SYLVANT är indicerat för behandling av vuxna patienter med multicentrisk Castlemans sjukdom (MCD) vilka är humant immunbristvirus (hiv)-negativa och humant herpesvirus-8 (HHV-8)-negativa.

Överkänslighet mot den aktiva substansen eller mot något hjälpämne som anges avsnitt Innehåll.

Detta läkemedel bör administreras av utbildad sjukvårdspersonal och under lämplig medicinsk övervakning.

Dosering

Rekommenderad dos är 11 mg/kg siltuximab givet under 1 timme som en intravenös infusion administrerad var 3:e vecka tills behandlingssvikt.

Behandlingskriterier

Blodprov bör tas innan varje dos av SYLVANT-behandling under de första 12 månaderna och var tredje doseringscykel därefter. Innan infusionen administreras bör förskrivaren överväga att skjuta upp behandlingen om behandlingskriterierna som beskrivs i tabell 1 inte är uppfyllda. Dosreduktion rekommenderas inte.

Tabell 1: Behandlingskriterier

Testparameter	Krav innan första behandling med SYLVANT	Kriterier vid förnyad behandling
Absolut neutrofiltal	≥ 1,0 x 109/l	≥ 1,0 x 109/l
Trombocyter	≥ 75 x 109/l	≥ 50 x 109/l
Hemoglobina	< 170 g/l (10,6 mmol/l)	< 170 g/l (10,6 mmol/l)

^a SYLVANT kan öka hemoglobinnivån hos MCD-patienter

Behandling med SYLVANT ska inte ges om patienten har en allvarlig infektion eller någon svår icke-hematologisk toxicitet, men den kan återupptas vid samma dos efter att patienten tillfrisknat.

Om patienten utvecklar en allvarlig infusionsrelaterad reaktion, anafylaxi, allvarlig allergisk reaktion eller cytokinfrisättningssyndrom i samband med infusionen, bör ytterligare behandling med SYLVANT avbrytas. Överväg att sätta ut läkemedlet om det uppstår mer än 2 uppskjutningar av dosen på grund av toxicitet relaterade till behandlingen under de första 48 veckorna.

Speciella populationer

Äldre patienter

Inga större åldersrelaterade skillnader avseende farmakokinetik eller säkerhetsprofil observerades i kliniska studier. Ingen dosjustering behövs (se avsnitt Farmakokinetik).

Nedsatt njur- och/eller leverfunktion

Inga formella studier har utförts för att undersöka farmakokinetiken för siltuximab hos patienter med nedsatt njur- eller leverfunktion (se avsnitt Varningar och försiktighet).

Pediatrisk population

Säkerhet och effekt för siltuximab för barn i åldern 17 år och yngre har inte fastställts.

Inga data finns tillgängliga.

Administreringssätt

Siltuximab ska endast ges som en intravenös infusion.

Anvisningar om beredning och spädning av läkemedlet före administrering finns i avsnitt Hantering, hållbarhet och förvaring.

Spårbarhet

För att underlätta spårbarhet av biologiska läkemedel ska läkemedlets namn och tillverkningssatsnummer dokumenteras.

Samtidiga infektioner som är aktiva och allvarliga

Infektioner, inklusive lokala infektioner, bör behandlas innan behandling med SYLVANT. Allvarliga infektioner, inklusive pneumoni och sepsis, observerades i kliniska studier (se avsnitt Biverkningar).

Hypoglobulinemi sågs hos 4 till 11,3 % av patienterna i den kliniska studien. Minskning av totala IgG-, IgA- eller IgM-nivåer under det normala sågs hos 4 till 11 % av patienterna i MCD-studien (studie 1).

Alla kliniska studier med SYLVANT exkluderade patienter med kliniskt signifikanta infektioner, inklusive de patienter där det var känt sedan tidigare att de var hepatit B ytantigen positiva. Två fall av reaktiverad hepatit B har rapporterats hos patienter med multipelt myelom när SYLVANT administrerades samtidigt med högdos dexametason, och bortezomib, melfalan och prednison.

SYLVANT kan maskera tecken och symtom på akut inflammation inklusive undertryckande av feber och akutfasreaktanter såsom C-reaktivt protein (CRP). Förskrivare bör därför noga övervaka patienter som behandlas, för att upptäcka allvarliga infektioner.

Vaccinationer

Levande, försvagade vacciner bör inte ges samtidigt med eller inom 4 veckor före SYLVANT sätts in eftersom klinisk säkerhet inte har fastställts.

Lipidparametrar

Förhöjda triglycerider och kolesterol (lipidparametrar) observerades hos patienter som behandlades med SYLVANT (se avsnitt Biverkningar). Patienter bör tas om hand enligt gällande kliniska riktlinjer för behandling av hyperlipidemi.

