Busilvex följt av cyklofosfamid (BuCy2) är indicerat som konditioneringsbehandling före konventionell hematopoetisk stamcellstransplantation (HPCT) till vuxna patienter när kombinationen anses vara det bästa tillgängliga alternativet.

Busilvex givet efter fludarabin (FB) är indicerat som konditioneringsbehandling före hematopoetisk stamcellstransplantation (HSCT) till vuxna patienter som är lämpliga för konditioneringsbehandling med minskad intensitet (RIC, reduced-intensity conditioning).

Busilvex följt av cyklofosfamid (BuCy4) eller melfalan (BuMel) är indicerat som konditioneringsbehandling före konventionell hematopoetisk stam­cellstransplantation till barnpatienter.

Överkänslighet mot den aktiva substansen eller mot något hjälpämne som anges under Innehåll. Graviditet (se Graviditet).

Busilvex skall ges under övervakning av en läkare som har erfarenhet av konditioneringsbehandling före hematopoetisk stamcellstransplantation.

Busilvex administreras före hematopoetisk stamcellstransplantation (HPCT).

Dosering

Busilvex i kombination med cyklofosfamid eller melfalan

Vuxna

Det rekommenderade dos- och administreringsschemat är:

• 0,8 mg/kg kroppsvikt (BW) av busulfan givet som en 2-timmars infusion var 6:e timme under 4 på varandra följande dagar, totalt 16 doser

• följt av cyklofosfamid 60 mg/kg/dag under 2 dagar påbörjat inte tidigare än 24 timmar efter den 16:e dosen av Busilvex (se Interaktioner)

Pediatrisk population (0–17 år)

Följande dos av Busilvex rekommenderas:

Kroppsvikt (kg)	Busilvexdos (mg/kg)
< 9	1,0
9 till < 16	1,2
16 till 23	1,1
> 23 till 34	0,95
> 34	0,8

följt av:

• 4 cykler med 50 mg/kg kroppsvikt (BW) av cyklofosfamid (BuCy4) eller

• en administrering av 140 mg/m² av melfalan (BuMel)

påbörjad inte tidigare än 24 timmar efter den 16:e dosen av Busilvex (se Interaktioner).

Busilvex ges som en 2-timmars infusion var 6:e timme under 4 på varandra följande dagar, totalt 16 doser, före cyklofosfamid eller melfalan och hematopoetisk stamcellstransplantation (HPCT).

Äldre patienter:

Patienter äldre än 50 år (n=23) har behandlats framgångsrikt med Busilvex utan dosjustering. För säker användning av Busilvex till patienter äldre än 60 år finns dock endast begränsad information tillgänglig. Samma dos (se Farmakokinetik) till äldre som för vuxna (<50 år) bör användas.

Busilvex i kombination med fludarabin (FB)

Vuxna

Den rekommenderade dosen och administreringsschemat är:

• fludarabin administrerat som en daglig 1-timmes infusion av 30 mg/m² under 5 dagar i följd eller 40 mg/m² under 4 dagar i följd.

• Busilvex kommer att administreras som en daglig tre timmars infusion på 3,2 mg/kg omedelbart efter fludarabin, under 2 eller 3 dagar i följd.

Pediatrisk population (0–17 år)

Säkerhet och effekt för FB i den pediatriska populationen har inte fastställts.

Äldre patienter

Administrering av FB-regim har inte undersökts specifikt hos äldre patienter. Emellertid har fler än 500 patienter ≥55 år rapporterats i publikationer med FB-förbehandlingsregim med minskad intensitet, vilket genererade liknande effektutfall som hos yngre patienter. Ingen dosjustering ansågs nödvändig.

Obesa patienter

Vuxna:

För obesa patienter bör dosering grundad på justerad ideal kroppsvikt (AIBW) övervägas.

Ideal kroppsvikt (IBW) beräknas som följer:

IBW män (kg)= 50 + 0,91 x (längd i cm – 152);

IBW kvinnor (kg)= 45 + 0,91 x (längd i cm –152).

Justerad ideal kroppsvikt (AIBW) beräknas som följer:

AIBW= IBW + 0,25 x (verklig kroppsvikt – IBW).

Pediatrisk population:

Läkemedlet rekommenderas inte för obesa barn eller ungdomar med ett BMI, vikt (kg) / längd (m²) >30 kg/m² förrän ytterligare data blir tillgängliga.

Patienter med nedsatt njurfunktion:

Studier på patienter med nedsatt njurfunktion har inte utförts, men eftersom busulfan utsöndras i liten grad i urinen rekommenderas inte dosjustering till dessa patienter.

Försiktighet rekommenderas dock (se Biverkningar och Farmakokinetik).

Patienter med nedsatt leverfunktion:

Studier med Busilvex eller busulfan har inte utförts på patienter med nedsatt leverfunktion.

Försiktighet rekommenderas, speciellt till patienter med allvarligt nedsatt leverfunktion (se Varningar och försiktighet).

Administreringssätt

Försiktighetsåtgärder före hantering eller administrering av läkemedlet

Busilvex måste spädas före administrering. En slutlig koncentration av cirka 0,5 mg/ml busulfan skall uppnås. Busilvex skall administreras som intravenös infusion via en central venkateter.

Anvisningar om spädning av läkemedlet före administrering finns under Hantering, hållbarhet och förvaring.

Busilvex skall inte ges som snabb intravenös bolus eller perifer injektion.

Alla patienter skall premedicineras med antiepileptika för att förhindra kramper som har rapporterats vid behandling med höga doser busulfan.

Det rekommenderas att ge antiepileptika 12 timmar före Busilvex till 24 timmar efter den sista dosen av Busilvex.

I studier på vuxna och barn fick patienterna antingen fenytoin eller bensodiazepiner som krampprofylax (se Varningar och försiktighet och Interaktioner).

Antiemetika skall ges före den första dosen av Busilvex och fortsätta enligt bestämt schema under administrering enligt lokala rutiner.

