Arthrotec Forte är avsett för behandling av vuxna patienter som är i behov av det antiinflammatoriska läkemedlet diklofenak tillsammans med misoprostol.

Diklofenakkomponenten i Arthrotec Forte är indicerad för symptomatisk behandling av artros och reumatoid artrit. Misoprostolkomponenten i Arthrotec Forte är avsedd för patienter med ökad benägenhet för att utveckla NSAID-relaterade gastroduodenala ulcerationer.

Arthrotec Forte är kontraindicerat för:

• Patienter med aktiv gastrointestinal ulceration/blödning eller perforation eller andra aktiva blödningar t ex cerebrovaskulära blödningar.

• Gravida kvinnor och kvinnor som planerar graviditet (se avsnitt Fertilitet, graviditet och amning).

• Fertila kvinnor som inte använder effektivt preventivmedel (se avsnitt Varningar och försiktighet, Fertilitet, graviditet och amning och Biverkningar).

• Patienter med känd överkänslighet mot diklofenak, acetylsalicylsyra, andra NSAID-preparat, misoprostol, andra prostaglandiner, eller annan substans i produkten.

• Patienter som fått symptom på astma, urtikaria eller akut rinit vid intag av acetylsalicylsyra eller andra icke-steroid antiinflammatoriska medel.

• Behandling av peri-operativ smärta vid bypass-operation av kranskärl (CABG).

• Patienter med svår njur- och leversvikt.

• Etablerad kronisk hjärtsvikt (NYHA II-IV), ischemisk hjärtsjukdom, perifer kärlsjukdom och/eller cerebrovaskulär sjukdom.

Dosering

Biverkningar kan minimeras genom att lägsta effektiva dos används under kortast möjliga behandlingstid som är nödvändig för att kontrollera symtomen (se avsnitt Varningar och försiktighet).

Vuxna

1 tablett 2 gånger dagligen tillsammans med måltid.

Äldre/nedsatt njurfunktion/nedsatt hjärtfunktion/nedsatt leverfunktion

Det krävs ingen dosjustering hos äldre eller hos patienter med nedsatt leverfunktion eller lätt till måttlig njurinsufficiens eftersom farmakokinetiken inte förändras i någon kliniskt relevant utsträckning. Äldre patienter och patienter med njur-, hjärt- eller leverinsufficiens bör dock kontrolleras noga (se avsnitt Varningar och försiktighet och Biverkningar).

Pediatrisk population

Säkerhet och effekt av Arthrotec Forte hos barn under 18 år har inte dokumenterats.

Administreringssätt

Tabletterna ska tas tillsammans med mat och sväljas hela utan att tuggas.

Varningar

Samtidig användning av Arthrotec Forte med systemiska NSAIDs, inklusive selektiva cyklooxygenas-2 (COX-2) hämmare bör undvikas, förutom till patienter som behöver acetylsalicylsyra i låga doser – försiktighet rekommenderas i dessa fall med noggrann övervakning. Samtidig användning av en systemisk NSAID och ytterligare en systemisk NSAID kan öka frekvensen av gastrointestinal ulceration eller blödning.

Fertila kvinnor (se även avsnitt Kontraindikationer)

Arthrotec Forte får inte användas av fertila kvinnor såvida de inte använder ett effektivt preventivmedel och har informerats om riskerna med att ta läkemedlet vid graviditet (se avsnitt Graviditet).

Försiktighet

Risken för biverkningar kan minimeras genom att använda lägsta effektiva dos under kortast möjliga tid som behövs för att kontrollera symtomen (se avsnitt Dosering och effekter på magtarmkanalen och hjärta/kärl nedan).

Nedsatt njur-/hjärta-/leverfunktion

Hos patienter med nedsatt njur-, hjärt- eller leverfunktion, liksom hos äldre, bör försiktighet iakttas eftersom användning av NSAIDs kan resultera i försämrad njurfunktion. Vid följande tillstånd bör Arthrotec Forte enbart användas vid speciella omständigheter och med täta kliniska kontroller: framskriden leversjukdom, allvarlig dehydrering.

Förhöjda ALAT/ASAT-värden observerades hos 3,1 % av patienterna i en stor studie där patienter behandlades med diklofenak under i genomsnitt 18 månader. Förhöjningen av ALAT/ASAT sker vanligen inom 1-6 månader. I kliniska studier har hepatit observerats hos patienter som behandlas med diklofenak och efter marknadsföring har andra leverreaktioner rapporterats, inklusive gulsot och leversvikt. Leverfunktion ska kontrolleras regelbundet vid diklofenak/misoprostolbehandling. Noggranna kontroller krävs om diklofenak/misoprostol används vid nedsatt leverfunktion. Diklofenakbehandlingen ska avbrytas om onormala levervärden kvarstår eller förvärras, om kliniska tecken och symptom på leversjukdom utvecklas eller om systemiska manifestationer uppkommer.

