• Supraventrikulär takykardi och snabb kontroll av kammarfrekvensen hos patienter med förmaksflimmer eller förmaksfladder under perioperativa, postoperativa eller andra omständigheter där kortsiktig kontroll av kammarfrekvensen med ett kortverkande medel är önskvärd.

• Icke-kompensatorisk sinustakykardi där den snabba hjärtfrekvensen enligt läkarens bedömning kräver specifika åtgärder.

Landiolol är inte avsett för behandling av kroniska tillstånd.

• Överkänslighet mot den aktiva substansen eller mot något hjälpämne som anges i avsnitt Innehåll.

• Svår bradykardi (mindre än 50 slag i minuten)

• Sjuka sinus-syndrom

• Svåra störningar av atrioventrikulär (AV)-nodal ledningsförmåga (utan pacemaker): 2:a eller 3:e gradens AV-block

• Kardiogen chock

• Svår hypotension

• Okompenserad hjärtsvikt som inte anses ha samband med arytmin

• Lunghypertension

• Obehandlad feokromocytom

• Akut astmaattack

• Svår metabolisk acidos som inte går att behandla

Landiolol är avsett för intravenös användning under övervakning. Endast väl kvalificerad hälso- och sjukvårdspersonal får administrera landiolol. Dosen av landiolol ska anpassas individuellt.

Infusionen påbörjas vanligtvis med en infusionshastighet på 10‑40 mikrogram/kg/minut, vilket kommer att ge hjärtfrekvenssänkande effekt inom 10–20 minuter.

Om snabb hjärtfrekvenssänkande effekt önskas (inom 2 till 4 minuter) kan en valfri laddningsdos om 100 mikrogram/kg/minut under 1 minut övervägas, följt av en kontinuerlig intravenös infusion om 10– 40 mikrogram/kg/minut.

Lägre startdoser ska användas för patienter med nedsatt hjärtfunktion. Doseringsanvisningar anges under ”Särskilda patientgrupper” och i det integrerade doseringsschemat.

Maximal dos: Underhållsdosen kan ökas till 80 mikrogram/kg under en begränsad tidsperiod om patientens kardiovaskulära status kräver och möjliggör en sådan dosökning och den maximala dagliga dosen inte överskrids (se avsnitt Farmakokinetik).

Rekommenderad maximal daglig dos av landiololhydroklorid är 57,6 mg/kg/dag (t.ex. infusion på 40 mikrogram/kg/minut under 24 timmar). Det finns begränsad erfarenhet av infusion med landiolol under mer än 24 timmar för doser > 10 mikrogram/kg/min.

Omvandlingsformel för kontinuerlig intravenös infusion: mikrogram/kg/minut till ml/timme (Rapibloc 300 mg/50 ml = 6 mg/ml):

Måldos (mikrogram/kg/minut) x kroppsvikt (kg)/100 = infusionshastighet (ml/timme)

Omvandlingstabell (exempel):

Valfri administrering av bolusdos för hemodynamiskt stabila patienter: Omvandlingsformel från 100 mikrogram/kg/minut till ml/timme (Rapibloc 300 mg/50 ml = 6 mg/ml):

Laddningsdos infusionshastighet (ml/timme) under 1 minut = kroppsvikt (kg) (Exempel: laddningsdos 70 ml/timme under 1 minut för en patient som väger 70 kg)

Om en biverkning uppstår (se avsnitt Biverkningar) ska dosen av landiolol minskas eller infusionen avbrytas och patienterna ges lämplig medicinsk vård vid behov. Vid fall av hypotension eller bradykardi kan administreringen av landiolol inledas på nytt med en lägre dos efter att blodtryck och hjärtfrekvens har återgått till en godtagbar nivå. Hos patienter med lågt systoliskt blodtryck krävs extra försiktighet vid anpassning av dosen och under underhåll av infusionen.

Övergång till ett annat läkemedel: Efter att tillräcklig kontroll av hjärtfrekvensen och ett stabilt kliniskt tillstånd har uppnåtts kan övergång till andra läkemedel (t.ex. orala antiarytmika) genomföras. När landiolol ersätts med andra läkemedel ska läkaren noggrant beakta produktinformationen och doseringen för det andra läkemedlet. Landiololdosen kan minskas enligt följande vid byte till annat läkemedel:

• Inom den första timmen efter att den första dosen av det andra läkemedlet administrerats ska infusionshastigheten av landiolol minskas med hälften (50 %).