Infusionsrelaterade reaktioner och överkänslighet

Under intravenös infusion med SYLVANT kan lätta till måttliga infusionsreaktioner förbättras efter att infusionen saktats ned eller avbrutits. Vid upphörande av reaktionen kan återinsättande av infusionen vid en lägre infusionshastighet och terapeutisk behandling med antihistaminer, paracetamol och kortikosteroider övervägas. För patienter som inte tolererar infusionen efter dessa åtgärder bör SYLVANT avbrytas. Hos patienter som har svåra infusionsrelaterade överkänslighetsreaktioner (t.ex. anafylaxi) under eller efter infusionen, bör behandling med SYLVANT avbrytas. Hantering av allvarliga infusionsreaktioner bör bestämmas av tecknen och symptomen på reaktionen. Lämplig personal och läkemedel ska finnas tillgängliga för behandling av anafylaxi, om det skulle inträffa (se avsnitt Biverkningar).

Malignitet

Immunomodulerande läkemedel kan öka risken för malignitet. Baserat på begränsad erfarenhet med siltuximab tyder inte tillgängliga data på en ökad risk för malignitet.

Gastrointestinal perforation

Gastrointestinal perforation (GI) har rapporterats i kliniska studier med siltuximab men inte i studier på MCD. Använd med försiktighet hos patienter som kan ha ökad risk för GI-perforation. Patienter som uppvisar symtom som kan förknippas med eller tyda på GI-perforation ska genast utvärderas.

Nedsatt leverfunktion

Efter behandling med SYLVANT i kliniska studier har det rapporterats övergående eller periodiskt återkommande lätta till måttliga ökningar av transaminasnivåerna i levern eller andra förhöjda nivåer i leverfunktionstester såsom bilirubin. SYLVANT-behandlade patienter med känd nedsatt leverfunktion och patienter med förhöjda transaminas- eller bilirubinnivåer bör övervakas.

Inga interaktionsstudier har utförts.

Interleukin-6 (IL-6) har i prekliniska studier visats minska aktiviteten hos cytokrom P450 (CYP450). Bindning av siltuximab till bioaktiv IL-6 kan resultera i ökad metabolism av CYP450-substrat eftersom enzymaktiviteten hos CYP450 normaliseras. Behandling med siltuximab tillsammans med CYP450-substrat som har ett snävt terapeutiskt index kan därför ändra terapeutisk effekt och toxicitet hos dessa läkemedel på grund av en förändring av CYP450-metabolismen. Vid initiering eller avbrytande av siltuximab hos patienter som samtidigt behandlas med läkemedel som är CYP450-substrat och har ett snävt terapeutiskt index rekommenderas övervakning av effekten (t.ex. warfarin) eller koncentrationen hos läkemedlet (t.ex. ciklosporin eller teofyllin). Dosen av det samtidiga läkemedlet bör justeras efter behov. Effekten av siltuximab på enzymaktiviteten hos CYP450 kan kvarstå i flera veckor efter avslutad behandling. Förskrivare bör också iaktta försiktighet när siltuximab ges tillsammans med läkemedel som är CYP3A4-substrat där en minskad effekt inte är önskvärd (t.ex. p-piller).

Pediatrisk population

Interaktionsstudier har endast utförts på vuxna.

Kvinnor i barnafödande ålder

Kvinnor i barnafödande ålder ska använda effektiva preventivmedel under och upp till 3 månader efter behandling (se avsnitt Interaktioner).

Graviditet

Det finns inga data från användningen av siltuximab hos gravida kvinnor. Djurstudier med siltuximab har inte visat några negativa effekter på graviditet eller på embryo/fosterutveckling (se avsnitt Prekliniska uppgifter). Siltuximab rekommenderas inte under graviditet och till kvinnor i barnafödande ålder som inte använder preventivmedel.

Siltuximab ska endast ges till gravida kvinnor om nyttan klart överväger risken.

Liksom för andra immunoglobulin G-antikroppar passerar siltuximab placentan vilket observerats i studier på apa. Följaktligen kan barn till kvinnor som behandlats med siltuximab ha en ökad infektionsrisk och försiktighet rekommenderas vid behandling med levande vacciner till dessa spädbarn (se avsnitt Varningar och försiktighet).

Det är okänt om siltuximab utsöndras i bröstmjölk hos människa.

En risk för det nyfödda barnet/spädbarnet kan inte uteslutas.

