Behandling av måttlig till svår smärta.

Tramadol är kontraindicerat:

• vid överkänslighet mot tramadolhydroklorid eller mot något hjälpämne

• vid akut förgiftning med alkohol, hypnotika, analgetika, opioider eller psykofarmaka.

• till patienter som behandlas med MAO-hämmare eller som har behandlats med sådana under de senaste 14 dagarna

• till patienter med epilepsi som inte är adekvat kontrollerad med behandling.

• för användning vid behandling av narkotikaabstinens.

Dosen bör justeras efter smärtans intensitet och den enskilda patientens känslighet. I allmänhet ska den lägsta effektiva dosen för smärtfrihet väljas.

Såvida ingen annan ordination föreligger ska Tramadol administreras enligt följande:

Vuxna och barn över 12 år

Peroral administrering

Akut smärta: Initialdosen är 50–100 mg beroende på smärtans intensitet. Därefter kan doser på 50 eller 100 mg ges efter 4–6 timmar och behandlingens längd bör motsvara det kliniska behovet. Den totala dagliga dosen bör inte överskrida 400 mg förutom under särskilda kliniska förhållanden.

Smärta vid kroniska tillstånd: Initialdosen är 50 mg och dosen titreras sedan i enlighet med smärtans svårighetsgrad. Efter initialdosen kan 50–100 mg vid behov ges var 4–6:e timme. Rekommenderade doser är avsedda som en riktlinje. Patienten ska alltid ges den lägsta dos som ger effektiv kontroll av smärtan. Den totala dagliga dosen bör inte överskrida 400 mg förutom under särskilda kliniska förhållanden. Behovet av fortsatt behandling bör utvärderas regelbundet, då abstinenssymtom och beroende har rapporterats.

Kapslarna ska sväljas hela med tillräckligt med vätska, oberoende av måltid, och får inte delas eller tuggas.

Tramadol ska under inga omständigheter administreras under längre tid än absolut nödvändigt. Om långtidsbehandling av smärta med tramadol är nödvändig med tanke på sjukdomens karaktär och svårighetsgrad, bör noggranna och regelbundna kontroller utföras (vid behov med behandlingsuppehåll) för att fastställa om och i vilken grad vidare behandling är nödvändig.

Barn

Tramadol kapslar ska inte ges till barn under 12 år.

Äldre patienter

Vanligtvis krävs ingen dosjustering för patienter upp till 75 år utan kliniska symtom på lever- eller njurinsufficiens. Hos äldre patienter över 75 år kan elimineringen vara förlängd. Därför ska doseringsintervallet vid behov förlängas i enlighet med patientens behov.

Njurinsufficiens/dialys och nedsatt leverfunktion

Hos patienter med njur- och/eller leverinsufficiens är elimineringen av tramadol fördröjd. För dessa patienter bör förlängning av doseringsintervallen noggrant övervägas i enlighet med patientens behov. Tramadol rekommenderas inte vid svår njur- och/eller leverinsufficiens.

Tramadol Aurobindo får endast användas med särskild försiktighet till opioidberoende patienter, patienter med skallskador, chock, minskad medvetandegrad av ovisst ursprung, sjukdomar i andningscentrum eller andningsfunktionen och förhöjt intrakraniellt tryck.

Läkemedlet ska endast användas med försiktighet till patienter med känslighet för opiater.

Försiktighet bör iakttas vid behandling av patienter med andningsdepression eller vid samtidig behandling med CNS-depressiva läkemedel (se avsnitt Interaktioner), eller om rekommenderad dosering signifikant överskrids (se avsnitt Överdosering) eftersom risken för andningsdepression inte kan uteslutas vid sådana tillstånd.

Kramper har rapporterats hos patienter som behandlas med tramadol vid rekommenderade dosnivåer. Risken kan vara förhöjd när tramadoldosen överskrider den rekommenderade högsta dagliga dosen (400 mg). Dessutom kan tramadol öka risken för kramper hos patienter som behandlas med andra läkemedel som sänker kramptröskeln (se avsnitt Interaktioner). Patienter med epilepsi eller som har benägenhet för kramper bör endast behandlas med tramadol under nödvändiga omständigheter.

