Ovitrelle är avsett för behandling av

• Vuxna kvinnor som genomgår superovulation för assisterad reproduktionsteknologi (ART) som in vitro fertilisering (IVF): Ovitrelle administreras för att inducera slutgiltig follikelmognad och luteinisering efter stimulering av follikeltillväxt.

• Anovulatoriska eller oligo-ovulatoriska vuxna kvinnor: Ovitrelle administreras för att inducera ovulation och luteinisering hos anovulatoriska eller oligo-ovulatoriska kvinnor efter stimulering av follikeltillväxt.

• Överkänslighet mot den aktiva substansen eller mot något hjälpämne som anges i avsnitt Innehåll

• Tumörer i hypothalamus eller hypofysen

• Ovariell förstoring eller cysta ej relaterad till polycystiskt ovariesyndrom

• Gynekologiska blödningar av okänd etiologi

• Ovarie-, livmoder- eller bröstcancer

• Aktiva tromboemboliska sjukdomar

Ovitrelle får inte användas vid tillstånd då ett effektivt svar inte kan erhållas, såsom:

• primär ovariell dysfunktion

• missbildningar av sexualorganen som ej är förenliga med graviditet

• fibroida tumörer i livmodern som ej är förenliga med graviditet

• postmenopausala kvinnor

Behandling med Ovitrelle bör ske under kontroll av läkare med erfarenhet av fertilitetsbehandling.

Dosering

Maximal dos är 250 mikrogram. Följande dosregim bör användas:

• Kvinnor som genomgår superovulation för assisterad reproduktionsteknologi (ART) som in vitro fertilisering (IVF):
  En förfylld injektionspenna med Ovitrelle (250 mikrogram) administreras 24 till 48 timmar efter den sista administrationen av ett preparat med follikelstimulerande hormon (FSH) eller humant menopausalt gonadotropin (hMG), d.v.s. när optimal stimulering av follikeltillväxt har uppnåtts.

• Anovulatoriska eller oligo-ovulatoriska kvinnor:
  En förfylld injektionspenna med Ovitrelle (250 mikrogram) administreras 24 till 48 timmar efter att optimal stimulering av follikeltillväxt har uppnåtts. Patienten rekommenderas att ha samlag på dagen för injektionen med Ovitrelle samt påföljande dag.

Särskilda populationer

Nedsatt njur- eller leverfunktion

Säkerhet, effekt och farmakokinetik för Ovitrelle för patienter med nedsatt njur- eller leverfunktion har inte fastställts.

Pediatrisk population

Det finns ingen relevant användning av Ovitrelle för en pediatrisk population.

Administreringssätt

För subkutan användning. Självadministrering av Ovitrelle bör endast utföras av patienter som är tillräckligt tränade av sjukvårdspersonal.

Ovitrelle är avsett enbart för engångsanvändning.

För anvisningar om administrering med den förfyllda injektionspennan, se avsnitt Hållbarhet, förvaring och hantering och "Bruksanvisningen" som finns i kartongen.

Spårbarhet

För att underlätta spårbarhet av biologiska läkemedel ska läkemedlets namn och tillverkningssatsnummer dokumenteras.

Allmänna rekommendationer

Innan behandlingen påbörjas, bör bedömning göras om parets infertilitet är lämpad för behandling, och möjliga kontraindikationer mot graviditet utredas. Speciellt bör patienten undersökas med avseende på nedsatt thyroidea- eller binjurefunktion, hyperprolaktinemi och tumörer i hypofys eller hypothalamus, och adekvat behandling ges.

Det finns ingen klinisk erfarenhet av Ovitrelle vid behandlingen av andra tillstånd (såsom corpus luteuminsufficiens eller manliga tillstånd) och därför är Ovitrelle inte indicerat vid dessa tillstånd.

Ovariellt överstimuleringssyndrom (OHSS)

En viss grad av ovariell förstoring är en förväntad effekt av kontrollerad ovariell stimulering. Detta ses oftare hos kvinnor med polycystiskt ovariesyndrom och går vanligen tillbaka utan behandling.