Ett beslut måste fattas om man ska avbryta amningen eller avbryta/avstå från behandling med siltuximab efter att man tagit hänsyn till nyttan med amning för barnet och nyttan med behandling för kvinnan

Siltuximabs effekt på fertilitet har inte utvärderats hos människa. Tillgängliga prekliniska data tyder inte på någon effekt på fertiliteten under behandlingen med siltuximab (se avsnitt Prekliniska uppgifter)

Siltuximab har ingen eller försumbar påverkan på förmågan att framföra fordon och använda maskiner.

Summering av säkerhetsprofilen

Infektioner (inklusive övre luftvägsinfektioner), pruritus, utslag, artralgi och diarré var de mest vanligt förekommande biverkningarna och förekom hos > 20 % av patienterna som behandlades med siltuximab vid Castlemans sjukdom (CD) i kliniska studier. Den allvarligaste biverkningen förknippad med användning av siltuximab var anafylaktisk reaktion.

Data från alla patienter behandlade med siltuximab monoterapi (n=370) utgör den övergripande basen för säkerhetsutvärderingen.

Tabell 2 visar frekvens av identifierade biverkningar hos 87 MCD-patienter (Studie 1, Studie 2 och Studie 3) behandlade med den rekommenderade dosen 11 mg/kg var 3:e vecka (detaljerad information finns i avsnitt Farmakodynamik).

Biverkningstabell

Tabell 2 listar biverkningar observerade hos MCD-patienter behandlade med siltuximab med den rekommenderade dosen 11 mg/kg var 3:e vecka. Inom organsystemklasserna listas biverkningarna under frekvensrubriker enligt följande kategorier: mycket vanliga (≥ 1/10), vanliga (≥ 1/100, < 1/10), mindre vanliga (≥ 1/1 000, < 1/100), sällsynta (≥ 1/10 000, < 1/1 000), mycket sällsynta (< 1/10 000). Inom varje frekvensgrupp presenteras biverkningarna i fallande allvarlighetsgrad.

Tabell 2: Biverkningar hos siltuximabbehandlade patienter med MCD i kliniska studier^a

Organsystem Frekvens	Biverkning
Infektioner och infestationer
mycket vanliga	övre luftvägsinfektion, urinvägsinfektion, nasofaryngit
Blodet och lymfsystemet
mycket vanliga	neutropeni, trombocytopeni
Immunsystemet
vanliga	anafylaktisk reaktion
Metabolism och nutrition
mycket vanliga	hypertriglyceridemi, hyperurikemi
vanliga	hyperkolesterolemi
Centrala och perifera nervsystemet
mycket vanliga	yrsel, huvudvärk
Andningsvägar, bröstkorg och mediastinum
mycket vanliga	orofaryngeal smärta
Blodkärl
mycket vanliga	hypertoni
Magtarmkanalen
mycket vanliga	illamående, buksmärta, kräkningar, förstoppning, diarré, gastroesofageal reflux, sår i munnen
Hud och subkutan vävnad
mycket vanliga	utslag, pruritus, eksem
Muskuloskeletala systemet och bindväv
mycket vanliga	artralgi, smärta i extremiteter
Njurar och urinvägar
mycket vanliga	nedsatt njurfunktion
Allmänna symtom och/eller symtom vid administreringsstället
mycket vanliga	lokalt ödem
Infektioner och infestationer
mycket vanliga	viktökning
a Alla patienter med CD behandlade med siltuximab med den rekommenderade dosen 11 mg/kg var 3:e vecka [inklusive ”cross over” patienter (n=87)].

Infusionsrelaterade reaktioner och överkänslighet

Siltuximab förknippades i kliniska studier med en infusionsrelaterad reaktion eller överkänslighetsreaktion hos 5,1 % (allvarlig reaktion hos 0,8 %) av patienterna behandlade med siltuximab monoterapi.

Under långtidsbehandling av MCD-patienter med siltuximab vid den rekommenderade dosen 11 mg/kg var 3:e vecka inträffade infusionsrelaterade reaktioner eller överkänslighetsreaktioner med en frekvens av 6,3 % (1,3 % för allvarliga reaktioner).

Rapportering av misstänkta biverkningar

Det är viktigt att rapportera misstänkta biverkningar efter att läkemedlet godkänts. Det gör det möjligt att kontinuerligt övervaka läkemedlets nytta-riskförhållande. Hälso- och sjukvårdspersonal uppmanas att rapportera varje misstänkt biverkning till Läkemedelsverket, men alla kan rapportera misstänkta biverkningar till Läkemedelsverket, www.lakemedelsverket.se. Postadress

Läkemedelsverket
Box 26
751 03 Uppsala

Inget fall av överdosering har rapporterats i kliniska prövningar. I händelse av en överdos ska patienten övervakas för eventuella tecken eller symtom på biverkningar och lämplig symtomatisk behandling ska sättas in omedelbart.