Diklofenaks metaboliter elimineras huvudsakligen via njurarna (se avsnitt Farmakokinetik). Det saknas studier som visar i vilken omfattning metaboliterna eventuellt ackumuleras hos patienter med nedsatt njurfunktion. Som med andra NSAIDs, vars metaboliter utsöndras via njurarna, bör patienter med signifikant nedsatt njurfunktion noggrant övervakas.

I sällsynta fall kan NSAIDs, inklusive Arthrotec Forte, orsaka interstitiell nefrit, glomerulit, papillär nekros och nefrotiskt syndrom. NSAIDs hämmar syntesen av renala prostaglandiner som är delaktiga i upprätthållandet av den renala perfusionen hos patienter med minskad renal genomblödning och blodvolym. Hos dessa patienter kan behandling med NSAIDs utlösa en njurinsufficiens, vanligtvis reversibel om NSAID-behandlingen avbryts. Patienter med kronisk hjärtsvikt, levercirrhos, njursjukdom inklusive nefrotiskt syndrom samt äldre, bör kontrolleras noggrant under behandling med NSAIDs, då de löper störst risk att drabbas av denna reaktion.

Adekvata kontroller och information krävs för patienter med hypertension och/eller mild till måttlig hjärtsvikt i anamnesen, eftersom vätskeretention och ödem har rapporterats i samband med NSAID-behandling.

Liksom för alla NSAID-preparat kan diklofenak/misoprostol utlösa hypertoni eller förvärra existerande hypertoni, vilket i båda fallen kan bidra till den ökade incidensen av kardiovaskulära händelser. NSAID-preparat, inklusive diklofenak/misoprostol, bör användas med försiktighet hos patienter med hypertoni. Blodtrycket ska kontrolleras noga i samband med insättning av behandling med diklofenak/misoprostol och under hela behandlingsperioden.

Patienter med betydande riskfaktorer för kardiovaskulära händelser (t.ex. hypertoni, hyperlipidemi, diabetes mellitus och rökning) ska endast behandlas med diklofenak efter noggrant övervägande.

Eftersom de kardiovaskulära riskerna med diklofenak kan öka med dos och exponeringstid, ska kortast möjliga behandlingstid och lägsta effektiva dygnsdos användas. Patientens behov av symtomlindring och svar på behandlingen ska utvärderas med jämna mellanrum.

Kliniska prövningar och epidemiologiska data tyder på att användning av diklofenak, särskilt i höga doser (150 mg dagligen) och vid långtidsbehandling, kan medföra en liten ökad risk för allvarliga arteriella trombotiska händelser (t ex hjärtinfarkt eller stroke).

Läkare och patienter bör vara uppmärksamma på utvecklingen av sådana händelser, även hos patienter utan tidigare kardiovaskulära symtom. Patienterna ska informeras om tecken och/eller symtom på allvarlig kardiovaskulär toxicitet samt informeras om vad de ska göra ifall detta inträffar (se avsnitt Kontraindikationer).

Blod/mage-tarm

NSAIDs, inklusive Arthrotec Forte, kan orsaka allvarliga gastrointestinala (GI) biverkningar som inflammation, blödning, ulceration samt perforation av magsäcken, tunntarmen eller tjocktarmen vilket kan vara fatalt. Behandlingen ska avbrytas om GI-blödning eller ulceration uppstår hos patienter som behandlas med Arthrotec Forte. Dessa händelser kan inträffa när som helst under behandlingen, med eller utan varningssymtom eller hos patienter med allvarlig GI-händelse i anamnesen.

De patienter som har störst risk för gastrointestinala komplikationer av NSAIDs är:

• patienter som behandlas med högre doser

• äldre patienter

• patienter med hjärt/kärlsjukdomar

• patienter som samtidigt behandlas med acetylsalicylsyra, kortikosteroider, selektiva serotoninåterupptagshämmare

• patienter som konsumerar alkohol

• patienter med anamnes på eller aktiva gastrointestinala sjukdomar som ulceration, GI-blödning eller inflammatoriska tillstånd.

Försiktighet rekommenderas därför vid behandling av dessa patienter. Behandlingen bör inledas med lägsta möjliga dos (se avsnitt Kontraindikationer).

NSAID-preparat, inräknat diklofenak, kan vara förknippade med en ökad risk för gastrointestinalt anastomosläckage. Noggrann medicinsk övervakning och försiktighet rekommenderas vid användning av diklofenak efter gastrointestinal kirurgi. 