Tolerans, psykiskt och fysiskt beroende kan utvecklas, särskilt efter långvarig behandling. Hos patienter med benägenhet för drogmissbruk eller beroende bör behandling med Tramadol endast ges under korta perioder och under noggrann medicinsk övervakning.

När en patient inte längre behöver behandling med tramadol kan det vara tillrådligt att gradvis trappa ner dosen för att förhindra abstinenssymtom.

Tramadol är inte lämpligt som substitut hos opioidberoende patienter. Trots att det är en opioidagonist kan inte tramadol dämpa symtom på morfinabstinens.

Tramadol ska användas med försiktighet till patienter med nedsatt lever- och njurfunktion (se avsnitt Dosering).

CYP2D6-metabolism

Tramadol metaboliseras av leverenzymet CYP2D6. Om en patient har brist på eller helt saknar detta enzym kommer kanske inte en tillräcklig smärtstillande effekt att uppnås. Enligt uppskattningar kan upp till 7 procent av den kaukasiska populationen ha denna brist. Om en patient däremot är en ultrasnabb metaboliserare finns det en ökad risk för biverkningar p.g.a. opioidtoxicitet även vid normalt förskrivna doser.

Allmänna symtom på opioidtoxicitet inkluderar förvirring, somnolens, ytlig andning, små pupiller, illamående, kräkningar, förstoppning och aptitlöshet. I svåra fall kan detta inkludera symtom på cirkulations- och andningsdepression, som kan vara livshotande och i mycket sällsynta fall dödliga. Uppskattningar av prevalens av ultrasnabba metaboliserare i olika populationer sammanfattas nedan:

Population afrikaner/etiopier afroamerikaner asiater kaukasier greker ungrare nordeuropéer

Prevalens (%) 29 % 3,4 % till 6,5 % 1,2 % till 2 % 3,6 % till 6,5 % 6,0 % 1,9 % 1 % till 2 %

Postoperativ användning hos barn

I publicerad litteratur har det förekommit rapporter om att tramadol, som givits postoperativt till barn efter tonsillektomi och/eller adenoidektomi för obstruktiv sömnapné, ledde till sällsynta men livshotande biverkningar. Yttersta försiktighet ska iakttas när tramadol administreras till barn för postoperativ smärtlindring och ska åtföljas av noggrann övervakning avseende symtom på opioidtoxicitet inklusive andningsdepression.

Barn med nedsatt andningsfunktion

Tramadol rekommenderas inte till barn som kan ha nedsatt andningsfunktion p.g.a. t.ex. neuromuskulära sjukdomar, svåra hjärt- eller andningstillstånd, infektioner i övre luftvägarna eller lungorna, multipelt trauma eller omfattande kirurgiska ingrepp. Dessa faktorer kan förvärra symtomen på opioidtoxicitet.

Risker med samtidig användning av sedativa läkemedel såsom bensodiazepiner eller liknande läkemedel

Samtidig användning av Tramadol Aurobindo och sedativa läkemedel såsom bensodiazepiner eller liknande läkemedel kan leda till sedering, andningsdepression, koma och död. På grund av dessa risker förbehålls samtidig förskrivning av dessa sedativa läkemedel till patienter för vilka andra behandlingsalternativ inte är möjliga. Om det beslutas att förskriva Tramadol Aurobindo samtidigt med sedativa läkemedel, ska lägsta effektiva dos användas och behandlingstiden ska vara så kort som möjligt.

Patienterna ska följas noga avseende tecken och symtom på andningsdepression och sedering. I detta avseende är det starkt rekommenderat att informera patienten och dess vårdgivare om att vara uppmärksamma på dessa symtom (se avsnitt Interaktioner).

Sömnrelaterade andningsstörningar

Opioider kan orsaka sömnrelaterade andningsstörningar, inklusive central sömnapné (CSA) och sömnrelaterad hypoxemi. Den ökade risken för CSA vid opioidanvändning är dosberoende. Överväg att minska den totala opioiddosen för patienter som uppvisar CSA.