• Efter administrering av den andra dosen av det andra läkemedlet ska patientens svar observeras och om tillfredsställande kontroll bibehålls under åtminstone en timme kan infusionen med landiolol avbrytas.

Särskilda patientgrupper

Äldre (≥ 65 år)

Ingen dosjustering krävs.

Nedsatt njurfunktion

Ingen dosjustering krävs (se avsnitt Varningar och försiktighet och Farmakokinetik).

Nedsatt leverfunktion

Det finns begränsad mängd data avseende behandling av patienter med nedsatt leverfunktion (se avsnitt Farmakokinetik). Försiktig dosering med början från den lägre dosen rekommenderas hos patienter med nedsatt leverfunktion oavsett grad.

Hjärtsvikt

Hos patienter med nedsatt vänsterkammarfunktion (LVEF <40 %, CI 2,5 l/min/m², NYHA 3‑4) t.ex. efter hjärtoperation, under pågående ischemi eller vid septiska tillstånd, har lägre doser använts för att uppnå kontroll av hjärtfrekvens. Lägre startdos på 1 mikrogram/kg/minut kan stegvis ökas under noggrann blodtryckskontroll upp till 10 mikrogram/kg/minut. Vid noggrann hemodynamisk övervakning och om patientens kardiovaskulära status tolererar det, kan vid behov ytterligare dosökningar övervägas.

Pediatrisk population

Säkerhet och effekt för landiolol för barn i åldern 0 till 18 år har ännu inte fastställts. Data som för tillfället finns tillgängliga beskrivs i avsnitt Farmakokinetik, men inga doseringsrekommendationer kan ges.

Administreringssätt

Rapibloc ska beredas före administrering (för instruktioner se avsnitt Hållbarhet, förvaring och hantering) och användas omedelbart efter öppnandet (se avsnitt Varningar och försiktighet och Hållbarhet, förvaring och hantering).

Rapibloc får inte blandas med andra läkemedel förutom de som anges i avsnitt Hållbarhet, förvaring och hantering.

Landiolol ska administreras intravenöst via en central eller perifer infart och ska inte administreras genom samma intravenösa infart som andra läkemedel (se avsnitt Hållbarhet, förvaring och hantering).

Till skillnad från andra betablockerare uppstod inte abstinenstakykardi som följd av snabb utsättning efter 24 timmars kontinuerlig infusion med landiolol. Patienterna ska ändå övervakas noggrant när administreringen av landiolol avbryts.

Rapibloc ska beredas före administrering och användas omedelbart efter öppnandet (se avsnitt 6).

Landiolol ska användas med försiktighet till diabetiker eller vid fall av hypoglykemi. Hypoglykemi är allvarligare med mindre kardioselektiva betablockerare. Betablockerare kan dölja prodromalsymtom av hypoglykemi, såsom takykardi. Yrsel och svettning påverkas inte nödvändigtvis.

Den vanligast observerade biverkningen är hypotension. Detta kan snabbt åtgärdas med en dosreduktion eller utsättning av behandlingen.

Fortlöpande kontroll av blodtryck och EKG rekommenderas hos alla patienter som behandlas med landiolol.

Betablockerare ska undvikas hos patienter med preexcitationssyndrom i kombination med förmaksflimmer. Hos dessa patienter kan betablockad av atrioventrikulärknutan öka ledningen i de accessoriska banorna och framkalla kammarflimmer.

På grund av dess negativa effekt på atrioventrikulär överledningstid ska betablockerare endast ges med försiktighet till patienter med första gradens hjärtblock (se även avsnitt Kontraindikationer).

Samtidig administrering av landiolol med verapamil eller diltiazem rekommenderas inte till patienter med atrioventrikulära överledningsavvikelser (se avsnitt Interaktioner).

Betablockerare kan öka antalet och varaktigheten av anginaattacker hos patienter med Prinzmetals angina (vasospastisk angina) på grund av ohindrad, alfa-receptormedierad sammandragning av kransartärerna. Icke-selektiva betablockerare ska inte användas hos dessa patienter, och beta-1-selektiva receptorblockerare endast med yttersta försiktighet.

