Läs upp

Cookies

Den här webbplatsen använder så kallade cookies. Cookies är små textfiler som lagras i din dator och sparar information om olika val som du gjort på en webbsida – t ex språk, version och statistik – för att du inte ska behöva göra dessa val en gång till. Tekniken är etablerad sedan många år tillbaka och används idag på väldigt många webbplatser på Internet.

Du kan när som helst ändra cookieinställningarna för denna webbplats.

FASS logotyp
Receptbelagd

Peka på symbolerna och beteckningarna till vänster för en förklaring.

Företaget deltar inte i Fass, därför finns endast begränsad information om läkemedlet.

Logimax forte

(Parallellimporterat)
MiljöinformationReceptstatusFörmånsstatus
Paranova Läkemedel AB

Depottablett 10 mg/100 mg
Avregistreringsdatum: 2009-01-31 (Tillhandahålls ej)

Inga avvikelser.

Blodtryckssänkande medel

Visa information om det parallellimporterade läkemedlet
Aktiva substanser:
ATC-kod: C07FB02
För information om det avregistrerade läkemedlet omfattas av Läkemedelsförsäkringen, kontakta Läkemedelsförsäkringen.
Läs mer om avregistrerade läkemedel

Texten nedan gäller för:
Logimax® depottablett 5 mg/50 mg;

Logimax® forte depottablett 10 mg/100 mg

FASS-text: Denna text är avsedd för vårdpersonal.

Texten är baserad på produktresumé: 2018-05-24

Texten nedan hämtas från Fass-texten för Logimax® forte, AstraZeneca, förutom avsnitten Innehåll och Förpackningsinformation som avser Logimax forte, Paranova Läkemedel AB.

Indikationer

Hypertoni. Logimax och Logimax forte kan användas då behandling med β-blockerare eller kalciumantagonister av dihydropyridintyp i monoterapi ej givit tillräcklig effekt.

Kontraindikationer

  • Känd överkänslighet mot ingående ämnen eller andra dihydropyridiner eller β-blockerare

  • Graviditet

  • Akut hjärtinfarkt

  • Instabil angina pectoris

  • AV-block II och III

  • Hemodynamiskt signifikant hjärtklaffsobstruktion

  • Dynamiskt kardiellt utflödeshinder

  • Patienter med instabil icke kompenserad hjärtsvikt (lungödem, hypoperfusion eller hypotoni), och patienter med kontinuerlig eller intermittent inotrop terapi med β receptoragonism

  • Symtomgivande bradykardi

  • Sjuk sinusknuta (såvida inte en permanent pacemaker finns på plats)

  • Kardiogen chock

  • Svår perifer kärlsjukdom med gangränhot

Dosering

Doseringen är individuell. Startdosen baseras på erfarenhet från tidigare behandling med betareceptorblockerare eller kalciumantagonist. Depottabletten ges en gång per dygn, på morgonen, den skall sväljas med vätska och får ej delas, krossas eller tuggas. Depottabletten kan tas på fastande mage eller tillsammans med en lättare måltid med lågt fett- och kolhydratinnehåll.


Vuxna

En depottablett Logimax 5 mg/50 mg en gång per dag. Vid behov kan dosen fördubblas till en depottablett Logimax forte 10 mg/100 mg (eller två depottabletter Logimax 5mg/50 mg) en gång per dag.


Patienter med nedsatt njurfunktion

Nedsatt njurfunktion påverkar ej plasmakoncentrationen. Ingen dosjustering krävs.


Patienter med nedsatt leverfunktion

Dosjustering är vanligtvis inte nödvändig för patienter med levercirros eftersom metoprolol har låg proteinbindningsgrad (5-10%). Vid tecken på mycket gravt nedsatt leverfunktion (t ex shunt-opererade patienter) ska högre doser än Logimax (5 mg/50 mg) inte ges.


Äldre

En depottablett Logimax 5 mg/50 mg en gång per dag är vanligtvis tillräcklig. Vid behov kan dosen ökas till en depotablett Logimax forte 10 mg/100 mg (eller två depottabletter Logimax 5 mg/50 mg) dagligen.


Pediatriska patienter

På grund av bristande klinisk erfarenhet bör Logimax inte användas till pediatriska patienter.


Råd vid avslutande av behandling

Plötsligt utsättande av läkemedlet skall undvikas. Om möjligt bör utsättande av Logimax och Logimax forte därför ske med dosreduktion och/eller dosering varannan dag under 10-14 dagar. Under den perioden ska framför allt patienter med känd ischemisk hjärtsjukdom övervakas noga. Risken för hjärtinfarkt och plötslig död kan öka under utsättande av Logimax eller Logimax forte eller andra läkemedel som innehåller β-blockerare.


Specifika råd vid missade doser

Med de egenskaper som Logimax/Logimax forte depottabletter har är enstaka glömda doser av mindre betydelse.

Varningar och försiktighet

Fasta kombinationer av felodipin och metoprolol kan, liksom andra antihypertonimedel, förorsaka hypotoni. Detta kan leda till myokardischemi hos känsliga patienter.


Vid bronkialastma ska adekvat bronkdilaterande terapi (tabletter och/eller inhalation) ges samtidigt. Dosen av β2-stimulerare kan behöva ökas när behandling med Logimax påbörjats. Risken för att behandling med Logimax och Logimax forte ska interagera med β2-agonister är dock mindre än med konventionell tablettformulering av β1-selektiva blockerare.


Behandling med Logimax och Logimax forte kan påverka kolhydratmetabolismen eller dölja hypoglykemi, men risken är mindre än med konventionell tablettformulering av β1-selektiva blockerare och mycket mindre än med icke selektiva β-receptorblockerare.


Logimax och Logimax forte bör ej ges till patienter med latent eller manifest hjärtinsufficiens utan samtidig behandling av denna.


En befintlig måttlig störning i AV-överledningstid kan förvärras (eventuellt ledande till AV-block).


Logimax och Logimax forte bör ges med försiktighet vid svåra akuta sjukdomstillstånd med metabolisk acidos.


