≥3 %) än placebo i studierna BR.21 (behandlade med Tarceva) och PA.3 (behandlade med Tarceva plus gemcitabin)





Tarceva (BR.21)
n = 485

Tarceva (PA.3)
n = 259

Frekvens-

kategori med

högst incidens

Gradering enligt NCI‑CTC

Alla

grader

3

4

Alla

grader

3

4

MedDRA föredragen

beteckning

%

%

%

%

%

%

Infektioner och infestationer

Infektion*

24

4

0

31

3

<1

mycket vanliga

Metabolism och nutrition

Anorexi

Viktnedgång

52

-

8

-

1

-

-

39

-

2

-

0

mycket vanliga

mycket vanliga

Ögon

Keratokonjunctivitis sicca

Konjunktivit

12

12

0

<1

0

0

-

-

-

-

-

-

mycket vanliga

mycket vanliga

Psykiska störningar

Depression

-

-

-

19

2

0

mycket vanliga

Centrala och perifera nervsystemet

Neuropati

Huvudvärk

-

-

-

-

-

-

13

15

1

<1

<1

0

mycket vanliga

mycket vanliga

Andningsvägar, bröstkorg

och mediastinum

Dyspné

Hosta

41

33

17

4

11

0

-

16

-

0

-

0

mycket vanliga

mycket vanliga

Magtarmkanalen

Diarré**

Illamående

Kräkning

Stomatit

Buksmärta

Dyspepsi

Flatulens

54

33

23

17

11

-

-

6

3

2

<1

2

-

-

<1

0

<1

0

<1

-

-

48

-

-

22

-

17

13

5

-

-

<1

-

<1

0

<1

-

-

0

-

0

0

mycket vanliga

mycket vanliga

mycket vanliga

mycket vanliga

mycket vanliga

mycket vanliga

mycket vanliga

Hud och subkutan vävnad

Hudutslag***

Klåda

Torr hud

Alopeci

75

13

12

-

8

<1

0

-

<1

0

0

-

69

-

-

14

5

-

-

0

0

-

-

0

mycket vanliga

mycket vanliga

mycket vanliga

mycket vanliga

Allmänna symtom och/eller

symtom vid

administreringsstället

Trötthet

Feber

Frossbrytning

52

-

-

14

-

-

4

-

-

73

36

12

14

3

0

2

0

0

mycket vanliga

mycket vanliga

mycket vanliga

* Svåra infektioner, med eller utan neutropeni, har omfattat pneumoni, sepsis och cellulit.

** Kan leda till dehydrering, hypokalemi och njursvikt.

*** Hudutslag inkluderade dermatitis acneiforme.

- motsvarar procentuell andel under tröskeln


Tabell 2: Sammanfattning av biverkningar per frekvenskatagori:

Organsystem

Mycket vanliga

(≥1/10)

Vanliga (≥1/100, <1/10)

Mindre vanliga (≥1/1,000, <1/100)

Sällsynta (≥1/10,000, <1/1000)

Mycket sällsynta (<1/10,000)

Ögon


Keratit

Konjunktivit1

Förändringar av ögonfransar 2


Sår på hornhinnan

Perforationer av hornhinnan

Uveit

Andningsvägar, bröstkorg och mediastinum


Epistaxis

Interstitiell lungsjukdom (ILS)3



Magtarmkanalen

Diarré7

Gastrointestinal blödning4,7

Gastrointestinala perforationer7 



Lever och gallvägar

Onormalt leverfunktionstest 5



Leversvikt6


Hud och subkutan vävnad

Hudutslag

Alopeci

Torr hud1

Paronyki

Follikulit

Akne/Akneliknande dermatit

Hudsprickor (hudfissurer)

Hirsutism

Förändringar av ögonbryn

Sköra och lösa naglar

Milda hudreaktioner som hyperpigmentering

Hand-fot-syndromet (palmar-plantar erytrodysestesi)

Stevens-Johnson syndrom/toxiskt epidermal nekrolys7

Njurar och urinvägar


Njurin-sufficiens1

Nefrit1

Proteinuri1



1 I klinisk studie PA.3.

2 Inklusive inåtväxande ögonfransar, ökad tillväxt och förtjockning av ögonfransarna.

3 Inklusive dödsfall, hos patienter som behandlats med Tarceva för icke småcellig lungcancer eller andra avancerade solida tumörer (se Varningar och försiktighet). En högre förekomst har observerats hos patienter i Japan (se Varningar och försiktighet).

4 I kliniska studier har vissa fall förknippats med samtidig användning av warfarin och vissa med samtidig användning av NSAID (se Interaktioner).

5 Inklusive förhöjda nivåer av alaninaminotransferas [ALAT], aspartataminotransferas [ASAT] och bilirubin. Dessa var mycket vanliga i den kliniska studien PA.3 och vanliga i studien BR.21. Fallen var övervägande milda eller måttliga i svårighetsgrad, övergående till sin natur eller förknippade med levermetastaser.

6 Inklusive dödsfall. Komplicerande faktorer har omfattat leversjukdom i anamnesen eller samtidig behandling med levertoxiska läkemedel (se Varningar och försiktighet).