Användning av landiolol för kontroll av ventrikulär respons hos patienter med supraventrikulära arytmier ska ske med försiktighet hos patienter med (redan befintlig) hjärtsvikt eller om patienten har försämrad hemodynamisk funktion eller tar andra läkemedel som minskar något eller allt av följande: perifert motstånd, hjärtmuskelfyllning, hjärtmuskelsammandragning eller elektrisk impulsspridning i hjärtmuskeln. Fördelarna av eventuell frekvenskontroll ska vägas mot risken för ytterligare minskad hjärtmuskelsammandragning. Vid det första tecknet eller symtomet på ytterligare försämring ska dosen inte ökas och, om det anses nödvändigt, ska landiolol sättas ut och patienten ges lämplig medicinsk vård.

Landiolols huvudsakliga metabolit (M1) utsöndras via njurarna och ackumuleras sannolikt hos patienter med nedsatt njurfunktion. Även om metaboliten inte har några betablockerande egenskaper, ens vid doser som är 200 gånger så höga som modersubstansen, ska landiolol användas med försiktighet till patienter med nedsatt njurfunktion.

Landiolol ska användas med försiktighet och bara efter förbehandling med alfareceptorblockerande medel hos patienter med feokromocytom (se även avsnitt Kontraindikationer).

Patienter med bronkospastiska sjukdomar ska i allmänhet inte få betablockerare. På grund av dess höga relativa beta-1-selektivitet och titrerbarhet kan landiolol användas med försiktighet hos dessa patienter. Landiolol ska titreras noggrant för att uppnå lägsta möjliga effektiva dos. Vid fall av bronkospasm ska infusionen avbrytas omedelbart och en beta-2-agonist ska administreras om nödvändigt. Om patienten redan använder ett beta-2-receptorstimulerande medel kan det vara nödvändigt att omvärdera doseringen av detta medel.

Hos patienter med perifera cirkulationsstörningar (Raynauds sjukdom eller syndrom, fönstertittarsjuka) ska betablockerare användas med stor försiktighet då detta kan leda till en förvärring av dessa tillstånd.

Betablockerare kan öka såväl känsligheten för allergener som svårighetsgraden av anafylaktiska reaktioner. Patienter som använder betablockerare kan vara okänsliga mot de vanliga adrenalindoserna som används för att behandla anafylaktiska reaktioner (se även avsnitt Interaktioner).

Kalciumantagonister såsom dihydropyridinderivat (t.ex. nifedipin) kan öka risken för hypotension. Hos patienter med hjärtinsufficiens som får kalciumantagonister kan samtidig behandling med betablockerande medel leda till hjärtsvikt. Noggrann titrering av landiolol och lämplig hemodynamisk övervakning rekommenderas.

Landiolol ska titreras med försiktighet när det används tillsammans med verapamil, diltiazem, klass I antiarytmiska medel, amiodaron eller digitalispreparat eftersom samtidig administrering kan orsaka alltför kraftig hämning av hjärtfunktionen och/eller atrioventrikulära ledningsavvikelser.

Landiolol ska inte användas samtidigt med verapamil eller diltiazem hos patienter med atrioventrikulära ledningsavvikelser (se avsnitt Varningar och försiktighet).

Samtidig användning av landiolol och insulin eller orala antidiabetiska medel kan påverka den blodsockersänkande effekten. Man ska vara uppmärksam på blodsockernivåerna när dessa läkemedel administreras samtidigt eftersom beta-adrenergisk blockad kan dölja tecken på hypoglykemi, såsom takykardi.

Läkemedel som används under anestesi

Fortsatt behandling med betablockerare under induktion av narkos, intubering och utsättning av narkos minskar risken för arytmi.

Om patientens intravaskulära volymstatus är osäker eller om blodtryckssänkande läkemedel (inklusive andra betablockerande medel)

administreras samtidigt med landiolol kan reflextakykardi dämpas och risken för hypotension öka.

De blodtryckssänkande effekterna av inhalationsanestetika kan öka i närvaro av landiolol. Doseringen av endera medel kan anpassas efter behov för att bibehålla önskad hemodynamik.

Administrering av landiolol ska titreras med försiktighet vid samtidig användning av anestesimedel med hjärtfrekvenssänkande effekt, esterassubstrat (t.ex. suxametonklorid) eller kolinesterashämmare (t.ex. neostigmin) eftersom samtidig administrering kan förstärka den hjärtfrekvenssänkande effekten eller förlänga verkningstiden för landiolol.

En in vitro-studie, där humant plasma användes, påvisade att samtidig administrering av suxameton kunde höja den maximala koncentrationen av landiololhydroklorid i blodet med ungefär 20 %. Den antagonistiska hämningen kan också orsaka en förlängning av verkningstiden för neuromuskulär blockad inducerad av suxametonklorid.