Konsekvensen av behandling med Busilvex vid rekommenderad dos och tidsintervall är en uttalad myelosuppression som ses hos alla patienter. Allvarlig granulocytopeni, trombocytopeni, anemi eller någon kombination av dessa kan förekomma. Frekvent blodstatus, inkluderande leukocytdifferentialräkning och trombocytantal skall monitoreras under behandlingen och till dess en återhämtning är uppnådd.

Profylaktiskt eller empiriskt användande av medel mot infektioner (bakterie, svamp, virus) skall övervägas för prevention och behandling av infektioner under perioden med neutropeni. Transfusion av trombocyter och erytrocyter, såväl som behandling med tillväxtfaktorer såsom granulocytkolonistimulerande faktor (G-CSF), skall användas vid medicinskt behov.

Vuxna: absolut neutrofilantal <0,5x10⁹/l vid i mediantal 4 dagar efter transplantationen observerades hos 100 % av patienterna och återhämtning vid i mediantal dag 10 och 13 efter autolog respektive allogen transplantation (median pe­riod med neutropeni var 6 respektive 9 dagar). Trombocytopeni (<25x10⁹/l eller behov av trombocyttransfusion) uppträdde vid i mediantal 5-6 dagar hos 98 % av patienterna. Anemi (hemoglobin <8,0 g/dl) rapporterades hos 69 % av patienterna.

Pediatrisk population: absolut neutrofilantal <0,5x10⁹/l vid i mediantal 3 dagar efter transplantationen observerades hos 100 % av patienterna och varade i 5 och 18,5 dagar efter autolog respektive allogen transplantation. Hos barn uppträdde trombocytopeni (<25x10⁹/l eller behov av trombocyttransfusion) hos 100% av patienterna. Anemi (hemoglobin <8,0 g/dl) rapporterades hos 100 % av patienterna.

Till barn <9 kg kan en terapeutisk monitorering av läkemedlets plasmakoncentration vara befogad, särskilt till mycket små barn och nyfödda (se Farmakokinetik). Behovet av detta avgörs från fall till fall.

Anemiceller av Fanconityp är överkänsliga mot korslänkande substanser. Det föreligger begränsad klinisk erfarenhet av busulfan som del av konditioneringsbehandling före HPCT till barn med Fanconis anemi. Busilvex skall därför användas med försiktighet till denna typ av patienter.

Nedsatt leverfunktion: Busilvex, såväl som busulfan, har inte studerats hos patienter med nedsatt leverfunktion. Eftersom busulfan huvudsakligen metaboliseras via levern bör försiktighet iakttas när Busilvex ges till patienter med nedsatt leverfunktion, speciellt till dem med allvarlig nedsättning. Det rekommenderas att serumtransaminas, alkalisk fosfatas och bilirubin kontrolleras regelbundet under 28 dagar efter transplantationen för tidig upptäckt av levertoxicitet.

Venocklusiv leversjukdom är en betydande komplikation som kan uppstå under behandling med Busilvex. Patienter som tidigare har behandlats med strålningsterapi, motsvarande eller mer än tre cykler av kemoterapi, eller med en tidigare stamcellstransplantation kan löpa en ökad risk (se Biverkningar).

Försiktighet bör iakttas vid användning av paracetamol före (mindre än 72 timmar) eller samtidigt med Busilvex beroende på en möjlig nedsatt metabolism av busulfan (se Interaktioner).

I kliniska studier fick ingen av de behandlade patienterna hjärttamponad eller annan specifik hjärttoxicitet relaterad till Busilvex. Hjärtfunktionen skall dock kontrolleras regelbundet hos patienter som får Busilvex (se Biverkningar).

Förekomsten av akut respiratoriskt distressyndrom med påföljande respirationssvikt i samband med interstitiell lungfibros har rapporterats i studier med Busilvex hos en patient som avled även om det inte var möjligt att påvisa en klar etiologi. Dessutom kan busulfan orsaka lungtoxicitet som kan var additiv till effekten av andra cytotoxiska medel. Man bör därför vara uppmärksam på denna lungaspekt hos patienter som tidigare har fått mediastinal eller pulmonell strålterapi (se Biverkningar).

Regelbunden kontroll av njurfunktionen bör övervägas under behandling med Busilvex (se Biverkningar).

Kramper har rapporterats vid högdosbehandling med busulfan. Särskild försiktighet bör iakttas vid administrering av rekommenderad dos Busilvex till patienter som tidigare haft kramper. Patienterna bör få adekvat antiepileptika i förebyggande syfte. I studier på vuxna och barn har data för Busilvex inhämtats vid samtidig användning av antingen fenytoin eller bensodiazepiner som krampprofylax. Effekten av dessa antiepileptika på farmakokinetiken för busulfan har undersökts i en fas II-studie (se Interaktioner).

Den ökade risken för en påföljande tumörsjukdom bör förklaras för patienten. Mot bakgrund av humana data är busulfan klassificerat av "International Agency for Research on Cancer" (IARC) som ett humant karcinogen. World Health Organisation har konkluderat att det finns ett orsakssamband mellan busulfanexponering och cancer. Leukemipatienter behandlade med busulfan har utvecklat många olika cellförändringar och vissa har utvecklat karcinom. Busulfan anses vara leukemogent.

Fertilitet: Busulfan kan nedsätta fertiliteten. Män som behandlas med Busilvex avråds därför från att avla barn under behandlingen och upp till 6 månader efter, samt söka råd angående kryokonservering av sperma före behandlingen på grund av risken för irreversibel infertilitet till följd av Busilvexbehandlingen. Ovariesuppression och amenorré med menopausala symtom förekommer ofta hos premenopausala patienter. Busulfanbehandling hos en ung flicka hindrade start av puberteten på grund av ovariesvikt. Impotens, sterilitet, azzospermi och testikulär atrofi har rapporterats hos manliga patienter. Lösningsmedlet dimetylacetamid (DMA) kan också nedsätta fertiliteten. DMA nedsätter fertiliteten hos han- och hongnagare.

Fall av trombolytisk mikroangiopati efter hematopoetisk celltransplantation (HCT), inklusive fall med dödlig utgång, har rapporterats vid konditionering med högdos-regimer då busulfan administrerades tillsammans med annan konditionerande behandling.