Intravenös administrering av kalciumantagonister av verapamiltyp ska inte ges till patienter som behandlas med Logimax eller Logimax forte.


Om patienter utvecklar uttalad bradykardi ska dosen Logimax och Logimax forte sänkas eller gradvis utsättas.


Logimax och Logimax forte kan förvärra symtom på försämrad perifer arteriell cirkulation.


Kombinationen av Logimax eller Logimax forte med potenta CYP3A4 hämmare och inducerare bör undvikas. Kombination med övriga CYP3A4 hämmare och inducerare kräver noggrann uppföljning av behandlingssvaret och biverkningsfrekvens (se Interaktioner).


Om Logimax och Logimax forte ges till patient med feokromocytom bör behandling med α-blockerare ges samtidigt.


Inför ett kirurgiskt ingrepp ska narkosläkaren informeras om att patienten står på Logimax eller Logimax forte. Det rekommenderas inte att sätta ut β-blockerarbehandling hos patienter som genomgår kirurgi.


Behandling med β-blockerare kan försvåra behandlingen av en anafylaktisk reaktion. Adrenalinbehandling i normaldos ger ej alltid förväntad terapeutisk effekt.


β1-selektiva receptorblockerare skall användas med försiktighet hos patienter med Prinzmetals angina.


Lindrig gingivalförstoring har rapporterats hos patienter med uttalad gingivit/parodontit. Förstoringen kan undvikas eller gå tillbaka med hjälp av noggrann tandhygien.


Logimax och Logimax forte innehåller laktos. Patienter med något av följande sällsynta ärftliga tillstånd bör inte använda Logimax och Logimax forte: galaktosintolerans, total laktasbrist eller glukos-galaktosmalabsorption.


Logimax och Logimax forte innehåller makrogolglycerolhydroxistearat som kan ge magbesvär och diarré.

Interaktioner

Samtidig administrering av substanser som inverkar på cyto­krom P450-systemet kan påverka plasmakoncentrationen av såväl felodipin som metoprolol. Felodipin och metoprolol interagerar inte med varandra eftersom de utnyttjar olika isoenzymer av cytokrom P450.


Interaktioner med felodipin

Felodipin metaboliseras i levern av cytokrom P450 3A4 (CYP3A4). Felodipin är ett CYP3A4-substrat. Läkemedel som hämmar eller inducerar cytokrom P450 isoenzym 3A4 kan påverka plasmakoncentrationen av felodipin.


Interaktioner som leder till ökade plasmakoncentrationer av felodipin

CYP3A4-hämmare har visat sig orsaka ökade plasmakoncentrationer av felodipin och en kombination med en potent CYP3A4-hämmare bör därför undvikas.


Exempel:

Potenta CYP3A4-hämmare

- Itrakonazol

- Ketokonazol

- Anti-HIV/proteashämmare (t ex ritonavir)

Övriga CYP3A4-hämmare

- Cimetidin

- Erytromycin

- Vissa flavonoider som finns i grapefruktjuice


Vid samtidig administrering av itrakonazol ökade felodipin Cmax 8-faldigt och AUC 6-faldigt.

Vid samtidig administrering av erytromycin ökade felodipin Cmax och AUC ungefär 2,5-faldigt.

Administrering av felodipin i kombination med grapefruktjuice ökade felodipin Cmax och AUC cirka 2-faldigt.

Vid samtidig behandling med cimetidin och felodipin ökade Cmax och AUC för felodipin med ca 55%.


Interaktioner som leder till minskade plasmakoncentrationer av felodipin

CYP3A4-inducerare kan orsaka minskade plasmakoncentrationer av felodipin och en potent CYP3A4-inducerare bör därför undvikas.


Exempel:

- Fenytoin

- Karbamazepin

- Rifampicin

- Barbiturater

- Efavirenz

- Nevirapin

- Hypericum perforatum (johannesört)


Vid samtidig administrering av karbamazepin, fenytoin och fenobarbital sjönk felodipin AUC med 93% och Cmax med 82%.


Övriga interaktioner med felodipin:

Takrolimus: Felodipin kan öka koncentrationen av takrolimus. Vid samtidig användning ska serumkoncentrationen av takrolimus följas och takrolimusdosen kan behöva justeras.


Ciklosporin: Vid samtidig behandling med ciklosporin och felodipin ökade Cmax för felodipin med 150 % och AUC med ca 60 %. Felodipin påverkar däremot inte ciklosporins plasmakoncentration.


Interaktioner med metoprolol

Metoprolol är ett substrat för Cytokrom P450 isoenzym 2D6. Läkemedel som inducerar eller hämmar CYP2D6 kan påverka plasmakoncentrationen av metoprolol.


CYP2D6-hämmare kan orsaka en ökning av plasmakoncentrationen av metoprolol.


Exempel:

- Antiarytmika (till exempel kinidin, propafenon)

- Antihistaminer (till exempel difenhydramin)

- Histamin-2-receptorantagonister

- Antidepressiva (till exempel paroxetin, fluoxetin, sertralin)

- Antipsykotika

- Cox-2-hämmare (till exempel celecoxib)

- Antimykotika (till exempel terbinafin)


När propafenon insattes på fyra patienter, som redan behandlades med metoprolol, steg plasmakoncentrationerna av metoprolol 2-5-faldigt och två patienter fick typiska metoprololbiverkningar. Interaktionen bekräftades i försök på åtta friska försökspersoner.

Difenhydramin minskar (2,5 gånger) clearance av metoprolol till alfa-hydro­ximetoprolol hos snabba hydroxylerare via CYP2 D6.

Plasmakoncentrationen av metoprolol kan ökas av alkohol och hydralazin.

Plasmakoncentrationen av metoprolol sänks av rifampicin.


Övriga interaktioner med metoprolol:

Följande kombinationer med Logimax och Logimax forte kan kräva dosapassning:


Ganglieblockerande medel, MAO-hämmare, andra β-blockerare:

Patienter som samtidigt behandlas med Logimax eller Logimax forte och ganglieblockerande medel, andra β-receptorblockerare (t ex ögon­droppar), eller MAO-hämmare bör hållas under noggrann övervakning.