Interaktion med andra läkemedel

Kombinationen av landiolol med ganglieblockerande medel kan förstärka den hypotensiva effekten.

Icke-steroida antiinflammatoriska medel kan minska de hypotensiva effekterna hos betablockerare.

Särskild försiktighet ska vidtas vid användning av floktafenin eller amisulprid samtidigt som betablockerare.

Samtidig administrering av landiolol med tricykliska antidepressiva medel, barbiturater, fentiaziner eller antihypertensiva medel kan öka den blodtryckssänkande effekten. Administrering av landiolol ska anpassas noggrant för att undvika oväntad hypotension.

Effekten av landiolol kan motverkas om sympatomimetiska medel med beta-adrenerg aktivitet administreras samtidigt. Baserat på patientens svar kan dosen för något av läkemedlen behöva anpassas, alternativt kan användning av andra terapeutiska läkemedel övervägas.

Katekolaminreducerande medel eller sympatolytiska medel (t.ex. reserpin, klonidin, dexmedetomidin) kan ha en additiv effekt vid samtidig administrering med landiolol. Patienter som samtidigt behandlas med dessa läkemedel ska övervakas noggrant för tecken på hypotension eller uttalad bradykardi.

Samtidig användning av klonidin och betablockerare ökar risken för återkommande (rebound) hypertension. Även om återkommande hypertensiva effekter inte iakttogs efter administrering av landiolol under 24 timmar kan en sådan effekt inte uteslutas om landiolol används tillsammans med klonidin.

Anafylaktiska reaktioner orsakade av andra läkemedel kan vara allvarligare hos patienter som tar betablockerare. Dessa patienter kan vara resistenta mot behandling med adrenalin i normal dos, men intravenös injektion av glukagon är effektivt (se även avsnitt Varningar och försiktighet).

När heparin administrerades intravenöst under infusion med landiolol hos patienter som genomgick kardiovaskulär kirurgi minskade nivåerna av landiolol i plasma med 50 % tillsammans med en heparin-inducerad blodtryckssänkning och en ökning av omloppstiden i blodet för landiolol. Hjärtfrekvensen ändrades inte i denna situation.

Interaktionspotentialen för landiololmetaboliterna M1 och M2 vid samtidig användning av andra läkemedel är inte känd. Den farmakodynamiska effekten av metaboliterna anses inte vara kliniskt relevant (se avsnitt Farmakokinetik).

Pediatrisk population

Interaktionsstudier har endast utförts på vuxna.

Det är inte känt om omfattningen av de farmakokinetiska eller farmakodynamiska läkemedelsinteraktionerna är likadan i den pediatriska populationen jämfört med den hos vuxna.

Graviditet

Det finns inga tillgängliga data från användningen av Rapibloc till gravida kvinnor. Djurstudier tyder inte på kliniskt relevanta reproduktionstoxikologiska effekter (se avsnitt Prekliniska uppgifter). Som en försiktighetsåtgärd bör man undvika användning av landiolol under graviditet.

Baserat på betablockerande medels farmakologiska verkan ska biverkningar på fostret och det nyfödda barnet (särskilt hypoglykemi, hypotension och bradykardi) beaktas under graviditetens senare del.

Om behandling med landiolol bedöms vara nödvändig ska placentacirkulation och fostertillväxten övervakas. Det nyfödda barnet måste övervakas noggrant.

Det är okänt om landiolol eller dess metaboliter utsöndras i bröstmjölk hos människa. Tillgängliga farmakokinetiska djurdata har visat att landiolol utsöndras i mjölk. En risk för det ammade barnet kan inte uteslutas. Ett beslut måste fattas om man ska avbryta amningen eller avbryta/avstå från behandling med landiolol efter att hänsyn tagits till nyttan med amning för barnet och fördelen med behandling för kvinnan.

Landiolol visade sig inte påverka fertiliteten i djurstudier (se avsnitt Prekliniska uppgifter).

Ej relevant.

a. Sammanfattning av säkerhetsprofilen

De oftast rapporterade biverkningarna från kliniska prövningar (1 569 patienter) och i resultatstudier/användarundersökningar vid behandling efter marknadsintroduktion (1 257 patienter) för landiolol var hypotension och bradykardi (≥ 1 % till < 10 %).