Patienter med anamnes på gastrointestinala biverkningar, särskilt äldre patienter, ska informeras om att vara uppmärksamma på ovanliga symtom från buken (framför allt gastrointestinala blödningar), särskilt i början av behandlingen och att om sådana uppträder ta kontakt med sjukvården. Försiktighet bör iakttagas för patienter som samtidigt behandlas med läkemedel som kan öka risken för ulcerationer eller blödningar, såsom orala kortikostereoider, selektiva serotoninåterupptagshämmare (SSRI) eller trombocythämmande medel såsom acetylsalicylsyra (se avsnitt Interaktioner). Samtidig användning av NSAID-preparat, såsom Arthrotec Forte, och orala antikoagulantia ökar risken för blödningar i och utanför magtarmkanalen och ska ges med försiktighet. Orala antikoagulantia inkluderar antikoagulantia av warfarin-/kumarintyp och nya orala antikoagulantia (t.ex. apixaban, dabigatran och rivaroxaban). Antikoagulation/INR ska övervakas hos patienter som tar antikoagulantia av warfarin-/kumarintyp (se avsnitt Interaktioner).

Arthrotec Forte kan i likhet med andra NSAIDs minska trombocytaggregationen och förlänga blödningstiden. Extra noggrann övervakning rekommenderas vid hematopoetiska störningar, vid tillstånd med koagulationsdefekt eller hos patienter med cerebrovaskulär blödning i anamnesen.

Försiktighet bör iakttas hos patienter som lider av ulcerös kolit eller Crohn's sjukdom, eftersom dessa tillstånd kan förvärras (se avsnitt Biverkningar).

Försiktighet bör iakttas vid behandling av äldre patienter och patienter som behandlas med kortikosteroider, andra NSAIDs eller antikoagulantia (se avsnitt Interaktioner).

Hudreaktioner

Mycket sällsynta fall av allvarliga hudreaktioner, vissa med fatal utgång, inklusive läkemedelsreaktion med eosinofili och systemiska symtom (DRESS), exfoliativ dermatit, Stevens-Johnsons syndrom och toxisk epidermal nekrolys har rapporterats i samband med NSAID behandling (se avsnitt Biverkningar). Risken för dessa reaktioner förefaller vara störst i början av behandlingen, då majoriteten av dessa fall uppkommit under första behandlingsmånaden. Behandling med Arthrotec Forte ska avbrytas vid första tecken på hudutslag, slemhinneskada eller annat tecken på överkänslighet.

Överkänslighet

NSAIDs kan utlösa bronkospasm hos patienter som har eller har haft bronkialastma eller allergisk sjukdom.

Liksom för andra NSAID-preparat kan allergiska reaktioner, inklusive anafylaktiska/anafylaktoida reaktioner, i sällsynta fall också inträffa med diklofenak utan tidigare exponering för läkemedlet. Överkänslighetsreaktioner kan även utvecklas till Kounis syndrom, en allvarlig allergisk reaktion som kan leda till hjärtinfarkt. Symtom på sådana reaktioner kan t.ex. vara bröstsmärta i samband med en allergisk reaktion mot diklofenak.

Långtidsbehandling

Alla patienter som erhåller långtidsbehandling med NSAIDs bör som förebyggande åtgärd följas med avseende på t ex njur- och leverfunktion samt blodstatus. Vid långtidsbehandling med höga doser analgetika/antiiflammatoriska medel kan huvudvärk uppstå. Behandla inte sådan huvudvärk med högre doser av läkemedlet.

• Arthrotec Forte kan maskera feber och därmed en underliggande infektion.

Laktosinnehåll

Patienter med sällsynta ärftliga tillstånd av galaktosintolerans, total laktasbrist eller glukosgalaktosmalabsorption ska inte använda detta läkemedel. 

Natriuminnehåll

Arthrotec Forte innehåller mindre än 1 mmol (23 mg) natrium per tablett. Patienter som äter natriumfattig kost kan informeras om att detta läkemedel är näst intill ”natriumfritt”.

Hydrogenerad ricinolja

Arthrotec Forte innehåller även hydrogenerad ricinolja som kan ge magbesvär och diarré.

NSAIDs kan försämra den natriuretiska effekten av diuretika beroende på hämning av den intrarenala prostaglandinsyntesen. Samtidig behandling med kaliumsparande diuretika kan åtföljas av ökade serum-kaliumnivåer, följaktligen bör serum kalium kontrolleras.

Beroende på effekten på renala prostaglandiner kan NSAID som diklofenak öka ciklosporins nefrotoxicitet. När det ges tillsammans med ciklosporin fördubblas den systemiska exponeringen för diklofenak. Det är klokt att börja med den lägsta dosen Arthrotec Forte och övervaka noga avseende tecken på toxicitet.

Det finns en potentiellt ökad risk för nefrotoxicitet när NSAIDs ges samtidigt med takrolimus.

Plasmanivåer av litium- och digoxin vid steady-state kan öka och ketokonazolnivåerna kan minska.

Farmakodynamiska studier med diklofenak har inte visat någon förstärkning av orala hypoglykemika och antikoagulantia. Eftersom interaktioner emellertid har rapporterats för andra NSAID, rekommenderas ändå försiktighet och adekvat kontroll (se uppgift om trombocytaggregation under Försiktighet).