Binjurebarksvikt

Opioidanalgetika kan ibland orsaka reversibel binjurebarksvikt som kräver övervakning och substitutionsbehandling med glukokortikoid. Symtom på akut eller kronisk binjurebarksvikt kan inkludera t.ex. kraftig buksmärta, illamående och kräkningar, lågt blodtryck, extrem trötthet, nedsatt aptit och viktminskning.

Serotonergt syndrom

Serotonergt syndrom, ett potentiellt livshotande tillstånd, har rapporterats hos patienter som får tramadol i kombination med andra serotonerga medel eller tramadol ensamt (se avsnitt Interaktioner, Biverkningar och Överdosering).

Om samtidig behandling med andra serotonerga medel är kliniskt motiverad, rekommenderas noggrann observation av patienten, särskilt under behandlingsinsättning och vid dosökningar.

Symtom på serotonergt syndromkan vara förändrad psykisk status, autonom instabilitet, neuromuskulära avvikelser och/eller gastrointestinala symtom.

Om serotonergt syndrommisstänks ska dosminskning eller utsättning av behandlingen övervägas, beroende på symtomens svårighetsgrad. Utsättandet av de serotonerga läkemedlen resulterar vanligen i en snabb förbättring.

Hjälpämnen:

Natrium

Tramadol Aurobindo kapslar innehåller natrium. Detta läkemedel innehåller mindre än 1 mmol (23 mg) natrium per kapsel, d.v.s. är näst intill ”natriumfritt”.

Tramadol ska inte ges i kombination med MAO-hämmare (se avsnitt Kontraindikationer).

Livshotande interaktioner i det centrala nervsystemet, andningsfunktionen och den kardiovaskulära funktionen har observerats hos patienter som behandlats med MAO-hämmare under de senaste 14 dagarna innan behandling med opioiden petidin. Samma interaktioner med MAO-hämmare kan inte uteslutas under behandling med tramadol.

Samtidig administrering av tramadol med övriga centraldepressiva läkemedel, inklusive alkohol, kan förstärka effekterna på det centrala nervsystemet (se avsnitt Biverkningar).

Resultaten av farmakokinetiska studier har hittills visat att kliniskt relevanta interaktioner är osannolika vid samtidig eller tidigare administrering av cimetidin (enzymhämmare). Samtidig eller tidigare administrering av karbamazepin (enzyminducerare) kan minska den smärtstillande effekten och förkorta verkningstiden.

Kombination av blandade agonister/antagonister (t.ex. buprenorfin, nalbufin, pentazocine) och tramadol avråds, eftersom den smärtstillande effekten av en ren agonist teoretiskt sett kan minska under sådana omständigheter.

Tramadol kan framkalla kramper och öka risken för att selektiva serotoninåterupptagshämmare (SSRI), serotonin-noradrenalinåterupptagshämmare (SNRI), tricykliska antidepressiva, antipsykotika och andra läkemedel som sänker kramptröskeln (t.ex. bupropion, mirtazapin, tetrahydrocannabinol) framkallar kramper.

• Samtidig behandling med tramadol och serotonerga läkemedel, som selektiva serotoninåterupptagshämmare (SSRI), serotonin-noradrenalinåterupptagshämmare (SNRI), MAO-hämmare (se avsnitt Kontraindikationer), tricykliska antidepressiva och mirtazapin kan orsaka serotoninsyndrom, ett potentiellt livshotande tillstånd (se avsnitt Varningar och försiktighet och Biverkningar).

Försiktighet bör iakttas vid samtidig behandling med tramadol och kumarinderivat (t.ex. warfarin), då förhöjt INR med stora blödningar och blodutgjutningar har rapporterats hos vissa patienter.

Andra läkemedel som är kända hämmare av CYP3A4, t.ex. ketokonazol, ritonavir och erytromycin, kan hämma tramadolmetabolismen (N-avmetylering) och troligen även metabolismen av den aktiva O-avmetylerade metaboliten. Inga studier har gjorts på den kliniska betydelsen av en sådan interaktion (se avsnitt Biverkningar).

I ett begränsat antal studier ökade pre- eller postoperativ behandling med antiemetikat 5-HT3-antagonisten ondansetron behovet av tramadol hos patienter med postoperativ smärta.