Biverkningarna är sammanställda i tabellform nedan enligt organsystem och frekvens; mycket vanliga (≥1/10), vanliga (≥ 1/100, <1/10), mindre vanliga (≥1/1 000, <1/100), sällsynta (≥1/10 000, <1/1 000), mycket sällsynta (<1/10 000) och ingen känd frekvens (kan inte beräknas från tillgängliga data).

b. Sammanfattning av biverkningar i tabellform

c. Beskrivning av utvalda biverkningar

Hypotension och bradykardi (se även avsnitt Dosering) var de vanligaste biverkningarna som observerades hos patienter som behandlades med landiolol. Hypotension observerades hos 8,5 % av 948 patienter som behandlades med landiolol i kontrollerade kliniska studier (jämfört med 2,1 % av de som behandlades med placebo, 8,5 % av de som behandlades med ett jämförelseläkemedel och 5,7 % som inte alls behandlades) och 8,6 % av 581 patienter i okontrollerade studier. Bradykardi observerades hos 2,1 % av 948 patienter som behandlades med landiolol i kontrollerade kliniska studier (jämfört med 0 % av de som behandlades med placebo, 2,5 % av de som fick jämförande behandling och 2,4 % som inte alls behandlades) och hos 0,5 % av 581 patienter i okontrollerade studier. I studier efter marknadsintroduktion avseende behandlingsresultat/användarundersökningar med landiolol var biverkningsfrekvensen för hypotension 0,8 % och för bradykardi 0,7 % (av 1 257 patienter). Alla fall av hypotension och bradykardi relaterade till behandling med landiolol i de beskrivna studierna gick över eller förbättrades utan att några åtgärder vidtogs eller inom några minuter efter att behandlingen med landiolol och/eller tilläggsbehandlingen utsattes.

Allvarliga biverkningar baserat på kliniska studier/användardundersökningar efter marknadsintroduktion: Chock på grund av alltför kraftig hypotension rapporterades i en klinisk studie hos en perioperativ patient med massiv blödning (händelsen avhjälptes 10 minuter efter utsättning av landiolol, prostaglandin och isofluran). Hjärtstillestånd, fullständigt AV-block, sinusstillestånd och svår bradykardi, som har rapporterats i kliniska prövningar och vid uppföljning efter marknadsintroduktion vid behandling med landiolol, förknippades huvudsakligen med äldre patienter eller med patienter med hypertension eller hjärtsjukdomar som komplikationer.

Åtgärder som ska vidtas om dessa särskilda biverkningar inträffar beskrivs i avsnitt Dosering.

Laboratorievärden: Onormala förändringar i laboratorievärden rapporterades i samband med biverkningar, men rapporterades även enskilt. I kontrollerade studier rapporterades onormala förändringar i ALAT, ASAT eller bilirubin hos 5 % av patienterna som behandlades med landiolol (n=241) och hos 7 % i kontrollgruppen (n=243). Den totala frekvensen av förändringar i laboratorievärden i dessa studier var 8,7 % för patienterna som behandlades med landiolol och 13,6 % i kontrollgruppen. Förändringarna i laboratorievärden avhjälptes eller minskade och ansågs inte vara kliniskt relevanta.

Det finns begränsad mängd säkerhetsdata för användning av landiolol hos äldre. Osäkerhet avseende säkerhetsprofilen för landiolol behöver beaktas eftersom biverkningar även kan uppstå som följd av samtidig användning av andra läkemedel eller anestesi.

Rapportering av misstänkta biverkningar

Det är viktigt att rapportera misstänkta biverkningar efter att läkemedlet godkänts. Det gör det möjligt att kontinuerligt övervaka läkemedlets nytta-riskförhållande. Hälso- och sjukvårdspersonal uppmanas att rapportera varje misstänkt biverkning till Läkemedelsverket, men alla kan rapportera misstänkta biverkningar till Läkemedelsverket, www.lakemedelsverket.se. Postadress

Läkemedelsverket
Box 26
751 03 Uppsala

Vid fall av överdosering kan följande symtom förekomma: svår hypotension, svår bradykardi, AV‑block, hjärtinsufficiens, kardiogen chock, hjärtstillestånd, bronkospasm, andningsinsufficiens, medvetandeförlust till koma, konvulsioner, illamående, kräkningar, hypoglykemi och hyperkalemi.

Vid fall av överdos ska administreringen av landiolol omedelbart avbrytas.

