Behandling av måttlig till svår smärta.

Tramadol Retard Krka är indicerat för behandling av vuxna och ungdomar över 12 år.

Tramadol Retard Krka är kontraindicerat:

• Vid överkänslighet mot den aktiva substansen eller mot något hjälpämne som anges i avsnitt Innehåll.

• Vid akut förgiftning med alkohol, hypnotika, analgetika, opioider eller psykofarmaka.

• Hos patienter som får monoaminooxidashämmare (MAO-hämmare), eller som tagit sådana under de senaste 14 dagarna (se avsnitt Interaktioner).

• Hos patienter med epilepsi som ej är väl kontrollerad med behandling.

• För användning vid narkotikaavvänjning.

Dosering

Dosen skall anpassas beroende på smärtintensiteten och känsligheten hos den enskilda patienten.

Generellt ska den lägsta effektiva dosen av analgetika användas. Dagsdoser om 400 mg aktiv substans bör inte överskridas annat än under speciella omständigheter.

Såvida inte annat föreskrivs, skall Tramadol Retard Krka administreras på följande sätt:

Vuxna och ungdomar över 12 år

Vanlig startdos är 50-100 mg tramadolhydroklorid två gånger dagligen, morgon och kväll. Om en startdos som är lägre än 100 mg krävs, ska en alternativ produkt innehållande tramadolhydroklorid användas. Om smärtlindringen är otillräcklig, kan dosen ökas till 150 mg eller 200 mg

tramadolhydroklorid två gånger dagligen (se avsnitt Farmakodynamik).

Pediatrisk population

Tramadol Retard Krka är inte lämpligt för barn under 12 år.

Äldre patienter

Vanligtvis behövs ingen dosanpassning för patienter upp till 75 år utan kliniskt fastställd lever- eller njurinsufficiens. Eliminationen för tramadol kan bli förlängd hos personer över 75 år. Om så krävs, bör därför doseringsintervallet förlängas i enligt med patientens behov.

Njurinsufficiens/dialysbehandling och leverinsufficiens

Hos patienter med njur- och/eller leverinsufficiens är eliminationen av tramadol fördröjd. Hos dessa patienter ska förlängning av doseringsintervallet noga övervägas beroende på patientens behov. Tramadol Retard Krka depottabletter rekommenderas inte till patienter med gravt nedsatt njurfunktion och/eller leverinsufficiens.

Administreringssätt

För oral användning.

Tabletter ska sväljas hela, inte delas eller tuggas, med tillräckligt med vätska. Tabletterna kan tas oberoende av måltid.

Behandlingstid

Tramadol får under inga förhållanden användas under längre tid än absolut nödvändigt. Om det mot bakgrund av sjukdomens art och svårighetsgrad är nödvändigt med långtidsbehandling skall noggrann och regelbunden övervakning ske (vid behov med avbrott i behandlingen) för att fastställa huruvida och i vilken omfattning ytterligare behandling krävs.

Tramadol ska endast användas med särskild försiktighet vid behandling av opioidberoende patienter, patienter med skallskador, i chocktillstånd, med nedsatt medvetandegrad utan känd orsak, med skador på andningscentrum eller andningsfunktionen samt med förhöjt intrakraniellt tryck.

Tramadol skall endast användas med försiktighet på patienter som är känsliga för opiater.

Konvulsioner har rapporterats hos patienter som behandlats med tramadol i rekommenderade doser. Risken kan öka om tramadoldoserna överskrider den rekommenderade övre gränsen för daglig dos (400 mg). Dessutom kan tramadol öka risken för kramper hos patienter, som tar andra läkemedel avsedda att sänka kramptröskeln (se avsnitt Interaktioner). Patienter med epilepsi eller patienter med krampbenägenhet skall endast i undantagsfall behandlas med tramadol.

Försiktighet bör iakttas vid behandling av patienter med andningsdepression eller vid samtidig behandling med CNS-dämpande medel (se avsnitt Interaktioner) eller ifall den rekommenderade dosen kraftigt överstigs (se avsnitt Överdosering), eftersom en möjlig andningsdepression i dessa situationer inte kan uteslutas.

Serotonergt syndrom

Serotonergt syndrom, ett potentiellt livshotande tillstånd, har rapporterats hos patienter som får tramadol i kombination med andra serotonerga medel eller tramadol ensamt (se avsnitt Interaktioner, Biverkningar och Överdosering).

