Vuxna, äldre patienter och barn över 6 år:

• Pyknoleptiska absenser och komplexa och atypiska absenser.

• Myoklon atoniska petit mal och myoklona anfall hos ungdomar (impulsiv petit mal), om andra läkemedel inte är effektiva och/eller inte tolereras.

Överkänslighet mot den aktiva substansen, andra succinimider eller mot något hjälpämne som anges i avsnitt Innehåll.

Akut eller intermittent porfyri.

Dosering

Vuxna, äldre patienter och barn över 6 år:

Behandlingen ska inledas med en låg dygnsdos på 500 mg. Beroende på patientens tolerans kan dosen ökas var femte till var sjunde dag i steg om högst 250 mg tills anfallskontroll uppnås med en dygnsdos på 1 000–1 500 mg. I enstaka fall kan en dygnsdos behövas på 2 000 mg, som delas upp i flera doser.

Den terapeutiska plasmanivån av etosuximid ligger i regel mellan 40 och 100 μg/ml.

Barn i åldern 0–6 år och de som inte kan svälja kapslar ska få etosuximid som oral vätska. Den information från kliniska prövningar som för närvarande finns tillgänglig om användningen av etosuximid för en pediatrisk population finns i avsnitt Farmakodynamik.

Antiepileptiska behandlingar är i huvudsak långtidsbehandlingar. En specialist (neurolog, neuropediatriker) ska fatta beslut om etosuximidbehandlingens start, längd och utsättning på individuell basis.

I allmänhet ska inte en dosminskning eller utsättning av läkemedlet övervägas innan patienten har varit anfallsfri i 2–3 år. Läkemedlet måste sättas ut genom att dosen sänks gradvis under ett till två år. Man kan låta barn ”växa ur” dosen per kg kroppsvikt i stället för att justera dosen efter ålder. Det måste dock säkerställas att EEG-resultaten inte försämras.

Hemodialyspatienter

Etosuximid är dialyserbart. Hemodialyspatienter behöver därför en tilläggsdos eller en modifierad dosregim. Under en fyra timmar lång dialys försvinner 39–52 % av den tagna dosen.

Administreringssätt

Kapslarna ska tas under eller efter en måltid med lite vätska.

Som med alla antiepileptika rekommenderas kontroller av blodstatus och laboratorieparametrar, särskilt om kliniska avvikelser uppträder (se avsnitt Biverkningar).

Om dyskinesi uppträder (se avsnitt Biverkningar) måste etosuximid sättas ut och difenhydramin om nödvändigt administreras intravenöst.

Särskild uppmärksamhet ska riktas mot kliniska symtom på benmärgsskada (feber, angina, blödning) (se avsnitt Biverkningar). Det rekommenderas att kontrollera blodstatus regelbundet (initialt varje månad och efter ett år var sjätte månad) för att identifiera potentiell benmärgsskada. Vid ett leukocytantal på mindre än 3 500/mm³ eller en granulocytkvot på mindre än 25 % ska dosen minskas eller behandlingen sättas ut. Dessutom ska leverenzymerna kontrolleras regelbundet.

I synnerhet hos patienter med en anamnes av psykiska störningar kan psykiska biverkningar förekomma. Därför krävs särskild försiktighet vid behandling av denna patientgrupp med etosuximid (se avsnitt Biverkningar).

Svåra hudreaktioner

Allvarliga hudreaktioner, inklusive Stevens-Johnsons syndrom (SJS) och läkemedelsreaktion med eosinofili och systemiska symtom (DRESS), har rapporterats vid etosuximidbehandling. SJS och DRESS kan vara dödliga. Patienter tycks löpa störst risk för dessa reaktioner tidigt under behandlingen, debut av reaktionerna uppkommer i de flesta fall inom den första behandlingsmånaden. Etosuximid ska sättas ut vid första tecken och symtom på svåra hudreaktioner, såsom hudutslag, slemhinnelesioner eller andra tecken på överkänslighet.

Suicidtankar och självmordsbeteende

Suicidtankar och självmordsbeteende har rapporterats hos patienter som behandlas med antiepileptika för olika indikationer. En metaanalys av randomiserade placebokontrollerade studier med antiepileptika har också visat en liten ökad risk för suicidtankar och självmordsbeteende. Mekanismen för denna risk är inte känd, och tillgängliga data utesluter inte en eventuell ökad risk när etosuximid tas.