Hur lång tid det tar för symtom som orsakats av överdosering att försvinna beror på administrerad mängd landiolol. Även om landiolols hjärtfrekvenssänkande effekt avtar snabbt efter att administrationen utsatts, kan det ta längre tid än de 30 minuter som observerats vid avbrott av behandling med landiolol vid en terapeutisk dosnivå. Konstgjord andning kan vara nödvändig. Baserat på observerade kliniska effekter ska följande allmänna åtgärder övervägas:

• Bradykardi: atropin eller andra antikolinergiska läkemedel ska ges intravenöst följt av ett beta-1-stimulerande medel (t.ex. dobutamin). Om bradykardin inte kan behandlas tillräckligt kan det vara nödvändigt med en pacemaker.

• Bronkospasm: nebuliserad beta-2-sympatomimetika ska ges. Om denna behandling inte är tillräcklig kan intravenös beta-2-sympatomimetika eller aminofyllin övervägas.

• Symtomatisk hypotension: vätskor och/eller pressorsubstanser ska ges intravenöst.

• Kardiovaskulär depression eller hjärtchock: diuretika (vid fall av lungödem) eller sympatomimetika kan administreras. Dosen sympatomimetika (beroende på symtomen, t.ex. dobutamin, dopamin, noradrenalin, adrenalin etc.) beror på den terapeutiska effekten. Om fortsatt behandling är nödvändig kan följande medel ges intravenöst: atropin, inotropiska medel, kalciumjoner.

Verkningsmekanism/farmakodynamisk effekt

Landiolol är en mycket selektiv beta-1-adrenoreceptorblockerare (selektiviteten för beta-1-receptorblockad är 255 gånger högre än selektiviteten för beta-2-receptorblockad) som hämmar de positiva kronotropa effekterna av katekolaminerna adrenalin och noradrenalin på hjärtat, där beta-1-receptorerna huvudsakligen befinner sig. I likhet med andra betablockerare anses landiolol minska den sympatiska aktiviteten, vilket resulterar i en minskning av hjärtfrekvensen, minskning av spontan avfyring av ektopiska pacemakerområden, långsammare överledning och förlängd refraktärperiod i AV-knutan. Landiolol uppvisar ingen membranstabiliserande aktivitet eller inneboende sympatomimetisk aktivitet in vitro. I prekliniska och kliniska studier gav landiolol mycket kortverkande kontroll av takykardi med snabb insättande och upphörande verkan och uppvisade även anti-ischemiska och hjärtskyddande effekter.

Klinisk effekt och säkerhet

Baserat på data från publicerade kliniska studier behandlades 991 patienter med perioperativ eller paroxysmal supraventrikulär takyarytmi med landiolol. Som effektmått användes minskning av hjärtfrekvensen och/eller konvertering till sinusrytm vid behandling av sinustakykardi eller supraventrikulär takyarytmi. 3 039 patienter fick landiolol för förebyggande av perioperativt förmaksflimmer och för behandling eller förebyggande av skadliga hemodynamiska och andra svar på specifika stimuli i samband invasiva åtgärder. Som huvudsakliga effektmått i dessa studier användes kontroll av hjärtfrekvensen och blodtrycket. Hos patienter som behandlades med landiolol observerades en signifikant minskning av hjärtfrekvensen eller förebyggande av plötsligt förhöjd hjärtfrekvens. Säkerhetsdata för 1 569 patienter finns tillgängliga från kliniska studier (se avsnitt Biverkningar). I kontrollerade studier observerades biverkningar hos 12 % av patienter som behandlades med landiolol (jämfört med 5,8 % av patienter som behandlades med placebo, 20,5 % av patienter som behandlades med aktivt jämförelseläkemedel och 6,1 % av patienter som inte fick någon behandling alls). I okontrollerade studier förekom biverkningar hos 16 % av patienter som behandlades med landiolol. I en resultatstudie/användarundersökning efter marknadsintroduktion behandlades 1 257 patienter med peri-/postoperativ supraventrikulär takyarytmi (inklusive förmaksfladder) med landiolol. Biverkningsfrekvensen var 8,0 %.

Pediatrisk population

Europeiska läkemedelsmyndigheten har senarelagt skyldigheten att lämna in resultat från studier med Rapibloc i en eller flera undergrupper av pediatrisk population för behandling eller förebyggande av supraventrikulära arytmier. Se avsnitt Dosering för information om användning i pediatrisk population.

Data från behandling av supraventrikulär takyarytmi med landiolol hos barn är begränsade och baserar sig på publicerad litteratur. Kontinuerlig infusion av landiolol med en dos om 4 mikrogram/kg kroppsvikt/minut minskade hjärtfrekvensen och återställde normal sinusrytm hos ett 3 månader gammalt spädbarn med postoperativ junktional ektopisk takykardi.