På grund av minskad trombocytaggregation rekommenderas också försiktighet vid bruk av Arthrotec Forte tillsammans med antikoagulantia. NSAIDs kan förstärka effekten av antikoagulantia, som warfarin, trombocytaggregationshämmande medel, som acetylsalicylsyra, samt serotoninåterupptagshämmare (SSRIs) vilket kan leda till en ökad risk för gastrointestinal blödning (se avsnitt Varningar och försiktighet).

När diklofenak administrerades tillsammans med acetylsalicylsyra minskade proteinbindningen av diklofenak. Clearance av fritt diklofenak påverkades dock inte. Den kliniska signifikansen av denna interaktion är inte känd, men liksom för andra NSAID-preparat rekommenderas i allmänhet inte samtidig administrering av diklofenak/misoprostol och acetylsalicylsyra på grund av den potentiella risken för ökade gastrointestinala biverkningar.

Fall av hypo- och hyperglykemi har rapporterats när diklofenak använts tillsammans med antidiabetika.

Försiktighet rekommenderas när metotrexat ges samtidigt med NSAIDs, då NSAIDs eventuellt kan öka toxiciteten genom förhöjda plasmanivåer av metotrexat, särskilt hos patienter som får höga doser metotrexat.

Samtidig användning av andra NSAIDs eller kortikosteroider kan öka frekvensen av gastrointestinal ulceration eller blödningar, samt öka frekvensen av biverkningar generellt.

Blodtryckssänkande medel inklusive diuretika, ACE-hämmare, Angiotensin II-antagonister och betablockerare: NSAIDs kan försämra effekten av diuretika och andra blodtryckssänkande medel, inklusive ACE-hämmare, angiotensin II-antagonister och betablockerare.

En ökad risk för akut njurinsufficiens, vanligtvis reversibel, kan förekomma hos patienter med nedsatt njurfunktion (t ex uttorkade patienter eller hos äldre) när ACE-hämmare eller angiotensin II-antagonister och/eller diuretika kombineras med NSAIDs. Interaktionsrisken bör övervägas för patienter som samtidigt behandlas med Arthrotec Forte samt ACE-hämmare eller en angiotensin II-antagonist och/eller diuretika.

Antacida kan fördröja absorptionen av diklofenak. Antacida innehållande magnesium har visats förvärra misoprostol-orsakad diarré.

Djurdata tyder på att NSAIDs kan öka risken för krampanfall i samband med behandling med antibiotika av kinolon-typ. Patienter som tar NSAIDs och kinoloner kan löpa en ökad risk att få krampanfall.

NSAIDS bör inte användas under 8-12 dagar efter intag av mifepriston, då NSAIDs kan minska effekten av mifepriston.

Försiktighet rekommenderas om diklofenak skrivs ut samtidigt som svaga CYP2C9-hämmare (t.ex. sulfinpyrazon och vorikonazol), då detta kan leda till signifikant ökning av maximal plasmakoncentration och exponering för diklofenak på grund av hämmad nedbrytning av diklofenak. Försiktighet rekommenderas också när diklofenak skrivs ut samtidigt som måttliga CYP2C9-hämmare (t.ex. flukonazol, mikonazol och amiodaron). Samtidig administrering av diklofenak och dessa måttliga CYP2C9-hämmare har inte studerats men förväntas leda till kraftigare interaktion.

Vorikonazol ökade C_max och AUC för diklofenak (engångsdos om 50 mg) med 114 % respektive 78 %.

Fertila kvinnor

Fertila kvinnor måste informeras om risken för teratogenicitet före behandling med diklofenak-misoprostol. Behandlingen får inte sättas in förrän graviditet har uteslutits, och kvinnorna ska ges fullständig information om vikten av att använda en fullgod preventivmetod medan behandlingen pågår. Vid misstanke om graviditet måste behandlingen omedelbart avbrytas (se avsnitt Kontraindikationer, Varningar och försiktighet och Biverkningar).

Graviditet

Arthrotec Forte är kontraindicerat till gravida kvinnor och till kvinnor som planerar graviditet.

Misoprostol:

Misoprostol framkallar uteruskontraktioner och är associerat med missfall, prematur födsel, fosterdöd och fostermissbildningar.

En ungefär tre gånger högre risk för missbildningar rapporterades för graviditeter exponerade för misoprostol under den första trimestern, i jämförelse med en kontrollgrupp där incidensen var 2 %. I synnerhet har prenatal exponering för misoprostol associerats med Möbius syndrom (medfödd ansiktsförlamning som leder till hypomimi, svårigheter att suga och svälja och utföra ögonrörelser, med eller utan extremitetsmissbildning), amnionbandsyndrom (extremitetsmissbildningar/amputationer, i synnerhet klumpfot, akiri, oligodaktyli, gomspalt bland annat) och missbildningar i centrala nervsystemet (cerebrala och kraniella missbildningar som anencefali, hydrocefalus, cerebellär hypoplasi, neuralrörsdefekter). Andra defekter såsom artrogrypos har observerats.