Om samtidig behandling med andra serotonerga medel är kliniskt motiverad, rekommenderas noggrann observation av patienten, särskilt under behandlingsinsättning och vid dosökningar. Symtom på serotonergt syndrom kan vara förändrad psykisk status, autonom instabilitet, neuromuskulära avvikelser och/eller gastrointestinala symtom.

Om serotonergt syndrom misstänks ska dosminskning eller utsättning av behandlingen övervägas,beroende på symtomens svårighetsgrad. Utsättandet av de serotonerga läkemedlen resulterar vanligeni en snabb förbättring.

Sömnrelaterade andningsstörningar

Opioider kan orsaka sömnrelaterade andningsstörningar, inklusive central sömnapné (CSA) och sömnrelaterad hypoxemi. Den ökade risken för CSA vid opioidanvändning är dosberoende. Överväg att minska den totala opioiddosen för patienter som uppvisar CSA.

Binjurebarksvikt

Opioidanalgetika kan ibland orsaka reversibel binjurebarksvikt som kräver övervakning och substitutionsbehandling med glukokortikoid. Symtom på akut eller kronisk binjurebarksvikt kan inkludera t.ex. kraftig buksmärta, illamående och kräkningar, lågt blodtryck, extrem trötthet, nedsatt aptit och viktminskning.

Tolerans, psykiskt och fysiskt beroende kan utvecklas, särskilt efter långvarig användning. Hos patienter med tendenser till drogmissbruk eller beroende skall tramadol enbart administreras under kortare perioder och noggrann medicinsk övervakning.

Tramadol är inte lämpligt som ersättningsmedel vid opioidberoende. Trots att tramadol är en opioidagonist kan inte abstinenssymtom av morfin undertryckas.

Samtidig användning av tramadol och sedativa läkemedel såsom bensodiazepiner eller liknande läkemedel kan leda till sedering, andningsdepression, koma och död. På grund av dessa risker förbehålls samtidig förskrivning av dessa sedativa läkemedel till patienter för vilka andra behandlingsalternativ inte är möjliga. Om det beslutas att förskriva tramadol samtidigt med sedativa läkemedel, ska lägsta effektiva dos användas och behandlingstiden ska vara så kort som möjligt.

Patienterna ska följas noga avseende tecken och symtom på andningsdepression och sedering. I detta avseende är det starkt rekommenderat att informera patienten och dess vårdgivare om att vara uppmärksamma på dessa symtom (se avsnitt Interaktioner).

När en patient inte längre behöver behandling med tramadol kan det vara tillrådligt att gradvis trappa ner dosen för att förhindra abstinenssymtom.

CYP2D6 metabolism

Tramadol metaboliseras av leverenzymet CYP2D6. Om en patient har brist på eller helt saknar detta enzym kommer eventuellt inte en tillräcklig smärtstillande effekt att uppnås. Enligt uppskattningar kan upp till 7 procent av den kaukasiska populationen ha denna brist. Om en patient däremot är en ultrasnabb metaboliserare finns det en ökad risk för biverkningar av opioidtoxicitet även vid normalt förskrivna doser.

Allmänna symtom på opioidtoxicitet inkluderar förvirring, somnolens, ytlig andning, små pupiller, illamående, kräkningar, förstoppning och aptitlöshet. I svåra fall kan detta inkludera symtom på cirkulations- och andningsdepression, som kan vara livshotande och i mycket sällsynta fall dödliga. Uppskattningar av prevalens av ultrasnabba metaboliserare i olika populationer sammanfattas nedan:

Postoperativ användning hos barn

I publicerad litteratur har det förekommit rapporter om att tramadol, som givits postoperativt till barn efter tonsillektomi och/eller adenoidektomi för obstruktiv sömnapné, ledde till sällsynta men livshotande biverkningar. Extrem försiktighet ska iakttas när tramadol administreras till barn för postoperativ smärtlindring och ska åtföljas av noggrann övervakning avseende symtom på opioidtoxicitet inklusive andningsdepression.