Patienten ska därför övervakas när det gäller tecken på suicidtankar och

självmordsbeteende, och en lämplig behandling ska övervägas. Patienten (och dennes vårdgivare) ska rådas att uppsöka medicinsk rådgivning om symtom på suicidtankar eller självmordsbeteende uppstår.

Obs!

För att förhindra tonisk-kloniska anfall (grand mal), som ofta förknippas med komplexa och atypiska absenser, kan etosuximid kombineras med effektiva antiepileptika (t.ex. primidon eller fenobarbital). Ytterligare profylax mot tonisk-kloniska anfall (grand mal) kan endast ordineras vid epilepsi med pyknoleptiska absenser hos barn i skolåldern.

Ethosuximide Orifarm innehåller sorbitol

Den additiva effekten av samtidigt administrerade läkemedel som innehåller sorbitol (eller fruktos) och kostintag av sorbitol (eller fruktos) ska beaktas. Innehållet av sorbitol i läkemedel för oralt intag kan påverka biotillgängligheten hos andra läkemedel för oralt intag som administreras samtidigt.

Effekter av andra läkemedel på etosuximid

Karbamazepin ökar etosuximids plasmaclearance hos friska försökspersoner och sänker därigenom dess plasmakoncentration (med cirka 20 %). Den kliniska relevansen av denna interaktion är oklar.

Valproinsyra ökar koncentrationen av etosuximid i plasma med risk för biverkningar som följd. Kontroll av etosuximidhalten i plasma rekommenderas vid kombinationsbehandling.

Effekter av etosuximid på andra läkemedel

Etosuximid ändrar normalt inte plasmakoncentrationen av andra antiepileptika såsom primidon, fenobarbital och fenytoin eftersom etosuximid inte är en enzyminducerare. Enstaka fall av förhöjd fenytoinkoncentration vid samtidig administrering av etosuximid har dock rapporterats.

Samtidig användning av läkemedel som påverkar det centrala nervsystemet, alkohol eller krampframkallande substanser och etosuximid ska undvikas.

Kvinnor i fertil ålder

Fertila kvinnor ska informeras av sin läkare om nödvändigheten av att planera och övervaka en eventuell graviditet innan de påbörjar behandlingen med etosuximid. Patienter ska rådas att omedelbart berätta för läkaren om de blir gravida under behandlingen.

Graviditet

Behandlingen med etosuximid ska inte avbrytas under graviditeten utan samtycke från en läkare eftersom plötslig utsättning av behandlingen eller okontrollerad minskning av dosen kan resultera i recidiv av epileptiska anfall som kan skada den gravida kvinnan och/eller det ofödda barnet. Etosuximid passerar genom moderkakan. Specifika medfödda missbildningar har inte observerats hos barn till mödrar som exponerats för monoterapi med etosuximid under graviditeten. Risken för missbildningar under antiepileptisk behandling ökar med en faktor av 2 till 3 jämfört med den förväntade förekomsten av cirka 3 % hos den allmänna populationen. De vanligaste rapporterade missbildningarna är läppspalt, kardiovaskulära missbildningar och neuralrörsdefekter. Multibehandling med antiepileptiska läkemedel förknippas med en högre risk för medfödd missbildning, så monoterapi rekommenderas under graviditet när det är möjligt.

Patienten ska informeras om den ökade risken för missbildningar och diagnostiska åtgärder före födseln ska erbjudas. Den lägsta effektiva dosen som säkerställer anfallskontroll får inte överskridas, särskilt inte mellan dag 20 och dag 40 av graviditeten. Den gravida kvinnans serumkoncentration av etosuximid måste övervakas regelbundet. Folsyretillskott rekommenderas till patienter som planerar att skaffa barn och under graviditeten. För att förhindra vitamin K1-brist och minska risken för blödningar hos nyfödda barn ska kvinnor ges vitamin K1 under den sista månaden av graviditeten.

Etosuximid utsöndras i bröstmjölk och når koncentrationer på upp till 94 % av moderns serumkoncentrationer. Amning ska avbrytas under behandling med etosuximid.

Det finns inga data om effekten av etosuximid på fertilitet.

Även när etosuximid tas enligt ordinationen kan det centrala nervsystemets reaktionsförmåga försämras i en sådan utsträckning att förmågan att framföra fordon eller använda maskiner påverkas.

Frekvensen för möjliga biverkningar definieras med hjälp av följande konvention: mycket vanliga (≥1/10), vanliga (≥1/100 till <1/10), mindre vanliga (>1/1 000 till <1/100), sällsynta (>1/10 000 till <1/1 000), mycket sällsynta (<1/10 000) och ingen känd frekvens (kan inte beräknas från tillgängliga data).