Det har inte utförts specifika kliniska studier för att undersöka läkemedelsinteraktion mellan intravenöst busulfan och itrakonazol eller metronidazol. Publice­rade studier hos vuxna beskriver att administrering av itrakonazol till patienter som får höga doser av busulfan kan resultera i reducerad clearance av busulfan. Dessutom finns publicerade fallrapporter om förhöjda plasmanivåer av busulfan efter administration av metronidazol. Patienter som samtidigt behandlas med busulfan och itrakonazol eller metronidazol ska övervakas noggrant för tecken på busulfantoxicitet.

Inga interaktioner observerades när busulfan kombinerades med flukonazol (antimykotika).

Publicerade studier hos vuxna beskriver att ketobemidon (analgetikum) kan sättas i samband med höga nivåer av busulfan i plasma. Särskild försiktighet rekommenderas vid kombination av dessa två substanser.

För BuCy2-regimen till vuxna har det rapporterats att tidsintervallet mellan den sista perorala busulfanadministreringen och den första cyklofosfamidadministreringen kan påverka utvecklingen av toxicitet. En minskad förekomst av venocklusiv leversjukdom och annan behandlingsrelaterad toxicitet har observerats hos patienter när tiden mellan sista dosen av oralt busulfan och första dosen av cyklofosfamid är >24 timmar.

Det finns ingen gemensam metabolismväg för busulfan och fludarabin.

Publicerade studier angående FB-regimen för vuxna rapporterade inte någon läkemedelsinteraktion mellan intravenöst busulfan och fludarabin.

För BuMel-regimen till pediatrisk population, har det rapporterats att administrering av melfalan mindre än 24 timmar efter den sista orala busulfandosen kan påverka utvecklingen av toxiciteter.

Det finns beskrivet att paracetamol sänker glutationnivån i blod och vävnad och kan därmed reducera clearance av busulfan vid samtidig användning (se Varningar och försiktighet).

Antingen fenytoin eller benzodiazepiner gavs som profylax mot krampanfall till patienter som deltog i de kliniska studierna med intravenöst busulfan (se Dosering och Varningar och försiktighet). Samtidig systemisk administrering av fenytoin till patienter som fått höga doser busulfan oralt har rapporterats öka clearance för busulfan på grund av induktion av glutation-S-transferas.

Däremot har inga interaktioner rapporterats när benzodiazepiner såsom diazepam, klonazepam eller lorazepam har använts för att förebygga kramper med hög-dos busulfan.

Inga tecken på en induktionseffekt av fenytoin har observerats i data för Busilvex. En klinisk prövning i fas II utfördes för att utvärdera hur behandling med krampprofylax påverkar farmakokinetiken för intravenöst busulfan. I den studien fick 24 vuxna patienter klonazepam (0,025 – 0,03 mg/kg/dag som kontinuerlig intravenös infusion) som behandling mot kramper, och farmakokinetiska data för dessa patienter jämfördes med historiska data som insamlats för patienter behandlade med fenytoin. Analys av data genom en populationsfarmakokinetisk metod visade ingen skillnad i clearance för intravenöst busulfan mellan profylax baserade på fenytoin respektive klonazepam. Likvärdig plasmaexponering av busulfan uppnåddes således oberoende av typ av krampprofylax.

Inga interaktioner har observerats vid kombination av busulfan och 5-HT₃ antiemetika såsom ondansetron och granisetron.

Hematopoetisk stamcellstransplantation är kontraindicerat för gravida kvinnor. Busilvex är därför kontraindicerat under graviditet. Djurstudier har visat reproduktionstoxikolgiska effekter (embryonal/fosterletalitet och missbildningar) (se Prekliniska uppgifter).

Det finns inga eller begränsad mängd data från användning av busulfan eller DMA till gravida kvinnor. Enstaka fall av kongenitala missbildningar finns rapporterade med lågdos peroral busulfan, vilket inte nödvändigtvis tillskrivs den aktiva substansen, och exponering i tredje trimestern kan sättas i samband med hämmad intrauterin växt.

Kvinnor i fertil ålder

Kvinnor i fertil ålder skall använda effektiva preventivmedel under och upp till 6 månader efter behandling.

Det är okänt om busulfan och DMA utsöndras i modersmjölk. På grund av karcinogen potential visad för busulfan i studier på människa och djur skall amningen avbrytas under behandling med busulfan.

Busulfan och DMA kan ha negativ inverkan på fertiliteten hos män och kvinnor. Det rekommenderas därför att män inte avlar barn under behandlingen och t.o.m. sex månader efter behandlingen och rådgivning angående ­kryobevaring av sperma bör övervägas före behandling på grund av risken för permanent sterilitet (se Varningar och försiktighet).

Sammanfattning av säkerhetsprofilen

Busilvex i kombination med cyklofosfamid eller melfalan

Vuxna

Biverkningsdata kommer från två kliniska studier (n=103) med Busilvex.

Allvarlig toxicitet som omfattar blod, lever och andningssystemet ansågs som förväntade konsekvenser av den konditionerande regimen och transplantationsprocessen. Dessa inkluderar infektion och transplantat-kontra-värd-sjuka, som fast de inte var direkt relaterade, var huvudorsakerna till morbiditet och mortalitet, särskilt vid allogen stamcellstransplantation.

Blodet och lymfsystemet:

Myelosuppression och immunsuppression var de önskade terapeutiska effekterna av den konditionerande behandlingen. Därför fick alla patienterna uttalad cytopeni: leukopeni 96 %, trombocytopeni 94 % och anemi 88 %. Mediantid till neutropeni var 4 dagar för både autolog- och allogenpatienter. Medianvaraktighet av neutropeni var 6 och 9 dagar för respektive autolog- och allogenpatienter.

Immunsystemet:

Data från förekomst av transplantat-kontra-värd-sjuka (GVHD) har samlats i studien OMC-BUS-4 (allogen) (n=61), och totalt 11 patienter (18 %) fick tillståndet. Förekomsten av akut GVHD grad I-II var 13 % (8/61), medan förekomsten av grad III-IV var 5 % (3/61). Akut GVHD klassificerades som allvarlig hos 3 patienter. Kronisk GVHD rapporterades om den var allvarlig eller orsakade död och rapporterades som dödsorsak hos 3 patienter.