Fyra patienter i åldern 14 dagar till 2 år som utvecklade perioperativ junktional ektopisk takykardi behandlades med landiolol. Hos alla patienter uppnåddes lyckad kontroll av hjärtfrekvensen med 1,0 till 10,0 mikrogram landiolol/kg kroppsvikt/minut. Inga biverkningar såsom bradykardi, hypotension eller hypoglykemi observerades.

I en retrospektiv analys behandlades 12 patienter i åldern 4 dagar till 9 år som diagnostiserats med postoperativ takyarytmi med landiolol (den genomsnittliga underhållsdosen var 6,8 ± 0,9 mikrogram/kg kroppsvikt/minut) för minskning av hjärtfrekvensen eller konvertering till sinusrytm. Takyarytmierna konverterades till sinusrytm i 70,0 % av fallen och minskning av hjärtrytmen uppnåddes efter i genomsnitt 2,3 ± 0,5 timmar. Bradykardi observerades hos en patient som fick landiolol med en dos om 10 mikrogram/kg kroppsvikt/minut.

När landiolol administreras med kontinuerlig intravenös infusion uppnås steady state-koncentration i blodet ungefär 15 minuter efter att administreringen påbörjats. Steady state kan också uppnås snabbare (på upp till 2‑5 minuter) med scheman som har en högre laddningsdos som infunderas under 1 minut följt av kontinuerlig infusion med lägre dos.

Absorption

Hos friska frivilliga var den genomsnittliga maximala plasmakoncentrationen av landiolol 0,294 mikrogram/ml efter en enkel bolusdos av landiolol om 100 mikrogram/kg. Motsvarande steady-state plasmakoncentrationer efter 2 timmars infusion av 10, 20 och 40 mikrogram/kg/minut var 0,2, 0,4 respektive 0,8 mikrogram/ml.

I en studie som omfattade patienter med förmaksflimmer eller förmaksfladder fick en grupp doser om 40 mikrogram/kg/minut i upp till 190 minuter utan dosökning, vilket ledde till maximala plasmakconcentrationer på 0,52 till 1,77 mikrogram/ml. I studiegruppen som fick doser som ökades till 80 mikrogram/kg/minut i 14 till 174 minuter sågs maximala plasmakoncentrationer på 1,51 till 3,33 mikrogram/ml.

På grund av de molekylära egenskaperna för landiolol (låg molekylvikt på cirka 0,5 kDa och låg proteinbindningskapacitet) förväntas ingen signifikant reabsorption genom aktiv transport via de renala upptagstransportörerna OAT1, OAT3 eller OCT2.

Distribution

Distributionsvolymen för landiolol var 0,3–0,4 l/kg efter en enkel bolusdos om 100–300 mikrogram/kg eller vid steady state under en landiololinfusion om 20–80 mikrogram/kg/min. Proteinbindningsgraden för landiolol är låg (<10 %) och dosberoende.

Metabolism

Landiolol metaboliseras genom hydrolys av estergruppen i landiolol. In vitro- och in vivo-data tyder på att landiolol huvudsakligen metaboliseras i plasma genom pseudokolinesteraser och karboxylesteraser. Hydrolys leder till frigöring av en ketal (alkoholkomponent) som spjälks vidare till glycerol och aceton, och en karboxylsyrakomponent (metabolit M1) som genom betaoxidation omvandlas till metabolit M2 (en substituerad bensoesyra). Den beta-1-adrenoreceptorblockerande aktiviteten av landiololmetaboliterna M1 och M2 är högst 1/200 av aktiviteten för modersubstansen, vilket tyder på försumbar effekt på farmakodynamiken med hänsyn till maximal rekommenderad dos för landiolol.

Varken modersubstansen landiolol eller metaboliterna M1 eller M2 uppvisade någon hämmande effekt på den metaboliska aktiviteten av olika cytokrom P450-enzym (CYP1A2, 2C9, 2C19, 2D6 och 3A4) in vitro. Hos råttor påverkades cytokrom P450-innehållet inte av upprepad intravenös administrering av landiolol. Det finns inga tillgängliga data avseende eventuell effekt av landiolol eller dess metaboliter på CYP P450-induktion eller tidsberoende hämning.