7 Inklusive dödsfall (se Varningar och försiktighet).


Rapportering av misstänkta biverkningar

Det är viktigt att rapportera misstänkta biverkningar efter att läkemedlet godkänts. Det gör det möjligt att kontinuerligt övervaka läkemedlets nytta-riskförhållande. Hälso- och sjukvårdspersonal uppmanas att rapportera varje misstänkt biverkning till Läkemedelsverket, www.lakemedelsverket.se. Postadress

Läkemedelsverket
Box 26
751 03 Uppsala

Överdosering

Symtom

Enstaka orala doser av Tarceva upp till 1000 mg erlotinib hos friska försökspersoner, och upp till 1600 mg hos cancerpatienter, har tolererats. Upprepad dosering två gånger dagligen med 200 mg hos friska försökspersoner tolererades dåligt efter bara några få dagars dosering. Baserat på data från dessa studier, kan allvarliga biverkningar såsom diarré, hudutslag och möjligen ökad aktivitet av levertransaminaser uppträda vid doser över den rekommenderade dosen.


Behandling

Vid misstänkt överdosering ska behandling med Tarceva avbrytas och symtomatisk behandling påbörjas.

Farmakodynamik

Verkningsmekanism

Erlotinib är en epidermal tillväxtfaktorreceptor/human epidermal tillväxtfaktorreceptor typ 1 (EGFR är även känt som HER1) tyrosinkinashämmare. Erlotinib är en potent hämmare av den intracellulära fosforyleringen av EGFR. EGFR uttrycks på cellytan av normala celler och cancerceller. I prekliniska modeller resulterar hämning av EGFR fosfotyrosin i cellstas och/eller celldöd.


EGFR-mutationer kan leda till att signalsystemvägar för anti-apoptotos och proliferation aktiveras konstitutivt. Erlotinibs kraftfulla effekt som blockerare av EGFR-medierad signalering hos dessa EGFR-mutationspositiva tumörer beror på den starka bindningen av erlotinib till ATP-bindningsstället på den muterade kinasdomänen av EGFR. På grund av att nedströmssignaleringen blockeras, stoppas proliferation i cellerna och celldöd induceras genom cellens inneboende apoptosväg. Tumörregression har observerats i musmodeller vid förstärkt uttryck av dessa EGFR-aktiverande mutationer.


Klinisk effekt

- Första linjens behandling av icke-småcellig lungcancer (NSCLC) för patienter med EGFR-aktiverande mutationer (Tarceva administrerat som monoterapi)

Effekten av Tarceva vid första linjens behandling av patienter med EGFR-aktiverande mutationer vid icke-småcellig lungcancer visades i en randomiserad öppen fas III studie (ML20650, EURTAC). Denna studie genomfördes på kaukasiska patienter med metastaserande eller lokalt avancerad icke-småcellig lungcancer (stadium IIIB och IV) som inte tidigare fått kemoterapi eller någon annan systemisk antitumörbehandling för sin avancerade sjukdom och som visade mutationer i tyrosinkinas-domänen av EGFR (exon 19 deletion eller exon 21 mutation). Patienterna randomiserades 1:1 att få Tarceva 150 mg eller platinabaserad kombinationskemoterapi.


Den primära effektvariabeln var prövarbedömd PFS. Effektresultaten sammanfattas i tabell 5.


Figur 1: Kaplan-Meier kurva för prövarbedömd PFS i studie ML20650 (EURTAC) (sista datum för datainsamling april 2012)

Bilden beskriver Kaplan-Meier kurva


Tabell 3: Effektresultat för Tarceva jämfört med kemoterapi i studie ML20650 (EURTAC)

Tarceva

Kemoterapi

Hazard Ratio

(95% KI)

p-värde

Förhandsplanerad interimsanalys (35% mognad av överlevnadsdata) (n = 153)


Sista datum för datainsamling: aug 2010

 

n=77

n=76

  

Primär effektvariabel:

Progressionsfri överlevnad (PFS, median i månader)*

    

Prövarbedömd**

9,4

5,2

0,42

[0,27-0,64]

p<0,0001

Oberoende bedömning**

10,4

5,4

0,47

[0,27-0,78]

p=0,003

Bästa responsfrekvens

(CR/PR)

54,5%

10,5%

 

p<0,0001

Överlevnad (månader)

22,9

18,8

0,80

[0,47-1,37]

p=0,4170

Explorativ analys (40% mognad av överlevnadsdata)

(n=173)

Sista datum för datainsamling: jan 2011

 

n=86

n=87

  

PFS (median i månader) Prövarbedömd

9,7

5,2

0,37

[0,27-0,54]

p<0,0001

Bästa responsfrekvens

(CR/PR)

58,1%

14,9%

 

p<0,0001

Överlevnad (månader)

19,3

19,5

1,04

[0,65-1,68]

p=0,8702

Uppdaterad analys

(62% mognad av överlevnadsdata)

(n=173)

Sista datum för datainsamling: april 2012

 

n=86

n=87

  

PFS (median i månader)

10,4

5,1

0,34

[0,23-0,49]

p<0,0001

Överlevnad*** (månader)

22,9

20,8

0,93

[0,64-1,36]

p=0,7149

CR=komplett respons; PR=partiell respons

*En 58% riskreduktion av sjukdomsprogression eller död observerades

**Övergripande konkordans mellan bedömning av prövare och oberoende kommitté var 70%

***En hög andel crossover observerades med 82% av patienterna i kemoterapigruppen som fick efterföljande behandling med en EGFR tyrosinkinashämmare och alla förutom 2 av dessa patienter fick efterföljande Tarceva.