Infektioner och infestationer:

39 % av patienterna (40/103) fick en eller flera episoder med infektioner, varav 83 % (33/40) klassificerades som milda/moderata. Pneumoni var fatal hos 1 % (1/103) och livshotande hos 3 % av patienterna. Andra infektioner ansågs allvarliga hos 3 % av patienterna. Feber rapporterades hos 87 % av patienterna och graderades som mild eller moderat hos 84 % och allvarlig hos 3 %. 47 % av patienterna fick frossa som var mild/moderat hos 46 % och allvarlig hos 1 %.

Lever- och gallvägar:

15 % av de allvarliga biverkningarna inkluderade levertoxicitet. Venocklusiv sjukdom är välkänd som en möjlig komplikation av konditionerande terapi efter transplantation. Sex av 103 patienter fick venocklusiv sjukdom därav 8,2 % (5/61) allogenpatienter (fatal hos 2 patienter) och 2,5 % (1/42) autologpatienter. Förhöjt bilirubin (n=3) och förhöjt AST (n=1) observerades även. Två av de ovannämnda 4 patienterna med allvarlig serumlevertoxicitet var bland patienterna med diagnosticerad venocklusiv sjukdom.

Andningsvägar, bröstkorg och mediastinum:

En patient i Busilvexstudierna fick akut respiratoriskt distressyndrom med påföljande respirationssvikt i samband med interstitiell lungfibros och avled.

Pediatrisk population

Biverkningsdata kommer från den kliniska studien på barn (n=55). Allvarlig toxicitet som omfattar levern och andningssystemet ansågs som förväntade konsekvenser av den konditionerande regimen och transplantationsprocessen.

Immunssystemet:

Data från förekomst av akut transplantat-kontra-värd-sjuka (GVHD) har hämtats från allogena patienter (n=28), och totalt 14 patienter (50 %) fick tillståndet. Incidensen av akut GVHD, grad I-II var 46,4 % (13/28), medan incidensen av grad III-IV var 3,6 % (1/28). Kronisk GVHD rapporterades endast om den orsakat dödsfall: en patient dog 13 månader efter transplantationen.

Infektioner och infestationer:

89% av patienterna (49/55) fick infektioner (dokumenterad och icke dokumenterad febril neutropeni). Mild/moderat feber rapporterades hos 76 % av patienterna.

Lever och gallvägar:

Förhöjda transaminaser, grad 3, rapporterades hos 24 % av patienterna. Veno-ocklusiv sjukdom (VOD) rapporterades hos 15 % (4/27) och 7 % (2/28) av de autologa respektive allogena transplantationerna. VOD var varken fatal eller allvarlig och gick tillbaka i samtliga fall.

Busilvex i kombination med fludarabin (FB)

Vuxna

Säkerhetsprofilen hos Busilvex i kombination med fludarabin (FB) har undersökts genom en granskning av rapporterade biverkningar i publicerade data från kliniska prövningar med RIC-regimen. I dessa studier fick sammanlagt 1 574 patienter FB som förbehandling med minskad intensitet (RIC) före hematopoetisk stamcellstransplantation.

De önskade terapeutiska effekterna av förbehandlingen var myelosuppression och immunsuppression och därför betraktas dessa inte som biverkningar.

Infektioner och infestationer:

Förekomsten av infektiösa episoder eller reaktivering av opportunistiska smittoämnen speglar främst immunstatus hos den patient som får förbehandlingsregimen.

De vanligaste smittsamma biverkningarna var reaktivering av cytomegalovirus (CMV) [intervall: 30,7 %–80,0 %], reaktivering av Epstein-Barr-virus EBV [intervall: 2,3 %–61 %], bakteriella infektioner [intervall: 32,0 %–38,9 %] och virusinfektioner [intervall: 1,3 %–17,2 %].

Magtarmkanalen:

Den högsta frekvensen av illamående och kräkningar var 59,1 % och den högsta frekvensen av stomatit var 11 %.

Njurar och urinvägar:

Det har föreslagits att förbehandlingsregimer innehållande fludarabin var associerade med högre incidens av opportunistiska infektioner efter transplantation på grund av fludarabins immunsuppressiva effekt. Sent uppkommen hemorragisk cystit, som uppträder 2 veckor efter transplantationen, är sannolikt relaterad till virusinfektion/reaktivering. Hemorragisk cystit inklusive hemorragisk cystit inducerad av virusinfektion rapporterades med ett intervall mellan 16 % och 18,1 %.

Lever och gallvägar:

VOD rapporterades med ett intervall mellan 3,9 % och 15,4 %.

Den behandlingsrelaterade mortaliteten/icke-återfalls mortaliteten (TRM/NRM) rapporterade till dag +100 efter transplantationen, har också undersökts genom en genomgång av publicerade data från kliniska prövningar. Det ansågs vara dödsfall som skulle kunna orsakats av sekundära biverkningar efter HPCT och inte var relaterade till återfall/progression av den underliggande hematologiska maligniteten.

De vanligaste orsakerna till de rapporterade TRM/NRMs var infektion/sepsis, GVHD, lungsjukdomar och organsvikt.

Tabell med sammanställning av biverkningar

Frekvenserna definieras som: mycket vanliga (≥1/10), vanliga (≥1/100, <1/10), mindre vanliga (≥1/1 000, <1/100) eller ingen känd frekvens (kan inte beräknas från tillgängliga data). Biverkningar som kommer från undersökning gjord efter marknadsintroduktionen har införts i tabellerna med förekomsten ”ingen känd frekvens”.

Busilvex i kombination med cyklofosfamid eller melfalan

Biverkningar som rapporterats för både vuxna och pediatriska patienter, som mer än ett isolerat fall, anges nedan, enligt organsystem och frekvens. Inom varje frekvensgrupp är biverkningarna presenterade i fallande allvarlighetsgrad.