Verkningsmekanism

Siltuximab är en chimär (human-mus) monoklonal antikropp som med hög affinitet bildar stabila komplex med lösliga bioaktiva former av humant IL 6. Siltuximab förhindrar bindningen av humant IL 6 till både lösliga och membranbundna IL 6 -receptorer (IL-6R), vilket hämmar bildandet av det hexamera signalkomplexet med gp 130 på cellytan. Interleukin-6 är en pleiotrop proinflammatorisk cytokin som produceras av ett antal olika celltyper inklusive T-celler och B-celler, lymfocyter, monocyter och fibroblaster såväl som maligna celler. IL 6 har visats vara involverat i olika normala fysiologiska processer såsom induktion av immunoglobulinsekretion, initiering av syntes av akutfasproteiner i levern och stimulering av proliferation och differentiering av hematopoetiska prekursorceller. Överproduktion av IL 6 vid kroniska inflammatoriska sjukdomar och maligniteter har kopplats till anemi och kakexi med hypotesen att de spelar en central roll i att påskynda cellproliferation i plasma och systemiska manifestationer hos patienter med CD.

Farmakodynamisk effekt

In vitro hämmar siltuximab dosberoende tillväxten av en IL-6-beroende murin plasmacytom-cellinje som svar på humant IL-6. I kulturer med humana hepatomceller sågs en dosberoende hämning av IL 6-stimulerad produktion av akutfasproteinet serum amyloid A med siltuximab. Likaså i kulturer med humana Burkitts B-lymfomceller sågs med siltuximab en dosberoende hämning av immunoglobulin M-protein som svar på IL 6.

Biomarkörer

Det är väl etablerat att IL 6 stimulerar akutfasuttrycket av C-reaktivt protein (CRP). Verkningsmekanismen för siltuximab är neutralisering av bioaktiviteten hos IL 6 vilket kan mätas indirekt genom dämpning av CRP. Siltuximabbehandling av MCD ger snabb och bibehållen minskning av CRP-koncentrationen i serum. Mätning av IL 6-koncentration i serum eller plasma under behandling bör inte användas som en farmakodynamisk markör eftersom siltuximabneutraliserade antikropps-IL-6-komplex stör nuvarande immunologiskt baserade kvantifieringsmetoder för IL-6.

Klinisk effekt och säkerhet

Studie 1

En fas II, multinationell, randomiserad (2:1), dubbelblind, placebokontrollerad studie utfördes för att bedöma effekt och säkerhet av siltuximab (11 mg/kg var 3:e vecka) jämfört med placebo i kombination med bästa understödjande behandling hos patienter med MCD. Behandlingen fortsatte tills behandlingssvikt (definierad som progression av sjukdomen baserat på ökade symtom, radiologisk progression eller försämrad funktionsstatus eller oacceptabel toxicitet). Totalt 79 patienter med symtomatisk MCD randomiserades och behandlades. Medianålder var 47 år (20 74) i siltuximab gruppen och 48 år (27-78) i placebogruppen. Fler manliga patienter inkluderades i placebogruppen (85 % i placebo- mot 56 % i siltuximabgruppen). ECOG funktionsstatuspoäng (0/1/2) vid baseline var 42 %/ 45 %/ 13 % i siltuximab gruppen respektive 39 %/ 62 %/ 0% i placebogruppen. Vid baseline hade 55 % av patienterna i siltuximab gruppen och 65 % av patienterna i placeboguppen fått tidigare systemisk behandling mot MCD och 30 % av patienterna i siltuximab gruppen och 31 % i placebogruppen använde kortikosteroider. Histologisk subtyp var likartad i båda behandlingsgrupperna med 33 % hyalin vaskulär subtyp, 23 % plasmacytisk subtyp och 44 % blandad subtyp.

Studiens primära endpoint var varaktigt tumör- och symtomatiskt svar definierat som tumörsvar bedömt vid oberoende granskning och fullständig tillbakagång eller stabilisering av prospektivt insamlade MCD-symtom i minst 18 veckor utan behandlingssvikt.

I Studie 1 visades en statistiskt signifikant skillnad vid oberoende granskning av varaktigt tumör- och symtomatiskt svar i siltuximabgruppen jämfört med placebogruppen (34 % respektive 0 %; 95 % CI: 11,1, 54,8; p=0,0012). Det totala tumörsvaret utvärderades baserat på modifierade Cheson-kriterier både genom oberoende granskning och av bedömning gjord av prövare.

De viktigaste resultaten från Studie 1 finns redovisade i tabell 3.