Till skillnad från okomplicerad ovariell förstoring är OHSS ett tillstånd som kan framträda med varierande svårighetsgrad. Det kännetecknas av betydande ovariell förstoring, höga serumnivåer av könssteroider och en ökad vaskulär permeabilitet som kan resultera i ansamling av vätska i de peritoneala, pleurala och, i sällsynta fall, även de perikardiella kaviteterna.

Lindriga manifestationer av OHSS kan yttra sig som buksmärta, obehagskänsla i buken och uppblåsthet samt förstorade ovarier. Måttligt OHSS kan dessutom yttra sig som illamående, kräkningar, tecken på ascites vid ultraljud och betydande ovariell förstoring.

Allvarlig OHSS inkluderar vidare symtom som svår ovariell förstoring, viktökning, andnöd eller oliguri. Klinisk utvärdering kan avslöja hypovolemi, hemokoncentration, elektrolytrubbning, ascites, pleurautgjutning eller akut lungdistress. Svåra fall av OHSS kan i mycket sällsynta fall kompliceras av ovarietorsion eller tromboemboliska händelser såsom lungemboli, ischemisk stroke eller myokardinfarkt.

Oberoende riskfaktorer för att utveckla OHSS är till exempel låg ålder, låg kroppsvikt, polycystiskt ovariesyndrom, höga doser av exogena gonadotropiner, höga absoluta eller snabbt stigande serumnivåer av estradiol och tidigare episoder av OHSS, stort antal utvecklande ovariefolliklar och stort antal oocyter tillvaratagna under ART-cykler.

Risken för ovariell överstimulering kan minimeras om man följer rekommenderad dosering av Ovitrelle och rekommenderad administreringsregim. För att tidigt identifiera riskfaktorer rekommenderas övervakning av stimuleringscykler med ultraljudsundersökningar och estradiolmätningar.

Det finns bevis som tyder på att hCG spelar en viktig roll för att utlösa OHSS och att syndromet kan bli mer uttalat och mer långdraget om graviditet inträffar. Om tecken på ovariell överstimulering uppstår bör hCG inte ges och patienten rekommenderas att avstå från samlag eller att använda barriärpreventivmetoder under minst 4 dagar.

Eftersom OHSS kan utvecklas snabbt (inom 24 timmar) eller över flera dagar till ett allvarligt medicinskt tillstånd bör patienter följas upp under minst två veckor efter hCG-administrering.

Lindrigt eller måttligt OHSS går vanligtvis över spontant. Om svårt OHSS uppträder bör gonadotropinbehandlingen avbrytas och patienten bör läggas in på sjukhus och ges lämplig behandling.

Flerbördsgraviditet

Hos patienter som genomgår ovulationsinduktion ökar förekomsten av flerbördsgraviditet och multipla födslar jämfört med naturlig befruktning. De flesta flerbördsbefruktningar är tvillingar. Flerbördsgraviditet, särskilt av högre ordning, medför en ökad risk för negativt maternellt och perinatalt resultat.

För att minimera risken för flerbördsgraviditet av högre ordning rekommenderas noggrann övervakning av det ovariella svaret. Hos patienter som genomgår ART är risken för flerbördsgraviditet huvudsakligen relaterad till antalet återinsatta embryon, deras kvalitet och patientens ålder.

Graviditetsförlust

Förekomsten av graviditetsförlust genom missfall eller abort är högre hos patienter som genomgår stimulering av follikeltillväxt för ovulationsinduktion eller ART än efter naturlig befruktning.

Ektopisk graviditet

Hos kvinnor med äggledarsjukdom i anamnesen förekommer ökad risk för ektopisk graviditet, oavsett om graviditeten uppstod genom spontan befruktning eller genom fertilitetsbehandlingar. Förekomsten av ektopisk graviditet efter ART i denna population rapporterades vara högre än hos den allmänna populationen.

Medfödda missbildningar

Förekomsten av medfödda missbildningar efter ART kan vara något högre än efter naturlig befruktning. Detta antas bero på egenskaper hos föräldrarna (t.ex. moderns ålder, spermiekvalitet) och den högre incidensen av flerbördsgraviditet.