Följaktligen:

- Kvinnor ska informeras om risken för teratogenicitet.

- Om patienten vill fullfölja sin graviditet efter exponering för misoprostol in utero ska graviditeten följas noggrant med ultraljudsundersökningar med särskild uppmärksamhet på fostrets extremiteter och huvud.

Diklofenak:

En hämning av prostaglandinsyntesen kan inverka negativt på graviditeten och/eller embryo-/fosterutveckling. Data från epidemiologiska studier tyder på en ökad risk för missfall, samt risk för hjärtmissbildning och gastroschis efter användning av prostaglandinsynteshämmare under tidig graviditet. Den absoluta risken för kardiovaskulär missbildning ökade från mindre än 1 % till cirka 1,5 %. Risken tros öka med högre dos samt med behandlingens längd. Administrering av prostaglandinsyntes-hämmare till djur har visats resultera i ökade förluster före och efter implantation samt embryo-/fosterdöd. Ökad förekomst av flera missbildningar, inklusive kardiovaskulära, har dessutom rapporterats hos djur som exponerats för en prostaglandinsynteshämmare under den organbildande perioden.

Under andra och tredje trimestern av graviditeten kan NSAIDs utsätta fostret för:

• nedsatt njurfunktion, vilket kan leda till njursvikt och oligohydramnios. Sådana effekter kan uppträda kort efter behandlingsstart och är vanligtvis reversibla vid utsättande.

• dessutom har det förekommit rapporter om konstriktion av ductus arteriosus efter behandling under andra trimestern, som i de flesta fall försvann efter avslutad behandling.

Under tredje trimestern av graviditeten kan alla prostaglandinsynteshämmare utsätta fostret för:

• kardiopulmonell toxicitet (för tidig konstriktion/slutning av ductus arteriosus och pulmonell hypertension).

• nedsatt njurfunktion (se ovan).

Modern och fostret kan vid graviditetens slut utsättas för:

• ökad blödningstid beroende på en anti-aggregerande effekt, som kan förekomma redan vid mycket låga doser

• hämning av uteruskontraktioner, vilket kan leda till försenad eller förlängd förlossning.

Hos modern metaboliseras misoprostol snabbt till misoprostolsyra som är biologiskt aktivt och som utsöndras i bröstmjölk. Diklofenak utsöndras i bröstmjölk i mycket små mängder. Generellt sett är potentiell påverkan på spädbarn som exponerats för misoprostol och dess metaboliter via amning okänd. Dock är diarré en känd biverkan av misoprostol och kan förekomma hos spädbarn till ammande mödrar. Arthrotec Forte ska därför inte ges till ammande mödrar.

Fertila kvinnor

Fertila kvinnor måste informeras om risken för teratogenicitet före behandling med diklofenak-misoprostol. Behandlingen får inte sättas in förrän graviditet har uteslutits, och kvinnorna ska ges fullständig information om vikten av att använda en fullgod preventivmetod medan behandlingen pågår. Vid misstanke om graviditet måste behandlingen omedelbart avbrytas (se avsnitt Kontraindikationer, Varningar och försiktighet och Biverkningar).

Fertilitet

Baserat på verkningsmekanismen kan NSAID, däribland diklofenak/misoprostol, fördröja eller förhindra att äggblåsorna rupturerar, vilket har satts i samband med reversibel infertilitet hos en del kvinnor. Man bör överväga att sätta ut NSAID-preparat såsom diklofenak/misoprostol hos kvinnor som har svårt att bli gravida eller genomgår fertilitetsutredning.

Patienter som under NSAID-behandling besväras av yrsel eller andra CNS-störningar bör avstå från att köra bil eller använda maskiner. Arthrotec Forte har mindre effekt på förmågan att framföra fordon och använda maskiner.

Sammanfattning av säkerhetsprofilen 

Förekomsten av biverkningar rapporterade i kontrollerade kliniska studier med Arthrotec Forte hos fler än 2000 patienter är redovisade i tabellen nedan. Dessutom har biverkningar identifierats efter lansering och frekvensen för vissa biverkningar kan inte beräknas från tillgängliga data. Gastrointestinala biverkningar är de vanligast rapporterade. I allmänhet var biverkningsprofilen för diklofenak/misoprostol hos patienter 65 år och äldre (556 personer) likartad den hos yngre patienter (1 564 personer). Den enda kliniskt relevanta skillnaden var att patienter som var 65 år och äldre verkade vara mindre toleranta mot gastrointestinala effekter av diklofenak/misoprostol när detta gavs tre gånger per dag.