Tabell 3: Effekt-endpoints i studie 1

Effekt-endpoints	Siltuximab+BSC*	Placebo+BSC	p-värdea
Primär effekt-endpoint
Varaktigt tumör- och symtomatiskt svar (oberoende granskning)	18/53 (34,0 %)	0/26 (0 %)	0,0012
Sekundära effekt-endpoints
Varaktigt tumör- och symtomatiskt svar (bedömning av prövare)	24/53 (45,3 %)	0/26 (0 %)	< 0,0001
Bästa tumörsvar (oberoende granskning)	20/53 (37,7 %)	1/26 (3,8 %)	0,0022
Bästa tumörsvar (bedömning av prövare)	27/53 (50,9 %)	0/26 (0 %)	< 0,0001
Tid till behandlingssvikt	Inte uppnådd	134 dagar	0,0084; HR 0,418
Ökat hemoglobin > 15 g/l (0,9 mmol/l) vid vecka 13/ population med utvärderingsbart hemoglobinsvar	19/31 (61,3 %)	0/11 (0 %)	0,0002
Tumör- och symtomatisk svarslängd (dagar) - oberoende granskning; median (min, max)	340 (55; 676)b	N/Ac	N/A
Varaktig komplett symtomatisk svarslängdd	13/53 (24,5 %)	0/26 (0 %)	0,0037
Varaktighet av komplett symtomatisk svarslängd (dagar) median (min, max)	472 (169;762)e	N/A	N/A

* Bästa understödjande behandling

^a Justerad för användning av kortikosteroider vid randomisering

^b Vid tidpunkten för primäranalys censurerades data för 19 av 20 tumör- och symtomatiska responders på grund av pågående svar

^c N/A = “Inte tillämpbar”, det fanns inga responders i placebogruppen och längden är därför inte tillämpar

^d Fullständigt symtomatiskt svar definieras som en 100 % minskning av totala MCD-symtompoäng vid baseline som varade i minst 18 veckor innan behandlingssvikt

^e Data från 11 av13 fullständigt symtomatiska responders censurerades på grund av pågående svar

MCD-relaterade tecken och symtom samlades in prospektivt. Totalpoäng för alla symtom (så kallade MCD-relaterade totala symtompoäng) är summan av allvarlighetsgraderna (NCI-CTCAE-gradering) av de MCD-relaterade tecknen och symtomen [generella MCD-relaterade (trötthet, sjukdomskänsla, hyperhidros, nattsvettningar, feber, viktminskning, anorexi, tumörsmärta, dyspné och pruritus), autoimmuna fenomen, vätskeretention, neuropati och hudsjukdomar]. Procentuell förändring från baseline i MCD-relaterade tecken och symtom och MCD-relaterade totala symtompoäng vid varje cykel beräknades. Fullständigt symtomsvar definierades som en 100 % minskning i MCD-relaterade totala symtompoäng från baseline som varade i minst 18 veckor innan behandlingssvikt.

Hemoglobinsvar definierades som en ändring med ≥ 15 g/l (0,9 mmol/l) från baseline vid vecka 13. En statistisk signifikant skillnad i hemoglobinsvar (61,3 % respektive 0 %; p = 0,0002) i siltuximabgruppen jämfört med placebogruppen observerades.

Subgruppsanalyser:

Analyser av både primära och sekundära endpoints i olika subgrupper inkluderade ålder (< 65 år och ≥ 65 år); ras (vita och icke-vita); region Nordamerika, Europa, Mellanöstern och Afrika, samt Asien-Stillahavsområdet); användning av kortikosteroider vid baseline (ja och nej); tidigare behandling (ja och nej) och MCD-histologi (plasmatisk och blandad histologi) visade konsekvent att behandlingseffekten var till fördel för siltuximabgruppen förutom för den hyalin-vaskulära subgruppen där ingen patient uppnådde definitionen av den primära endpointen. En konsekvent behandlingseffekt till fördel för siltuximab-behandlade patienter visades för alla huvudsakliga sekundära endpoints hos den hyalin vaskulära subgruppen. Utvalda effektresultat från Studie 1 i den hyalin vaskulära subgruppen summeras i tabell 4.