Eliminering

Hos människor utsöndras landiolol huvudsakligen i urinen. Efter intravenös administrering utsöndras cirka 75 % av den administrerade dosen (54,4 % som metabolit M1 och 11,5 % som metabolit M2) inom 4 timmar. Den främsta utsöndrings-/elimineringsvägen för landiolol är via urinen och mer än 99 % av landiolol och dess viktigaste metaboliter (M1 och M2) utsöndras i urinen inom 24 timmar.

Totalt clearance för landiolol var 66,1 ml/kg/minut efter en enkel bolusdos av landiolol om 100 mikrogram/kg, och 57 ml/kg/minut vid steady state efter 20 timmars kontinuerlig landiololinfusion om 40 mikrogram/kg/min.

Elimineringshalveringstiden för landiolol var 3,2 minuter efter en enkel bolusdos av landiolol om 100 migrogram/kg, och 4,52 minuter efter en 20 timmars kontinuerlig landiololinfusion om 40 mikrogram/kg/minut.

Linjäritet/icke-linjäritet

Landiolol uppvisade ett linjärt förhållande mellan farmakokinetik och farmakodynamik (koncentrationseffekt) över det rekommenderade dosintervallet.

Särskilda patientgrupper

Nedsatt leverfunktion

Effekten av leverfunktionen på farmakokinetiken för landiolol undersöktes hos sex patienter med mild till måttligt nedsatt leverfunktion (fem patienter med Child-Pugh klass A, en patient med Child-Pugh klass B, den genomsnittliga kolinesterasnivån i plasma var -62 %) och hos sex friska frivilliga. Patienter med nedsatt leverfunktion uppvisade en minskning av distributionsvolymen för landiolol och en ökning av landiololkoncentrationen i plasma med 40 %. Halveringstiden och elimineringen av läkemedlet är inte annorlunda än hos friska vuxna.  

Nedsatt njurfunktion

Farmakokinetiken hos patienter med nedsatt njurfunktion har inte utvärderats.

Kaukasiska och asiatiska patientgrupper

Vid jämförelse av en kaukasisk och en japansk patientgrupp sågs inga betydande skillnader i farmakokinetiken för landiolol.

Gängse studier avseende säkerhetsfarmakologi, allmäntoxicitet (enkel dos och upprepad dosering) och gentoxicitet visade inte några särskilda risker för människa.

Landiolol uppvisade inte, varken reproduktions- eller utvecklingstoxicitet vid kliniskt relevanta infusionshastigheter och exponeringsnivåer. Det lägsta identifierade NOAEL-värdet var 25 mg/kg/min i en embryo-/fosterutvecklingsstudie på råtta, vilket är 100 gånger över den maximala kliniska infusionshastigheten.

Utsöndring av landiolol i mjölk observerades efter i.v bolusdos på 1 mg/kg till lakterande råttor, där nivåerna överskred plasmakoncentrationerna hos moderdjuret.

Kvalitativ och kvantitativ sammansättning

En injektionsflaska på 50 ml innehåller 300 mg landiololhydroklorid motsvarande 280 mg landiolol.

Efter beredning (se avsnitt Hållbarhet, förvaring och hantering) innehåller en milliliter 6 mg landiololhydroklorid.

Förteckning över hjälpämnen

Mannitol E421

Natriumhydroxid (för justering av pH)

Detta läkemedel får inte blandas med andra läkemedel förutom de som nämns i avsnitt Hållbarhet, förvaring och hantering.

Hållbarhet

3 år.

Kemisk och fysikalisk stabilitet efter beredning har visats i 24 timmar vid 25 ºC. Ur mikrobiologisk synpunkt ska produkten användas omedelbart. Om den inte används omedelbart är förvaringstider och förhållanden före användning användarens ansvar. Får ej frysas.

Särskilda förvaringsanvisningar

Inga särskilda förvaringsanvisningar.

Särskilda anvisningar för destruktion

Rapibloc får inte administreras utan att först beredas.

Instruktioner för användning

Bered en injektionsflaska med 50 ml av en av följande lösningar:

• Natriumklorid 9 mg/ml (0,9 %) lösning

• Glukos 50 mg/ml (5 %) lösning

• Ringers lösning

• Ringer-laktatlösning

Det vita till nästan vita pulvret löser upp sig helt efter beredning. Blanda varsamt tills en klar lösning erhålls. Beredd lösning ska granskas visuellt med avseende på synliga partiklar och missfärgningar. Endast klara och färglösa lösningar ska användas.

Ej använt läkemedel och avfall ska kasseras enligt gällande anvisningar.

Pulver till infusionsvätska, lösning.

Vitt till nästan vitt pulver.