Lista över biverkningar i tabellform

Klassificering av organsystem	Mycket vanliga (>1/10)	Vanliga (≥1/100, <1/10)	Mindre vanliga (≥1/1000, <1/100)	Sällsynta (≥1/10 000, <1/1000)	Mycket sällsynta (<1/10 000)	Ingen känd frekvens
Infektioner och infestationer			Vaginal infektion
Blodet och lymfsystemet			Trombo-cytopeni, leukopeni			Aplastisk anemi, agranulocytos, hemolytisk anemi, hämmad trombocyt-aggregation
Immunsystemet			Överkän-slighets-reaktioner	Anafylaktisk reaktion
Metabolism och nutrition			Minskad aptit			Vätskeretention
Psykiska störningar		Sömnlöshet	Depression, oro	Mardrömmar		Psykos, desorientering, förändrat humör, irritation
Centrala och perifera nervsystemet		Huvudvärk, yrsel	Cerebro-vaskulär sjukdom, somnolens, tremor, parestesier			Aseptisk meningit1, krampanfall, försämrat minne, dysgeusi
Ögon			Dimsyn			Försämrad syn
Öron och balansorgan			Tinnitus
Hjärtat			Hjärtsvikt, hjärtinfarkt, palpitationer			Kounis syndrom
Blodkärl			Hypertoni	Hypotoni		Chock, vaskulit
Andningsvägar, bröstkorg och mediastinum			Dyspné	Pneumonit		Astma
Magtarm-kanalen	Magsmärta, diarré2, illamående, dyspepsi	Gastrit, kräkningar, flatulens, uppstötningar, förstoppning, peptiskt ulcus, gastro-intestinal inflammation, gastrointestinalt sår, duodenit, esofagit	Stomatit, melena, munsår, muntorrhet, gastro-intestinal blödning3	Pankreatit, hematemes, kolit, esofagus-sjukdom, glossit		Gastrointestinal perforation3, Chrohn`s sjukdom, tungödem
Lever och gallvägar				Hepatit, ikterus	Lever-svikt	Fulminant hepatit
Hud och subkutan vävnad		Utslag, pruritus	Purpura, urtikaria	Angioödem, bullösa hudutslag, foto-sensitivitets-reaktioner, alopeci		Erythema multiforme, toxisk epidermal nekrolys4, Stevens-Johnsons syndrom4, exfoliativ dermatit4, Henoch-Schönleins purpura, slemhinneutslag, vesikulära utslag, DRESS4
Njurar och urinvägar						Njursvikt, akut njursvikt, renal papillär nekros, tubulointerstitiell nefrit, nefrotiskt syndrom, proteinuri, hematuri, glomerulonefrit, glomerulonefrit minimal lesion, glomerulonefrit membranös, nedsatt njurfunktion
Graviditet, puerperium och perinatalperiod						Fosterdöd, ofullständig abort, prematur födsel, anafylaktoid reaktion vid graviditet, kvarhållen placenta eller membran, onormala uterus-sammandragningar
Reproduktions-organ och bröstkörtel			Menorragi, methrorrhagi, vaginal-blödningar, postmeno-pausala blödningar, menstrua-tions-rubbningar	Smärtor i brösten, dysmenorré		Uterin blödning, uterin spasm, infertilitet (nedsatt fertilitet hos kvinnor)
Medfödda och/eller genetiska störningar		Foster-missbildningar
Allmänna symtom och/eller symtom vid administrerings-stället			Bröstsmärta, ansiktsödem, ödem5, feber, frossa, trötthet			Inflammation
Undersökningar		Ökning av alaninamino-transferas, ökning av alkaliskt fosfatas i blodet, sänkning av erytrocyt-volymfraktion	Förhöjt bilirubin, ökning av aspartat-amino-transferas
Skador och förgiftningar och behandlings- komplikationer						Uterusruptur, uterusperforation

¹Symptom på aseptisk meningit (stel nacke, huvudvärk, illamående, kräkningar, feber eller nedsatt medvetandegrad) har rapporterats vid behandling med NSAIDs. Patienter med autoimmun sjukdom (t ex SLE och andra bindvävssjukdomar) tycks vara mer mottagliga.

²Diarréer är oftast milda till måttliga och övergående, och kan minskas genom att Arthrotec Forte tas i samband med måltid samt genom att undvika användning av antacida innehållande övervägande magnesium.

³Gastrointestinal perforation eller blödning kan ibland vara fatal, särskilt hos äldre (se avsnitt Varningar och försiktighet).

⁴I mycket sällsynta fall har allvarliga hudreaktioner, i vissa fall med fatal utgång, rapporterats (se avsnitt Varningar och försiktighet).

⁵Särskilt hos patienter med hypertoni eller nedsatt njurfunktion (se avsnitt Varningar och försiktighet).