Barn med nedsatt andningsfunktion

Tramadol rekommenderas inte till barn som kan ha nedsatt andningsfunktion till följd av t.ex. neuromuskulära sjukdomar, svåra hjärt- eller andningstillstånd, infektioner i övre luftvägarna eller lungorna, multipelt trauma eller omfattande kirurgiska ingrepp. Dessa faktorer kan förvärra symtomen på opioidtoxicitet.

Detta läkemedel innehåller laktos. Patienter med något av följande sällsynta ärftliga tillstånd bör inte använda detta läkemedel: galaktosintolerans, total laktasbrist eller glukos-galaktosmalabsorption.

Tramadol skall inte kombineras med MAO-hämmare (se avsnitt Kontraindikationer).

Hos patienter som har behandlats med MAO-hämmare inom de närmaste 14 dagarna före användning av opioiden petidin, har livshotande interaktioner observerats i det centrala nervsystemet samt i andningsfunktionen och den kardiovaskulära funktionen. Samma interaktioner som med MAO-hämmare kan inte uteslutas vid behandling med Tramadol Retard Krka.

Samtidig administrering av tramadol med andra centraldämpande läkemedel, inklusive alkohol, kan potentiera effekterna på det centrala nervsystemet (CNS) (se avsnitt Biverkningar).

Resultaten från farmakokinetiska studier har hittills visat, att samtidig eller tidigare administrering av cimetidin (enzymhämmare) sannolikt inte ger upphov till kliniskt relevanta interaktioner. Samtidig eller tidigare administrering av karbamazepin (enzyminducerare) kan reducera den smärtlindrande effekten och korta ned durationstiden.

Samtidig användning av opioider med sedativa läkemedel såsom bensodiazepiner eller liknande läkemedel ökar risken för sedering, andningsdepression, koma och död på grund av den additiva CNS-depressiva effekten. Dosering och duration av samtidig användning ska begränsas (se avsnitt Varningar och försiktighet).

Tramadol kan inducera kramper och öka potentialen för selektiva serotoninåterupptagshämmare (SSRI), serotonin- och noradrenalinåterupptagshämmare (SNRI), tricykliska antidepressiva medel, antipsykotiska läkemedel och andra kramptröskelsänkande medel (t.ex. bupropion, mirtazapin, tetrahydrocannabinol) att orsaka kramper.

Samtidig terapeutisk användning av tramadol och serotonerga läkemedel, såsom selektiva serotoninåterupptagshämmare (SSRI), serotonin- och noradrenalinåterupptagshämmare (SNRI), MAO-hämmare (se avsnitt Kontraindikationer), tricykliska antidepressiva och mirtazapin kan leda till serotoninsyndrom, ett potentiellt livshotande tillstånd (se avsnitt Varningar och försiktighet och Biverkningar).

Försiktighet bör iakttagas vid samtidig behandling med tramadol och kumarinderivat (t.ex. warfarin) p.g.a. rapporter om förhöjt INR med större blödning och ekkymos hos vissa patienter.

Andra aktiva substanser som hämmar CYP3A4 t.ex. ketokonazol och erytromycin skulle kunna hämma metabolismen av tramadol (N-demetylering), liksom förmodligen också metabolismen av den aktiva O-demetylerade metaboliten. Den kliniska betydelsen av denna interaktion har inte studerats (se avsnitt Biverkningar).

I ett begränsat antal pre- och postoperativa studier har administrering av den antiemetiska 5-HT3 antagonisten ondansetron ökat behovet av tramadol hos patienter med postoperativ smärta.

Djurstudier med mycket höga doser tramadol visade påverkan på organutveckling, benbildning och neonatal mortalitet. Tramadol passerar över placenta. Data gällande säkerhet vid användning av tramadol under graviditet hos människa är otillräckliga. Tramadol bör därför inte användas av gravida kvinnor.

Tramadol - administrerat före eller under förlossningen - påverkar inte livmoderns sammandragningsförmåga. Det kan ge upphov till förändringar i andningsfrekvensen hos nyfödda, dessa är vanligen inte kliniskt relevanta. Kronisk användning under graviditet kan leda till neonatala abstinenssymtom.

Cirka 0,1 % av moderns dos av tramadol utsöndras i bröstmjölk. Under den omedelbara post-partumperioden, för dagliga orala doser till modern på upp till 400 mg, motsvarar detta en genomsnittlig mängd tramadol på 3 % av moderns viktjusterade dosering som intas av ammade spädbarn. Av denna anledning bör tramadol inte användas under amningstiden, eller som alternativ bör amningen avbrytas under behandling med tramadol. Det är i allmänhet inte nödvändigt att avbryta amningen efter en enstaka dos av tramadol.