- Underhållsbehandling av NSCLC efter första linjens kemoterapi (Tarceva administrerat som monoterapi)

Effekt och säkerhet för Tarceva som underhållsbehandling efter första linjens kemoterapi vid NSCLC undersöktes i en randomiserad, dubbelblind, placebokontrollerad studie (BO18192, SATURN). Denna studie utfördes med 889 patienter med lokalt avancerad eller metastaserande NSCLC som inte progredierat efter 4 cykler med platinabaserad kombinationskemoterapi. Patienterna randomiserades 1:1 för att få Tarceva 150 mg eller placebo peroralt en gång dagligen till sjukdomsprogression. Den primära effektvariabeln inkluderade progressionsfri överlevnad hos alla patienter. Demografiska data och sjukdomskaraktäristik före behandlingsstart var välbalanserat mellan de två behandlingsgrupperna. Patienter med ECOG PS>1, signifikanta co-morbiditeter i lever eller njure inkluderades inte i studien.


I denna studie visade den totala populationen en fördel för den primära effektvariabeln PFS (HR=0,71 p<0,0001) och den sekundära effektvariabeln OS (HR=0,81 p=0,0088). Den största fördelen observerades emellertid i en fördefinierad explorativ analys hos patienter med EGFR-aktiverande mutationer (n=49) som visade en betydande fördel för PFS (HR=0,10, 95% KI, 0,04 till 0,25; p<0,0001) och en HR för överlevnad på 0,83 (95% KI, 0,34 till 2,02). 67% av patienterna som fick placebo i den EGFR-mutationspositiva subgruppen erhöll en EGFR-TKI i andra eller senare linjens behandling.


Studien BO25460 (IUNO) utfördes på 643 patienter med avancerad NSCLC vars tumörer inte hade en EGFR-aktiverande mutation (exon 19 deletion eller exon 21 L858R mutation) och som inte fått sjukdomsprogression efter fyra cykler med platinabaserad kemoterapi.


Syftet med studien var att jämföra överlevnad vid första linjens underhållsbehandling med erlotinib jämfört med erlotinib administrerat vid tiden för sjukdomsprogression. Studien uppfyllde inte den primära effektvariabeln. Överlevnad med Tarceva i första linjens underhållsbehandling var inte bättre än Tarceva som andra linjes behandling hos patienter vars tumör inte hade en EGFR-aktiverande mutation (HR=1,02, 95% KI, 0,85 till 1,22, p=0,82). Den sekundära effektvariabeln PFS visade ingen skillnad mellan Tarceva och placebo vid underhållsbehandling (HR=0,94, 95% KI, 0,80 till 1,11; p=0,48).


Baserat på data från studien BO25460 (IUNO) rekommenderas inte Tarceva som första linjens underhållsbehandling hos patienter utan en EGFR-aktiverande mutation.


- Behandling av NSCLC efter svikt på minst en tidigare kemoterapiregim (Tarceva administrerat som monoterapi)

Effekten och säkerheten av Tarceva som andra/tredje linjens behandling visades i en randomiserad, dubbelblind, placebokontrollerad studie (BR.21) med 731 patienter med lokalt avancerad eller metastaserad icke-småcellig lungcancer som sviktat på minst en kemoterapibehandling. Patienterna randomiserades 2:1 till behandling med Tarceva 150 mg eller placebo oralt en gång dagligen. Studiens effektmått inkluderade överlevnad, progressionsfri överlevnad (PFS), responsfrekvens, responsduration, tid till försämring av lungcancerrelaterade symtom (hosta, dyspné och smärta) och säkerhet. Det primära effektmåttet var överlevnad.


Demografiska karakteristika var väl balanserade mellan de två behandlingsgrupperna. Ungefär två tredjedelar av patienterna var män och ca en tredjedel hade ett värde på ECOG performance status (PS) på 2 vid inklusion i studien och 9 % hade ett ECOG PS på 3 vid inklusion. Nittiotre procent och 92 % av alla patienter i Tarceva- respektive placebogruppen hade tidigare erhållit platinainnehållande behandling och 36 % respektive 37 % av patienterna hade tidigare erhållit taxanbehandling.


Det justerade hazard ratio (HR) för död i Tarcevagruppen jämfört med placebogruppen var 0,73 (95 % konfidensintervall [KI], 0,60 till 0,87) (p = 0,001). Andelen patienter som levde vid 12 månader var 31,2 % för Tarcevagruppen respektive 21,5 % för placebogruppen. Medianöverlevnaden var 6,7 månader i Tarcevagruppen (95 % KI, 5,5 till 7,8 månader) jämfört med 4,7 månader i placebogruppen (95 % KI, 4,1 till 6,3 månader).