Klonidin: Om samtidig behandling med klonidin ska avslutas ska Logimax och Logimax forte sättas ut flera dagar före klonidin.


Kalciumantagonister: Ökad negativ inotrop och kronotrop effekt kan inträffa om Logimax och Logimax forte ges tillsammans med kalciumantagonister av verpamil- eller diltiazemtyp.

Intravenös behandling med kalciumblockerare av verapamiltyp ska inte ges tillsammans med Logimax och Logimax forte.


Antiarytmika: Logimax och Logimax forte kan öka de negativa inotropa och dromotropa effekterna av antiarytmika (av kinidintyp och amiodaron).


Digitalisglykosider: Digitalisglykosider tillsammans med β-receptorblockerare, kan öka den atrioventrikulära överledningstiden och förorsaka bradykardi.


Inhalationsanestetika: Inhalationsanestetika förstärker den kardiodepressiva effekten hos patienter, som behandlas med Logimax och Logimax forte.


Prostaglandinsyntetashämmare: Samtidig behandling med indometacin eller andra prostaglandinsyntetashämmande läkemedel kan minska den blodtryckssänkande effekten av Logimax och Logimax forte.


Adrenalin: Under vissa förhållanden när adrenalin administreras till patienter behandlade med β-blockerare kan uttalad hypertension och bradykardi inträffa. Kardioselektiva β-blockerare interfererar mycket mindre med blodtryckskontroll än icke-selektiva β-blockerare.


Perorala antidiabetika: Dosen av perorala antidiabetika kan behöva justeras för patienter som får Logimax och Logimax forte.


Fenylpropanolamin: Fenylpropanolamin (norefedrin) i engångsdoser på 50 mg kan öka det diastoliska blodtrycket till patologiska värden hos friska försökspersoner. Propranolol motverkar i allmänhet den av fenylpropanolamin utlösta blodtrycksstegringen. β-receptorblockerare kan emellertid utlösa paradoxala hypertensiva reaktioner hos patienter som tar stora doser fenylpropanolamin. Hypertensiva kriser under behandling med enbart fenylpropanolamin har beskrivits i ett par fall.

Graviditet  (Läs mer om graviditet)

Kategori  IVb.

Logimax och Logimax forte ska inte ges under graviditet.

Amning  (Läs mer om amning)

Grupp  C.

Felodipin passerar över i modersmjölk. Om den ammande modern använder terapeutiska doser felodipin påverkas troligen inte barnet.

β-blockerare kan orsaka bieffekter såsom bradykardi hos fostret och hos det nyfödda och ammade barnet. Mängden metoprolol som barnet får via bröstmjölk tycks emellertid vara försumbar vad beträffar β-blockerande effekt hos barnet om modern behandlas med metoprolol inom normalt terapeutiskt dosintervall.

Trafik

Då yrsel och trötthet kan förekomma vid behandlingen bör detta beaktas när skärpt uppmärksamhet krävs t.ex. vid bilkörning eller användning av maskiner. Patienten måste själv bedöma hur han/hon reagerar på Logimax och Logimax forte.

Biverkningar

Logimax och Logimax forte tolereras väl och biverkningar har i allmänhet varit milda och reversibla.

De vanligaste biverkningarna, som rapporterats i kliniska studier med Logimax och Logimax forte, är huvudvärk, ankelsvullnad, ansiktsrodnad, yrsel, illamående och trötthet. De flesta av dessa effekter härrör från felodipins vasodilaterande egenskaper, de är vanligen dosberoende och uppträder i början av behandlingen eller vid höjning av dosen. Om de uppträder är de vanligen övergående och minskar över tid.


Biverkningar tabellerade nedan är rapporterade från kliniska studier och efter marknadsföring av de enskilda aktiva substanserna.


Följande definitioner av frekvens används:

Mycket vanliga ≥1/10

Vanliga ≥1/100, <1/10

Mindre vanliga ≥1/1 000, <1/100

Sällsynta ≥1/10 000, <1/1 000

Mycket sällsynta <1/10 000


Tabell 1. Felodipin

Organsystem

Frekvens

Läkemedelsbiverkning

Centrala och perifera nervsystemet

Vanliga

Huvudvärk

Mindre vanliga

Yrsel, parestesier

Hjärtat

Mindre vanliga

Takykardi, hjärtklappning

Blodkärl

Vanliga

Rodnad

Mindre vanliga

Hypotoni

Sällsynta

Synkope

Magtarmkanalen

Mindre vanliga

Illamående, buksmärta

Sällsynta

Kräkningar

Mycket sällsynta

Gingival hyperplasi, gingivit

Lever och gallvägar

Mycket sällsynta

Förhöjda leverenzymer

Hud och subkutan vävnad

Mindre vanliga

Utslag, klåda

Sällsynta

Urticaria

Mycket sällsynta

Ljuskänslighets­reaktioner, leukocytoklastisk vaskulit

Muskuloskeletala systemet och bindväv

Sällsynta

Artralgi, myalgi

Njurar och urinvägar

Mycket sällsynta

Pollakisuri

Reproduktionsorgan och bröstkörtel

Sällsynta

Impotens/sexuell dysfunktion

Allmänna symtom och/eller symtom på administreringsstället

Mycket vanliga

Perifert ödem

Mindre vanliga

Trötthet

Mycket sällsynta

Överkänslighets­reaktioner, till exempel angioödem, feber



Tabell 2. Metoprolol

Organsystem

Frekvens

Läkemedelsbiverkning

Blodet och lymfsystemet

Mycket sällsynta

Trombocytopeni

Metabolism och nutrition

Mindre vanliga

Viktökning

Psykiska störningar

Mindre vanliga

Depression, nedsatt koncentrationsförmåga, mardrömmar, somnolens eller insomni

Sällsynta

Nervositet, ångest

Mycket sällsynta

Amnesi/försämrat minne, förvirring, hallucinationer

Centrala och perifera nervsystemet

Vanliga

Yrsel, huvudvärk

Mindre vanliga

Parestesier

Mycket sällsynta

Smakförändringar

Ögon

Sällsynta

Synrubbningar, torra och/eller irriterade ögon, konjunktivit

Öron och balansorgan

Mycket sällsynta

Tinnitus

Hjärtat

Vanliga

Bradykardi, hjärtklappning

Mindre vanliga

Försämring av symtomen på hjärtsvikt, första gradens hjärtblock, prekardialsmärta