Organsystem	Mycket vanliga	Vanliga	Mindre vanliga	Ingen känd frekvens
Infektioner och infestationer	Rinit Faryngit
Blodet och lymfsystemet	Neutropeni Trombocytopeni Febril neutropeni Anemi Pancytopeni
Immunsystemet	Allergisk reaktion
Endokrina systemet				Hypogonadism**
Metabolism och nutrition	Anorexi Hyperglykemi Hypokalcemi Hypokalemi Hypomagnesemi Hypofosfatemi	Hyponatremi
Psykiska störningar	Oro Depression Sömnlöshet	Förvirring	Delirium Ängslan Hallucination Rastlöshet
Centrala och perifera nervsystemet	Huvudvärk Yrsel		Krampanfall Encefalopati Hjärnblödning
Ögon				Katarakt Kornea­förtunning, Funktions­störning i ögats lins***
Hjärtat	Takykardi	Arytmi Förmaksflimmer Kardiomegali Perikardiell effusion Perikardit	Ventrikulära extraslag Bradykardi
Blodkärl	Hypertoni Hypotoni Blodpropp Vidgning av blodkärl		Femoral artärtrombos Kapillärt läckagesyndrom
Andningsvägar, bröstkorg och mediastinum	Dyspné Epistaxis Hosta Hicka	Hyperventilation Andnöd Alveolblödningar Astma Atelektas Pleuraleffusion	Hypoxi	Interstitiell lungsjukdom **
Magtarmkanalen	Stomatit Diarré Magsmärta Illamående Kräkningar Dyspepsi Ascites Förstoppning Analt obehag	Blodkräkning Esofagit Ileus	Gastrointestinal blödning	Tandhypoplasi**
Lever och gallvägar	Hepatomegali Gulsot	Hepatisk venocklusiv sjukdom*
Hud och subkutan vävnad	Hudutslag Pruritus Alopeci	Huddeskvamation Erythem Pigmentförändring
Muskulo­skeletala systemet och bindväv	Ryggsmärta Myalgi Artralgi
Njurar och urinvägar	Dysuri Oliguri	Hematuri Måttlig njursvikt
Reproduktionsorgan och bröstkörtel				För tidig menopaus, Ovariesvikt**
Allmänna symtom och/eller symtom vid administrerings-stället	Asteni Frossa Feber Bröstsmärta Ödem Generellt ödem Smärta Smärta eller inflammation vid injektionsstället Mukosit
Undersökningar	Förhöjda transaminaser Förhöjt bilirubin Förhöjt GGT Förhöjda alkaliska fosfataser Viktökning Onormala andningsljud Förhöjt kreatinin	BUN ökning Nedsatt ejaktionsfraktion

*Hepatisk venocklusiv sjukdom är vanligare hos barn.

**rapporterat för busulfan IV efter lansering

***rapporterat för busulfan oralt efter lansering

Busilvex i kombination med fludarabin (FB)

Incidensen av varje biverkning som presenteras i följande tabell har fastställts enligt den högsta incidensen observerad i publicerade kliniska prövningar med RIC-regimen, för vilka populationen behandlad med FB tydligt kunde identifieras, oavsett administreringsschema för busulfan och effektmått. Biverkningar som rapporterats som mer än ett isolerat fall anges nedan, enligt organsystem och frekvens

Organsystem	Mycket vanliga	Vanliga	Ingen känd frekvens*
Infektioner och infestationer	Virusinfektion Reaktiverad CMV Reaktiverad EBV Bakterieinfektion	Invasiv svamp-infektion Pulmonell infektion	Hjärnabscess Cellulit Sepsis
Blodet och lymfsystemet			Febril neutropeni
Metabolism och nutrition	Hypoalbuminemi Elektrolyt­rubbningar Hyperglykemi		Anorexi
Psykiska störningar			Agitation Förvirrings­tillstånd Hallucination
Centrala och perifera nervsystemet		Huvudvärk Sjukdomar i nervsystemet (ej klassificerade under annan rubrik)	Cerebral blödning Encefalopati
Hjärtat			Förmaks­flimmer
Blodkärl		Hypertension
Andningsvägar, bröstkorg och mediastinum		Pulmonell blödning	Andningssvikt
Magtarm­kanalen	Illamående, Kräkning, Diarré, Stomatit		Gastro­intestinal blödning Tandhypoplasi*
Lever och gallvägar	Hepatisk venocklusiv sjukdom		Ikterus Leversjukdom
Hud och subkutan vävnad		Hudutslag
Njurar och urinvägar	Hemorragisk cystit**	Njursjukdom	Oliguri
Allmänna symtom och/eller symtom vid administrerings­stället	Mukosit		Asteni Ödem Smärta
Undersökningar	Förhöjda transaminaser Förhöjt bilirubin Förhöjda alkaliska fosfataser	Förhöjt kreatinin	Förhöjt laktasdehydrogenas i blodet Förhöjd urinsyra i blodet Förhöjd urea i blodet Förhöjt GGT Viktökning

* rapporterat efter marknadsintroduktion

** inkluderar hemorragisk cystit inducerad av virusinfektion

Rapportering av misstänkta biverkningar

Det är viktigt att rapportera misstänkta biverkningar efter att läkemedlet godkänts. Det gör det möjligt att kontinuerligt övervaka läkemedlets nytta-riskförhållande. Hälso- och sjukvårdspersonal uppmanas att rapportera varje misstänkt biverkning till Läkemedelsverket, men alla kan rapportera misstänkta biverkningar till Läkemedelsverket, www.lakemedelsverket.se. Postadress

Läkemedelsverket
Box 26
751 03 Uppsala

Den principiella toxiska effekten är en uttalad myeloablation och pancytopeni men det centrala nervsystemet, lever, lunga och mag-tarmkanalen kan också påverkas.

Det finns ingen känd antidot mot Busilvex annat än hematopoetisk stam­cellstransplantation. Utan hematopoetisk stamcellstransplantation skulle den rekommenderade dosen av Busilvex utgöra en överdosering av busulfan. Hematologisk status bör monitoreras noggrant och omfattande stödbehandling sättas in utifrån medicinskt behov. Det finns två rapporter om att busulfan är dialyserbart, så dialys skall övervägas vid en överdos. Eftersom busulfan metaboliseras via konjugation med glutation, kan behandling med glutation övervägas.