Eftersom precisa och/eller tillförlitliga beräkningsmetoder saknas tillåter inte systemet med spontana biverkningsrapporter där data efter lansering samlas en medicinskt meningsfull frekvensberäkning av biverkningar.

Med hänsyn till den relativa rapporteringsfrekvensen av biverkningar sedda efter lansering var biverkningar från magtarmkanalen de vanligast förekommande (de utgjorde ca 45 % av alla fallrapporter i företagets databas) följt av hud/överkänslighetsreaktioner. Detta överensstämmer med den kända biverkningsprofilen för NSAID-preparat.

Beskrivning av utvalda biverkningar

Kliniska prövningar och epidemiologiska data visar genomgående på en ökad risk för arteriella trombotiska händelser (t.ex. hjärtinfarkt eller stroke) i samband med diklofenakbehandling, särskilt vid höga doser (150 mg dagligen) och långtidsbehandling (se avsnitt Kontraindikationer och Varningar och försiktighet).

Rapportering av misstänkta biverkningar

Det är viktigt att rapportera misstänkta biverkningar efter att läkemedlet godkänts. Det gör det möjligt att kontinuerligt övervaka läkemedlets nytta-riskförhållande. Hälso- och sjukvårdspersonal uppmanas att rapportera varje misstänkt biverkning till Läkemedelsverket, men alla kan rapportera misstänkta biverkningar till Läkemedelsverket, www.lakemedelsverket.se. Postadress

Läkemedelsverket
Box 26
751 03 Uppsala

Den toxiska dosen av Arthrotec Forte har inte fastställts och det finns mycket liten erfarenhet av överdosering. Intensifiering av de farmakologiska effekterna kan uppträda vid överdosering.

Symtom

Kliniska tecken som kan tyda på överdosering av diklofenak är gastrointestinala besvär, förvirring, dåsighet, huvudvärk, yrsel, desorientering, excitation, koma, tinnitus, svimning och krampanfall. I händelse av betydande förgiftning finns risk för akut njursvikt och leverskada.

Kliniska tecken som kan tyda på överdosering av misoprostol är sedering, tremor, kramper, dyspné, buksmärtor, diarré, feber, hjärtklappning, hypotoni eller bradykardi.

Behandling

Patienter ska behandlas med symtomatisk och understödjande vård efter överdosering med Arthrotec Forte. Det finns inga specifika antidoter. Användning av medicinskt kol, som första linjens behandling, kan bidra till att minska absorptionen av Arthrotec Forte. Vid överdosering ska njurfunktionen övervakas. Särskilda åtgärder såsom hemodialys eller hemoperfusion bidrar sannolikt inte till att påskynda elimineringen av diklofenak och misoprostol med tanke på den höga proteinbindningen och omfattande metabolismen.

Arthrotec Forte är ett antiinflammatoriskt läkemedel av icke steroid natur som har symtomatisk effekt vid behandling av artrittillstånd. Denna effekt beror på förekomsten av diklofenak som visats ha anti-inflammatoriska och analgetiska egenskaper.

Arthrotec Forte innehåller också den gastroduodenalt mukosaskyddande komponenten misoprostol som är en syntetisk prostaglandin E1-analog som stimulerar produktionen av flera mukosaskyddande komponenter.

Arthrotec Forte givet två gånger dagligen ger 0,2 mg mindre misoprostol jämfört med Arthrotec givet tre gånger dagligen, men samma dagliga dos diklofenak (150 mg). Arthrotec Forte kan ge ett bättre terapeutiskt förhållande mellan substanserna för vissa patienter.

Den farmakokinetiska profilen för diklofenaknatrium och misoprostol efter oral engångs- eller flerdos-administrering av Arthrotec Forte är likvärdig med de profiler som uppvisas när preparaten ges var för sig. Det finns inga farmakokinetiska interaktioner mellan de två komponenterna frånsett en liten sänkning av C_max för diklofenaknatrium vid samtidig administrering med misoprostol.

Diklofenaknatrium absorberas fullständigt i mag-tarmkanalen efter peroral tillförsel på fastande mage. Endast 50 % av den absorberade dosen är systemiskt tillgänglig beroende på första passage-metabolismen. Vid engångsdos under fasteförhållanden uppnås maximala plasmanivåer efter 2 timmar (variation 1-4 timmar). Efter intag av föda ökar T_max för diklofenak till 4 timmar. Arean under plasmakoncentrationskurvan (AUC) är dosrelaterad inom området 25 mg – 150 mg. Vid administrering av Arthrotec Forte med tillsammans med föda reduceras absorptionen av diklofenak vid steady-state, C_max och AUC reduceras med ca 40 % respektive 20 %.