Sedativa läkemedel som bensodiazepiner eller liknande läkemedel:

Samtidig användning av opioider med sedativa läkemedel som bensodiazepiner eller liknande läkemedel ökar risken för sedering, andningsdepression, koma och död på grund av additiv CNSdepressiv effekt. Dosen och durationen av samtidig användning ska begränsas (se avsnitt Varningar och försiktighet).

Graviditet

Studier på djur med tramadol visade att mycket höga doser gav effekter på organutveckling, benbildning och neonatal mortalitet. Inga teratogena effekter observerades. Tramadol övergår till placenta. Det finns inte tillräcklig evidens gällande tramadols säkerhet vid graviditet hos människa. Därför ska tramadol inte användas till gravida kvinnor.

Tramadol, administrerat före eller under förlossningen, påverkar inte uterus sammandragningsförmåga. Hos nyfödda kan det framkalla förändringar i andningsfrekvensen, vilka vanligtvis inte är kliniskt relevanta. Kronisk användning under graviditet kan leda till abstinenssymtom hos nyfödda.

Cirka 0,1 procent av moderns dos av tramadol utsöndras i bröstmjölk. Under den omedelbara post-partumperioden, för dagliga orala doser till modern på upp till 400 mg, motsvarar detta en genomsnittlig mängd tramadol på 3 procent av moderns viktjusterade dosering som intas av ammade spädbarn. Av denna anledning bör tramadol inte användas under amningstiden, eller som alternativ bör amningen avbrytas under behandling med tramadol. Det är i allmänhet inte nödvändigt att avbryta amningen efter en enstaka dos av tramadol.

Uppföljning efter marknadsföring tyder inte på att tramadol har någon effekt på fertiliteten. Djurstudier visade ingen påverkan på fertilitet.

Tramadol kan ge effekter som somnolens och yrsel, även om det intas enligt anvisningar, och kan därför försämra reaktionsförmågan hos bilförare och maskinoperatörer. Detta gäller särskilt i kombination med alkohol och andra psykofarmaka.

Biverkningarna klassificeras i organsystemklasser och deras frekvens klassificeras enligt följande: Mycket vanliga (≥1/10), vanliga (≥1/100 till <1/10), mindre vanliga (≥1/1 000 till <1/100), sällsynta (≥1/10 000 till <1/1 000), mycket sällsynta (<1/10 000) och ingen känd frekvens (kan inte beräknas från tillgängliga data).

De vanligaste rapporterade biverkningarna är illamående och yrsel, vilka förekommer hos mer än 10 % av patienterna.

Metabolism och nutrition

Ingen känd frekvens: Hypoglykemi.

Sällsynta: Aptitförändringar.

Psykiska störningar

Sällsynta: Hallucinationer, förvirring, sömnstörningar, ångest och mardrömmar. Psykiska biverkningar kan förekomma efter behandling med tramadol, vilka varierar individuellt i intensitet och karaktär (beroende på personlighet och läkemedlets varaktighet). Dessa inkluderar humörförändringar (vanligtvis upprymdhet, i vissa fall dysfori), förändringar i aktivitet (till största del minskad, i vissa fall ökad) och förändringar i kognitiv och sensoriell förmåga (t.ex. beslutsförmåga, perceptionsstörningar). Beroende kan förekomma.

Centrala och perifera nervsystemet

Mycket vanliga:  Yrsel.

Vanliga:  Huvudvärk, somnolens.

Sällsynta:  Aptitförändringar, parestesi, tremor, andningsdepression, epilepsiliknande kramper, onormal koordination, ofrivilliga muskelkontraktioner, synkopé.

Om de rekommenderade doserna överskrids avsevärt och andra centraldepressiva läkemedel administreras samtidigt, kan andningsdepression förekomma.

Epilepsiliknande kramper förekom i huvudsak efter administrering av höga doser tramadol eller efter samtidig behandling med läkemedel som kan sänka kramptröskeln

Ingen känd frekvens:  Talstörningar, serotonergt syndrom.

Ögon

Sällsynta:  Dimsyn, mios, mydriasis.

Hjärtat

Mindre vanliga:  Kardiovaskulär reglering (palpitationer, takykardi, postural hypotoni eller kardiovaskulär kollaps). Dessa biverkningar kan särskilt förekomma i samband med intravenös administrering och om patienten upplever fysisk stress.