Tromboemboliska händelser

Hos kvinnor som nyligen haft tromboembolisk sjukdom eller kvinnor med allmänt erkända riskfaktorer för tromboemboliska händelser, såsom egen sjukhistoria eller familjemedlemmar med sådan sjukhistoria, kan behandling med gonadotropiner ytterligare öka risken för försämring eller uppkomst av sådana händelser. Hos dessa kvinnor måste fördelarna med administrering av gonadotropin vägas mot riskerna. Det ska emellertid noteras att graviditet i sig, liksom OHSS, medför en ökad risk för tromboemboliska händelser.

Tumörer i det reproduktiva systemet

Det har förekommit rapporter om tumörer i äggstockar och andra reproduktiva system, både god- och elakartade, hos kvinnor som har genomgått flera behandlingar mot infertilitet. Det är ännu inte fastställt om behandling med gonadotropiner ökar risken för dessa tumörer hos infertila kvinnor.

Påverkan på serum- eller urinprover

Efter administrering kan Ovitrelle påverka immunologisk bestämning av serum- eller urin-hCG i upp till 10 dagar, vilket kan leda till falskt positivt graviditetstest.

Patienterna ska upplysas om detta.

Natriuminnehåll

Detta läkemedel innehåller mindre än 1 mmol natrium (23 mg) per dos, d.v.s. är näst intill ”natriumfritt”.

Inga specifika interaktionsstudier med Ovitrelle och andra läkemedel har utförts, några kliniskt signifikanta läkemedelsinteraktioner har emellertid inte rapporterats vid hCG-behandling.

Ovitrelle är inte indicerat för användning under graviditet. En begränsad mängd data för exponering under graviditet tyder inte på någon ökad risk för missbildnings- eller foster/neonatal toxicitet. Reproduktionsstudier på djur med koriongonadotropin alfa har inte utförts (se avsnitt Prekliniska uppgifter). Den potentiella risken för människa är okänd.

Ovitrelle är inte indicerat under amning. Data avseende utsöndring av koriongonadotropin alfa i mjölk saknas.

Ovitrelle är indicerat för användning vid infertilitet (se avsnitt Indikationer).

Ovitrelle har ingen eller försumbar effekt på förmågan att framföra fordon och använda maskiner.

Sammanfattning av säkerhetsprofilen

I jämförande studier med olika doser av Ovitrelle befanns OHSS ha ett dosrelaterat samband med användning av Ovitrelle. OHSS har observerats hos ca 4 % av patienterna som behandlats med Ovitrelle. Allvarligt OHSS har rapporterats hos färre än 0,5 % av patienterna. (se avsnitt Varningar och försiktighet).

Lista över biverkningar

Nedanstående biverkningsfrekvenser definieras på följande sätt: mycket vanliga (≥1/10), vanliga (≥1/100, <1/10), mindre vanliga (≥1/1 000, <1/100), sällsynta (≥1/10 000, <1/1 000), mycket sällsynta (<1/10 000), ingen känd frekvens (kan inte beräknas från tillgängliga data).

Immunsystemet

Mycket sällsynta: Milda till allvarliga överkänslighetsreaktioner inklusive utslag, anafylaktiska reaktioner och chock

Centrala och perifera nervsystemet

Vanliga: Huvudvärk

Blodkärl

Mycket sällsynta: Tromboembolism (både i samband med och separat från OHSS)

Magtarmkanalen

Vanliga: Buksmärta, utspänd buk, illamående, kräkningar

Mindre vanliga: Obehagskänsla i buken, diarré

Reproduktionsorgan och bröstkörtel

Vanliga: Milt eller måttligt OHSS

Mindre vanliga: Allvarligt OHSS

Allmänna symtom och/eller symtom vid administreringsstället

Vanliga: Reaktioner vid injektionsstället.

Rapportering av misstänkta biverkningar

Det är viktigt att rapportera misstänkta biverkningar efter att läkemedlet godkänts. Det gör det möjligt att kontinuerligt övervaka läkemedlets nytta-riskförhållande. Hälso- och sjukvårdspersonal uppmanas att rapportera varje misstänkt biverkning till Läkemedelsverket, men alla kan rapportera misstänkta biverkningar till Läkemedelsverket, www.lakemedelsverket.se. Postadress

Läkemedelsverket
Box 26
751 03 Uppsala

Effekterna av en överdos av Ovitrelle är okända. Det finns dock en risk att OHSS kan inträffa efter en överdos av Ovitrelle (se avsnitt Varningar och försiktighet).