Sällsynta

Retledningsstörningar i hjärtat, hjärtarytmier

Blodkärl

Vanliga

Posturala störningar (mycket sällan med synkope), kalla händer och fötter

Mycket sällsynta

Gangrän hos patienter med svåra perifera cirkulationsrubbningar

Andningsvägar, bröstkorg och mediastinum

Vanliga

Dyspné vid ansträngning

Mindre vanliga

Bronkospasm

Sällsynta

Rinit

Magtarmkanalen

Vanliga

Illamående, buksmärta, diarré, förstoppning

Mindre vanliga

Kräkningar

Sällsynta

Muntorrhet

Lever och gallvägar

Sällsynta

Onormala leverfunktionstester

Mycket sällsynta

Hepatit

Hud och subkutan vävnad

Mindre vanliga

Utslag (i form av psoriasisliknande urtikaria och dystrofiska hudlesioner), ökad svettning

Sällsynta

Håravfall

Mycket sällsynta

Ljuskänslighets­reaktioner, förvärrad psoriasis

Muskuloskeletala systemet och bindväv

Mindre vanliga

Muskelkramper

Mycket sällsynta

Artralgi

Reproduktionsorgan och bröstkörtel

Sällsynta

Impotens/sexuell dysfunktion

Allmänna symtom och/eller symtom vid administreringsstället

Mycket vanliga

Trötthet

Mindre vanliga

Ödem

Överdosering

Symtom

Symtom på överdosering kan omfatta hypotoni, hjärtinsufficiens, bradykardi och bradyarytmi, retledningsstörningar i hjärtat, förändrat vaskulärt motstånd och bronkospasm.


Behandling

Vård bör ges på en enhet som kan erbjuda lämpliga stödåtgärder, övervakning och tillsyn.


Om det är motiverat kan ventrikelsköljning och/eller aktivt kol ges.


Atropin, adrenoceptorstimulerande läkemedel eller pacemaker för behandling av bradykardi och retledningsstörningar.


Hypotoni, akut hjärtsvikt och chock kan behandlas med lämplig volymexpansion, injektion av glukagon (följd av en intravenös infusion av glukagon om det behövs), intravenös administrering av adrenoceptorstimulerande läkemedel såsom dobutamin, med tillägg av α1-receptoragonister vid vasodilatation. Intravenös användning av Ca2+ kan också övervägas.


Bronkospasm kan vanligtvis hävas med bronkdilaterare.

Se överdoseringskapitlet, Överdoseringskapitlet i FASS, på Fass.se.

Farmakodynamik

Logimax och Logimax forte är ett blodtryckssänkande medel, som består av en kombination av felodipin, som är en kalciumantagonist med selektiv verkan på prekapillära resistenskärl och metoprolol, som är en β1-selektiv receptorblockerare.

Genom att verkningsmekanismerna för de båda substanserna kompletterar varandra (felodipin minskar motståndet i perifera kärl och metoprolol ger reducerad hjärtminutvolym), erhålls en mer uttalad antihypertensiv effekt än med respektive medel i monoterapi. Med Logimax och Logimax forte uppnås en jämn och effektiv blodtryckssänkning över hela dosintervallet (24 timmar).


Felodipin

Felodipin är en kärlselektiv kalciumantagonist för behandling av hypertoni och stabil angina pectoris.

Felodipin är ett dihydropyridinderivat och ett racemat.

Felodipin verkar genom att minska det perifera kärlmotståndet särskilt i arteriella resistenskärl. Den elektriska och kontraktila aktiviteten i kärlens glatta muskelceller hämmas genom påverkan på kalciumkanalerna i cellmembranen.

Genom att felodipin har en selektiv effekt på glatt muskulatur i arteriella resistenskärl, har det i terapeutiska doser ingen negativ inotrop effekt på hjärtat och ej heller någon kliniskt betydelsefull elektrofysiologisk effekt i hjärtat. Felodipin relaxerar glatt muskulatur i luftvägarna. Kliniska erfarenheter har visat att felodipin har ringa effekt på motoriken i mag-tarmkanalen. Någon kliniskt betydelsefull inverkan av felodipin på blodlipidvärden har inte iakttagits vid långtidsbehandling. Ej heller har någon kliniskt betydelsefull inverkan på metabol kontroll (HbA1c) iakttagits hos patienter med diabetes typ II under 6 månaders behandling.

Felodipin kan i regel ges även till patienter som samtidigt har nedsatt vänsterkammarfunktion, som behandlas med sedvanlig terapi eller astma, diabetes, gikt eller hyperlipidemi.


Antihypertensiv effekt: felodipin sänker det arteriella blodtrycket genom att minska det perifera kärlmotståndet. Behandling av hypertoniker med felodipin ger blodtryckssänkning i såväl liggande, sittande som stående ställning, i vila såväl som i arbete. Felodipin ger ej ortostatisk hypotension, eftersom substansen inte påverkar glatt muskulatur i venerna eller adrenerga kontrollmekanismer. Det sänkta blodtrycket kan initialt medföra en övergående, reflektorisk ökning av hjärtfrekvens och minutvolym. Ökningen av hjärtfrekvensen motverkas, när felodipin ges i kombination med β-blockerare. Påverkan på blodtryck och totalt perifert kärlmotstånd är korrelerad till plasmakoncentrationen av felodipin. Vid steady-state kvarstår effekten över hela doseringsintervallet och ger blodtryckssänkning över hela dygnet.

Behandling med felodipin ger regress av vänsterkammarhypertrofi.