Sällsynta: Bradykardi, förhöjt blodtryck.

Blodkärl

Mindre vanliga: Kardiovaskulär reglering (postural hypotension eller kardiovaskulär kollaps). Dessa biverkningar kan särskilt förekomma i samband med intravenös administrering och om patienten upplever fysisk stress.

Andningsvägar, bröstkorg och mediastinum

Sällsynta:  Dyspné.

Ingen känd frekvens:  Försämring av astma har rapporterats, men inget orsaksförhållande har fastställts, hicka.

Magtarmkanalen

Mycket vanliga:  Illamående.

Vanliga:  Kräkningar, förstoppning, muntorrhet.

Mindre vanliga:  Kräkningsförsök, gastrointestinal irritation (tryckkänsla i magen, uppblåsthet), diarré.

Lever och gallvägar

Ingen känd frekvens:  Enstaka fall av förhöjda leverenzymer har rapporterats i tillfällig anslutning till behandling med tramadol.

Hud och subkutan vävnad

Vanliga: Svettningar.

Mindre vanliga:  Hudreaktioner (t.ex. klåda, utslag, urtikaria).

Muskuloskeletala systemet och bindväv

Sällsynta:  Motorisk svaghet.

Njurar och urinvägar

Sällsynta:  Vattenkastningsstörningar (svårigheter att urinera och urinretention).

Allmänna symtom

Vanliga:  Trötthet.

Sällsynta:  Allergiska reaktioner (t.ex. dyspné, bronkospasm, pipande andning, angioneurotiskt ödem) och anafylaxi samt abstinenssymtom liknande de som förekommer vid opiatabstinens kan förekomma enligt följande: oro, ångest, nervositet, sömnlöshet, hyperkinesi, tremor och gastrointestinala symtom.

Övriga symtom som i sällsynta fall har rapporterats vid utsättande av tramadol inkluderar: panikattacker, svår ångest, hallucinationer, parestesier, tinnitus och ovanliga symtom från det centrala nervsystemet (dvs. förvirring, vanföreställningar, depersonalisering, derealisation, paranoia).

Rapportering av misstänkta biverkningar

Det är viktigt att rapportera misstänkta biverkningar efter att läkemedlet godkänts. Det gör det möjligt att kontinuerligt övervaka läkemedlets nytta-riskförhållande. Hälso- och sjukvårdspersonal uppmanas att rapportera varje misstänkt biverkning via

Läkemedelsverket

Box 26

SE-751 03 Uppsala

Webbplats: www.lakemedelsverket.se

Symtom

Vid förgiftning med tramadol kan i princip symtom liknande de som förekommer vid andra centralverkande analgetika (opioider) förväntas. Dessa inkluderar särskilt mios, kräkningar, kardiovaskulär kollaps, medvetandestörningar upp till koma, kramper och andningsdepression upp till andningsstillestånd.

Serotonergt syndrom har också rapporterats.

Behandling

Allmänna akutåtgärder gäller. Håll luftvägarna öppna (aspiration), upprätthåll andning och cirkulation beroende på symtom. Magen ska tömmas genom kräkning (medveten patient) eller gastrisk retning. Antidot mot andningsdepression är naloxon. I djurförsök visade naloxon ingen effekt på kramper. I sådana fall bör diazepam ges intravenöst.

Vid förgiftning med perorala formuleringar rekommenderas dekontaminering med aktivt kol eller magsköljning inom 2 timmar efter intag av tramadol. Tömning av mag-tarmkanalen vid en senare tidspunkt kan vara till nytta vid förgiftning med ovanligt stora kvantiteter eller med depotformuleringar.

Tramadol elimineras i liten grad från serum med hemodialys eller hemofiltration. Därför är inte enbart hemodialys eller hemofiltration lämpligt som avgiftning vid behandling av akut tramadolförgiftning.

Tramadol är ett centralt verkande opioidanalgetikum. Det är en icke-selektiv ren agonist vid μ-, δ- och κ-opioidreceptorerna med en högre affinitet för μ-receptorn. Övriga mekanismer som kan bidra till dess smärtstillande effekt är hämning av neuronåterupptaget av noradrenalin och ökning av serotoninfrisläppningen.