Effekten på överlevnad undersöktes för olika patientundergrupper. Tarcevas effekt på överlevnad var jämförbar hos patienter med ett performance status (ECOG) vid studiestart på 2-3 (HR = 0,77, 95% KI 0,6-1,0) eller 0-1 (HR = 0,73, 95 % KI 0,6-0,9), hos manliga patienter (HR = 0,76, 95 % KI 0,6-0,9) eller kvinnliga patienter (HR = 0,80, 95 % KI 0,6-1,1), hos patienter yngre än 65 år (HR = 0,75, 95 % KI 0,6-0,9) eller äldre patienter (HR = 0,79, 95 % KI 0,6-1,0), hos patienter med en tidigare behandling (HR = 0,76, 95 % KI 0,6-1,0) eller fler än en tidigare behandling (HR = 0,75, 95 % KI 0,6-1,0), hos kaukasiska patienter (HR = 0,79, 95 % KI 0,6-1,0) eller asiatiska patienter (HR = 0,61, 95 % KI 0,4-1,0), hos patienter med adenokarcinom (HR = 0,71, 95 % KI 0,6-0,9) eller skivepitelcancer (HR = 0,67, 95 % KI 0,5-0,9), men inte hos patienter med andra histologier (HR = 1,04, 95 % KI 0,7-1,5), patienter med sjukdom av stadium IV vid diagnos (HR = 0,92, 95 % KI 0,7-1,2) eller sjukdom lägre än stadium IV vid diagnos (HR = 0,65, 95 % KI 0,5-0,8). Patienter som aldrig hade rökt hade en avsevärt större fördel av erlotinib (HR för överlevnad = 0,42, 95 % KI 0,28-0,64) jämfört med nuvarande eller tidigare rökare (HR = 0,87, 95 % KI 0,71-1,05).

Hos de 45 % av patienterna vars EGFR-uttryck var känt var hazard ratio 0,68 (95 % KI 0,49-0,94) för patienter med EGFR-positiva tumörer och 0,93 (95 % KI 0,63-1,36) för patienter med EGFR-negativa tumörer (bestämt med en standardiserad immunhistokemisk metod [EGFR pharmDx] som definierade EGFR-negativitet som färgning av mindre än 10 % av tumörcellerna). Hos de återstående 55 % av patienterna med okänt EGFR-uttryck var hazard ratio 0,77 (95 % KI 0,61-0,98).


Medianvärdet för PFS var 9,7 veckor i Tarcevagruppen (95 % KI, 8,4 till 12,4 veckor) jämfört med 8,0 veckor i placebogruppen (95 % KI, 7,9 till 8,1 veckor).


Objektiv responsfrekvens med RECIST var 8,9 % (95 % KI, 6,4 till 12,0) i Tarcevagruppen. De första 330 patienterna utvärderades centralt (responsfrekvens 6,2 %); 401 patienter utvärderades av prövaren (responsfrekvens 11,2 %).

Medianvärdet för responsduration var 34,3 veckor, och varierade mellan 9,7 till 57,6+ veckor. Andelen patienter som upplevde komplett respons, partiell respons eller stabil sjukdom var 44,0 % för Tarcevagruppen respektive 25,7 % för placebogruppen (p = 0,004).


En överlevnadsfördel av Tarceva observerades också hos patienter som inte fick något objektivt tumörsvar (med RECIST). Detta verifierades med ett hazard ratio för död på 0,82 (95 % KI, 0,68 till 0,99) för de patienter vars bästa respons var stabil sjukdom eller progredierande sjukdom.


Tarceva medförde symtomförbättringar genom att signifikant förlänga tid till försämring av hosta, dyspné och smärta jämfört med placebo.


I en dubbelblind, randomiserad fas III studie (MO22162, CURRENTS) som jämförde två doser av Tarceva (300 mg jämfört med 150 mg) hos rökare (i medel 38 förpackningar per år) med lokalt avancerad eller metastaserande NSCLC i andra linjen efter svikt på kemoterapi, visade 300 mg-dosen av Tarceva ingen fördel gällande progressionsfri överlevnad jämfört med den rekommenderade dosen (7,00 veckor jämfört med 6,86 veckor).


Alla sekundära effektmått överensstämde med det primära effektmåttet och ingen skillnad i överlevnad upptäcktes mellan patienter som behandlats med erlotinib 300 mg och 150 mg dagligen (HR 1,03, 95% KI 0,80 till 1.32). Säkerhetsdata var jämförbara mellan doserna på 300 mg och 150 mg. Det förekom emellertid en numerisk ökning i incidensen av hudutslag, interstitiell lungsjukdom och diarré hos patienter som fick den högre dosen av erlotinib. Baserat på data från CURRENTS-studien sågs inga bevis på någon fördel med en högre erlotinibdos än 300 mg när det jämfördes med den rekommenderade dosen på 150 mg hos aktiva rökare.


Patienterna i denna studie valdes inte baserat på EGFR-mutationsstatus. Se avsnitt Dosering, Varningar och försiktighet, Interaktioner och Farmakokinetik.


- Pankreascancer (Tarceva administrerad tillsammans med gemcitabin i studie PA.3)


Effekt och säkerhet av Tarceva i kombination med gemcitabin som första linjens behandling utvärderades i en randomiserad, dubbelblind, placebokontrollerad studie hos patienter med lokalt avancerad, icke-resecerbar eller metastaserad pankreascancer. Patienter randomiserades till Tarceva eller placebo en gång dagligen enligt ett kontinuerligt schema plus gemcitabin intravenöst (1000 mg/m2, behandlingscykel 1 – dag 1, 8, 15, 22, 29, 36 och 43 i en 8-veckorscykel; behandlingscykel 2 och efterföljande cykler – dag 1, 8 och 15 i en 4-veckorscykel [godkänd dosering och doseringsschema vid pankreascancer, se gemcitabins produktresumé]). Tarceva eller placebo intogs oralt en gång dagligen till sjukdomsprogress eller oacceptabel toxicitet. Primärt effektmått var överlevnad.