Tabell 4: Utvalda effekt-endpoints för hyalin vaskulär subgrupp från studie 1

Effekt-endpoints	Siltuximab+BSC*	Placebo+BSC	95 % CIa
Primär effekt-endpoint
Varaktigt tumör- och symtomatiskt svar (oberoende granskning)	0/18 (0 %)	0/8 (0 %)	(N/A, N/A)b
Sekundära effekt-endpoints
Varaktigt tumör- och symtomatiskt svar (bedömning av prövare)	3/18 (16,7 %)	0/8 (0 %)	(-25,7; 55,9)
Bästa tumörsvar (oberoende granskning)	1/18 (5,6 %)	1/8 (12,5 %)	(-46,7; 35,3)
Bästa tumörsvar (bedömning av prövare)	4/18 (22,2 %)	0/8 (0 %)	(-20,3; 60,6)
Tid till behandlingssvikt	206 dagar	70 dagar	(0,17; 1,13)c
Ökat hemoglobin > 15 g/l (0,9 mmol/l) vid vecka 13/ population med utvärderingsbart hemoglobinsvar	3/7 (42,9 %)	0/4 (0 %)	(-22,7; 83,7)
Varaktighet av komplett symtomatisk svarslängdd	3/18 (16,7 %)	0/8 (0 %)	(-25,7; 55,9)

* Bästa understödjande behandling

^a 95 % konfidensintervall för skillnad i proportioner

^b N/A = “Inte tillämpar”, det fanns inga responders och därför är 95 % CI inte tillämpbart

^c 95 % konfidensintervall för hazard ratio

^d Fullständigt symtomatiskt svar definieras som en 100 % minskning av totala MCD-symtompoäng vid baseline som varade i minst 18 veckor innan behandlingssvikt

Studie 2

Som tillägg till Studie 1 finns effektdata hos CD-patienter i en enkelarmad fas I-studie tillgängliga (Studie 2). I studien behandlades 37 patienter med CD (35 patienter med MCD) med siltuximab. Hos de 16 patienterna med MCD behandlade med 11 mg/mg var 3:e vecka var det totala tumörsvaret vid oberoende utvärdering 43,8 % med 6,3 % fullständigt svar. Alla tumörsvar varade i > 18 veckor. I studien var 16 av de 35 MCD-patienterna av hyalin-vaskulär subtyp. Av dessa patienter hade 31 % ett radiologiskt svar baserat på oberoende granskning och 88 % erhöll klinisk nytta såsom definierat i protokollet.

Studie 3

I en öppen, icke-randomiserad fas II multicenterstudie utvärderades säkerheten och effekten vid förlängd behandling med siltuximab hos 60 patienter med MCD som tidigare deltog i Studie 1 (41 patienter) eller Studie 2 (19 patienter). Siltuximab-behandlingens medianvaraktighet var 5,52 år (0,8 till 10,8 år), och över 50 % av patienterna behandlades med siltuximab i ≥ 5 år. Efter en median uppföljningstid på 6 år hade ingen av de 60 patienterna avlidit och 58 av 60 patienter hade sjukdomen under kontroll.

Högsta totala dos i kliniska prövningar

Den högsta totala mängden siltuximab som hittills givits i någon klinisk prövning var 2 190 mg/dos (11 mg/kg).

Pediatrisk population

Europeiska läkemedelsmyndigheten har beviljat undantag från kravet att skicka in studieresultat för siltuximab för alla grupper av den pediatriska populationen för behandling av CD (information om pediatrisk användning finns i avsnitt Dosering).

Efter den första behandlingen med siltuximab (doser från 0,9 till 15 mg/kg) ökade ytan under koncentrations-tidskurvan (AUC) och maximal serumkoncentration (C_max) dosproportionellt och clearance (CL) var oberoende av dos. Efter behandling med en engångsdos med den rekommenderade dosregimen (11 mg/kg givet en gång var 3:e vecka) var clearance 3,54 ± 0,44 ml/kg/dag och halveringstiden 16,3 ± 4,2 dagar. Efter upprepad dosering med den rekommenderade dosen konstaterades siltuximabs clearance vara oförändrat över tid med måttlig systemisk ackumulering (ackumuleringsindex 1,7). I överensstämmelse med halveringstiden efter den första dosen uppnådde serumkoncentrationen steady state-nivå vid den sjätte infusionen (intervall var 3: e vecka) med ett medelvärde (± SD) för högsta och lägsta koncentration på 332 ± 139 respektive 84 ± 66 mikrogram/ml.

Immunogenicitet

Som för alla terapeutiska proteiner finns det en potential för antikroppsbildning mot läkemedlet (immunogenicitet). Immunogeniciteten mot siltuximab har utvärderats genom en antigenbindande enzymimmunobestämningmetod (EIA) och elektrokemiluminiscens (ECL)-baserad immunobestämningmetod (ECLIA).