Uppföljning efter marknadsföring tyder på att tramadol inte har någon påverkan på fertiliteten. Djurstudier visade ingen påverkan av tramadol på fertiliteten.

Även vid normal dosering kan tramadol ge upphov till sömnighet och yrsel, varför reaktionsförmågan för t.ex. bilförare och maskinoperatörer kan försämras. Detta gäller i synnerhet i kombination med andra psykotropa droger, särskilt alkohol.

Detta läkemedel kan påverka den kognitiva förmågan och påverka en patients förmåga att framföra motorfordon på ett säkert sätt.

Frekvensen på biverkningarna klassificeras enligt följande:

• Mycket vanliga (≥ 1/10)

• Vanliga (≥ 1/100 till < 1/10)

• Mindre vanliga (≥ 1/1 000 till < 1/100)

• Sällsynta (≥ 1/10 000 till < 1/1 000)

• Mycket sällsynta (< 1/10 000)

• Ingen känd frekvens (kan inte beräknas från tillgängliga data)

De vanligaste rapporterade biverkningarna är illamående och yrsel. Båda förekommer hos mer än 10 % av patienterna.

Rapportering av misstänkta biverkningar

Det är viktigt att rapportera misstänkta biverkningar efter att läkemedlet godkänts. Det gör det möjligt att kontinuerligt övervaka läkemedlets nytta-riskförhållande. Hälso- och sjukvårdspersonal uppmanas att rapportera varje misstänkt biverkning till Läkemedelsverket, men alla kan rapportera misstänkta biverkningar till Läkemedelsverket, www.lakemedelsverket.se. Postadress

Läkemedelsverket
Box 26
751 03 Uppsala

Symtom

I princip kan förgiftning med tramadol ge liknande symtom som för andra centralverkande analgetiska medel (opioider) förväntas. Bland dessa i synnerhet mios, kräkningar, kardiovaskulär kollaps, medvetanderubbningar/koma, konvulsioner och andningsbesvär/andningsstillestånd. Serotonergt syndrom har också rapporterats.

Behandling

Akutåtgärder skall, beroende på symtomen, vidtas för att hålla fria luftvägar (aspiration!), upprätthålla andningen och cirkulationen. Antidot mot andningsdepression är naloxon. Naloxon hade ingen effekt på konvulsioner vid djurförsök. I sådana fall skall diazepam ges intravenöst.

I fall av förgiftning med orala beredningar, rekommenderas magtömning med aktivt kol eller ventrikelsköljning endast inom 2 timmar efter intag av tramadol. Magtömning vid en senare tidpunkt kan vara lämpligt i fall av förgiftning med exceptionellt stora mängder eller vid intag långverkande formuleringar.

Tramadol elimineras i minimal omfattning ur serum genom hemodialys eller hemofiltrering. Således räcker det inte med enbart hemodialys eller hemofiltrering för avgiftning vid behandling av akut förgiftning.

Verkningsmekanism

Tramadol är ett centralt verkande opioidanalgetikum. Det är en icke-selektiv ren agonist till μ-, δ- och κ-opioidreceptorer med högre affinitet för μ -receptorn. Andra mekanismer, som bidrar till den smärtlindrande effekten är inhibering av neuronalt återupptag av noradrenalin och förhöjning av serotoninfrisättning.

Klinisk effekt och säkerhet

Tramadol har hostdämpande effekt. I motsats till morfin har smärtlindrande doser av tramadol inom ett brett terapeutiskt fönster ingen andningshämmande effekt. Inte heller påverkas den gastrointestinala peristaltiken. Effekterna på det kardiovaskulära systemet tenderar att vara ringa. Potensen av tramadol uppges vara 1/10 (en tiondel) till 1/6 (en sjättedel) av morfins.

Pediatrisk population

Effekter av enteral och parenteral administrering av tramadol har undersökts i kliniska studier på mer än 2000 pediatriska patienter, från nyfödda till 17 års ålder. Indikationerna för smärtbehandling i dessa studier inkluderade smärta efter kirurgi (huvudsakligen bukkirurgi), efter kirurgisk tandextraktion, smärta p.g.a. frakturer, brännskador eller trauma samt andra smärtsamma tillstånd som normalt kräver smärtbehandling i minst 7 dagar.