Demografi och sjukdomskarakteristika för patienterna var vid studiestart likvärdiga mellan de två behandlingsgrupperna, 100 mg Tarceva plus gemcitabin eller placebo plus gemcitabin, förutom en något större andel kvinnor i gruppen erlotinib/gemcitabin jämfört med placebo/gemcitabin:


Vid studiestart

Tarceva

Placebo

Kvinnor

51 %

44 %

ECOG performance status (PS) = 0 vid studiestart

31 %

32 %

ECOG performance status (PS) = 1 vid studiestart

51 %

51 %

ECOG performance status (PS) = 2 vid studiestart

17 %

17 %

Metastaserad sjukdom vid studiestart

77 %

76 %

Överlevnad utvärderades i ”intent-to-treat”-populationen baserad på uppföljande överlevnadsdata. Resultaten presenteras i tabellen nedan (resultaten för patientgrupperna med metastaserad och lokalt avancerad sjukdom är erhållna från en explorativ subgruppsanalys).


Utfall

Tarceva

(mån)

Placebo

(mån)

Δ

(mån)

KI av Δ

HR

KI av HR

P-

värde

Totala patientpopulationen

Medianöverlevnad

6,4

6,0

0,41

-0,54-1,64

0,82

0,69-0,98

0,028

Medelöverlevnad

8,8

7,6

1,16

-0,05-2,34

Patientpopulation med metastaserad sjukdom

Medianöverlevnad

5,9

5,1

0,87

-0,26-1,56

0,80

0,66-0,98

0,029

Medelöverlevnad

8,1

6,7

1,43

0,17-2,66

Patientpopulation med lokalt avancerad sjukdom

Medianöverlevnad

8,5

8,2

0,36

-2,43-2,96

0,93

0,65-1,35

0,713

Medelöverlevnad

10,7

10,5

0,19

-2,43-2,69


Diagram 1

Diagram 2


I en ”post-hoc”-analys kan patienter med god klinisk status vid studiestart (låg smärtintensitet, god livskvalitet (QoL) och bra PS) erhålla större fördel av Tarceva. Fördelen påverkas framförallt av låga smärtintensitetspoäng.


I en ”post-hoc”-analys hade patienter som utvecklade hudutslag en längre överlevnad jämfört med patienter som inte utvecklade hudutslag (medelöverlevnad 7,2 månader jämfört med 5 månader, HR:0,61). 90% av patienterna som behandlades med Tarceva utvecklade hudutslag inom de första 44 dagarna. Mediantid för utveckling av hudutslag var 10 dagar.


Pediatrisk population

Europeiska läkemedelsmyndigheten har tagit bort kravet att skicka in studieresultat med Tarceva för alla undergrupper av den pediatriska populationen inom icke småcelling lungcancer och pankreascancer, (se Dosering för information om pediatrisk användning).

Farmakokinetik

Absorption

Vid oral administrering uppnås maximala plasmakoncentrationer av erlotinib efter ca 4 timmar. En studie på normala friska frivilliga försökspersoner gav en uppskattning av den absoluta biotillgängligheten till 59 %. Exponeringen efter en oral dos kan ökas av föda.


Distribution

Medelvärdet för den skenbara distributionsvolymen av erlotinib är 232 l och hos människa distribueras erlotinib in i tumörvävnad. I en studie på 4 patienter (3 med icke-småcellig lungcancer och 1 med larynxcancer) som fick dagliga orala doser av 150 mg Tarceva, visade tumörprover från kirurgiska snitt tagna på dag 9 av behandlingen att erlotinibkoncentrationerna i tumör i genomsnitt var 1,185 ng/g av vävnaden. Detta motsvarar ett totalt genomsnitt på 63 % (intervall 5-161 %) av observerade maximala plasmakoncentrationer vid steady-state. De primära aktiva metaboliterna fanns i tumör med genomsnittliga koncentrationer av 160 ng/g vävnad, vilket motsvarade ett totalt genomsnitt på 113 % (intervall 88-130 %) av de observerade maximala plasmakoncentrationerna vid steady-state. Plasmaproteinbindningen är ca 95 %. Erlotinib binds till serumalbumin och alfa-1-syra glykoprotein (AAG).


Metabolism

Hos människa metaboliseras erlotinib i levern av levercytokromer, framförallt av CYP3A4 och i mindre utsträckning av CYP1A2. Extrahepatisk metabolism av CYP3A4 i tarm, CYP1A1 i lunga och 1B1 i tumörvävnad bidrar potentiellt till den metaboliska eliminationen av erlotinib.


Det finns tre huvudsakliga metaboliseringsvägar identifierade: 1) O-demetylering av någon av sidokedjorna eller båda, följt av oxidering till karboxylsyror; 2) oxidering av acetylendelen följt av hydrolys till arylkarboxylsyra; och 3) aromatisk hydroxylering av fenyl-acetylendelen. De primära metaboliterna OSI-420 och OSI-413 av erlotinib, vilka produceras genom O-demetylering av någon av sidokedjorna, har jämförbar aktivitet med erlotinib i prekliniska in vitro analyser och in vivo tumörmodeller. I plasma är deras nivåer <10 % av erlotinibs och uppvisar en likvärdig farmakokinetik som erlotinib.