I kliniska studier inklusive monoterapi och kombinationsstudier var prover från totalt 432 patienter tillgängliga för testning av antikroppar mot siltuximab, varav 189 patienter fick minst ett prov testat med en ECLIA-metod med hög tolerans för läkemedel. Incidensen för detekterbara antikroppar mot siltuximab var 0,9 % (4/432) totalt och 2,1 % (4/189) hos patienter där minst ett prov testades med ECLIA-metoden med hög tolerans för läkemedel. Ytterligare immunogenicitetsanalyser utfördes av alla positiva prover från de 4 patienterna med detekterbara antikroppar mot siltuximab. Ingen av dessa patienter uppvisade neutraliserande antikroppar. Inga bevis på förändrad säkerhet eller effekt identifierades i patienterna som utvecklade antikroppar mot siltuximab.

Speciella populationer

Farmakokinetiska populationsanalyser mellan studierna utfördes med data från 378 patienter med varierande tillstånd som fick siltuximab som enda läkemedel vid doser mellan 0,9 till 15 mg/kg. Effekterna av olika kovariater på siltuximabs farmakokinetik bedömdes i analyserna.

Siltuximabs clearance ökade med ökad kroppsvikt men ingen dosjustering krävs emellertid för kroppsvikt eftersom behandlingen baseras på mg/kg. Följande faktorer hade ingen klinisk effekt på siltuximabs clearance: kön, ålder och etnicitet. Effekten på statusen för antikroppar mot siltuximab undersöktes inte eftersom antalet patienter som var positiva för antikroppar mot siltuximab var otillräckligt.

Äldre

Populationsfarmakokinetik hos siltuximab analyserades för att utvärdera effekten av demografiska kännetecken. Resultaten visade ingen signifikant skillnad i farmakokinetiken hos siltuximab hos patienter äldre än 65 år jämfört med patienter 65 år eller yngre.

Nedsatt njurfunktion

Ingen formell studie avseende effekt av nedsatt njurfunktion på farmakokinetiken hos siltuximab har utförts. För patienter med beräknad kreatininclearance 12 ml/min eller större vid baseline fanns med ingen meningsfull effekt på farmakokinetiken hos siltuximab. Fyra patienter med svårt nedsatt njurfunktion (kreatininclearance 12 till 30 ml/min) ingick i analysen.

Nedsatt leverfunktion

Ingen formell studie avseende effekt av nedsatt leverfunktion på farmakokinetiken hos siltuximab har utförts. För patienter med ALAT upp till 3,7 gånger den övre gränsen för normalvärdet vid baseline, albumin mellan 15 till 58 g/l vid baseline och bilirubin mellan 29,1 till 731,9 mikromol/l  vid baseline, fanns det ingen betydande effekt på farmakokinetiken hos siltuximab.

Pediatrisk population

Säkerhet och effekt hos siltuximab har inte fastställts hos pediatriska patienter.

De allmäntoxikologiska studierna med siltuximab utförda med unga cynomolgusapor vid doserna 9,2 och 46 mg/kg/vecka (upp till 22-faldigt större exponering än hos patienter som fick 11 mg/kg var 3:e vecka) visade inga tecken som tydde på toxicitet. En liten minskning i T cellsberoende antikroppssvar och en minskning i storleken på mjältens germinalcenter efter ”Keyhole limpet hemocyanin” (KLH)-immunisering observerades vilket bedömdes vara ett farmakologiskt svar på IL 6-hämning och inte av toxikologisk betydelse.

Siltuximab (9,2 och 46 mg/kg/vecka) uppvisade ingen toxicitet i reproduktionsorganen hos cynomolgusapor. Inga effekter på fertiliteten hos hanar eller honor sågs hos möss som doserades med en anti-mus IL 6 monoklonal antikropp.

Under en embryo-fetal utvecklingsstudie där siltuximab gavs intravenöst till dräktiga cynomolgusapor (dräktighetsdag 20 118) vid doser om 9,2 och 46 mg/kg/vecka, sågs ingen siltuximabrelaterad toxicitet hos modern eller fostret. Siltuximab passerade placenta under dräktigheten varigenom fostrets serumkoncentration av siltuximab vid dräktighetsdag 140 liknade den hos modern. Vid histopatologisk undersökning av lymfvävnad från dräktighetsdag 140 visade fostren inga morfologiska abnormiteter i utvecklingen av immunsystemet.

Karcinogenicitetsstudier på gnagare har inte utförts med siltuximab. Fynd från studier utförda med siltuximab och andra IL-6 hämmare tyder på att siltuximabs förmåga att orsaka cancer är låg. Men det finns också fynd som tyder på att IL-6 hämning kan trycka ner immunförsvaret och immunövervakning och sänka försvaret mot etablerade tumörer. Därför kan en ökad känslighet för specifika tumörer helt inte uteslutas.