Inom det terapeutiska dosintervallet är biverkningar vanliga och har observerats hos cirka 1/6 av patienterna. Dessa är främst illamående, kräkning, hicka och buksmärta.

Svåra kutana biverkningar (SCAR), inklusive Stevens-Johnsons syndrom (SJS) och läkemedelsreaktion med eosinofili och systemiska symtom (DRESS), har rapporterats i samband med etosuximidbehandling (avsnitt Varningar och försiktighet).

*Biverkning som är oberoende av dosen (se även avsnitt Varningar och försiktighet).

Särskilda försiktighetsåtgärder vid användning

Sannolikheten för dosberoende biverkningar kan minskas genom noggrann dosering (låg initialdos vid behandlingsstart och gradvis ökning av dosen) och genom att läkemedlet tas under eller efter en måltid.

Om biverkningar uppträder som är oberoende av den dos som tas och är reversibla ska läkemedlet sättas ut. De kan återkomma när läkemedlet tas på nytt. Långtidsbehandling kan påverka patientens prestationsförmåga, till exempel skolresultat för barn och ungdomar.

Rapportering av misstänkta biverkningar

Det är viktigt att rapportera misstänkta biverkningar efter att läkemedlet godkänts. Det gör det möjligt att kontinuerligt övervaka läkemedlets nytta-riskförhållande. Hälso- och sjukvårdspersonal uppmanas att rapportera varje misstänkt biverkning till Läkemedelsverket, men alla kan rapportera misstänkta biverkningar till Läkemedelsverket, www.lakemedelsverket.se. Postadress

Läkemedelsverket
Box 26
751 03 Uppsala

Närhelst en överdos utvärderas ska inte en möjlig multipel förgiftning uteslutas, det vill säga att flera läkemedel har tagits med självmordsuppsåt. Symtomen vid överdosering förstärks under påverkan av alkohol och andra CNS-depressiva medel.

Symtom på förgiftning

Etosuximid har låg toxicitet. De symtom som anges som biverkningar, såsom trötthet, letargi, depression och agitation samt irritabilitet, är mer frekventa eller svåra vid en förgiftning.

Om en förgiftning misstänks rekommenderas det att fastställa koncentrationen av antiepileptika i plasma.

Behandling av förgiftning

Administrering av aktivt kol enligt vad som indiceras. Vid betydande överdosering krävs övervakning av hjärt-kärlsystemet och andningsvägarna på en intensivvårdsavdelning. Det finns ingen specifik antidot. Hemodialys kan vara till hjälp.

Etosuximid är ett antiepileptikum av klassen succinimider. Mekanismen är till stor del okänd, men troligtvis beror etosuximids effekt på partiell hämning av kalciumkanaler av T-typ i nervcellerna i talamus.

Pediatrisk population

I en 20 veckor lång dubbelblind randomiserad studie med 453 barn i åldrarna 2,5 till 13 år med nyligen diagnostiserad absensepilepsi undersöktes effektiviteten, tolerabiliteten och de neuropsykologiska effekterna av etosuximid, valproinsyra och lamotrigin som monoterapi vid absensepilepsi. För de patienter som behandlades med antingen etosuximid eller valproinsyra var frekvensen av anfallsfrihet högre (53 % respektive 58 %) än för de patienter som fick lamotrigin (29 %, oddskvot vid etosuximid jämfört med lamotrigin: 2,66; 95 % konfidensintervall [CI], 1,65 till 4,28; oddskvot vid valproinsyra jämfört med lamotrigin: 3,34; 95 % CI, 2,06 till 5,42; P<0,001 för båda jämförelserna). I både förspecificerade analyser och post hoc-analyser gav etosuximid mindre påverkan på uppmärksamhet än valproinsyra (vecka 16 och vecka 20 var andelen försökspersoner med ett skattat konfidensindex på 0,60 eller högre i CPT-testet (Conners’ Continous Performance) högre i den grupp som fick valproinsyra än i den grupp som fick etosuximid [49 % jämfört med 33 %; oddskvot, 1,95; 95 % CI, 1,12 till 3,41; P=0,03] och den grupp som fick lamotrigin [49 % jämfört med 24 %; oddskvot, 3,04; 95 % CI, 1,69 till 5,49; P<0,001]).