Det måste tas hänsyn till att överdosering med Busilvex också medför en ökad DMA-exponering. De huvudsakliga toxiska effekterna hos människa var levertoxicitet och effekter på centrala nervsystemet (CNS). CNS-förändringar föregår någon av de mer allvarliga biverkningarna. Det finns ingen specifik antidot vid överdosering av DMA. Vid fall av överdosering bör behandlingen omfatta allmän stödbehandling.

Verkningsmekanism

Busulfan är ett potent cytostatikum och en bifunktionell alkylerare. I vattenlösning frisätts metansulfonatgrupperna och då produceras koljoner som kan alkylera DNA, vilket anses vara en viktig biologisk mekanism för dess cytotoxiska effekt.

Klinisk effekt och säkerhet

Busilvex i kombination med cyklofosfamid

Vuxna

Dokumentation om säkerhet och effekt för Busilvex i kombination med cyklofosfamid i BuCy2-regimen före konventionell allogen och/eller autolog hematopoetisk stamcellstransplantation kommer från två kliniska studier (OMC-BUS-4 och OMC-BUS-3).

Två prospektiva, enarmade, öppna, okontrollerade fas II-studier är utförda på patienter med hematologisk sjukdom, de flesta med sjukdom i framskriden fas.

De sjukdomar som var inkluderade var akut leukemi efter första remission, under första eller senare recidiv, under första remission (högrisk), eller vid induktionssvikt; kronisk myelogen leukemi i den kroniska eller framskridna fasen; primär refraktär eller resistent recidiverande Hodgkin's sjukdom eller non-Hodgkin's lymfom och myelodysplastiskt syndrom.

Patienterna fick Busilvexdoser på 0,8 mg/kg var 6:e timme som infusion, totalt 16 doser, efterföljt av cyklofosfamid 60 mg/kg en gång dagligen i två dagar (BuCy2-regimen).

Primära effektparametrar i dessa studier var myeloablation, engraft, recidiv och överlevnad.

I båda studierna fick alla patienterna en 16/16 doseringsregim av Busilvex. Inga patienter avbröt behandlingen på grund av biverkningar relaterade till Busilvex.

Alla patienter fick uttalad benmärgssuppression. Tiden till absolut neutrofilantal (ANC) större än 0,5x10⁹/l var 13 dagar (intervall 9-29 dagar) hos allogen transplanterade patienter (OMC-BUS-4) och 10 dagar (intervall 8-19 dagar) hos autolog transplanterade patienter (OMC-BUS-3). Alla transplanterade och utvärderingsbara patienter rekonstituerades, och inga fall av primär eller sekundär avstötning noterades. Total mortalitet och mortalitet utan recidiv efter mer än 100 dagar efter transplantation var (8/61) 13 % respektive (6/61) 10 % hos allotransplanterade patienter. Under samma period var det inga dödsfall bland autologrecipienter.

Pediatrisk population

Dokumentation om säkerhet och effekt för Busilvex i kombination med cyklofosfamid i BuCy4-regimen eller med melfalan i BuMel-regimen före konventionell allogen och/eller autolog HPCT kommer från den kliniska studien F60002 IN 101 G0.

Patienterna fick den dos som nämnts under Dosering.

Alla patienter fick uttalad benmärgssuppression. Tiden till absolut neutrofiltal (ANC) större än 0,5x10⁹/l var 21 dagar (intervall 12–47 dagar) hos allogena patienter och 11 dagar (intervall 10–15 dagar) hos autologa patienter. Alla transplanterade barn rekonstituerades. Inga fall av primär eller sekundär avstötning noterades. 93 % av de allogena patienterna uppvisade total chimärism. Inget regimrelaterat dödsfall sågs under de första 100 dagarna efter transplantation och upp till ett år efter transplantation.

Busilvex i kombination med fludarabin (FB)

Vuxna

Dokumentation om säkerhet och effekt för Busilvex i kombination med fludarabin (FB) före allogen hematopoetisk stamcellstransplantation kommer från en litteraturgenomgång av 7 publicerade studier på 731 patienter med myeloiska och lymfoida maligniteter, som rapporterar användning av intravenös busulfaninfusion en gång per dag istället för fyra doser per dag.

Patienterna fick en förberedande behandling baserad på administrering av fludarabin, omedelbart följt av en daglig dos på 3,2 mg/kg busulfan i 2 eller 3 dagar i följd. Total dos av busulfan per patient var mellan 6,4 mg/kg och 9,6 mg/kg.

FB kombinationen gav tillfredsställande myeloablation som modulerades av intensiteten hos konditioneringsregimen genom att antalet dagar med busulfaninfusion varierades. Snabba och fullständiga engraftmentvärden hos 80–100 % av patienterna rapporterades i majoriteten av studierna. Majoriteten av publikationerna rapporterade en fullständig donator-chimärism för 90–100 % av patienterna vid dag +30. De långsiktiga resultaten bekräftade att effekten höll i sig utan oväntade effekter.

Data från en nyligen genomförd prospektiv multicenterstudie i fas II där 80 patienter i åldern 18–65 år deltog, finns nu tillgängliga. Patienterna hade diagnostiserats med olika hematologiska maligniteter och genomgick allogen HCT med FB-konditionerings­behandling med minskad intensitet (3 dagar på Busilvex). I denna studie rekonstituerades samtliga patienter utom en, inom i genomsnitt 15 dagar (intervall 10–23 dagar) efter allo-HCT. Ackumulerad incidens för återställt neutrofiltal vid dag 28 var 98,8 % (95 % CI, 85,7–99,9 %). Trombocytengraftment uppnåddes i genomsnitt 9 dagar efter allogen HCT (intervall 1–16 dagar).

Total överlevnad efter 2 år var 61,9 % (95 % CI, 51,1–72,7 %). Den ackumulerade incidensen av NRM var vid 2 år 11,3 % (95 % CI, 5,5–19,3 %), medan incidensen för återfall eller progression efter allogen HCT var 43,8 % (95 % CI, 31,1–55,7 %). Kaplan-Meier-estimat för DFS (sjukdomsfri överlevnad) vid 2 år var 49,9 % (95 % CI, 32,6–72,7 %).