Verkningsmekanism

Ovitrelle är ett läkemedel innehållande koriongonadotropin alfa tillverkat med rekombinant DNA-teknik. Aminosyrasekvensen överensstämmer med den för urinextraherat hCG. Koriongonadotropin binds till ovariets teka- (och granulosa-) celler till en transmembranös receptor, LH/CG-receptorn, som det delar med luteiniserande hormon.

Farmakodynamisk effekt

Den huvudsakliga farmakodynamiska aktiviteten är hos kvinnor återupptagande av oocytens meios, follikelns ruptur (ovulation), bildning av corpus luteum samt produktion av progesteron och estradiol från corpus luteum.

Koriongonadotropin fungerar hos kvinnor som en ersättande topp av luteiniserande hormon som utlöser ovulation.

Ovitrelle används för att initiera slutlig follikulär mognad och tidig luteinisering efter användning av läkemedel för stimulering av follikeltillväxten.

Klinisk effekt och säkerhet

I jämförande kliniska studier var en dos omfattande 250 mikrogram Ovitrelle lika effektiv som 5 000 IE och 10 000 IE urinextraherat hCG att framkalla slutlig follikelmognad och tidig luteinisering vid ART, samt lika effektiv som 5 000 IE urinextraherat hCG att framkalla ägglossning.

Hittills finns inga tecken på antikroppsutveckling mot Ovitrelle i människa. Upprepad exponering för Ovitrelle har bara undersökts på manliga patienter. Klinisk undersökning på kvinnor för indikationerna ART och anovulation var begränsad till en behandlingscykel.

Efter intravenös administrering fördelas koriongonadotropin alfa till den extracellulära vätskan med en halveringstid på ca 4,5 timmar i distributionsfasen. Vid steady state är distributionsvolymen 6 liter och total clearance 0,2 l/timme. Det finns inga indikationer på att koriongonadotropin alfa metaboliseras och utsöndras på annat sätt än endogent hCG.

Efter subkutan administrering elimineras koriongonadotropin alfa från kroppen med en terminal halveringstid på ca 30 timmar. Den absoluta biotillgängligheten är ca 40%.

En jämförande studie mellan den frystorkade och den flytande formuleringen visade bioekvivalens mellan de två formuleringarna.

Gängse studier avseende säkerhetsfarmakologi, allmäntoxicitet och gentoxicitet visade inte några särskilda risker för människa. Karcinogenicitetsstudier har inte utförts. Detta motiveras av att den aktiva substansen är ett protein samt av negativa resultat i genotoxicitetstester.

Reproduktionsstudier på djur har inte utförts.

Kvalitativ och kvantitativ sammansättning

Varje förfylld injektionspenna innehåller 250 mikrogram koriongonadotropin alfa* (motsvarande ca 6 500 IE).

*rekombinant humant koriongonadotropin, r-hCG, framställt i ovarialceller från kinesisk hamster (CHO) med rekombinant DNA-teknologi.

Förteckning över hjälpämnen

Mannitol

Metionin

Dinatriumfosfatdihydrat

Natriumdivätefosfatmonohydrat

Poloxamer 188

Fosforsyra (för pH-justering)

Natriumhydroxid (för pH-justering)

Vatten för injektionsvätskor

Då blandbarhetsstudier saknas får detta läkemedel inte blandas med andra läkemedel.

Hållbarhet

2 år.
Efter öppnandet ska läkemedlet användas omedelbart.

Särskilda förvaringsanvisningar

Förvaras i kylskåp (2°C-8°C). Får ej frysas.

Särskilda anvisningar för destruktion

Se ”Bruksanvisningen” som finns i kartongen.

Endast klar lösning utan partiklar ska användas. Använd varje nål och injektionspenna endast en gång.

Självadministrering av Ovitrelle bör endast utföras av patienter som är tillräckligt tränade av sjukvårdspersonal.

Ej använt läkemedel och avfall ska kasseras enligt gällande anvisningar.

Injektionsvätska, lösning, i förfylld injektionspenna.

Klar, färglös till gulaktig lösning.

Lösningens pH är 7,0 ±0,3, dess osmolalitet 250-400 mOsm/kg.