Eliminering

Erlotinib elimineras huvudsakligen som metaboliter via faeces (>90 %) och elimination via njuren svarar endast för en liten mängd (ca 9 %) av en oral dos. Mindre än 2 % av den oralt givna dosen utsöndras som modersubstans. En populationsfarmakokinetisk analys på 591 patienter som enbart fick Tarceva visar ett medelvärde på skenbart clearance på 4,47 l/timme med ett medianvärde för halveringstiden på 36,2 timmar. Tiden för att uppnå plasmakoncentrationer vid steady-state förväntas därför vara ca 7-8 dagar.


Farmakokinetik för särskilda patientgrupper

Baserat på populationsfarmakokinetisk analys observerades inget kliniskt signifikant samband mellan skenbart clearance och patientens ålder, kroppsvikt, kön eller etnicitet. Patientfaktorer som korrelerade med erlotinibs farmakokinetik var totalt serumbilirubin, AAG och rökning. Förhöjda serumkoncentrationer av totalt bilirubin och AAG förknippades med ett reducerat clearance av erlotinib. Den kliniska relevansen av dessa skillnader är oklar. Rökare hade dock ett förhöjt clearance av erlotinib. Detta bekräftades i en farmakokinetisk studie där friska försökspersoner som var icke-rökare respektive cigarettrökare fick en oral singeldos av 150 mg erlotinib. Det geometriska medelvärdet för Cmax var 1056 ng/ml hos icke-rökarna och 689 ng/ml hos rökarna och kvoten mellan icke-rökare och rökare var i medeltal 65,2 % (95 % KI: 44,3 till 95,9, p=0,031). Det geometriska medelvärdet för AUC0-inf var 18726 ng•h/ml för icke-rökarna och 6718 ng•h/ml för rökarna och kvoten var i medeltal 35,9 % (95 % KI: 23,7 till 54,3, p<0,0001). Det geometriska medelvärdet för C24tim var 288 ng/ml för icke-rökarna och 34,8 ng/ml för rökarna och kvoten var i medeltal 12,1 % (95 % KI: 4,82 till 30,2, p=0,0001).

I den pivotala fas III-studien på icke-småcellig lungcancer uppnådde nuvarande rökare ett dalvärde i plasmakoncentration vid steady state på 0,65 µg/ml (n=16) vilket var ungefär hälften så mycket som hos tidigare rökare eller patienter som aldrig rökt (1,28 µg/ml, n=108). Denna effekt åtföljdes av en 24 %-ig ökning av skenbar plasmaclearance för erlotinib. I en dos-eskaleringsstudie i fas I hos nuvarande rökande patienter med icke-småcellig lungcancer, visade farmakokinetiska analyser en ökning av erlotinibexponeringen vid steady state som var proportionell mot given dos av Tarceva från 150 mg till den maximalt tolererade dosen 300 mg. Dalvärdet i plasmakoncentration vid steady state var 1,22 µg/ml (n=17) vid dosen 300 mg hos nuvarande rökare i denna studie. Se avsnitt Dosering, Varningar och försiktighet, Interaktioner och Farmakodynamik. Baserat på resultaten från farmakokinetiska studier bör rökare rådas att sluta röka under behandling med Tarceva eftersom plasmakoncentrationerna annars kan reduceras.


Baserat på populationsfarmakokinetisk analys föreföll närvaro av opoider medföra en ökning av exponeringen med ca 11 %.


En andra populationsfarmakokinetisk analys utfördes och omfattade erlotinibdata från 204 patienter med pankreascancer som erhöll erlotinib plus gemcitabin. Denna analys visade att de kovariater som påverkade erlotinibs clearance hos patienter från pankreascancerstudien var mycket lika de som sågs i den tidigare farmakokinetiska analysen där erlotinib gavs som monoterapi. Inga nya kovariateffekter identifierades. Samtidig behandling med gemcitabin hade ingen effekt på erlotinibs plasmaclearance.


Pediatrisk population

Det finns inga särskilda studier på pediatriska patienter.


Äldre population

Det finns inga särskilda studier på äldre patienter.


Nedsatt leverfunktion

Erlotinib elimineras till största delen via levern. Hos patienter med solida tumörer och med måttligt nedsatt leverfunktion (Child-Pugh score 7-9) var det geometriska medelvärdet för erlotinib AUC0-t och Cmax 27000 ng•h/ml respektive 805 ng/ml jämfört med 29300 ng•h/ml respektive 1090 ng/ml hos patienter med adekvat leverfunktion inklusive patienter med primär levercancer eller levermetastaser. Även om Cmax var statistiskt signifikant lägre hos patienter med måttligt nedsatt leverfunktion anses denna skillnad inte kliniskt relevant. Det finns inga tillgängliga data på hur gravt nedsatt leverfunktion påverkar erlotinibs farmakokinetik. I populationsfarmakokinetisk analys förknippades förhöjda nivåer av totalt bilirubin med ett långsammare clearance av erlotinib.


Nedsatt njurfunktion

Erlotinib och dess metaboliter utsöndras inte till någon större del via njuren, eftersom mindre än 9 % av en singeldos utsöndras i urinen. I populationsfarmakokinetisk analys observerades inget kliniskt signifikant samband mellan clearance av erlotinib och kreatininclearance, men det finns inga data tillgängliga för patienter med kreatininclearance <15 ml/min.