Farmakokinetiken för Busilvex har studerats. Informationen nedan om metabolism och eliminering är baserad på oralt busulfan.

Farmakokinetik hos vuxna

Absorption

Farmakokinetiken för intravenöst busulfan studerades hos 124 evaluerbara patienter efter en 2 timmars intravenös infusion av totalt 16 doser över 4 dagar. Omedelbar och fullständig tillgänglighet av dosen uppnås efter intravenös infusion av busulfan. Liknande blodexponering observerades vid jämförelse av plasmakoncentrationen hos vuxna patienter som fått peroral respektive intravenös busulfan 1 mg/kg respektive 0,8 mg/kg. Låga inter- (CV=21%) och intra- (CV=12%) individuella variationer av busulfanexponering visades i en populationsfarmakokinetisk analys med 102 patienter.

Distribution

Terminal distributionsvolym, V_z varierade mellan 0,62 och 0,85 l/kg.

Busulfankoncentrationer i cerebrospinalvätskan var ungefärligen samma som i plasma även om dessa koncentrationer förmodligen är otillräckliga för antineoplastisk aktivitet. Reversibel bindning till plasmaproteiner var ca 7 % medan irreversibel bindning, primärt till albumin, var ca 32 %.

Metabolism

Busulfan metaboliseras huvudsakligen via konjugering med glutation (spontant och med hjälp av glutation-S-transferas). Glutation-konjugatet metaboliseras vidare i levern via oxidering. Ingen av metaboliterna anses bidra signifikant till effekt eller toxicitet.

Eliminering

Total clearance i plasma var 2,25-2,74 ml/minut/kg. Terminal halveringstid var från 2,8 till 3,9 timmar.

Cirka 30 % av den givna dosen utsöndrades via urinen under 48 timmar med cirka 1 % som oförändrat busulfan. Eliminering i faeces är försumbar. Irreversibel proteinbindning kan förklara det ofullständiga återfinnandet. Bidrag från långlivade metaboliter kan inte uteslutas.

Linjäritet/icke-linjäritet

En dosproportionell ökning av busulfanexponeringen har visats med intravenöst busulfan upp till 1 mg/kg.

Administrering en gång dagligen jämfört med fyra gånger dagligen kännetecknas av en högre peak-koncentration, ingen läkemedelsackumulering och en elimineringstid (utan cirklerande busulfan koncentration) mellan administreringarna. Granskning av litteraturen tillåter en jämförelse av PK-serier som har utförts antingen inom samma studie eller mellan studier och visade oförändrade dos-oberoende PK-parametrar oavsett dosering eller administreringsschema. Det förefaller som om den rekommenderade intravenösa dosen busulfan som antingen administrerades som enskild infusion (3,2 mg/kg) eller som 4 uppdelade infusioner (0,8 mg/kg) gav likvärdig daglig plasmaexponering med liknande inter- och intrapatientvariabilitet. Till följd av detta förändras inte kontrollen av AUC för intravenöst busulfan inom det terapeutiska fönstret och ett liknande utfall visades mellan de två schemana.

Farmakokinetiskt/farmakodynamiskt förhållande

Litteratur om busulfan visar på ett terapeutiskt AUC-fönster mellan 900 och 1 500 μmol/l.minut för varje administrering (likvärdigt med en daglig exponering på mellan 3 600 och 6 000 μmol/l.minut). I kliniska studier med intravenöst busulfan administrerat som 80 mg/kg fyra gånger per dag, låg AUC hos 90 % av patienterna under den övre AUC gränsen (1 500 μmol/l.minut) och åtminstone 80 % låg inom det angivna terapeutiska fönstret (900–1 500 μmol/l.minut). Efter administrering av intravenöst busulfan 3,2 mg/kg en gång dagligen uppnåddes ett liknande målvärde för den dagliga exponeringen på 3 600–6 000 μmol/l.minut.

Särskilda populationer

Nedsatt lever- eller njurfunktion

Effekterna av njurdysfunktion på intravenös busulfanomsättningen har inte undersökts. Effekterna av leverdysfunktion på intravenös busulfanomsättning har inte undersökts. Risken för levertoxicitet kan dock vara högre i denna population. Tillgängliga data för intravenöst busulfan från patienter över 60 år har inte visat några effekter på busulfanclearance på grund av ålder.

Pediatrisk population

En kontinuerlig variation i clearance i intervallet från 2,49 till 3,92 ml/minut/kg har visats hos barn från <6 månader och upp till 17 år. Den terminala halveringstiden varierade från 2,26 till 2,52 timmar. Inter- och intraindividuell variabilitet i exponering i plasma var lägre än 20 % respektive 10 %.

En populationsfarmakokinetisk analys har utförts på en kohort bestående av 205 barn med adekvat variation av kroppsvikt (3,5 till 62,5 kg), biologiska egenskaper och karaktäristik avseende sjukdomen (malignt och icke-malignt), vilka därmed representerar den stora variabiliteten som föreligger mellan de barn som genomgår behandling med HPCT. Denna studie visade att kroppsvikt var den dominerande faktorn för att förklara busulfans farmakokinetiska variabiliteten hos barn, följt av kroppsyta och ålder.

Den rekommenderade doseringen till barn (såsom framgår under Dosering) möjliggjorde för 70 % upp till 90 % av barnen ≥9 kg att uppnå det terapeutiska fönstret (900–1 500 micromol/l.minut). En högre variabilitet noterades dock hos barn <9 kg vilket ledde till att 60 % av barnen <9 kg nådde det terapeutiska intervallet (900–1 500 micromol/l.minut). För de 40 % av barnen <9 kg som hamnade utanför intervallet, var AUC jämnt fördelat antingen under eller över de eftersträvade gränserna, dvs 20 % vardera låg på <900 eller >1 500 micromol/l.minut efter 1 mg/kg. Av denna anledning kan monitorering av plasmakoncentrationerna av busulfan (terapeutisk läkemedelsmonitorering) vara befogad hos barn <9 kg inför eventuell dosjustering för att säkrare hamna inom det terapeutiska intervallet, särskilt till nyfödda barn.