Vid enkeldos upp till 2 mg/kg eller upprepad dosering upp till 8 mg/kg per dygn (till maximalt 400 mg per dygn) var effekten av tramadol bättre jämfört med placebo, och bättre eller jämförbar med paracetamol, nalbufin, petidin eller lågdos morfin. De genomförda studierna konfirmerar effekten av tramadol. Säkerhetsprofilen för tramadol var likvärdig hos vuxna och pediatriska patienter över 1 år (se avsnitt Dosering).

Absorption

Över 90 % av tramadolhydroklorid absorberas efter peroral administrering. Den absoluta biotillgängligheten ligger på omkring 70 %, och är oberoende av samtidigt intag av föda. Skillnaden mellan absorberat och icke metaboliserat tillgängligt tramadol beror troligtvis på den låga första passage-effekten. Efter oral administrering är första passage-effekten maximalt 30 %.

Distribution

Efter administrering av tramadolhydroklorid 100 mg depottabletter är maximal plasmakoncentration C_max = 141 ± 40 ng/ml uppnådd efter 4,9 timmar. Efter administrering av tramadolhydroklorid 200 mg depottabletter är C_max = 260 ± 62 ng/ml uppnådd efter 4,8 timmar.

Tramadol har en hög vävnadsaffinitet (V_d,β = 203 + 40 l) och en plasmaproteinbindning på omkring 20 %.

Tramadol passerar över blod-hjärn-barriären och över placenta. Mycket små mängder av substansen och dess O-desmetylderivat påträffas i bröstmjölk (0,1 % respektive 0,02 % av den givna dosen).

Metabolism

I människa metaboliseras tramadol huvudsakligen genom N- och O-demetylering samt konjugering av O-demetyleringsprodukterna med glukuronsyra. Endast O-desmetyltramadol är farmakologiskt aktiv. Det är stora interindividuella skillnader i bildad mängd av övriga metaboliter. Hittills har elva metaboliter påträffats i urinen. Djurförsök har visat, att O-desmetyltramadol är 2-4 gånger mer potent än modersubstansen. Dess halveringstid t_½β (sex friska frivilliga försökspersoner) ligger på 7,9 timmar (inom området 5,4 - 9,6 timmar) och är ungefär densamma som för tramadol.

Hämning av en eller båda typerna av isoenzymerna CYP3A4 och CYP2D6 som medverkar i metabolismen av tramadol, kan påverka plasmakoncentrationen av tramadol eller dess aktiva metabolit.

Eliminering

Tramadol och dess metaboliter utsöndras praktiskt taget fullständigt via njurarna. Den kumulativa utsöndringen via urinen utgör 90 % av den totala radioaktiviteten av administrerad dos. Eliminationshalveringstiden t_1/2ß är cirka 6 timmar, oberoende av administrationssätt. Hos patienter över 75 år kan den förlängas med en faktor på omkring 1,4. Vid nedsatt lever- och njurfunktion kan halveringstiden förlängas något. Hos patienter med levercirrhos har halveringstider om 13,3 ± 4,9 timmar (tramadol) och 18,5 ± 9,4 timmar (O-desmetyltramadol), i ett extremfall 22,3 respektive 36 timmar, observerats. Hos patienter med nedsatt njurfunktion (kreatinin-clearance < 5 ml/min) var värdena 11 ± 3,2 timmar och 16,9 ± 3 timmar, i ett extremfall 19,5 timmar respektive 43,2 timmar.

Linjäritet/icke-linjäritet

Tramadol visar en linjär farmakokinetisk profil i det terapeutiska doseringsområdet.

Farmakokinetiskt/farmakodynamiskt förhållande

Förhållandet mellan serumkoncentrationer och den smärtlindrande effekten är dosberoende men varierar avsevärt i enstaka fall. Effekt nås vanligen vid en serumkoncentration på 100-300 ng/ml.

Pediatrisk population

Farmakokinetiken av tramadol och O-desmetyltramadol efter enkeldos eller upprepad oral dosering till patienter från 1 till 16 år var generellt sätt likvärdig med den för vuxna vid dosjustering efter kroppsvikt, men med en större mellanindivid variabilitet hos barn från 8 år och nedåt.