Tramadol har en hostdämpande effekt. I motsats till morfin har smärtstillande doser av tramadol i ett brett intervall ingen andningsdeprimerande effekt. Det har också en mindre påverkan på den gastrointestinala motiliteten. Effekterna på det kardiovaskulära systemet tenderar att vara små. Tramadolets potens rapporteras vara 1/10 (en tiondel) till 1/6 (en sjättedel) av morfinets.

Pediatrisk population

Effekter av enteral och parenteral administrering av tramadol har undersökts i kliniska studier på mer än 2000 pediatriska patienter, från nyfödda till 17 års ålder. Indikationerna för smärtbehandling i dessa studier inkluderade smärta efter kirurgi (huvudsakligen bukkirurgi), efter kirurgisk tandextraktion, smärta p.g.a. frakturer, brännskador eller trauma samt andra smärtsamma tillstånd som normalt kräver smärtbehandling i minst 7 dagar.

Vid enkeldos upp till 2 mg/kg eller upprepad dosering upp till 8 mg/kg per dygn (till maximalt 400 mg per dygn) var effekten av tramadol bättre jämfört med placebo, och bättre eller jämförbar med paracetamol, nalbufin, petidin eller lågdos morfin. De genomförda studierna konfirmerar effekten av tramadol. Säkerhetsprofilen för tramadol var likvärdig hos vuxna och pediatriska patienter över 1 år.

Mer än 90 % av tramadol absorberas efter peroral administrering. Den genomsnittliga absoluta biotillgängligheten är cirka 70 %, oberoende av samtidigt intag av födoämnen. Skillnaden mellan absorberat och icke-metaboliserat tillgängligt tramadol beror sannolikt på den låga första passage-effekten. Första passage-effekten efter peroral administrering är högst 30 %.

Tramadol har en hög vävnadsaffinitet (V d,ß = 203 + 40 l). Dess plasmaproteinbindning är cirka 20 %.

Efter administrering av en peroral engångsdos med 100 mg tramadol som kapslar eller tabletter till unga, friska frivilliga var plasmakoncentrationer spårbara inom cirka 15–45 minuter med genomsnittligt C_max på 280–208 mikrog/L och T_max på 1,6–2 timmar.

Tramadol passerar blod-hjärnbarriären och placentabarriären. Mycket små mängder av läkemedlet och dess O-avmetylderivat fanns i bröstmjölken (0,1 % respektive 0,2 % av tillämpad dos).

Elimineringshalveringstiden t1/2,ß är cirka 6 timmar, oberoende av administreringssätt. Hos patienter över 75 år kan den vara förlängd med en faktor på cirka 1,4.

Hos människor metaboliseras tramadol i huvudsak genom N- och O-avmetylisering och föreningar av O-avmetyliseringsprodukter med glukuronsyra. Endast O-avmetyltramadol är farmakologiskt aktivt. Det finns betydande interindividuella, kvantitativa skillnader mellan övriga metaboliter. Hittills har elva metaboliter funnits i urin. Djurförsök har visat att O-avmetyltramadol är mer potent än modersubstansen med faktorn 2 - 4. Dess halveringstid t1/2,ß (6 friska frivilliga) är 7,9 timmar (intervall 5,4–9,6 timmar) och är ungefär densamma som hos tramadol.

Hämningen av en eller båda typerna av isoenzymerna CYP3A4 och CYP2D6 som är involverade i metabolismen av tramadol kan påverka plasmakoncentrationen av tramadol eller dess aktiva metabolit.

Tramadol och dess metaboliter utsöndras nästan uteslutande via njurarna. Den kumulativa urinutsöndringen är 90 % av den administrerade dosens totala radioaktivitet. Vid nedsatt lever- och njurfunktion kan halveringstiden vara något förlängd. Hos patienter med levercirros har elimineringshalvtider på 13,3 + 4,9 timmar (tramadol) och 18,5 + 9,4 timmar (O-avmetyltramadol), i ett extremt fall 22,3 timmar respektive 36 timmar, fastställts. Hos patienter med njurinsufficiens (kreatininclearance < 5 ml/min) var värdena 11 + 3,2 timmar och 16,9 + 3 timmar, i ett extremt fall 19,5 timmar respektive 43,2 timmar.