Den slutliga halveringstiden är cirka 2 timmar. Clearance och distributionsvolym är cirka 350 ml/minut respektive 550 ml/kg. Mer än 99 % av diklofenaknatrium är reversibelt bundet till humant plasmaalbumin. Det har visats att detta inte är åldersberoende. Diklofenak metaboliseras främst via cytokrom P450 CYP2C9 i levern. Patienter som man vet eller misstänker är långsamma CYP2C9-metaboliserare baserat på tidigare anamnes/erfarenhet av andra CYP2C9-substrat ska ges diklofenak med försiktighet, eftersom de redan kan ha onormalt höga plasmanivåer på grund av försämrad metabol clearance.

Diklofenaknatrium elimineras genom metabolism och därefter genom urin- och gallutsöndring av glukoronid och metaboliternas sulfatkonjugat. Cirka 65 % av dosen utsöndras i urinen och 35 % i gallan. Mindre än 1% av modersubstansen utsöndras oförändrad.

Misoprostol absorberas snabbt och nästan fullständigt och genomgår snabb metabolism till sin aktiva metabolit, misoprostolsyra, som elimineras med en halveringstid på cirka 30 minuter. Man har inte funnit någon ackumulering av misoprostolsyra i flerdosstudier och plasma steady-state uppnåddes inom 2 dagar. Misoprostolsyrans serum-proteinbindning är mindre än 90 %. Cirka 73 % av given dosen utsöndras i urin, huvudsakligen som biologiskt inaktiva metaboliter. Hos patienter med lätt till måttlig njurinsufficiens ökade t_1/2 (halveringstid), C_max och AUC jämfört med kontroller, men det fanns ingen klar korrelation mellan graden av njurinsufficiens och AUC. Hos 4 av 6 patienter med total njurinsufficiens var AUC ungefär fördubblad.

Endos- och flerdosstudier har utförts där man jämfört Arthrotec Fortes farmakokinetik med komponenterna diklofenak 75 mg och misoprostol 0,2 mg givna var för sig. Bioekvivalens mellan de två metoderna att tillföra diklofenak är påvisbar för AUC och för absorptionshastighet (C_max/AUC). I steady-state jämförelser under fastande förhållanden är bioekvivalens påvisad beträffande AUC. Föda reducerar hastigheten och omfattningen av absorptionen av diklofenak för både Arthrotec Forte och samtidigt administrerad diklofenak. Trots praktiskt taget identiska medelvärden på AUC hos icke-fastande, fastställdes ej statistisk steady-state bioekvivalens. Detta beror emellertid på den breda variationskoefficienten i dessa studier pga stora inter-individuella olikheter i absorptionstid och den omfattande första passage-metabolismen som förekommer med diklofenak.

Bioekvivalens uttryckt som AUC (0-24 timmar) är påvisbar när man jämför steady-state farmakokinetiken av Arthrotec Forte givet två gånger dagligen med diklofenak 50 mg/ misoprostol 0,2 mg givet tre gånger dagligen. Båda regimer tillför en total daglig dos på 150 mg diklofenak.

Med hänsyn tagen till administreringsväg av misoprostol, påvisades bioekvivalens efter en enstaka dos Arthrotec Forte eller misoprostol enbart. Under steady-state-förhållanden minskar föda misoprostols C_max efter intag av Arthrotec Forte och försenar absorptionen en aning, men AUC är jämförbar.

Tillägg av misoprostol i djurstudier med samadministrering ökade inte diklofenaks toxiska effekter. Kombinationen visade sig varken vara teratogen eller mutagen. De individuella komponenterna ger inte belägg för carcinogen potential.

Flerfaldigt högre dos misoprostol än rekommenderat har hos djur föranlett hyperplasi av ventrikelslemhinnan. Detta karaktäristiska svar på E-prostaglandiner återgår till det normala vid utsättning av substansen.

Kvalitativ och kvantitativ sammansättning

Varje tablett består av en magsaftresistent kärna innehållande 75 mg diklofenaknatrium. Runtom denna finns ett hölje av 0,2 mg misoprostol.

Hjälpämnen med känd effekt

Varje tablett innehåller 19,5 mg laktosmonohydrat.

Varje tablett innehåller 1,3 mg hydrogenerad ricinolja.

Förteckning över hjälpämnen

Kärna:

Laktosmonohydrat

Mikrokristallin cellulosa

Majsstärkelse

Povidon K-30

Magnesiumstearat

Hölje/dragering:

Metylakrylsyra copolymer typ C

Natriumhydroxid

Talk

Trietylcitrat

Hypromellos

Krospovidon

Hydrogenerad ricinolja

Kolloidal vattenfri kiseldioxid

Mikrokristallin cellulosa

Hållbarhet

3 år.

Särskilda förvaringsanvisningar

Förvaras vid högst 25°C. Förvaras i originalförpackningen.

Särskilda anvisningar för destruktion

Inga särskilda anvisningar.

Tablett med modifierad frisättning.

Vita, runda, bikonvexa tabletter graverade ”SEARLE” ovanför ”1421” på den ena sidan och fyra ”A” omkring ”75” på den andra sidan.