Prekliniska uppgifter

De effekter av upprepad dosering som observerades i minst ett djurslag eller studie inkluderade effekter på hornhinnan (atrofi, ulceration), hud (follikulär degeneration och inflammation, rodnad och alopeci), äggstockar (atrofi), lever (levernekros), njure (renal papillär nekros och tubulär utvidgning) och magtarmkanalen (fördröjd magtömning och diarré). Antalet röda blodkroppar var sänkt och antalet vita blodkroppar, framförallt neutrofiler, var förhöjt. Behandlingsrelaterade stegringar av ALAT, ASAT och bilirubin sågs. Dessa fynd observerades vid exponeringar som väl understeg kliniskt relevanta exponeringar.


Baserat på verkningsmekanismen kan erlotinib vara teratogent. Data från reproduktionstoxikologiska tester på råtta och kanin vid doser nära den maximalt tolerabla dosen och/eller maternellt toxiska doser visade reproduktionstoxikologiska effekter (embryotoxicitet på råtta, embryoresorption och fostertoxicitet på kanin) och utvecklingstoxikologiska effekter (minskning av tillväxt och överlevnad hos råtta), men var inte teratogent och påverkade inte fertiliteten. Dessa fynd observerades vid kliniskt relevanta exponeringar.


Erlotinib uppvisade negativa resultat i konventionella genotoxicitetsstudier. Karcinogenicitetsstudier med erlotinib under två år med råtta och mus var negativa upp till exponeringar överstigande human terapeutisk exponering (upp till 2-faldigt respektive 10-faldigt högre, baserat på Cmax och /eller AUC.


En lindrig fototoxisk hudreaktion observerades hos råtta efter UV-strålning.

Innehåll

En filmdragerad tablett innehåller 25, 100 respektive 150 mg erlotinib (som erlotinibhydroklorid).


Hjälpämnen

Varje filmdragerad tablett innehåller 27,43, 69,21 respektive 103,82 mg laktosmonohydrat.


Tablettkärna

Laktosmonohydrat, mikrokristallin cellulosa (E460), natriumstärkelseglykolat Typ A, natriumlaurylsulfat, magnesiumstearat (E470b)


Tabletthölje

Hydroxipropylcellulosa (E463), titandioxid (E171), makrogol, hypromellos (E464)

Miljöpåverkan (Läs mer om miljöpåverkan)

Erlotinib

Miljörisk: Användning av erlotinib har bedömts medföra försumbar risk för miljöpåverkan.
Nedbrytning: Erlotinib är potentiellt persistent.
Bioackumulering: Erlotinib har låg potential att bioackumuleras.


Läs mer

Detaljerad miljöinformation

Identification and characterisation

Chemical name: Erlotinib hydrochloride

CAS number: 183319-69-9 [1]

Molecular weight: 429.9 [1]

Remark: -

Brand name: Tarceva [1]


Physico-chemical properties

Aqueous solubility 810 mg/l [1]

Dissociation constant, pKa 5.7 (base) [1]

Melting point 228–238 °C, with partial decomposition [1]

Vapour pressure 7.9*E–09 Pa QSAR

Boiling point ND

KH 2.1*E-06 – 8.6*E-11 atm*m3/mol QSAR

QSAR = QSAR-modelled (EPISuite, SPARC, ACD Solaris)


Predicted Environmental Concentration (PEC)

PEC is calculated according to the formula:

PEC (μg/L) = (A x 1'000'000'000 x (100-R)) / (365 x P x V x D x 100) = 1.5 x 10-6 x A x (100 - R) = 0.00133 μg/L


Where:

A Sold quantity = 8.88261 kg/y (total sold amout API in Sweden year 2017, data from IQVIA)

R Removal rate = 0 % Default [2]

P Population of Sweden = 9000000

V Volume of Wastewater = 200 l/day Default [2]

D Factor for Dilution = 10 Default [2]


Predicted No Effect Concentration (PNEC)

Ecotoxicological studies

Green alga (Pseudokirchneriella subcapitata): [3]

ErC50 72 h (growth rate) >100 mg/l nominal concentration (OECD 201)

EbC50 72 h (biomass) >100 mg/l nominal concentration (OECD 201)

NOEC 72 h = 1.39 mg/l (OECD 201)


Water-flea (Daphnia magna): [4]

EC50 48 h (immobilisation) >100 mg/l (OECD 202)

NOEC 48 h (immobilisation) = 0.7 mg/l (OECD 202)


Water-flea (Daphnia magna): [5]

21 d NOEC (overall) = 0.6 mg/l (OECD 211)


Zebra fish (Danio rerio): [6]

LC50 96 h (mortality) >100 mg/l (OECD 203)

NOEC 96 h (mortality) = 100 mg/l (OECD 203)


Zebra fish (Danio rerio): [7]

36 d NOEC (mortality) = 0.56 mg/l (OECD 210)


Micro-organisms (activated sludge):

3 h NOEC = 1000 mg/l (OECD 209) [8]


PNEC Derivation

The PNEC is based on the following data:

PNEC (mg/l) = lowest chronic NOEC/10, where 10 is the assessment factor used. A NOEC of 560 μg/l in the fish early life stage test has been used for this calculation.

PNEC = 560 / 10 = 56 μg/l


Environmental Risk Classification (PEC/PNEC Ratio)

PEC Predicted Environmental Concentration = 0.00133 μg/L

PNEC Predicted No Effect Concentration = 56 μg/L

Ratio PEC/PNEC = 0.000024


PEC/PNEC =0.00133/56 = 0.000024 for Erlotinib hydrochloride which justifies the phrase 'Use of Erlotinib hydrochloride has been considered to result in insignificant environmental risk.'