Tramadol har en linjär farmakokinetisk profil inom det terapeutiska doseringsintervallet.

Förhållandet mellan serumkoncentrationer och den smärtstillande effekten är dosberoende, men varierar avsevärt i enstaka fall. En serumkoncentration på 100–300 ng/ml är vanligtvis effektiv.

Pediatrisk population

Farmakokinetiken av tramadol och O-desmetyltramadol efter enkeldos eller upprepad oral dosering till patienter från 1 till 16 år var generellt sätt likvärdig med den för vuxna vid dosjustering efter kroppsvikt, men med en större variation mellan individerna hos barn i åldern 8 år och yngre.

Farmakokinetiken av tramadol och O-desmetyltramadol har studerats, men inte helt klarlagts hos barn under 1 år. Information från studier omfattande denna åldersgrupp tyder på att bildningshastigheten av O-desmetyltramadol via CYP2D6 ökar kontinuerligt hos nyfödda och samma nivå av CYP2D6-aktivitet som hos vuxen tros uppnås vid ett års ålder. Även icke fullt utvecklad glukuronideringsförmåga och icke fullt utvecklad njurfunktion kan resultera i en långsam eliminering och ackumulering av O-desmetyltramadol hos barn under 1 år.

Vid upprepad peroral och parenteral administrering av tramadol under 6–26 veckor till råtta och hund, och peroral administrering under 12 månader till hund, visade hematologiska, klinisk-kemiska och histologiska undersökningar ingen evidens för substansrelaterade förändringar. Symtom från centrala nervsystemet förekom endast efter höga doser, avsevärt över det terapeutiska intervallet: rastlöshet, salivavsöndring, kramper och minskad viktökning. Råttor och hundar tolererade perorala doser på 20 mg/kg kroppsvikt respektive 10 mg/kg kroppsvikt, och hundar tolererade rektala doser på 20 mg/kg kroppsvikt utan några reaktioner.

Hos råttor orsakade tramadoldoser från 50 mg/kg/dag och högre toxiska effekter hos modern och ökade den neonatala mortaliteten. Hos avkomman förekom retardation i form av benbildningsstörningar och fördröjd öppning av vagina och ögat. Hanens fertilitet påverkades inte. Efter höga doser (från 50 mg/kg/dag och högre) uppvisade honor en minskad dräktighetsfrekvens. Hos kaniner förekom toxiska effekter hos modern vid 125 mg/kg och högre, och skelettabnormiteter hos avkomman.

I vissa testsystem in-vitro fanns evidens för mutagena effekter. Studier in-vivo påvisade inga sådana effekter. Enligt den kunskap som finns idag kan tramadol klassificeras som icke-mutagent.

Studier på tramadolhydrokloridets tumörframkallande potential har utförts på råtta och mus. Studien på råtta visade ingen evidens för någon substansrelaterad ökning av tumörincidensen. I studien på mus fanns en ökad incidens av levercellsadenom hos handjur (en dosberoende, icke-signifikant ökning vid 15 mg/kg och högre) och en ökning av lungtumörer hos honor i alla doseringsgrupper (signifikant, men icke-dosberoende).

Kvalitativ och kvantitativ sammansättning

1 hård kapsel innehåller 50 mg tramadolhydroklorid.

Förteckning över hjälpämnen

Kapselns innehåll

Mikrokristallin cellulosa

Kiseldioxid, kolloidal, vattenfri

Natriumstärkelseglykolat (typ A)

Magnesiumstearat

Kapselns skal:

Kropp

Gelatin

Natriumlaurilsulfat

Gul järnoxid (E172)

Titandioxid (E171)

Lock

Gelatin

Natriumlaurilsulfat

Indigokarmin

Gul järnoxid (E172)

Titandioxid (E171)

Tryckfärg:

Schellack

Svart järnoxid (E172)

Ej relevant

Hållbarhet

4 år.

Särskilda förvaringsanvisningar

Förvaras vid högst 30°C.

Särskilda anvisningar för destruktion

Ej använt läkemedel och avfall ska kasseras enligt gällande anvisningar.