Felodipin har en natriuretisk och diuretisk men ej kaliuretisk effekt. Den tubulära återresorptionen av natrium och vatten minskar, vilket kan förklara frånvaron av salt- och vätskeretention hos patienten. Felodipin minskar den renala kärlresistensen och ökar njurgenomblödningen. Glomerulusfiltrationen påverkas ej. Felodipin påverkar ej albuminutsöndringen.


Metoprolol

Metoprolol är en β1-selektiv receptorblockerare, vilket innebär att metoprolol påverkar hjärtats β1-receptorer i lägre doser än som behövs för att påverka β2-receptorer i perifera kärl och bronker.

Metoprolol saknar β-stimulerande effekt och har ringa membranstimulerande effekt. β-receptorblockerare har negativ inotrop och kronotrop effekt.

Behandling med metoprolol minskar effekten av katekolaminer i samband med fysisk och psykisk belastning och ger lägre hjärtfrekvens, hjärtminutvolym och blodtryck. Vid stresstillstånd med förhöjd frisättning av adrenalin från binjurarna förhindrar inte metoprolol den normala fysiologiska kärldilatationen. I terapeutiska doser har metoprolol mindre kontraherande effekt på bronkialmuskulaturen än icke selektiva β-blockerare. Denna egenskap möjliggör behandling av patienter med bronkialastma eller annan uttalad obstruktiv lungsjukdom med metoprolol i kombination med β2-receptorstimulerare. Metoprolol påverkar insulinfrisättning och kolhydratmetabolism i mindre utsträckning än icke selektiva β-blockerare och kan därför ges även till patienter med diabetes mellitus. Den kardiovaskulära reaktionen vid hypoglykemi, t ex takykardi, påverkas i mindre utsträckning med metoprolol och blodsockernivåns återgång till det normala sker snabbare än för icke selektiva β-receptorblockerare.

Vid hypertoni ger metoprolol en uttalad blodtryckssänkning i såväl liggande som stående ställning som under fysisk ansträngning. Initialt ger behandling med metoprolol en förhöjning av det perifera kärlmotståndet. Vid långtidsbehandling kan emellertid den uppnådda blodtryckssänkningen hänföras till ett reducerat perifert kärlmotstånd samt en oförändrad hjärtminutvolym. Metoprolol reducerar risken för kardiovaskulär död hos män med måttlig/svår hypertoni. Störningar av elektrolytbalansen förekommer ej.

Farmakokinetik

Felodipin
Biotillgängligheten är ca 15% och påverkas ej av samtidigt födointag. Absorptionshastigheten – men inte absorptionsgraden – påverkas dock av samtidigt intag av föda, varför maximal plasmakoncentration ökar med ca 65%. Maximal plasmakoncentration uppnås efter 3-5 timmar. Bindningen till plasmaproteiner är drygt 99%. Distributionsvolymen vid steady-state är 10 l/kg. Halveringstiden för felodipin i eliminationsfasen är ca 25 timmar och steady-state uppnås efter 5 dygn. Ingen risk för ackumulation föreligger under långtidsbehandling. Clearance är i medeltal 1200ml/min. Minskad clearance hos äldre patienter och patienter med nedsatt leverfunktion leder till att dessa får högre plasmakoncentrationer av felodipin. Åldern förklarar dock bara delvis den interindividuella variationen i plasmakoncentration. Felodipin metaboliseras i levern av cytokrom P450 3A4 (CYP3A4) och samtliga identifierade metaboliter saknar vasodilaterande effekt. Ca 70% av given dos utsöndras som metaboliter via urinen, återstoden i feces. Mindre än 0,5% av given dos utsöndras i oförändrad form i urinen. Nedsatt njurfunktion påverkar ej plasmakoncentrationen av felodipin, men ackumulering av inaktiva metaboliter förekommer. Felodipin elimineras inte vid hemodialys.


Metoprolol
Absorptionen efter peroral tillförsel är fullständig och substansen upptas längs hela mag-tarmkanalen, även i kolon. Biotillgängligheten för Seloken ZOC är 30-40%. Metoprolol metaboliseras i levern huvudsakligen av CYP2D6. Tre huvudmetaboliter har identifierats, dock ingen med β‑blockerande effekt av klinisk betydelse. Metoprolol utsöndras via njurarna i oförändrad form till ca 5%, resterande dos i form av metaboliter.


Karaktäristika för kombinationsprodukten
Vid administrering av Logimax och Logimax forte förändras inte biotillgängligheten av vare sig metoprolol eller felodipin jämfört med samtidig administrering av metoprolol och felodipin. Absorptionen påverkas inte av samtidigt födointag.

Prekliniska uppgifter

Gängse studier avseende allmäntoxicitet, gentoxicitet och karcinogenicitet visade inte några särskilda risker för människa. I djurförsök har β-receptorblockerare orsakat bradykardi hos foster. Kalciumantagonister har hos flera species givit upphov till embryotoxiska och/eller teratogena effekter, främst i form av distala skelettmissbildningar. I reproduktionstoxikologiska studier med felodipin observerades en förlängd graviditet och svåra födslar hos råtta, och hos kanin sågs en försämrad utveckling av distala falanger (troligen orsakad av sänkt uteroplacental perfusion). Dessa observationer indikerar inte direkta teratogena effekter men tyder på sekundära konsekvenser av felodipins farmakodynamiska effekter.

Innehåll

Avsnittet gäller för: Depottablett 10 mg/100 mg
Visa läkemedlets innehåll

Miljöpåverkan (Läs mer om miljöpåverkan)

Miljöinformationen för felodipin är framtagen av företaget AstraZeneca för Felodipin AstraZeneca, Logimax®, Logimax® forte, Plendil®, Unimax, Unimax mite

Miljörisk: Användning av felodipin har bedömts medföra låg risk för miljöpåverkan.
Nedbrytning: Felodipin är potentiellt persistent.
Bioackumulering: Felodipin har låg potential att bioackumuleras.