Farmakokinetiskt/farmakodynamiskt förhållande

Att transplantationerna lyckades hos alla patienter i fas II prövningen bekräftar riktigheten i det eftersträvade AUC-värdet. Förekomsten av VOD var inte relaterad till överexponering. Samband mellan PK/PD observerades mellan stomatit och AUC i autologa patienter och för förhöjt bilirubin och AUC i en kombinerad analys av autologa och allogena patienter.

Busulfan är mutagent och klastogent. Busulfan var mutagent i Salmonella typhimurium, Drosophila melanogaster och korn. Busulfan inducerade kromosomförändringar in vitro (gnagare och humanceller) och in vivo (gnagare och människa). Olika kromosomförändringar har observerats i celler från patienter som fått peroralt busulfan.

Busulfan tillhör en klass substanser som är potentiellt karcinogena på grund av deras verkningsmekanism. Baserat på humana data är busulfan klassificerat av IARC som ett humant karcinogen. WHO har konkluderat att det finns ett orsakssamband mellan busulfanexponering och cancer. Tillgängliga djurdata ger stöd för den karcinogena potentialen av busulfan. Intravenös administrering av busulfan till mus ökade förekomsten av thymus- och ovarietumörer signifikant.

Busulfan är teratogent hos råttor, möss och kaniner. Missbildningar och anomalier inkluderade signifikanta förändringar i muskler och skelett, ökad kroppsvikt och storlek. Hos dräktiga råttor orsakade busulfan sterilitet hos både han- och hon-avkomman beroende på frånvaro av germinalceller i testiklar och ovarier. Busulfan visades orsaka sterilitet hos gnagare. Busulfan reducerade antalet oocyter hos honråttor och orsakade sterilitet hos hanråttor och hamster.

Upprepade doser av DMA resulterade i tecken på levertoxicitet, först ökning av kliniska enzymer i serum efterföljd av histopatologiska förändringar i hepatocyterna. Högre doser kan ge levernekros och leverskada kan ses efter en enkel kraftig exponering.

DMA är teratogent hos råttor. Doser på 400 mg/kg/dag av DMA givet under tiden för organogenes orsakade signifikanta utvecklingsdefekter. Missbildnin­garna inkluderade allvarliga förändringar i hjärta och/eller huvudådror; gemensam truncus arteriosus och ingen ductus arteriosus, koarktation av truncus pulmonalis och lungartärer, intraventrikulära defekter i hjärtat. Andra vanliga anomalier inkluderade gomklyvning, anasarka och skelettavvikelser i kotor och revben. DMA nedsätter fertiliteten hos han- och hongnagare. En enkel subkutan dos på 2,2 g/kg given på dräktighetsdag 4 gav dräktighetsavbrott hos 100 % av de testade hamstrarna. En daglig DMA dos på 450 mg/kg given till råttor i nio dagar orsakade inaktiv spermatogenes.

1 ml koncentrat innehåller 6 mg busulfan, dimetylacetamid, makrogol 400.

Då blandbarhetsstudier saknas får detta läkemedel inte blandas med andra läkemedel förutom de som nämns under Hantering, hållbarhet och förvaring. Använd inte polykarbonatsprutor till Busilvex.

Som för andra cytostatika skall försiktighet iakttas vid handhavande och beredning av Busilvexlösning: Användning av handskar och skyddskläder rekommenderas och om Busilvex eller utspädd Busilvexlösning kommer i kontakt med hud eller slemhinnor skall dessa omedelbart sköljas noga med vatten.

Busilvex måste spädas före användning med antingen natriumkloridlösning 9 mg/ml (0,9 %) för injektion eller glukoslösning 5 % för injektion. Mängden spädningsvätska skall vara 10 gånger volymen av Busilvex för att säkerställa att den slutliga koncentrationen av busulfan förblir cirka 0,5 mg/ml. Utspädd Busilvex är en klar färglös lösning.

Före och efter varje infusion skall katetern spolas med cirka 5 ml natriumkloridlösning 9 mg/ml (0,9 %) för injektion eller glukoslösning (5 %) för injektion. Resterande läkemedel får inte spolas igenom administreringsslangen eftersom snabb infusion av Busilvex inte har testats och ej rekommenderas. Hela den förskrivna Busilvexdosen skall ges som en 2-eller 3-timmarsinfusion beroende på konditioneringsbehandling. Små volymer kan ges under 2 timmar med hjälp av elektrisk sprutpump. I sådant fall skall ett infusionsset med minimal volym användas (dvs. 0,3-0,6 ml), som är förbehandlat med läkemedelslösning innan Busilvexinfusionen påbörjas och sen spolas med natriumkloridlösning 9 mg/ml (0,9 %) för injektion eller glukoslösning (5 %) för injektion.

Busilvex får inte infunderas samtidigt med annan intravenös lösning.

Sprutor av polykarbonat får inte användas tillsammans med Busilvex.

För engångsbruk. Endast klara lösningar utan partiklar får användas.

Ej använt läkemedel och avfall ska kasseras enligt gällande anvisningarför cytotoxiska läkemedel.

Kemisk och fysikalisk stabilitet efter spädning i glukoslösning 5% för injektion eller natriumkloridlösning 9 mg/ml (0,9%) för injektion har visats under 8 timmar (inkluderande infusionstiden) efter utspädning om den förvaras vid 20 °C±5 °C och under 12 timmar efter utspädning om den förvaras vid 2 °C-8 °C, följt av 3 timmars förvaring vid 20 °C±5 °C (inkluderande infusionstiden).

Ur mikrobiologisk synpunkt bör produkten användas omedelbart efter spädning. Om den inte används omedelbart är förvaringstider och förvaringsvillkor före administrering användarens ansvar och skall normalt inte vara längre än nämnt ovanför, när spädningen har ägt rum under kontrollerade och validerade aseptiska förhållanden.

Förvaras i kylskåp (2 °C–8 °C). Utspädd lösning får ej frysas.