Absorption

Etosuximid absorberas praktiskt taget fullständigt efter oral administrering. C_max-värden på 18–24 μg/ml uppmättes hos tre försökspersoner 1–4 timmar efter intag av 1 g etosuximid. Hos vuxna under långtidsbehandling med en dos på cirka 15 mg/kg kroppsvikt uppmättes en plasmakoncentration på cirka 50 μg/ml. Vid en oral dos på 1 mg/kg per dag förväntas en plasmakoncentration på 2–3 μg/ml.

Steady state förväntas inträffa 8–10 dagar efter behandlingsstart. Trots en signifikant interindividuell variation av plasmakoncentrationer vid samma orala dos har ett linjärt förhållande mellan dos och plasmakoncentration fastställts. Den terapeutiska plasmakoncentrationen av etosuximid ligger i regel på 40–100 μg/ml. Plasmakoncentrationer på mer än 150 μg/ml kan ha toxiska effekter.

Distribution

Etosuximid binds inte till plasmaproteiner. Etosuximid förekommer i cerebrospinalvätska och saliv i samma koncentration som i plasma. Den uppenbara distributionsvolymen specificeras vara cirka 0,7 l/kg kroppsvikt.

Metabolism

Etosuximid metaboliseras i stor utsträckning i levern genom oxidation. Flera metaboliter produceras, i synnerhet de två diastereomererna av 2-(1-hydroxietyl)-2-metylsuccinimid och av 2-etyl-2-metyl-3-hydroxisuccinimid. Metaboliterna är troligen inaktiva.

Eliminering

Endast mellan 10 och 20 % av etosuximid utsöndras oförändrat i urinen. Huvudmetaboliterna av etosuximid, de två diastereomererna av 2-(1-hydroxietyl)-2-metylsuccinimid och av 2-etyl-2-metyl-3-hydroxisuccinimid konjugeras i viss utsträckning och utsöndras renalt som glukuronid. Efter en oral engångsdos på 13,1–18,0 mg etosuximid/kg kroppsvikt till 12 manliga försökspersoner (20–23 år, 57,2–114,8 kg kroppsvikt) uppmättes plasmahalveringstider på 38,3–66,6 timmar. Efter en engångsdos på 500 mg etosuximid (kapslar) till 5 barn uppmättes plasmahalveringstider på 25,7–35,9 timmar, med oral lösning var plasmahalveringstiderna 24,8–41,7 timmar.

Övergår i bröstmjölk

Etosuximid övergår i bröstmjölk, förhållandet mellan koncentrationen av etosuximid i bröstmjölk jämfört med plasma specificeras vara 0,94 ± 0,06.

Pediatrisk population

I en studie av barn (7–8,5 år, 12,9–24,4 kg kroppsvikt) uppmättes C_max-värden på 28,0–50,9 μg/ml 3–7 timmar efter att barnen tagit en engångsdos på 500 mg etosuximid. Långtidsbehandling av barn med 20 mg/kg kroppsvikt ger en plasmakoncentration på cirka 50 μg/ml. Hos barn ger en oral dygnsdos på 1 mg/kg en plasmakoncentration på 1–2 μg/ml. Därför behöver yngre barn en något högre dos än äldre barn.

Studier av akut och kronisk toxicitet hos olika djurarter gav ingen information som inte redan nämns i andra delar av denna produktresumé.

Etosuximid studerades in vitro (Ames test, kromosomavvikelsestest) både med och utan metabolisk aktivering på mutagenicitet. Inga bevis för mutagen potential hittades. Inga långtidsstudier av karcinogen potential hos djur har utförts. Studier av embryotoxicitet hos råttor och möss visade på en ökad förekomst av medfödda missbildningar och beteendeförändringar.

Kvalitativ och kvantitativ sammansättning

Varje kapsel innehåller 250 mg etosuximid.

Hjälpämnen med känd effekt:

Sorbitol 13,7 mg per mjuk kapsel.

Förteckning över hjälpämnen

Makrogol

Gelatin

Glycerol (E422)

Sorbitol, flytande, delvis dehydratiserad (E420)

Vatten, renat

Titandioxid (E171)

Järnoxid, gul (E172)

Ej relevant.

Hållbarhet

3 år.

Särskilda förvaringsanvisningar

Förvaras vid högst 30 °C.

Särskilda anvisningar för destruktion

Inga särskilda anvisningar.

Kapsel, mjuk

Ovala, gula ogenomskinliga mjuka kapslar, storlek 14 × 8 mm.