Läs mer

Detaljerad miljöinformation

PEC/PNEC = 0.035 μg/L /0.050 μg/L = 0.70

0.1 < PEC/PNEC ≤ 1


Environmental Risk Classification


Predicted Environmental Concentration (PEC)


PEC is based on following data:


PEC (µg/L) = (A*109*(100-R))/(365*P*V*D*100)


PEC (µg/L) = 1.5*10-6*A*(100-R)


A (kg/year) = total sold amount API in Sweden year 2017, data from IQVIA (former IMS Health and Quintiles).

R (%) = removal rate (due to loss by adsorption to sludge particles, by volatilization,

hydrolysis or biodegradation)

P = number of inhabitants in Sweden = 9 *106

V (L/day) = volume of wastewater per capita and day = 200 (ECHA default)

D = factor for dilution of waste water by surface water flow = 10 (ECHA default)

(Note: The factor 109 converts the quantity used from kg to μg).


A = 460.8 kg

R = 50% (adsorption to sludge)*


*The removal during sewage treatment (50%) is estimated using the EUSES model, Simple Treat, described in the ECHA Guidance Document (Ref. 1) where the following assumptions have been made: not readily biodegradable, vapour pressure

(VP) <1*10-6 Pa, water solubility 0.5 mg/L and Kdsludge = 2800 L/kg. Felodipin is an involatile solid with negliable VP at ambient conditions, a measured VP is not available, the nominal value used in this calculation assumes no losses to the atmosphere. Water solubility was measured at 22 – 25oC and may therefore lead to an over estimation of PEC, since at environmentally relevant temperatures water solubility may be lower.


PEC = 1.5 * 10-6 * 460.8* (100-50) = 0.035 μg/L


Metabolism

Felodipine is extensively metabolised in humans. In healthy volunteers about 62% of an orally given dose of felodipine was excreted into the urine. No parent compound was found in the urine and the identified metabolites (accounting for about 23% of the dose) are known to be less pharmacologically active than the parent compound. The remaining metabolites in urine (i.e. 39% of the dose) were unidentified polar compounds. Approximately 10% of the given oral dose was excreted in faeces, however the identity or pharmacological activity of these excreted products is not known (Ref 2 and 3).


Ecotoxicity data

Endpoint

Species

Common Name

Method

Time

Result

Ref.

EbC50- Based on Biomass

Pseudokirchneriella subcapitata (formerly known as Selenastrum capri-cornutum)

Green Alga

OECD 201

92/69/EEC

72 h

>0.322 mg/L

4

ErC50- Based on Average Specific Growth Rate

>0.322 mg/L

LC50

Daphnia magna

Giant Water Flea

US EPA 1985

48 h

0.62 mg/L

5

LC50

Oncorhynchus mykiss

Rainbow Trout

US FDA Technical Assistance Document 4.11

96 h

0.05 mg/L

6

NOEC - Based on Mortality & Symptoms of Toxicity

<0.016 mg/L

LC50

>0.2 mg/L

7

NOEC

0.2 mg/L

LC50

Pimephales promelas

Fathead Minnow

US EPA 1985

96 h

0.39 mg/L

5

LC50

Lepomis macrochirus

Bluegill Sunfish

US FDA Technical Assistance Document 4.11

96 h

0.66 mg/L

8

NOEC - Based on Mortality & Symptoms of Toxicity

0.22 mg/L

EC50 - Based on Respiration Inhibition

-

-

OECD 209

3 h

>10 mg/L

5


PNEC (Predicted No Effect Concentration)

Short-term tests have been undertaken for species from three trophic levels, based on internationally accepted guidelines. The PNEC is based on the acute toxicity to rainbow trout (Oncorhynchus mykiss), the most sensitive species, and an assessment factor of 1000 is applied, in accordance with ECHA guidance (Ref. 1).


PNEC = 50 µg/L/1000 = 0.050 µg/L


Environmental risk classification (PEC/PNEC ratio)

PEC/PNEC = 0.035 µg/L /0.050 µg/L = 0.70, which justifies the phrase "Use of felodipine has been considered to result in low environmental risk".


In Swedish: ”Användning av felodipin har bedömts medföra låg risk för miljöpåverkan” under the heading ”Miljörisk”.


Environmental Fate Data

Endpoint

Method

Test Substance Concentration

Time

Result

Reference

Percentage Biodegradation

OECD 301B

92/69/EEC

26.75 mg/L

28 d

< 5% ThCO2

9

Percentage Hydrolysis

US FDA Technical Assistance Document 3.09

10 mg/L

5 d

< 10 %

10

Photolysis Rate Constant

US FDA Technical Assistance Document 3.10

10 mg/L

6 h

0.318 h-1 @ pH 5

11

Photolysis Half-life

10 mg/L

T1/2 = 2.2 h @ pH 5

Photolysis Rate Constant

10 mg/L

0.335 h-1 @ pH 7

Photolysis Half-life

10 mg/L

T1/2 = 2.1 h @ pH7

Photolysis Rate Constant

10 mg/L

0.268 h-1 @ pH 9

Photolysis Half-life

10 mg/L

T1/2 = 2.6 h @ pH 9

Partition Coefficient Octanol Water

Experimental – method unknown

-

-

Log P = 3.86

12

Biotic degradation

Felodipine is not readily biodegradable. There are no further studies available regarding degradation of felodipine. Therefore, the substance has been assigned the risk phrase: "Felodipin is potentially persistent".


In Swedish: “Felodipin är potentiellt persistent” under the heading “Nedbrytning”.


Abiotic degradation

Felodipine is photodegradable ( = 2.1 h at pH 7).


Bioaccumulation

Since Log P < 4 the phrase "Felodipine has low potential for bioaccumulation" is assigned.


In Swedish: ”Felodipin har låg potential att bioackumuleras” under the heading ”Bioackumulering”.


Physical Chemistry Data

Endpoint

Method

Test Conditions

Result

Reference

Solubility Water


22 – 25oC

0.5 mg/L

13

Activated Sludge Adsorption Coefficient

OPPTS 835.1110

0.25 mg/L

Kd = 2800

L/kg

14

References


  1. [ECHA], European Chemicals Agency. Guidance on Information Requirements and Chemical Safety Assessment. Chapter R.10: Characterisation of dose [concentration]-response for environment (Table R10.4). May 2008


  2. Edgar B, Regårdh C G, Johnsson G, Johansson L, Lundborg P, Löfberg I and Rönn, O. Felodipine kinetics in healthy men. Clinical Pharmacology and Therapeutics 38: 205-211. 1985.