Kvalitativ och kvantitativ sammansättning

SYLVANT 100 mg pulver till koncentrat till infusionsvätska, lösning

Varje injektionsflaska för engångsbruk innehåller 100 mg siltuximab pulver till koncentrat till infusionsvätska, lösning. Efter beredning innehåller lösningen 20 mg siltuximab per ml.

SYLVANT 400 mg pulver till koncentrat till infusionsvätska, lösning

Varje injektionsflaska för engångsbruk innehåller 400 mg siltuximab pulver till koncentrat till infusionsvätska, lösning. Efter beredning innehåller lösningen 20 mg siltuximab per ml.

Siltuximab är en chimär (human-murin) immunoglobulin G1κ (IgG1κ) monoklonal antikropp tillverkat i ovarialceller från kinesisk hamster (CHO) med rekombinant DNA-teknologi.

Förteckning över hjälpämnen

Histidin

Histidinhydrokloridmonohydrat

Polysorbat 80

Sackaros

Då blandbarhetsstudier saknas får detta läkemedel inte blandas med andra läkemedel.

Hållbarhet

Oöppnad injektionsflaska

4 år

Efter beredning och spädning

Kemisk och fysikalisk stabilitet vid användning har visats i upp till 8 timmar vid rumstemperatur (se avsnitt Särskilda anvisningar för destruktion nedan).

Om inte metoden för öppning/beredning/spädning utesluter risken för mikrobiologisk kontaminering, bör läkemedlet ur ett mikrobiologiskt perspektiv användas omgående.

Om det inte används omgående är hållbarhetstid och förhållanden vid användning användarens ansvar.

Särskilda förvaringsanvisningar

Förvaras i kylskåp (2 °C-8 °C). Får ej frysas. Förvaras i originalförpackningen. Ljuskänsligt.

Särskilda anvisningar för destruktion och övrig hantering

Detta läkemedel är endast för engångsbruk.

• Använd aseptisk teknik.

• Räkna ut dos, nödvändig totalvolym beredd lösning med SYLVANT och antalet injektionsflaskor som behövs. Rekommenderad nål för preparation är 21-gauge 1½ tum (38 mm). Infusionspåsar (250 ml) ska innehålla 5 % glukos och vara gjorda av polyvinylklorid (PVC), eller polyolefin (PO), eller polypropylen (PP), eller polyetylen (PE). Alternativt kan PE-flaskor användas.

• Låt injektionsflaskan (-flaskorna) med SYLVANT uppnå rumstemperatur (15 °C till 25 °C) under cirka 30 minuter. SYLVANT bör förvaras vid rumstemperatur under hela beredningen.

  
  

  Varje 100 mg-injektionsflaska bereds med 5,2 ml med vatten för injektionsvätskor för engångsbruk för att erhålla en lösning med 20 mg/ml.

  
  

  Varje 400 mg-injektionsflaska bereds med 20 ml med vatten för injektionsvätskor för engångsbruk för att erhålla en lösning med 20 mg/ml.

  
  

• Snurra försiktigt (SKAKA INTE, ANVÄND INTE VORTEX OCH SNURRA INTE KRAFTIGT) den beredda injektionsflaskan för att underlätta upplösning av pulvret. Avlägsna inte innehållet förrän pulvret är fullständigt upplöst. Pulvret bör lösas upp inom 60 minuter. Kontrollera injektionsflaskorna med avseende på partiklar och missfärgning innan dosen prepareras. Använd den inte om det finns synliga grumlingar eller främmande partiklar och/eller missfärgad lösning.

• Späd totalvolymen av den beredda lösningen till 250 ml med steril 5 % glukos. Detta görs genom att dra ut en volym som är lika stor som volymen beredd SYLVANT ur 250 ml-påsen med 5 % glukos. Tillsätt långsamt den totala volymen beredd SYLVANT-lösning till 250 ml infusionspåsen. Blanda försiktigt.

• Den beredda lösningen bör inte förvaras längre än 2 timmar innan den tillsätts till infusionspåsen. Infusionen bör avslutas inom 6 timmar efter tillsats av den beredda lösningen till infusionspåsen. Den spädda lösningen ges under 1 timme med hjälp av ett administreringsset belagt med PVC, eller polyuretan (PU), eller PE, innehållande ett 0,2 µm polyetersulfon (PES) slangfilter. SYLVANT innehåller inte konserveringsmedel, spara därför inte någon oanvänd infusionslösning för senare bruk.

• Inga fysikaliska, biokemiska kompatibilitetsstudier har utförts för att undersöka samtidig administrering av SYLVANT med andra läkemedel. Infundera inte SYLVANT samtidigt med andra läkemedel i samma intravenösa slang.

• Ej använt läkemedel och avfall ska kasseras enligt gällande anvisningar.