Degradation


Biotic Degradation

Ready biodegradability: [9]

0% after 28 days of incubation BOD/ThOD (OECD 301 C)


Inherent biodegradability: [10]

0% after 28 days of incubation BOD/ThOD (OECD 302 C)


Other degradation information: [11]

DT50 (water) = <2 d (OECD 308)

DT50 (total system) = 26–86 d (OECD 308)


Abiotic Degradation

Photodegradation: stable drug stability testing [1]

Hydrolysis: stable drug stability testing [1]


Erlotinib hydrochloride is not readily biodegradable; it is also not degradable in water/sediment systems. This justifies the phrase 'Erlotinib hydrochloride is potentially persistent.'


Bioaccumulation/Adsorption

logPOW = 2.98-3.53 (pH 4.9–6.5, 20 °C) (OECD 107) [12]

KOC (sediment) = 5693 l/kg (OECD 308 / OECD 301 C with artificial sediment) [11]

BCF = 7.8–10.1 l/kg (OECD 305) [13]


Erlotinib hydrochloride has low potential for bioaccumulation.


Excretion/metabolism

Erlotinib is mainly Phase-I-metabolised by hepatic cytochrome -P450 enzymes CYP3A4 and, to a lesser extent, CYP1A2 as well as by pulmonary CYP1A1. Excretion of Erlotinib and its metabolites in man is mainly (≥90%) by faecal and secondarily by urinary pathway. The median half-life of elimination on repeated once-daily administration in patients is approximately 36 hours. [14]


PBT/vPvB Assessment


P: Freshwater half-life <2 d [11]

Sediment half-life 86 y [11]

Persistence criteria fulfilled? Potentially P


B: BCF (experimental) 10.1 [13]

alternatively, base or acid?

alternatively, logDOW(p H 7)

Bioaccumulation criteria fulfilled? no significant bioaccumulation (BCF < 2000)


T: chronic NOEC < 0.01 mg/l? n not T [4][6]

CMR substance? n not CMR [1]

Endocrine-disrupting effects? n not ED

T criteria fulfilled? not T


PBT Assessment: not PBT


References

1. F. Hoffmann-La Roche Ltd. 2019. Safety Data Sheet for Tarceva, 05.03.2019; https://www.roche.com/sustainability/what_we_do/for_communities_and_environment/environment/safety_data_sheetsrow. htm

2. ECHA, European Chemicals Agency. 2008 Guidance on information requirements and chemical safety assessment. http://guidance.echa.europa.eu/docs/guidance_document/information_requirements_en.htm

3. Study Report: Solvias study no. L01-009453: Toxicity of Ro 50-8231/001 to Green Algae (Growth Inhibition Test), May 2002.

4. Study Report: Solvias study no. L01-009454: Acute Toxicity of Ro 50-8231/001 to Daphnia magna (Immobilisation Test), May 2002-

5. Study Report: ibacon study no. 39571221: Influence of Tarceva (Erlotinib) to Daphnia magna in a Reproduction Test, October 2008.

6. Study Report: Solvias study no. L01-009456: Acute Toxicity of Ro 50-8231/001 to Zebrafish (Danio rerio) under Semi-Static Conditions, May 2002.

7. Study Report: ibacon study no. 39573232: Toxicity of Tarceva (Erlotinib) to Zebrafish (Danio rerio ) in an Early-Life Stage Test, December 2008.

8. Study Report: RCC study no. A15996: Tarceva: toxicity to activated sludge in a respiration inhibition test, November 2005.

9. Study Report: SPL study no. 1384/019: OSI-774-01: Assessment of ready biodegradability in the Modified MITI Test (I), May 2003.

10. F. Hoffmann-La Roche Ltd. Tarceva – Oekotoxikologische Beurteilung Nr. E-03/01, June 2003.

11. Study Report: RCC study no. A15243: [14C]-Tarceva: Route and Rate of Degradation in Aerobic Aquatic Sediment Systems, June 2006.

12. Study Report: SPL study no. 1384/018: OSI-774-01: Determination of partition coefficient, September 2002.

13. Study Report: RCC study no. A13061: Flow-through Fish Test with [14C]-Tarceva in Rainbow Trout (Oncorhynchus mykiss), May 2006.

14. F. Hoffmann-La Roche Ltd. Erlotinib: Environmental Risk Assessment Summary, April 2018. https://www.roche.com/sustainability/environment/environmental-risk assessment-downloads.htm


Hållbarhet, förvaring och hantering

Inga särskilda förvaringsanvisningar.

Inga särskilda anvisningar för destruktion. Ej använt läkemedel och avfall ska kasseras enligt gällande anvisningar.

Förpackningsinformation

Filmdragerad tablett 25 mg Vit till gulaktig, rund, bikonvex filmdragerad tablett med "T 25" ingraverat på ena sidan.
30 styck blister, 4697:45, F
Filmdragerad tablett 100 mg Vit till gulaktig, rund, bikonvex filmdragerad tablett med "T 100" ingraverat på ena sidan
30 styck blister, 16323:41, F
Filmdragerad tablett 150 mg Vit till gulaktig, rund, bikonvex, filmdragerad tablett med "T 150" ingraverat på ena sidan
30 styck blister, 20101:49, F

Följande produkter har även parallelldistribuerade förpackningar:
Filmdragerad tablett 100 mg
Filmdragerad tablett 150 mg

Hitta direkt i texten
Av