  3. Hoffman, K-J and Andersson L. Metabolism of [14C] felodipine, a new vasodilating drug, in healthy volunteers. Drugs 34: 43-52. 1987.

  4. H154/82: Inhibition of growth to the alga Selenastrum capricornutum.

    Covance, USA. Report No. 265/55-D2145. June 1999 (Brixham Environmental Laboratory Report BD3977).

  5. Ecotoxicological characterisation of felodipine, MK0218.

    Environmental Engineering Laboratory (EEL), UK.

    (Brixham Environmental Laboratory Report BD4166). March 1994.

  6. Felodipine: Acute toxicity to Rainbow trout, Oncorhynchus mykiss, under static test conditions. Toxikon Environmental Sciences, USA. May 1994. (Brixham Environmental Laboratory Report BD4165).

  7. Photodegradates of felodipine: Acute toxicity to rainbow trout, Oncorhynchus mykiss, under static conditions. Toxikon Environmental Sciences, USA. Report No J9410003b, USA, April 1995.

  8. Felodipine: Acute Toxicity to Bluegill, Lepomis macrochirus, under Static Test Conditions. Toxicon Environmental Sciences, USA. Report No: J9312003a. May 1994. (Brixham Environmental Laboratory, Report BD4190).

  9. H154/82: Assessment of ready biodegradability by measurement of carbon dioxide evolution. Covance, USA. Report No: 98095-1 265/57-1018 Sept 1997. (Brixham Environmental Laboratory Report BD3971).

  10. Felodipine (MK-218): Determination of the Rate of Hydrolysis as a Function of pH at 50C. Toxicon Environmental Sciences, USA. Report No: J9307008b.December 1993. (Brixham Environmental Laboratory, Report BD4188).

  11. Felodipine (MK-218): Determination of Aqueous Photolysis.

    Toxicon Environmental Sciences, USA. Report No: J9307008a July 1994. (Brixham Environmental Laboratory Report BD4189)

  12. Sangster, J., Log KOW Databank, Montreal, Quebec, Canada, Sangster Research Laboratories, 1994

  13. General Properties for Felodipine. AstraZeneca, June 2006. (Brixham Environmental Laboratory, Report BD4182).

  14. Felodipine: Adsorption and desorption to activated sludge.

    Brixham Environmental Laboratory, AstraZeneca, UK, Report BL7813

    October 2004

Miljöinformationen för metoprolol är framtagen av företaget AstraZeneca för Logimax®, Logimax® forte, Mozoc, Mozoc®, Seloken, SelokenZOC®, Seloken®

Miljörisk: Användning av metoprolol har bedömts medföra låg risk för miljöpåverkan.
Nedbrytning: Metoprolol är potentiellt persistent.
Bioackumulering: Metoprolol har låg potential att bioackumuleras.


Läs mer

Detaljerad miljöinformation

PEC/PNEC = 2.1 μg/L /7.3 μg/L = 0.29 

PEC/PNEC = ≤ 1


Environmental Risk Classification


Predicted Environmental Concentration (PEC)

PEC is based on following data:


PEC (µg/L) = A*109*(100-R)/(365*P*V*D*100)


PEC (µg/L) = 1.5*10-6*A*(100-R)


A (kg/year) = total sold amount API in Sweden year 2017, data from IQVIA (former IMS Health and Quintiles).

R (%) = removal rate (due to loss by adsorption to sludge particles, by volatilization, hydrolysis or biodegradation) = 0 if no data is available.

P = number of inhabitants in Sweden = 9 *106

V (L/day) = volume of wastewater per capita and day = 200 (ECHA default) (Ref. 1)

D = factor for dilution of waste water by surface water flow = 10 (ECHA default) (Ref. 1)

(Note: The factor 109 converts the quantity used from kg to μg).


A = 13759.66 kg. This figure is based on the total amount of metoprolol succinate and metoprolol tartrate sales figures from 2017, data from IQVIA (former IMS Health and Quintiles).


R = 0


PEC = 1.5 * 10-6 * 13759.66* (100-0) = 2.10 μg/L


(Note: Whilst metoprolol is extensively metabolised in humans, little is known about the ecotoxicity of the metabolites. Hence, as a worst case, for the purpose of this calculation, it is assumed that 100 % of excreted metabolites have the same ecotoxicity as parent metoprolol.)


Metabolism


Metoprolol is extensively metabolised in the body, with only a minor fraction (approximately 5%) excreted as the parent drug. The main route for excretion is via the urine (Ref. 2).


Ecotoxicity data


Endpoint

Species

Common Name

Method

Time

Result

Ref

ErC50 - Based on Average Specific Growth Rate

Desmodesmus subspicatus 

Green Alga

92/69/EEC Annex V C.3

72 h

7.3 mg/L

Note 2,3


3

NOEC - Based on Areas Under the Growth Curve

Pseudokirchneriella subcapitata

Green Alga

OECD 201

72 h

7.5 mg/L

Note 1,2

4

LOEC - Based on Areas Under the Growth Curve

15 mg/L

Note 1,2

EbC50 - Based on Areas Under the Growth Curve

22.8 mg/L

Note 1,2

NOEC - Based on Logarithmic Growth Rate

7.5 mg/L

Note 1,2

LOEC- Based on Logarithmic Growth Rate

15 mg/L

Note 1,2

ErC50 - Based on Logarithmic Growth Rate

58.3 mg/L

Note 1,2

EC50 - Based on Immobilisation


Daphnia magna


Giant Water Flea


OECD 202


48 h

>120 mg/L

Note 1,2

5

NOEC - Based on Immobilisation

30 mg/L

Note 1,2

EC50

Ceriodaphnia dubia

Cladoceran

EPA 600/4 90/027

48 H

45.3 mg/L

6

LC50

Oncorhynchus mykiss

Rainbow Trout

OECD 203

96 h

130 mg/L

Note 1,2

7

NOEC - Based on Symptoms of Toxicity

32 mg/L

Note 1,2

LC50

Danio rerio

Zebra Fish

OECD 203

96 h

167 mg/L

Note 1,2

8

LOEC - Based on Mortality

157.5 mg/L

Note 1,2

EC50 - Based on Respiration Inhibition

-

-

OECD 209

3 h

>100 mg/L

Note 1,4

9

NOEC - Based on Respiration Inhibition

3 h

100 mg/L

Note 1,4

Note1: Studies were conducted with metoprolol succinate, the difference in reported and actual concentrations of metoprolol is anticipated to have negligible impact on this assessment.