Farmakokinetiken av tramadol och O-desmetyltramadol har studerats, men inte helt karaktäriserats hos barn under 1 år. Information från studier omfattande denna åldersgrupp tyder på att bildningshastigheten av O-desmetyltramadol via CYP2D6 ökar kontinuerligt hos nyfödda och samma nivå av CYP2D6-aktivitet som hos vuxen tros uppnås vid ett års ålder. Även omogen glukuronideringsförmåga och omogen njurfunktion kan resultera i en långsam eliminering och ackumulering av O-desmetyltramadol hos barn under 1 år.

Efter upprepad peroral och parenteral administrering av tramadol under 6-26 veckor på råttor och hundar, och peroral administrering under 12 månader på hundar visade hematologiska, klinisk-kemiska och histologiska undersökningar inga tecken på några substansrelaterade förändringar. Centralnervösa manifestationer uppstod bara efter höga doser, avsevärt över de terapeutiska: rastlöshet, ökad salivation, kramper och minskad viktökning. Råttor och hundar tolererade perorala doser om 20 respektive 10 mg/kg kroppsvikt och hundar rektala doser om 20 mg/kg kroppsvikt utan några reaktioner.

I råtta gav tramadoldoseringar om 50 mg/kg/dag och uppåt förgiftningseffekter hos honor och ökad dödlighet hos nyfödda. Hos avkomman uppstod retardation i form av benbildnings-rubbningar och försenad öppning av vagina och ögon. Fertiliteten hos hanar påverkades inte. Efter högre doser (från 50 mg/kg/dag och uppåt) uppvisade honor en minskad fertilitet. Hos kaniner erhölls toxiska effekter i honor från 125 mg/kg och uppåt samt skelettförändringar hos avkomman.

Vissa in vitro-testsystem visade på mutagena effekter. In vivo-studier visade inte några sådana effekter. Enligt hittills insamlade kunskaper kan tramadol klassificeras som icke-mutagent.

Studier av den tumörframkallande potentialen hos tramadolhydroklorid har utförts på råttor och möss. Råttstudien visade inga tecken på någon substansrelaterad ökning i förekomsten av tumörer. I studien med möss fanns en ökad förekomst av levercellsadenom hos handjur (en dosberoende, icke-signifikant ökning från 15 mg/kg och uppåt) och en ökning av lungtumörer hos honor i alla doseringsgrupper (signifikant men inte dosberoende).

Kvalitativ och kvantitativ sammansättning

Varje depottablett innehåller 100 mg tramadolhydroklorid.

Varje depottablett innehåller 150 mg tramadolhydroklorid.

Varje depottablett innehåller 200 mg tramadolhydroklorid.

Hjälpämne med känd effekt

Förteckning över hjälpämnen

Tablettkärna

Hypromellos

Mikrokristallin cellulosa

Kolloidal vattenfri kiseldioxid

Magnesiumstearat

Filmdragering

Hypromellos

Laktosmonohydrat

Titandioxid (E171)

Makrogol

Triacetin

Järnoxid, röd (E172) – endast för 150 mg och 200 mg depottabletter

Järnoxid, gul (E172) - endast för 150 mg och 200 mg depottabletter

Ej relevant.

Hållbarhet

3 år.

Särskilda förvaringsanvisningar

Inga särskilda förvaringsanvisningar.

Särskilda anvisningar för destruktion

Inga särskilda anvisningar för destruktion.

Ej använt läkemedel och avfall ska kasseras enligt gällande anvisningar.

Depottablett

Tramadol Retard Krka 100 mg depottabletter:

Vita, runda, bikonvexa, filmdragerade tabletter med präglat märke T1 på ena sidan av tabletten. Tablettdiameter: ca 10 mm.

Tramadol Retard Krka 150 mg depottabletter:

Ljust orangerosa, runda, bikonvexa, filmdragerade tabletter med präglat märke T2 på ena sidan av tabletten. Tablettdiameter: ca 10 mm.

Tramadol Retard Krka 200 mg depottabletter:

Ljusrosa, runda, bikonvexa, filmdragerade tabletter med präglat märke T3 på ena sidan av tabletten.

Tablettdiameter: ca 10 mm.