Note 2: Concentrations were confirmed by analysis, and results expressed as nominal.

Note 3: Data for metoprolol taken from Cleuvers M. Initial Risk Assessment for Three Beta-Blockers Found in the Aquatic Environment. Chemosphere, 2005, 59, 199-205. Concentrations of metoprolol were as free base in this study.

Note 4: Results are expressed as nominal concentrations.


PNEC (Predicted No Effect Concentration)


Short-term tests have been undertaken for species from three trophic levels, based on internationally accepted guidelines. Therefore, the PNEC is based on the acute toxicity to green alga (Desmodemus subspicatus), the most sensitive species, and an assessment factor of 1000 is applied, in accordance with ECHA guidance (Ref. 10).


PNEC = 7300 µg /L/1000 = 7.3 µg/L


Environmental risk classification (PEC/PNEC ratio)


PEC/PNEC = 2.10 μg/L / 7.3 μg/L = 0.29, i.e. PEC/PNEC ≤ 1 which justifies the phrase

“Use of metoprolol has been considered to result in low environmental risk”. 


In Swedish: “Användning av metoprolol har bedömts medföra låg risk för miljöpåverkan” under the heading “Miljörisk”.


Environmental Fate Data

Endpoint

Method

Test Substance Concentration

Time

Result

Ref

Partition Coefficient Octanol Water

OECD 107

100 mg/L

-

Log P = -0.06 @ pH 5

Log P = -0.90 @ pH 7

11

Percentage DOC removal

ISO 7827-1984 (E)

34 mg DOC/L

28 d

14 %

8


Biodegradation

The aerobic biodegradation was determined in accordance with ISO 7827-1984 (E) (Ref. 8), using the OECD guidelines’ criteria for ready biodegradation. According to the results, metoprolol is not readily biodegradable (loss of Dissolved Organic Carbon (DOC) <70% after 28 days). Based on the data above (considering that no other data is available), the statement “Metoprolol is potentially persistent” is justified.


In Swedish: “Metoprolol är potentiellt persistent” under the heading “Nedbrytning”.


Bioaccumulation

Log P = < 4 at pH 7.

Metoprolol has no significant bioaccumulation potential, as indicated by the Log P. Therefore the statement “Metoprolol has low potential for bioaccumulation” is used.


In Swedish: “Metoprolol har låg potential att bioackumuleras” under the heading “Bioackumulering”.


Physical Chemistry Data

Endpoint

Method

Test Conditions

Result

Reference

Solubility Water

Not specified, method unknown

-

200 mg/L

9


References


  1. [ECHA] European Chemicals Agency. Guidance on Information Requirements and Chemical Safety Assessment. Chapter R.16: Environmental exposure assessment (version 3.0). February 2016.
    http://echa.europa.eu/documents/10162/13632/information_requirements_r16_en.pdf


  2. Logimax Investigators Brochure, Edition 2 Section 5 Effects in Humans. November 2006.


  3. Aquatic Ecotoxicity of Pharmaceuticals Including the Assessment of Combination Effects. Cleuvers M. Toxicology Letters 2003 v142 n3 p185 – 194.


  4. Metoprolol Succinate: Toxicity to the green alga Selenastrum capricornutum.

    Brixham Environmental Laboratory, AstraZeneca, UK, Report BL7587. October 2003.


  5. Metoprolol Succinate: Acute toxicity to Daphnia magna. Brixham Environmental Laboratory, AstraZeneca, UK, Report BL7588. October 2003.


  6. Prediction and Experimental Validation of Acute Toxicity of Beta Blockers in Ceriodaphnia dubia. Fraysse B et al. Environ. Toxicol. Chem 2005 v24 n10 p2470 – 2476.


  7. Metoprolol Succinate: Acute toxicity to rainbow trout (Oncorhynchus mykiss).

    Brixham Environmental Laboratory, AstraZeneca, UK, Report BL7589. October 2003.


  8. Environmental assessment of the pharmaceutical agent "A004" from AB Astra.

    Report No: 4/92, Toxicon. April 1992.


  9. Metoprolol Succinate: Effect on the respiration rate of activated sludge. Brixham Environmental Laboratory, AstraZeneca, UK, Report BL7772. December 2003.


  10. ECHA, European Chemicals Agency. Guidance on Information Requirements and Chemical Safety Assessment. Chapter R10. May 2008 . https://echa.europa.eu/documents/10162/13632/information_requirements_r10_en.pdf/bb902be7-a503-4ab7-9036-d866b8ddce69


  11. Metoprolol Succinate: Determination of n-octanol-water partition coefficient.

    Brixham Environmental Laboratory, AstraZeneca, UK, Report BL7827. September 2004.



Egenskaper hos läkemedelsformen

I Logimax och Logimax forte depottabletter ingår metoprololsuccinat i form av granulatkorn, vilka vart och ett utgör en depotenhet, och vilka tillsammans med felodipin är inbäddade i en polymer. I kontakt med vätska bildas ett gellager, som möjliggör en kontinuerlig frisättning av både felodipin och metoprolol.

Förpackningsinformation

MT-nummer 18460
Parallellimporteras från Finland
LOGIMAX FORTE
Depottablett 10 mg/100 mg (rödbrun, rund, märkt A/FH, 11 mm)
98 styck kalenderförpackning (fri prissättning), tillhandahålls för närvarande ej

Hitta direkt i texten
Av